ES2345560T3 - Procedimiento industrial para la preparacion de gamma-lactona de acido 17-hidroxi-6-beta, 7-beta, 15-beta, 16-beta-bismetilen-3-oxo-17-alfa-pregn-4-eno-21-carboxilico e intermedios clave para este procedimiento. - Google Patents

Abstract

Procedimiento industrial para la preparación de γ-lactona de ácido 17-hidroxi-6β,7β;15β,16β-bismetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I), **(Ver fórmula)** obtenida a partir de la conocida la 15α-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III), caracterizado porque la 15α-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III) **(Ver fórmula)** es esterificada sobre el hidroxi en la posición 15 con un derivado reactivo de un ácido alcanoico(C1-6) para producir una 15α-aciloxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula general (IV), **(Ver fórmula)** en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-5 átomos de carbono, y dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción, en presencia de un catalizador ácido, con un ortoformiato de trialquilo que tiene 1-4 átomos de carbono en las partes alquilo, para producir el 15α-aciloxi-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V), **(Ver fórmula)** en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente y R1 representa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, dicho compuesto de fórmula general (V) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir la 15β,16β-metilen-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (VI), **(Ver fórmula)** en la que R1 tiene el mismo significado definido anteriormente, dicho compuesto de fórmula general (VI) se somete a reacción, en presencia de litio metal, con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano ó con un 2-(2-bromoetil)-dialcoxi-acetal que tiene 1-4 átomos de carbono en las partes alcoxi, para producir 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15β,16β-metilen-3-alcoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído o dialcoxiacetal de 17-hidroxi-15β,16β-metilen-3-alcoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VII), **(Ver fórmula)** en la que R1 tiene el mismo significado definido anteriormente y R2 y R3 representan un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o forman juntos un grupo 1,2-etileno, y dicho compuesto de fórmula general (VII) se oxida con cloranil (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona) para formar 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15β,16β-metilen-3-oxo-17α-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído o dialcoxiacetal de 17α-hidroxi-15β,16β-metilen-3-oxo-17α-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VIII), **(Ver fórmula)** en la que R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente, dicho compuesto de fórmula general (VIII) a) se cicla en un medio ácido para formar 15β,16β-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(β-1)spiro5']-perhidrofurano-2'ξ-ol alquil éter de fórmula general (IX), **(Ver fórmula)** en la que R4 representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace ∼ representa la configuración α o β, y dicho compuesto de fórmula (IX) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, o b) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino para producir un derivado bismetilen de fórmula general (IXa) **(Ver fórmula)** en la que R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente y el enlace ∼ representa la configuración α o β, y dicho compuesto de fórmula (IXa) se cicla en un medio ácido, y después, a partir de la mezcla de 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetilen-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1)spiro5']-perhidrofurano-2'ξ-ol alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior, **(Ver fórmula)** en la que R4 representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace ∼ representa la configuración α o β, el isómero 6β,7β se separa mediante cromatografía y se oxida con el reactivo de Jones para producir drospirenona, o la mezcla de 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(β-1)spiro5']-perhidrofurano-2'ξ-ol alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior, en la que R4 representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace ∼ representa la configuración α o β, se oxida con el reactivo de Jones para producir 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(β-1)spiro5']-perhidrofurano-2'-ona (γ-lactona de ácido 17-hidroxi-6ξ,7ξ;15β,16β-bismetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxílico) de fórmula general (XI), **(Ver fórmula)** en la que el enlace ∼ representa la configuración α o β, y a partir de esta mezcla isomérica se aísla el isómero 6β,7β, y si así se desea, la drospirenona de fórmula (I) obtenida por una cualquiera de las vías de síntesis anteriores se purifica por cristalización. **(Ver fórmula)**

Description

Procedimiento industrial para la preparación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico e intermedios clave para este procedimiento.

El objeto de la invención es un proceso industrial para la preparación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta,15\beta,
16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (en adelante, drospirenona) de fórmula (I), así como los productos intermedios claves para la síntesis.

El compuesto de fórmula (I) es conocido con el nombre de drospirenona en la terapia y se tratade una progestina sintética que tiene también efectos antimineralocorticoides y antiandrogénicos. Combinada con etinilestradiol se comercializa bajo el nombre Yasmin como contraceptivo oral.

Para la preparación de drospirenona se conocen diversos procesos en la literatura química, los cuales difieren en el material de partida utilizado y en el orden de las etapas de reacción. La introducción de los grupos funcionales se lleva a cabo por métodos químicos conocidos. Todos los procesos son adecuados para la utilización a escala de laboratorio y su ampliación a escala industrial puede implicar diversos problemas inesperados.

Se describe en primer lugar una síntesis de drospirenona en la especificación de patente alemana DE 2.652.761. La síntesis comienza a partir de 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-en-17-ona, que se somete a reacción con 1-bromo-3,3-dimetoxipropano en tetrahidrofurano, en presencia de litio, seguido de ciclación en la posición 17 en ácido acético al 70%, para producir el "lactol-éter". Los grupos hidroxilo y éter presentes en la mólécula se oxidan con ciclohexanona en presencia de isopropilato de aluminio, luego se izomeriza el doble enlace con ácido sulfúrico 2N, para producir la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico.

El derivado "lactona" se somete a reacción con cloranil (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclohexadien-1,4-diona) en tert-butanol para formar el "3-oxoandrosta-4,6-dieno", en el que se introduce un grupo metileno en las posiciones 6, 7 (utilizando de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de sodio, produciendo un "metiluro" in situ), dando lugar a la drospirenona.

Para la preparación de 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-17-ona (material de partida para la síntesis mencionada anteriormente), en la especificación de patente alemana DE 1.593.500 se describe una vía de reacción en cinco etapas.

La primera síntesis de drospirenona incluye varias reacciones que no se pueden trasladar a escala industrial y produce rendimientos típicamente bajos. La purificación de los intermedios y el producto final obtenido por cromatografía produce también rendimientos bajos (40%, 26% y 16% respectivamente).

En la especificación de patente alemana DE 2.746.298, se describen los intermedios que se pueden utilizar también para la preparación de drospirenona. Para formar los dobles enlaces (que son necesarios para la introducción de los grupos metileno), primero se introdujeron los grupos hidroxilo en la molécula mediante un proceso microbiológico. La dehidroepiandrosterona -material de partida para la síntesis- fue hidroxilada microbiológicamente para producir 3\beta-7\alpha,15\alpha-trihidroxiandrost-5-eno-17-ona, que, a su vez, fue oxidada en una etapa adicional de fermentación, para producir 7\alpha,15\alpha-dihidroxiandrost-4-eno-3,17-diona. La eliminación del grupo hidroxilo en la posición 15 se llevó a cabo con el catalizador ácido p-toluensulfónico, produciendo el "4,6,15-trieno".

Cuando el derivado 7\alpha,15\alpha-dihidroxilado se acetiló con anhídrido acético en piridina, se obtuvo, en una etapa, 3-acetoxi-7\alpha-hidroxiandrost-5,15-dieno-17-ona, se introdujo a dicho compuesto una parte metileno en las posiciones 15, 16 mediante el proceso expuesto más arriba, se oxidó microbiológicamente el compuesto obtenido y, tras la eliminación de agua, se obtuvo la 15\beta,16\beta-metilenandrosta-4,6-dieno-3,17-diona. Después, el compuesto que tenía la estructura "dieno" en los anillos AB del esteroide fue tratado con etilenglicol, en presencia de ortoformiato de trialquilo y el catalizador ácido p-toluensulfónico, para producir el cetal de forma conocida, se sometió a reacción dicho cetal con dimetoxibromopropano en presencia de litio tal como se ha descrito anteriormente para producir el "17-acetal", que fue ciclado entonces para formar el "lactol-metil éter" correspondiente y el conjunto se sometió a oxidación de Jones para producir la "lactona" correspondiente. El intermedio así obtenido tenía un doble enlace en la posición 6,7, en el que se puede introducir de forma conocida un grupo metileno.

Teóricamente, se describe otra vía de síntesis para la preparación de drospirenona en la especificación de patente europea EP 051 143 y sus equivalentes (US 4.416.985 y US 4.614.616). El proceso está publicado también en Angew. Chem. 94, 718-719 (1982). La novedad radica en que el grupo 6\beta,7\beta-metileno se forma de forma estereoespecífica mediante la reacción de Simmons-Smith.

El material de partida del proceso es 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-17-ona. El hidroxilo en la posición 7\beta se introduce en un proceso de fermentación utilizando Botryodiplodia malorum, se acetila el compuesto resultante de forma regioselectiva con anhídrido piválico en presencia de 4-dimetilaminopiridina, produciendo el derivado 3\beta-pivaloiloxi. Dicho derivado pivaloiloxi se somete a reacción con hidroperóxido de tert-butilo en presencia del catalizador VO (acetonilacetonato)_{2}, para producir el derivado 5\beta,6\beta-epoxi, que, a su vez, se somete a reacción con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono en diclorometano para producir el derivado 7\alpha-cloro. Dicho derivado 7\alpha-cloro se somete a una reacción con zinc en una mezcla de ácido acético y tetrahidrofurano, produciendo la 5\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3\beta-pivaloiloxiandrost-6-eno-17-ona, que se hidroliza entonces con hidróxido de potasio para producir 3\beta,5\beta-dihidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-6-eno-17-ona.

En el compuesto que tiene un doble enlace en la posición 6 se introduce el grupo metileno utilizando diyodometano en presencia de zinc, en el disolvente etilenglicol dimetil éter, y el derivado "6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno" así obtenido se propinila en la posición 17 en presencia de etilato de potasio en tetrahidrofurano. Dicho 17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol se hidrogena en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y piridina en presencia del catalizador Pd/CaCO_{3} o Pd/C y el compuesto obtenido se oxida, lactoniza y deshidrata en una etapa con trióxido de cromo en piridina acuosa.

De acuerdo con la EP 0 051 143, en lugar del grupo protector pivaloiloxi, es también adecuado el sustituyente tert-butil dimetilsililo, dimetil-(3-metilbutil)-sililo o tribencilsililo.

Más allá de que la síntesis consista en 15 etapas, la realización de la misma a escala industrial puede estar acompañada de varios problemas. En la etapa de epoxidación, la utilización de hidroperóxido de tert-butilo en grandes cantidades es peligrosa. Cuando se aplica polvo de zinc en un sistema heterogéneo bajo fuerte agitación, es necesario un aparato especial. El perclorato de sodio es un material peligroso, el tetracloruro de carbono como reactivo ya no se puede utilizar incluso a escala de laboratorio, mientras que el etilato de potasio es inflamable. En base a los experimentos, cuando un grupo etinilo es hidrogenado, aparte del producto completamente hidrogenado, siempre están presentes impurezas parcialmente hidrogenadas y dichas impurezas sólo se pueden separar con una pérdida considerable de compuesto útil ya sea una cadena recta o una cíclica.

Las especificaciones de patentes tanto EP 075 189 como US 4.435.327 se refieren a procesos sintéticos/microbioló-
gicos combinados. El material de partida para la síntesis es, de nuevo, dehidroepiandrosterona, que es dihidroxilada mediante un proceso de fermentación (Colletotrichum phomodies) para producir la 3\beta,7\alpha,15\alpha-trihidroxiandrost-5-en-17-ona; el sustituyente hidroxilo en la posición 7 de dicho compuesto es epimerizado entonces con ácido perclórico al 35% como catalizador, por ejemplo en una mezcla de acetona y diclorometano; finalmente el derivado 3\beta,7\beta,15\alpha-trihidroxilo se somete a reacción con cloruro de pivaloílo en piridina, en presencia del catalizador 3-dimetilaminopiridina, para producir el derivado 3,15-pivaloilo. Se describe también un proceso alternativo para la preparación del compuesto.

Las etapas posteriores de la síntesis son las mismas que las que se describen en la EP 051143.

Además de que este proceso consiste en 12 etapas, utiliza las reacciones mencionadas anteriormente, lo que hace que su posible aplicación industrial sea dudosa.

En la especificación de patente alemana DE 3.626.832 se describe un nuevo método diferente para formar el anillo \gamma-lactona. La síntesis empieza con 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrost-3,5-dieno-17-ona, que se somete a reacción con 2-(1-etoxietoxi)-3-butenonitrilo y el derivado "nitrilo insaturado" obtenido se cicla para formar la estructura \gamma-lactona en dos etapas. Las dificultades de este proceso surgen de la síntesis de un reactivo especial y de la bromación en la posición 6. La utilización de butil-litio a escala industrial no está libre de riesgo.

Según la especificación de patente alemana DE 1.963.368.3 (= US 6.121.465) la drospirenona se prepara mediante un nuevo proceso a partir de intermedios conocidos, esto es a partir de 17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol y \gamma-lactona de ácido 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-5\beta,17\beta-dihidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnan-21-carboxílico. El 17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol se hidrogena en tetrahidrofurano en presencia de paladio/carbono; el producto obtenido se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.

El "bismetilenpropanol" obtenido se suspende en acetonitrilo, se calienta la suspensión a 45ºC, luego se añade un 1% molar de tricloruro de rutenio en solución acuosa. Posteriormente se añade una disolución acuosa de bromato de sodio gota a gota, la mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante 2 horas y después se trata por el método de extracción. La \gamma-lactona de ácido 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-5\beta,17\beta-dihidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnan-21-carboxílico obtenida se recristaliza, se deshidrata con ácido p-toluensulfónico y se purifica por cromatografía. Según la especificación, la etapa de hidrogenación y oxidación se puede realizar con un rendimiento del 65-72%.

En la patente europea EP 0.150.702 se describe un proceso que se inicia a partir de androst-4-eno-3,17-diona. Se prepara el derivado 15\alpha-hidroxilo mediante una etapa de fermentación, dicho compuesto es benzoilado para producir un producto aceitoso, el cual se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfonio preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfonio. A partir de 40 g de 15\alpha-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona, después de purificación mediante cromatografía se obtuvieron 22,7 g de 15\beta,16\beta-metilenandrost-4-eno-3,17-diona.

Posteriormente, se introdujo un grupo propargilo en la posición 17 utilizando alcohol de propargilo en presencia de etilato de potasio. Se obtuvo una mezcla de los compuestos en la que el doble enlace del componente 17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-3-ona se isomerizaba a "3-oxoandrost-4-eno" en una etapa adicional de reacción. Dicho derivado "propinilo" fue hidrogenado en presencia del catalizador cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), la formación del anillo lactona se llevó a cabo con trióxido de cromo en piridina. La carbolactona obtenida se sometió a reacción con ortoformiato de trietilo para producir 3-etoxi-15\beta,16\beta-metilen-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,17-carbolactona, que se bromó en la posición 6, el producto aceitoso obtenido se sometió a reacción con bromuro de litio y carbonato de litio en dimetilformamida a 100ºC, para producir el intermedio 15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,17-carbolactona después de purificación por cromatografía. Se expusieron más arriba las dificultades que surgían de la hidrogenación del compuesto propinilo y de la bromación en la posición 6.

De acuerdo con la especificación de patente alemana DE 1.920.145, se sintetiza 3-metoxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-3,5-dieno-17-ona a partir de 15\beta,16\beta-metilenandrost-4-eno-17-ona, que se somete a reflujo con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y 2,2-dimetoxipropano en presencia de metanol en dimetilformamida. Dicho derivado "3-metoxi" se puede utilizar como intermedio para la preparación de drospirenona.

Los procesos conocidos en la técnica y realizados a escala de laboratorio pueden ser el origen de otros problemas inesperados cuando se lleva a cabo la ampliación a escala industrial. De acuerdo con los recientes requisitos de la farmacopea, se especifican varias pruebas (por ejemplo, TLC o HPLC) para controlar la pureza de los medicamentos, que pueden contener sólo una cantidad limitada de impurezas.

Para satisfacer estos requisitos, conviene conocer qué impurezas y en qué cantidad están presentes en los productos intermedios.

Un análisis cuidadoso de dichas impurezas, particularmente en el caso de un proceso industrial, puede ayudar en la elección de los métodos de purificación adecuados y en la determinación de qué etapas pueden ser combinadas para que el proceso sea ventajoso.

Teniendo en cuenta los aspectos mencionados anteriormente, nuestro objetivo consiste en proporcionar un proceso que se pueda llevar a cabo a escala industrial, que sea seguro, que no tenga los inconvenientes de los procesos anteriores y mediante el cual el medicamento obtenido sea puro y cumpla con los requisitos de la farmacopea.

Hemos descubierto sorprendentemente que se puede cumplir con todos los requisitos gracias al proceso siguiente:

la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III)

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1

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se esterifica en el hidroxilo en posición 15 con un derivado reactivo de un ácido alcanoico(C_{1-6}), para producir una 15\alpha-aciloxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula general (IV),

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2

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donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-5 átomos de carbono

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y dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción, en presencia de un catalizador ácido, con un ortoformiato de trialquilo de 1-4 átomos de carbono en las partes alquilo, para producir una 15\alpha-aciloxi-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V),

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3

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en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente y R^{1} representa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono,

dicho compuesto de fórmula general (V) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir el 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (VI),

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4

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donde R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente,

dicho compuesto de fórmula general (VI) se somete a reacción, en presencia de litio metal, con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano ó 2-(2-bromoetil)dialcoxi-acetal, que tiene de 1-4 átomos de carbono en las partes alcoxi, para producir un 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído o el dialcoxiacetal de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VII),

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5

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donde R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente y R^{2} y R^{3} representan un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o forman juntos un grupo 1,2-etileno-,

y dicho compuesto de fórmula general (VII) se oxida con cloranil (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclohexadien-1,4-diona), para formar el 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído o el dialcoxiacetal de 17\alpha-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VIII),

6

donde R^{2} y R^{3} tienen el mismo significado definido anteriormente,

dicho compuesto de fórmula general (VIII)

a)

se cicla en un medio ácido, para formar 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno [17(\beta-1)spiro5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-alquil éter de fórmula general (IX),

7

donde R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y dicho compuesto de fórmula (IX) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, o

b)

se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino para producir un derivado bismetileno de fórmula general (IXa)

8

donde R^{2} y R^{3} tienen el mismo significado definido anteriormente y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y dicho compuesto de fórmula (IXa) se cicla en un medio ácido,

y después, a partir de la mezcla de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior,

9

donde R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

el isómero 6\beta,7\beta se separa mediante cromatografía y se oxida con el reactivo de Jones para producir drospirenona,

o la mezcla de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol-alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior, donde R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, se oxida con el reactivo de Jones para producir 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'-ona (\gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico) de fórmula general (XI),

10

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y a partir de esta mezcla isomérica, se aísla el isómero 6\beta,7\beta, y, si así se desea, la drospirenona de fórmula (I),

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obtenida por cualquiera de las vías de síntesis mencionadas anteriormente, se purifica por cristalización.

El material de partida conocido para el proceso según la invención (es decir 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, de fórmula (III) se prepara apropiadamente a partir de androst-4-eno-3,17-diona, de fórmula (II), mediante hidroxilación microbiológica.

12

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De acuerdo con la presente invención, la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III) preferentemente se somete a reacción con anhídrido acético en tetrahidrofurano seco, en presencia de 4-dimetilaminopiridina, por debajo de una temperatura de 40ºC; una vez terminada la reacción, se añade la mezcla de reacción a agua, cuando el precipitado es suficientemente denso se filtra, se lava hasta que se encuentre sin licor madre y se seca. La 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,7-diona se obtiene con un rendimiento del 88%. La reacción se lleva a cabo fácilmente, no existen problemas de seguridad ni de ampliación a escala industrial. El compuesto 15\alpha-acetoxi obtenido se puede utilizar en la siguiente etapa de reacción sin purificación.

El derivado 15\alpha-pivaloiloxi, nuevo compuesto de fórmula general (IV), donde R es un grupo tert-butilo, se puede preparar de forma similar en piridina utilizando 4-dimetilaminopiridina como catalizador y cloruro de pivaloílo como agente de acilación.

El derivado 15\alpha-aciloxi de fórmula general (IV) se disuelve entonces en tetrahidrofurano seco, se enfría la solución a 0ºC y, en presencia del catalizador ácido sulfúrico, se somete a reacción preferentemente con ortoformiato de trimetilo o trietilo. Una vez terminada la reacción, se añade a la solución piridina y se separa por destilación el tetrahidrofurano por medio de una técnica de sustitución de disolvente (por acetonitrilo), se filtra la suspensión y se seca la sustancia sólida. Se obtiene el 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno de fórmula (V) con un rendimiento del 95%.

Se sigue el mismo método cuando se preparan tanto la nueva 15\alpha-pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona como la nueva 15\alpha-pivaloiloxi-3-etoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (IV).

La 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V) se trata con un reactivo preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidróxido de potasio en un disolvente, se agita la mezcla de reacción durante 6 horas, luego se añade a agua. Se separa por filtración el precipitado, se lava para retirar el licor madre y se seca. Finalmente, la 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona obtenida (compuesto de fórmula general (VII) se cristaliza a partir de metanol.

La 15\beta,16\beta-metilen-3-etoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona se prepara mediante el método descrito anteriormente.

Los derivados "3-alcoxi" de fórmula general (VI) formados en la reacción se someten a reacción con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano en tetrahidrofurano seco en presencia de litio, a 0ºC. Cuando la reacción ha terminado, el litio se transforma en hidróxido de litio con una mezcla de metanol y agua, se retira el disolvente por destilación, se mezcla el residuo con agua, se filtra el precipitado, se lava para eliminar el licor madre, se seca y se cristaliza a partir de metanol. Se obtiene el nuevo compuesto de fórmula general (VII) con un rendimiento del 92%.

El 1,2-etanodiil-acetal cíclico de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-metoxipregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído así como el dietil-acetal de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-metoxipregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VII) son también nuevos compuestos y se preparan de la forma descrita anteriormente.

Dichos nuevos "acetales" de fórmula general (VII) -de los cuales es particularmente preferente el 1,2-etanodiil-acetal cíclico de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-metoxipregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído- se disuelven en una mezcla acetona/agua y se someten a reacción con cloranil a 25ºC. Cuando ha finalizado la reacción, el exceso de cloranil se descompone con pirosulfito de sodio y se extrae el compuesto objetivo con diclorometano. A partir del extracto se obtiene una sustancia aceitosa, el 1,2-etanodiil-acetal cíclico de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-oxopregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VIII), que se somete a ciclado en metanol con ácido clorhídrico concentrado a 0ºC, produciendo el 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[1,7(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol-metil éter (o de forma similar el "propil éter") de fórmula general (IX).

Dichos compuestos de fórmula general (IX), en sulfóxido de dimetilo, bajo atmósfera de nitrógeno, se someten a reacción con un reactivo preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidróxido de potasio. Cuando la reacción ha finalizado, la mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra el precipitado obtenido, se lava hasta neutralidad y se seca. El producto crudo que lleva un grupo metileno de configuración \alpha/\beta en las posiciones 6,7 y un alcoxi, también sustituyente de dos configuraciones diferentes en el anillo lactol, se aísla y se deja sin más purifica-
ción.

Los derivados alcoxi de fórmula general (X) obtenidos se someten a reacción en acetona con el reactivo de Jones a 0,5ºC, el exceso de reactivo se descompone con isopropanol y se añade la mezcla a agua. Se retiran por destilación de la solución acuosa la acetona y el isopropanol, se diluye el residuo con agua y se filtra y seca el precipitado para producir el compuesto de fórmula general (XI). El producto crudo se disuelve en acetato de etilo, se clarifica la solución con carbono activado, después se elimina por filtración el adsorbente, se evapora el disolvente. El producto aceitoso se somete primero a cromatografía normal (fase normal, presión atmosférica) y luego a HPLC para producir respectivamente los isómeros separados 6\beta,7\beta- y 6\alpha,7\alpha-metileno.

En otra realización de la invención, el "3-oxopregna-4,6-dieno" de fórmula general (VIII) se puede convertir en el derivado "bismetileno" de fórmula general (X) de modo que el "dieno" de fórmula general (VIII) se trate en primer lugar con un reactivo preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y después los sustituyentes presentes en la posición 17 se sometan a ciclación en medio ácido para producir el compuesto de bismetileno de fórmula general (X).

La separación del compuesto de fórmula general (XI) en los isómeros de 6\beta,7\beta- y 6\alpha,7\alpha-metileno se realiza mediante cromatografía en dos etapas: una se lleva a cabo a presión atmosférica en el modo de fase normal (precromatografía), la otra es un método de HPLC (cromatografía fina).

Tanto en la precromatografía como en la cromatografía fina se utiliza gel de sílice como fase estacionaria y en la operación a escala industrial se utiliza como eluyente una mezcla diisopropil éter/acetato de etilo/diclorometano en una relación 57:33:10 volumen/volumen.

A escala de laboratorio es aplicable también como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo/acetona en relación 64:18:18 volumen/volumen, lo que resulta en la misma eficacia de separación.

Se puede conseguir un resultado similar cuando se aplican mezclas ciclohexano/acetato de etilo/acetonitrilo de relación 55:35:10 volumen/volumen o ciclohexano/metil tert-butil éter/acetona de relación 50:30:20 volumen/volumen.

La separación de la mezcla "\beta/\alpha" por cromatografía se realiza con un rendimiento del 50,73%. En los Ejemplos 21 y 22 se muestra una descripción de la precromatografía y la cromatografía fina.

Se puede conseguir una purificación adicional del producto cromatografiado mediante cristalización a partir de un disolvente seleccionado de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo; una mezcla de disolventes que contiene agua hasta un 10% en volumen seleccionada de entre metanol/agua, etanol/agua, propanol/agua, isopropanol/agua; una mezcla acetona/diisopropil éter que contiene acetona hasta un 50% en volumen; una mezcla ciclohexano/acetato de etilo que contiene acetato de etilo hasta un 50% en volumen; una mezcla diclorometano/diisopropil éter que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen; y una mezcla diclorometano/hexano que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen.

Se adjunta un diagrama de elaboración que muestra nuestro proceso en una forma fácil de seguir.

El paso inventivo de la presente invención se apoya en las características siguientes:

a)

Se proporciona un proceso a escala industrial para la síntesis de drospirenona. Las patentes publicadas y otras publicaciones científicas describen procesos de laboratorio. Nuestro proceso además puede ampliarse de forma escalada según con el tamaño de lotes dado en los ejemplos.

b)

Se dispone fácilmente de los materiales de partida para nuestro proceso, por ejemplo la conocida 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, ya que es un producto industrial.

c)

Nuestro proceso se compone de 8 etapas mientras que los otros procesos conocidos en la técnica consisten, por ejemplo, en 15, 12 y 10 etapas, respectivamente.

d)

Según la presente invención, se obtienen también intermedios con un buen rendimiento. Por ejemplo, se ha conseguido un rendimiento en el Ejemplo 1 del 88%, en el Ejemplo 3 del 95%, en el Ejemplo 6 del 76%, en el Ejemplo 8 del 92%, en el Ejemplo 11-12 del 74% y en el Ejemplo 15 del 65%.

e)

La mezcla obtenida en la última etapa sintética se separa por precromatografía y cromatografía fina con un rendimiento del 49,2%, lo que es excelente en comparación con el 16% proporcionado en la especificación de patente alemana DE 2.652.761.

f)

Los intermedios obtenidos en nuestro proceso se purifican por métodos sencillos de cristalización. En los demás procesos (por ejemplo en el que se describe en la DE 2.652.761), no sólo se purifica por cromatografía el producto final, sino también dos intermedios. En nuestro proceso, en el caso de los intermedios decritos en los Ejemplos 1, 3, 10 y 14, no es necesaria purificación alguna.

g)

De acuerdo con la documentación técnica, se preparó la drospirenona con tetracloruro de carbono (reactivo prohibido), hidroperóxido de tert-butilo, hidruro de sodio, butil-litio, perclorato de sodio y etilato de sodio. Estos reactivos son materiales peligrosos, especialmente en aplicaciones a escala industrial. La utilización de zinc requiere un aparato especial para proporcionar una agitación intensa, necesaria en el caso de reacciones heterogéneas. Nuestro proceso está exento de esta dificultad o de dificultades similares.

h)

La producción a escala industrial exige intermedios que sean fáciles de manejar, estables y fáciles de purificar. La estabilidad del 1,2-etanodiil-acetal cíclico de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-metoxipregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído, intermedio específico de la síntesis, es excelente, contrariamente a otros acetales mencionados que se mencionan como aplicables en la documentación técnica.

i)

En el caso de la preparación de intermedios conocidos, se han hecho muchos esfuerzos para utilizar métodos más fáciles y conseguir mejores rendimientos en comparación con los que se describen en la documentación técnica. Por ejemplo, la 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona se obtiene con un rendimiento del 88% de forma fácilmente reproducible y ampliable, mientras que en la especificación de patente US 5.236.912 se da para este compuesto un rendimiento del 62%.

j)

Los intermedios y el producto final obtenidos en nuestro proceso, particularmente con respecto a la estereoquímica y pureza, se analizaron cuidadosamente por espectroscopía NMR, la cantidad de impurezas se determinó por HPLC. Con respecto a los intermedios descritos en la documentación técnica, en la mayoría de los casos estos datos no aparecen.

k)

Los productos estratégicamente importantes y específicos son nuevos. Más allá de éstos, diversos compuestos estrechamente relacionados son también nuevos. Los nuevos intermedios se describen en los Ejemplos 2, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16 y 18.

l)

Estudiamos detalladamente la introducción de "metileno" en el compuesto 15\alpha-aciloxi para obtener un compuesto de fórmula general (VI) con el fin de determinar los parámetros exactos de reacción. En dicha reacción, se identificó como intermedio el yoduro de dimetil-[(3-metoxi-17-oxoandrosta-3,5-dieno-15\beta-il)metil]sulfonio (VIa), el cual puede ser transformado en el derivado "15\beta,16\beta-metileno" con cumplimiento estricto de la temperatura. Dicho intermedio se aisló, su estructura se identificó y luego se transformó en el 15\beta,16\beta-compuesto de acuerdo con el Ejemplo 6. Deseamos señalar que no encontramos estos estudios en la documentación técnica.

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La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 5\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona

Se suspenden 16,9 kg de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona en 54 l de tetrahidrofurano seco bajo fuerte agitación y burbujeo de nitrógeno a temperatura ambiente, luego se añaden secuencialmente 101,4 g de 4-dimetilaminopiridina y 8,45 l de anhídrido acético, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40ºC. A medida que la reacción continúa, la mezcla se vuelve transparente. Una vez terminada la adición de anhídrido acético, se agita la mezcla durante 30 minutos, luego se añade lentamente a 540 l de agua y se agita durante 2 horas más, hasta que el precipitado formado se vuelva denso, se filtra mediante centrifugación, se lava con volúmenes de agua hasta que neutralidad y se seca hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC. El compuesto del título obtenido se puede utilizar en la siguiente etapa de reacción sin más especificación.

Rendimiento: 16,9 kg (88%)

Pto. fus: 149-151ºC

[\alpha]^{25}_{D} = +176º (c=1%, etanol).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,05 (1H, m, H-9); 1,22 (3H, d, 19-Me); 1,61 (1H, t, H-14); 1,94 (1H, m, H-8); 2,02 & 3,17 (2H, dd & dd, H-16); 2,05 (3H, s, O-CO-CH_{3}); 5,24 (1H, m, H-15); 5,75 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 15,2 (C-18); 17,5 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH_{3}); 35,2 (C-8); 43,4 (C-16); 53,6 (C-9); 53,8 (C-14); 71,6 (C-15); 124,1 (C-4); 169,6 (C-5); 170,7 (-O-CO-CH_{3}); 199,0 (C-3); 214,3 (C-17).

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Ejemplo 2 15\alpha-pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona

Se disuelven 8 g (26,45 mmol) de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona en 40 ml de piridina bajo burbujeo de nitrógeno y fuerte agitación. Se añaden a la solución 0,8 g (6,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, luego se añaden gota a gota 8 ml (64,95 mmol) de cloruro de pivaloílo durante 8-10 minutos y se sigue agitando durante 20 horas una vez terminada la reacción.

Durante el período de adición, la temperatura de la mezcla se eleva a 30-32ºC. Una vez terminada la reacción, se añade la solución a 400 ml de agua. El precipitado formado se filtra, se disuelve en 150 ml de diclorometano y se lava primero con 35 ml de ácido clorhídrico al 10% enfriado a 5ºC y luego con 50 ml de agua, 35 ml de una disolución de bicarbonato sódico al 5% y de nuevo con agua (3 x 50 ml) hasta neutralidad. La solución de diclorometano se seca (sulfato de sodio), se filtra, se elimina el disolvente por destilación. El residuo se somete a cromatografía en una columna empacada con 80 de gel de sílice utilizando una mezcla de disolventes metanol/diclorometano de polaridad creciente como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto del título se combinan, se elimina el eluyente por destilación y el residuo se cristaliza a partir de hexano para producir el compuesto del título (6,9 g; 60%).

Pto. fus.: 148-150ºC

[\alpha]^{25}_{D} = +159,1º (c=1%, etanol).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 1,01 (3H, s, 18-Me); 1,06 (1H, m, H-9); 1,19 (9H, s, -O-CO-C(CH_{3})_{3}); 1,23 (3H, s, 19-Me); 1,63 (1H, m, H-14); 1,92 & 3,19 (2H, m & m, H-16); 1,94 (1H, m, H-8); 5,19 (1H, m, H-15); 5,75 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 15,3 (C-18); 17,5 (C-19); 27,0 (-O-CO-C(CH_{3})_{3}); 35,1 (C-8); 38,5 (-O-CO-C(CH_{3})_{3}); 43,5 (C-16); 53,6 (C-9); 53,9 (C-14); 71,6 (C-15); 124,1 (C-4); 169,6 (C-5); 178,1 (-O-CO-C
(CH_{3})_{3}); 199,0 (C-3); 214,5 (C-17).

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Ejemplo 3 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

Se disuelven 16,9 g de 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona en 101 l de tetrahidrofurano seco bajo fuerte agitación y burbujeo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 8,04 l de ortoformiato de trimetilo y luego 1,7 l de tetrahidrofurano que contiene un 1% en volumen de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 0-2ºC, en ese momento se añaden 5,4 l de piridina y se continúa con la agitación durante 20 minutos. Se elimina por destilación el tetrahidrofurano mientras se sustituye continuamente por acetonitrilo y se ajusta el volumen a 1/3 del volumen original. El acetonitrilo que contiene el compuesto del título en forma de suspensión cristalina se enfría a 0ºC, se filtra por centrifugación, se retira por lavado el licor madre con acetonitrilo enfriado a 0ºC y el producto se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura de 40ºC.

Rendimiento: 16,7 kg (95%)

Pto. fus.: 206-211ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -14º (c=1%, dioxano).

[\alpha]^{25}_{D} = -13,5º (c=0,5%, cloroformo).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 0,99 (3H, s, 18-Me); 1,00 (1H, m, H-9); 1,13 (1H, m, H-9); 1,66 (1H, t, H-14); 2,02 & 3,14 (2H, dd & dd, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); 2,07 (3H, s, -O-CO-CH_{3}); 3,58 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,13 (1H, m, H-4); 5,20 (1H, m, H-6); 5,26 (1H, m, H-15).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 15,0 (C-18); 19,0 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH_{3}); 31,6 (C-8); 43,4 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-O-CH_{3}); 54,4 (C-14); 72,2 (C-15); 98,3 (C-4); 117,4 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4 (C-3); 170,8 (-O-CO-CH_{3}); 214,9 (C-17).

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Ejemplo 4 15\alpha-pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3-dieno-17-ona

A partir de 2 g (5,17 mmol) de 15\alpha-pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona se obtienen 1,53 g (73,8%) del compuesto del título de la forma descrita en el Ejemplo 3.

Pto. fus.: 217-222ºC

[\alpha]^{25}_{D} = +3,79º (c=1%, cloroformo).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,00 (1H, m, H-9); 1,14 (1H, m, H-9); 1,20 (9H, s, -O-CO-C(CH_{3})_{3}); 1,68 (1H, t, H-14); 1,93 & 3,17 (2H, m & m, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); 3,57 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,12 (1H, m, H-4); 5,20 (1H, m, H-15); 5,21 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 15,1 (C-18); 19,0 (C-19); 27,1 (-O-CO-C(CH_{3})_{3}); 31,5 (C-8); 38,5 (-O-CO-C(CH_{3})_{3}); 43,5 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-O-CH_{3}); 54,4 (C-14); 72,2 (C-15); 98,3 (C-4); 117,3 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4 (C-3); 178,2 (-O-CO-C(CH_{3})_{3}); 215,1 (C-17).

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Ejemplo 5 15\alpha-acetoxi-3-etoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

A partir de 22,5 g (65,32 mmol) de 5\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona se prepara el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 3, excepto que en lugar de ortoformiato de trimetilo se utiliza ortoformiato de trietilo. Se cristaliza el compuesto del título a partir de acetonitrilo.

Rendimiento: 21,8 g (89,7%)

Pto. fus.: 183-187ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -11,43º (c=1%, cloroformo).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 0,98 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,13 (1H, m, H-9); 1,30 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,66 (1H, m, H-14); 2,02 & 3,14 (2H, m & m, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); 2,06 (3H, s, -O-CO-CH_{3}); 3,78 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 5,11 (1H, m, H-4); 5,17 (1H, m, H-6); 5,26 (1H, m, H-15).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 14,7 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 15,0 (C-18); 19,0 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH_{3}); 43,4 (C-16); 31,6 (C-8); 48,0 (C-9); 54,4 (C-14); 62,2 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 72,2 (C-15); 98,8 (C-4); 117,0 (C-6); 140,7 (C-5); 154,6 (C-3); 170,8 (-O-CO-CH_{3}); 215,0 (C-17).

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Ejemplo 6 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

Se disuelven 12,96 kg de yoduro de trimetilsulfoxonio en 180 l de sulfóxido de dimetilo bajo burbujeo de nitrógeno y fuerte agitación y se añaden a la solución, a 25-30ºC, 5,51 kg de hidróxido de potasio. Se sigue con la agitación durante 1 hora, luego se añaden 16,22 kg de 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona, se agita la mezcla de reacción a 25-30ºC hasta que la reacción haya finalizado (aproximadamente 6 horas). Se añade lentamente la solución a 900 l de agua, se agita durante 30 minutos el precipitado obtenido hasta que esté denso, se filtra por centrifugación, se lava con volúmenes de agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC y el compuesto crudo del título se cristaliza a partir de metanol.

Rendimiento: 10,76 kg (76%)

Pto. fus.: 159-161ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -177,6º (c=1%, dioxano).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (6H, s, 18-Me & 19-Me); 1,12 & 1,64 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,15 (1H, m, H-9); 1,74 (1H, m, H-16); 1,97 (1H, m, H-15); 1,98 (1H, m, H-8); 2,00 (1H, m, H-14); 3,58 (3H, m, -O-CH_{3}); 5,16 (1H, d, H-4); 5,29 (1H, m, H6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 17,1 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 18,9 (C-19); 20,1 (C-18); 22,1 (C-15); 25,8 (C-16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14); 54,3 (-O-CH_{3}); 98,4 (C-4); 117,3 (C-6); 141,5 (C-5); 155,5 (C-3); 216,5 (C-17).

A partir del licor madre de la cristalización de yoduro de dimetil-[(3-metoxi-17-oxandrosta-3,5-dieno-15\beta-il)metil]sulfoxonio se puede aislar el intermedio de la reacción.

Ptos. fus.: 179-181ºC

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}:DMSO-d_{6}(TMS) 1:1, \delta(ppm)}: 0,99 (3H, s, 18-Me); 1,01 (3H, s, H-19); 1,17 (1H, m, H-9); 1,84 (1H, m, H-14); 1,98 (1H, m, H-8); 2,60 & 2,70 (2H, dd & dd, H-16); 3,12 (1H, m, H-15); 3,54 (3H, s, -O-CH_{3}); 3,89 & 3,91 (6H, s & s, -CH_{2}-(S^{+}O)(CH_{3})_{2}); 4,30 & 4,42 (2H, d & dd, -CH_{2}-(S^{+}O)(CH_{3})_{2}); 5,13 (1H, m, H-4); 5,19 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}:DMSO-d_{6}(TMS) 1:1 (TMS), \delta(ppm)}: 16,1 (C-18); 18,6 (C-19); 25,9 (C-15); 28,3 (C-8); 37,2 & 37,4 (-CH_{2}-(S^{+}O)(CH_{3})_{2}); 42,3 (C-16); 48,3 (C-9); 52,7 (-CH_{2}-(S^{+}O)(CH_{3})_{2})); 53,7 (C-14); 54,0 (-O-CH_{3}); 98,0 (C-4); 116,5 (C-6); 140,8 (C-5); 155,2 (C-3); 216,9 (C-17).

Este intermedio se puede convertir en la 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de la siguiente manera: se disuelven 1,6 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 22 ml de sulfóxido de dimetilo bajo atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación, luego se añaden 0,68 g de hidróxido de potasio a 25-30ºC. Se agita la mezcla de reacción durante una hora más, después se añaden 2 g (3,74 mmol) de yoduro de dimetil-[(3-metoxi-17-oxandrosta-3,5-dieno-15\beta-il)metil]sulfoxonio y se sigue agitando a 25-30ºC hasta que finalice la reacción (aproximadamente 4 horas). Se añade lentamente la solución a 110 ml de agua, se agita durante 30 minutos hasta que el precipitado sea denso, se filtra, se lava con volúmenes de agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC. El compuesto crudo del título se cristaliza a partir de metanol.

Rendimiento: 0,95 g (84,2%)

Los parámetros físicos son los mismos que los que se proporcionan más arriba.

Ejemplo 6/a

15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

A partir de 5 g (12,93 mmol) de 15\alpha-pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona se preparan 2,6 g (65%) del compuesto del título de la forma descrita en el Ejemplo 6. Las características físicas son las mismas que las que se proporcionan en el Ejemplo 6.

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Ejemplo 7 15\beta,16\beta-metilen-3-etoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

A partir de 20 g de 15\alpha-acetoxi-3-etoxiandrosta-3,5-dieno, se obtienen 16,75 g (65%) del compuesto crudo del título de la forma descrita en el Ejemplo 6 y se cristaliza a partir de 200 ml de etanol que contiene 0,2 ml de piridina.

Rendimiento: 12,98 g (74,5%)

Pto. fus.: 159-162ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=1%, dioxano).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,01 (3H, d, 19-Me); 1,11 & 1,63 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,14 (1H, m, H-9); 1,31 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,74 (1H, m, H-16); 1,97 (1H, m, H-15); 1,98 (1H, m, H-8); 2,00 (1H, m, H-14); 3,78 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 5,14 (1H, d, H-4); 5,26 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}:(TMS), \delta(ppm)}: 14,6 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 17,1 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 18,9 (C-19); 20,0 (C-18); 22,1 (C-15); 25,8 (C-16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14); 62,2 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 98,9 (C-4); 117,0 (C-6); 141,7 (C-5); 154,7 (C-3); 216,5 (C-17).

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Ejemplo 8 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3- metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído

Se disuelven 10,5 kg de 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona en 147 l de tetrahidrofurano bajo fuerte agitación en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se enfría la solución a 0ºC y se añaden 1,89 kg de litio metal. A la solución se añaden 12,6 l de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano bajo agitación intensa y enfriamiento a una temperatura de 10-20ºC. Se continúa con la agitación durante 5 horas a 15-20ºC, luego se descompone el exceso de litio con 10 l de metanol y 100 de agua para formar hidróxido de litio. Después de la completa descomposición, se eliminan por destilación el metanol y el tetrahidrofurano, se añaden 80 l de agua al residuo. Cuando el precipitado es suficientemente denso, se filtra, se lava con volúmenes de agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, para producir 13,8 kg de compuesto crudo del título que se cristaliza a partir de metanol.

Rendimiento: 12,87 kg (92%)

Pto. fus.: 164-166ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=1%, dioxano).

^{1}H-NMR ({1500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 0,24 & 1,00 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,95 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,06 (1H, m, H-9); 1,19 (1H, m, H-15); 1,32 (1H, m, H-16); 1,66 & 1,75 (2H, m & m, H-20); 1,69 (1H, m, H-14); 1,88 (H-1, m, H-8); 1,94 & 2,06 (2H, m & m, H-21); 3,58 (3H, m, -O-CH_{3}); 3,87 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -O-CH_{2}-); 4,94 (1H, t, H-22); 5,15 (1H, m, H-4); 5,27 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}:(TMS), \delta(ppm)}: 7,4 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 16,0 (C-15); 18,9 (C-19); 19,4 (C-18); 23,0 (C-16); 28,4 (C-21); 30,9 (C-20); 31,3 (C-8); 49,0 (C-9); 53,2 (C-14); 54,3 (-O-CH_{3}); 64,96 & 64,99 (2 x -O-CH_{2}-); 82,2 (C-17); 98,6 (C-4); 105, 1 (C-22); 118,1 (C-6); 141,2 (C-5); 155,4 (C-3).

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Ejemplo 9 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3- etoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído

A partir de 10 g de 3-etoxi-15\beta,16\beta-metilenandrosta-3,5-dieno-17-ona se prepara el compuesto del título de acuerdo con el Ejemplo 8, salvo que una vez terminada la reacción, el producto aceitoso precipitado de la solución acuosa se extrae con 100 ml de diclorometano, se lava la capa orgánica con agua hasta neutralidad, se seca (sulfato de sodio) y se filtra. Del filtrado se elimina por destilación el diclorometano y se cristaliza el residuo a partir de metanol para producir 11,02 g del compuesto del título.

Rendimiento: 11,02 g (83%)

Pto. fus.: 66-68ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=1%, dioxano).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3} (TMS), \delta(ppm)}: 0,24 & 1,00 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,95 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,06 (1H, m, H-9); 1,19 (1H, m, H-15); 1,30 (3H, t; -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,33 (1H, m, H-16); 1,65 & 1,74 (2H, m & m, H-20); 1,69 (1H, m, H-14); 1,87 (H-1, m, H-8); 1,94 & 2,06 (2H, m & m, H-21); 3,78 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 3,87 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -O-CH_{2}-); 4,94 (1H, t, H-22); 5,13 (1H, m, H-4); 5,24 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}:(TMS), \delta(ppm)}: 7,4 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,7 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 16,0 (C-15); 18,9 (C-19); 19,3 (C-18); 23,0 (C-16); 28,4 (C-21); 30,9 (C-20); 31,3 (C-8); 49,0 (C-9); 53,2 (C-14); 62,2 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 64,96 & 64,99 (2 x -O-CH_{2}-); 82,2 (C-17); 99,1 (C-4); 105, 1 (C-22); 117,8 (C-6); 141,4 (C-5); 154,5 (C-3).

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Ejemplo 10 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído-dietil-acetal

Se prepara el compuesto del título a partir de 10 g de 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona y 12 ml de 3-cloropropionaldehído dietil acetal de la forma descrita en el Ejemplo 9, con un rendimiento de 10,17 g (77%).

Pto. fus.: 46-48ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=1%, dioxano).

^{1}H-NMR ({500 MHz, DMSO-d_{6}(TMS), \delta(ppm)}: 0,13 & 0,86 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,84 (3H, s, 18-Me); 0,92 (3H, s, 19-Me); 0,99 (1H, m, H-9); 1,07 (1H, m, H-15); 1,11 (6H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,17 (1H, m, H-16); 1,40 & 1,49 (2H, m & m, H-20); 1,59 (1H, m, H-14); 1,72 & 1,82 (2H, m & m, H-21); 1,78 (H-1, m, H-8); 3,43 & 3,57 (4H, m & m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 3,49 (3H, m, -O-CH_{3}); 4,12 (1H, s, -OH); 4,45 (1H, t, H-22); 5,14 (1H, m, H-4); 5,20 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, DMSO-d_{6}(TMS), \delta(ppm)}: 7,3 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 15,27 (C-15); 15,31 (2 x -O-CH_{2}-CH_{3}); 18,5 (C-19); 19,3 (C-18); 22,3 (C-16); 28,1 (C-21); 30,9 (C-8); 31,8 (C-20); 48,4 (C-9); 52,7 (C-14); 53,9 (-O-CH_{3}); 60,2 & 60,4 (2 x -O-CH_{2}-CH_{3}); 80,5 (C-17); 98,5 (C-4); 103,2 (C-22); 117,6 (C-6); 140,4 (C-5); 154,5 (C-3).

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Ejemplo 11 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3- oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído

Se disuelven 12,8 kg de 1,2-etanodiil acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído en 345 l de acetona bajo fuerte agitación, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, luego se añaden a la suspensión 42 l de agua y 8,4 kg de cloranil y se agita la mezcla de reacción a 25ºC. A la solución obtenida se añaden 400 l de una disolución acuosa de pirosulfito de sodio al 5%, se agita la mezcla durante media hora y se elimina la acetona por destilación. Se extrae el residuo con 265 l de diclorometano, se lava la capa orgánica con 60 l de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y dos veces secuencialmente con 50 l de agua (hasta neutralidad). Se seca la solución de diclorometano en sulfato de sodio, se elimina el agente secante por filtración y se evapora el diclorometano del filtrado. Se añaden al residuo 25 l de metanol y luego se elimina por destilación, produciendo 12,2 kg del compuesto aceitoso del título, que se puede utilizar en la siguiente etapa de reacción sin purificación.

El producto aceitoso se puede cristalizar a partir de isopropanol dando un producto con las siguientes características físicas:

Pto. fus.: 142-144ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=1%, cloroformo).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,36 & 1,09 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,01 (3H, s, 18-Me); 1,13 (3H, s, 19-Me); 1,25 (1H, m, H-9); 1,34 (1H, m, H-15); 1,40 (1H, m, H-16); 1,64 & 1,76 (2H, m & m, H-20); 1,84 (1H, m, H-14); 1,95 & 2,06 (2H, m & m, H-21); 2,43 (H-1, m, H-8); 3,87 & 3,99 (4H, m & m, 2 x -O-CH_{2}-); 4,93 (1H, t, H-22); 5,69 (1H, m, H-4); 6,16 (1H, m, H-6); 6,37 (1H, m, H-7).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 7,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 15,5 (C-15); 16,3 (C-19); 19,3 (C-18); 23,3 (C-16); 28,3 (C-21); 30,8 (C-20); 37,0 (C-8); 50,5 (C-14; 51,4 (C-9); 64,98 & 65,00 (2 x -O-CH_{2}-); 81,9 (C-17); 104,9 (C-22); 123,8 (C-4); 128,1 (C-6); 141,0 (C-7); 163,8 (C-5); 199,5 (C-3).

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Ejemplo 12 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro5']- perhidrofurano-2'\xi-ol-metil éter

Se disuelven 12,2 kg del producto aceitoso obtenido en el Ejemplo 11 en 76 l de metanol, se enfrían a 0ºC y bajo enfriamiento continuo se añaden 30,5 l de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Se agita la mezcla durante 1 hora, se filtra el precipitado formado, se lava con volúmenes de agua hasta que no haya más ácido y se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, para producir 9,1 kg del compuesto del título que se cristaliza a partir de metanol.

El rendimiento acumulado de los Ejemplos 11 y 12 es de 8,4 kg (74%).

Pto. fus.: 142-144ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=0,5%,CHCl_{3}).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,42 & 1,17 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,04 (3H, s, 18-Me); 1,13 (3H, s, 19-Me); 1,20 (1H, m, H-16); 1,25 (1H, m, H-9); 1,36 (1H, m, H-15); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,74 (1H, m, H-14); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 2,43 (H-1, m, H-8); 3,34 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,05 (1H, m, H-22); 5,69 (1H, m, H-4); 6,17 (1H, m, H-6); 6,39 (1H, m, H-7).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,9 (C-15); 16,3 (C-19); 20,3 (C-18); 25,3 (C-16); 31,7 (C-20); 32,7 (C-21); 36,9 (C-8); 50,9 (C-14); 51,2 (C-9); 55,0 (-O-CH_{3}); 94,5 (C-17); 105,0 (C-22); 123,8 (C-4); 128,1 (C-6); 140,9 (C-7); 163,8 (C-5); 199,5 (C-3).

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Ejemplo 13 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro5']- perhidrofurano-2'\xi-ol-metil éter (ruta de reacción 2)

A partir de 6,0 g de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-metoxipregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído-dietil-acetal se prepara el compuesto de acuerdo con los Ejemplos 11 y 12, excepto que el 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído obtenido por oxidación de cloranil del enol-éter no se aísla en su forma pura.

Rendimiento: 3,20 g (65%)

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Ejemplo 14 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro5']- perhidrofurano-2'\xi-ol-propil éter

A partir de 8,9 g de 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído se sigue el método descrito en el Ejemplo 12, salvo que en lugar de metanol se utiliza n-propanol y en la etapa de elaboración se elimina el n-propanol por destilación. Se extrae el residuo con 100 ml de diclorometano, se lava la fase orgánica hasta neutralidad con 2 x 50 ml de agua. Se seca la capa de diclorometano en sulfato de sodio, se elimina el agente secante por filtración, se retira por destilación del filtrado el disolvente y se somete a cromatografía el residuo en 80 de gel de sílice y se eluye de la columna con diclorometano. Se combinan las fracciones que contienen el compuesto del título, se elimina por destilación el eluyente para producir 5,63 g (58%) del compuesto del título aceitoso, que se utiliza en la siguiente etapa sin cristalización. El producto es una mezcla de dos compuestos en una relación 3:2 y difiere en la configuración del grupo propilo.

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm) [mayor/menor]}: 0,41 & 1,17/0,38 & 1,15 (2H, m & m, CP (15\beta,16\beta)
(CH_{2})); 0,91/0,94 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 1,03/1,00 (3H, s, 18-Me); 1,131/1,127 (3H, s, 19-Me); 1,19/1,28 (1H, m, H-16); 1,24 (1H, m, H-9); 1,35 (1H, m, H-15); 1,57/1,62 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 1,67 & 2,25/1,89 & 2,04 (2H, m & m, H-20); 1,74/1,67 (1H, m, H-14); 1,87 & 2,18/1,84 & 1,95 (2H, m & m, H-21); 2,42/2,39 (H-1, m, H-8); 3,33 & 3,65/3,38 & 3,73 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 5,15/5,08 (1H, m, H-22); 5,69 (1H, m, H-4); 6,17 (1H, m, H-6); 6,39 (1H, m, H-7).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm) [mayor/menor]}: 8,9/9,4 (Cr(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 10,84/10,80 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); -14,9/15,1 (C-15); 16,26/16,29 (C-19); 20,3/19,8 (C-18); 23,0/23,1 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 25,4/26,6 (C-16); 31,9/31,8 (C-20); 32,7/32,9 (C-21); 36,94/36,79 (C-8); 51,0/50,2 (C-14); 51,2/51,3 (C-9); 69,4/68,7 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 94,3/93,6 (C-17); 103,7/103,0 (C-22); 123,75/123,74 (C-4); 128,13/128,08 (C-6); 140,97/141,06 (C-7); 163,83/163,82 (C-5); 199,45/199,41 (C-3).

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Ejemplo 15 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol-metil éter

Se suspenden 19,41 kg de yoduro de trimetilsulfoxonio en 162 l de sulfóxido de dimetilo seco bajo nitrógeno con fuerte agitación a temperatura ambiente, luego se añaden 4,94 kg de hidróxido de potasio y se continúa con la agitación durante 1 hora. A este reactivo preparado in situ se añaden 8,14 kg de 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol-metil éter y se agita la mezcla durante 20 horas a 25ºC. Se añade la mezcla a 810 l de agua y la mezcla que contiene el producto precipitado se agita durante 30 minutos, se filtra por centrifugación, se lava hasta neutralidad con volúmenes de agua y se seca al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC. El producto obtenido es una mezcla de los isómeros 6\beta,7\beta y 6\alpha,7\alpha del compuesto del título, donde la cantidad del isómero 6\beta,7\beta es del 65%.

Rendimiento: 8,07 kg

Asignación NMR del isómero 6\beta,7\beta en la mezcla:

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,40 & 1,18 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,87 & 1,21 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,97 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,10 (1H, m, H-9); 1,20 (1H, m, H-16); 1,42 (1H, m, H-15); 1,51 (1H, m, H-7); 1,62 (1H, m, H-6); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,76 (1H, m, H-8); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 1,86 (1H, m, H-14); 3,335 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,05 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 15,5 (C-15); 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6\beta,7\beta)
(CH_{2})); 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 25,1 (C-16); 31,7 (C-20); 32,69 (C-21); 34,7 (C-8); 51,9 (C-9); 53,1 (C-14); 54,97 (-O-CH_{3}); 94,5 (C-17); 104,91 (C-22); 125,7 (C-4); 172,0 (C-5); 198,0 (C-3).

Asignación NMR del isómero 6\alpha,7\alpha en la mezcla:

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,37 & 1,16 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,58 & 0,92 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,79 (1H, m, H-9); 1,03 (3H, s, 18-Me); 1,15 (3H, d, 19-Me); 1,16 (1H, m, H-16); 1,36 (1H, m, H-15); 1,52 (1H, m, H-7); 1,63 (1H, m, H-14); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,79 (1H, m, H-6); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 2,22 (1H, m, H-8); 3,338 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,04 (1H, m, H-22); 5,96 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,66 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 8,69 (CP(6\alpha,7\alpha)(CH_{2})); 14,9 (C-7); 15,2 (C-15); 15,8 (C-6); 17,2 (C-19); 20,6 (C-18); 25,0 (C-16); 30,7 (C-8); 31,75 (C-20); 32,68 (C-21); 41,9 (C-9); 51,8 (C-14); 55,0 (-O-CH_{3}); 94,7 (C-17); 104,86 (C-22); 126,6 (C-4); 172,5 (C-5); 198,1 (C-3).

Como el metil éter en el anillo de lactol puede tener la configuración \alpha- o \beta- y, de forma similar, el anillo de metileno en las posiciones 6,7 puede tener el arreglo \alpha- o \beta-, se obtuvieron cuatro isómeros que se separaron por HPLC preparativa. Datos de la NMR de 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-metil éter puro:

\global\parskip1.000000\baselineskip

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,40 & 1,18 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,86 & 1,21 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,97 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,10 (1H, m, H-9); 1,20 (1H, m, H-16); 1,42 (1H, m, H-15); 1,51 (1H, m, H-7); 1,62 (1H, m, H-6); 1,69 & 2,26 (2H, m & m, H-20); 1,76 (1H, m, H-8); 1,86 (1H, m, H-14); 1,87 & 2,20 (2H, m & m, H-21); 3,34 (3H, m, -O-CH_{3}); 5,05 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 15,5 (C-15); 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6\beta,7\beta)
(CH_{2})); 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 25,1 (C-16); 31,7 (C-20); 32,7 (C-21); 34,7 (C-8); 51,9 (C-9); 53,1 (C-14); 55,0 (-O-CH_{3}); 94,5 (C-17); 104,9 (C-22); 125,7 (C-4); 171,9 (C-5); 198,0 (C-3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16 1,2-etanodiil acetal cíclico de 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta- bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxaldehído

Se agitan 13,5 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 250 ml de sulfóxido de dimetilo seco bajo nitrógeno durante 5-10 minutos. A esta suspensión, se añaden 3,5 g de hidróxido de potasio y se continúa con la agitación durante 1 hora (el hidróxido de potasio no está totalmente disuelto). Al reactivo preparado se añaden 5,0 g de 1,2-etanodiil-acetal cíclico de (17\alpha)-15\beta,16\beta-metilen-17-hidroxi-3-oxopregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído y se continúa con la agitación bajo atmósfera de nitrógeno (la mezcla se vuelve homogénea después de 2-4 horas).

Luego se controla la reacción por HPLC. Una vez transcurridas 20-24 horas, la mezcla de reacción se añade lentamente a 2.500 ml de agua enfriada a 10-12ºC y se agita hasta que el precipitado formado sea suficientemente denso para el filtrado (aproximadamente 2 horas). Se filtran los cristales, se lavan hasta neutralidad con agua, se secan al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC. Se obtienen 4,33 g (83,7%) del compuesto crudo del título que es una mezcla de los isómeros 6\beta,7\beta y 6\alpha,7\alpha con una relación aproximada 1:3.

Asignación NMR del isómero 6\beta,7\beta en la mezcla:

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,34 & 1,10 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,86 & 1,20 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,93 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,10 (1H, m, H-9); 1,40 (1H, m, H-15); 1,40 (1H, m, H-16); 1,50 (1H, m, H-7); 1,61 (1H, m, H-6); 1,68 & 1,75 (2H, m & m, H-20); 1,76 (1H, m, H-8); 1,96 & 2,07 (2H, m & m, H-21); 1,97 (1H, m, H-14); 3,88 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -O-CH_{2}-); 4,95 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 7,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 16,1 (C-15); 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6\beta,7\beta)
(CH_{2})); 19,0 (C-6); 19,2 (C-18); 20,2 (C-7); 23,04 (C-16); 28,34 (C-21); 30,88 (C-20); 34,8 (C-8); 52,1 (C-9); 52,6 (C-14); 64,98 & 65,01 (2 x -O-CH_{2}-); 81,8 (C-17); 104,94 (C-22); 125,7 (C-4); 171,9 (C-5); 198,0 (C-3).

Asignación NMR del isómero 6\alpha,7\alpha en la mezcla:

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,30 & 1,06 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,57 & 0,90 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,80 (1H, m, H-9), 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,15 (3H, d, 19-Me); 1,34 (1H, m, H-15); 1,35 (1H, m, H-16); 1,51 (1H, m, H-7); 1,68 & 1,75 (2H, m & m, H-20); 1,73 (1H, m, H-14); 1,79 (1H, m, H-6); 1,96 & 2,07 (2H, m & m, H-21); 2,23 (1H, m, H-8); 3,88 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -O-CH_{2}-); 4,94 (1H, m, H-22); 5,95 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 7,6 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 8,7 (CP(6\alpha,7\alpha)(CH_{2})); 15,0 (C-7); 15,77 (C-6); 15,84 (C-15); 17,2 (C-19); 19,5 (C-18); 22,94 (C-16); 28,33 (C-21); 30,7 (C-8); 30,86 (C-20); 42,0 (C-9); 51,2 (C-14); 64,97 & 65,0 (2 x -O-CH_{2}-); 82,0 (C-17); 105,00 (C-22); 126,6 (C-4); 172,4 (C-5); 198,06 (C-3).

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Ejemplo 17 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol metil éter

Se disuelven en metanol 4 g del producto obtenido en el Ejemplo 16, se enfría la solución a 0ºC y se añaden 10 ml de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC, bajo enfriamiento continuo. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado formado se filtra, se lava con volúmenes de agua hasta que esté exento de ácido, luego se seca al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, para producir 2,9 g (78,3%) del compuesto crudo del título que tiene un contenido del 58% del isómero 6\beta,7\beta.

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Ejemplo 18 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter

Se agitan 10,2 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 92 ml de sulfóxido de dimetilo seco bajo nitrógeno durante 5-10 minutos. A esta suspensión, se añaden 2,6 g de hidróxido de potasio y se continúa con la agitación durante 1 hora (la disolución del hidróxido de potasio no ha terminado). Al reactivo preparado se añaden 4,6 g de 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter y se continúa con la agitación bajo atmósfera de nitrógeno (la mezcla de reacción se vuelve homogénea después de 2-4 horas).

La reacción es controlada por HPLC. Después de 20-24 horas,se añade lentamente la mezcla de reacción a 1.000 ml de agua enfriada a 10-12ºC. El precipitado formado se agita durante 2 horas y, cuando es suficientemente denso, se filtran los cristales, se lavan hasta neutralidad con agua y se secan al vacío hasta un peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, para producir 4,4 g (92,8%) del compuesto crudo del título.

Como el propil éter del anillo de lactol puede tener la configuración \alpha- o \beta- y, similarmente, el anillo metileno en las posiciones 6,7 puede tener el arreglo \alpha- o \beta-, se obtuvieron cuatro isómeros que fueron separados por HPLC preparativa. Datos de la NMR de 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-propil éter puro:

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,39 & 1,18 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,86 & 1,20 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,90 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 0,95 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,10 (1H, m, H-9); 1,19 (1H, m, H-16); 1,41 (1H, m, H-15); 1,51 (1H, m, H-7); 1,56 (2H, m,-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 1,62 (1H, m, H-6); 1,69 & 2,27 (2H, m & m, H-20); 1,75 (1H, m, H-8); 1,86 (1H, m, H-14); 1,88 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 3,33 & 3,64 (4H, m & m, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 5,15 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 10,8 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 15,4 (C-15); 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 23,0 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 25,2 (C-16); 31,8 (C-20); 32,7 (C-21); 34,7 (C-8); 51,9 (C-9); 53,1 (C-14); 69,4 (-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 94,3 (C-17); 103,7 (C-22); 125,7 (C-4); 172,0 (C-5); 198,0 (C-3).

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Ejemplo 19 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-3-oxo-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona cruda)

Se disuelven 8,00 kg de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol metil éter en 80 l de acetona, se enfría la solución a 0-2ºC y, bajo fuerte agitación, se añaden 24 l del reactivo de Jones, mientras se mantiene la temperatura a 0-5ºC. Se continúa con la agitación durante 1 hora a 0-5ºC, luego se descompone el exceso de reactivo de Jones con 32 l de isopropanol a la misma temperatura. Se agita la mezcla durante 30 minutos, luego se añaden 180 l de agua a la mezcla en acetona que contiene también una parte heterogénea. La acetona y el exceso de isopropanol se eliminan por destilación bajo presión reducida. La suspensión acuosa (el residuo) se enfría a 25ºC y se agita hasta que el precipitado sea suficientemente denso para filtrarlo (1 hora). Se filtra por centrifugación la sustancia cristalina, se lava hasta neutralidad con varios volúmenes de agua y se seca al vacío hasta peso constante. El producto crudo (7,62 kg) en 80 l de acetato de etilo se clarifica con 0,76 kg de carbono activado, luego se retira el carbono por filtración y se evapora el filtrado hasta sequedad, para producir 6,15 kg de un producto aceitoso (el contenido en drospirenona es del 60%) que se purifica mediante cromatografía.

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Ejemplo 20 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-3-oxo-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona cruda)

A partir de 3,0 g de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter se prepararon 2,75 g del compuesto crudo del título de la forma descrita en el Ejemplo 19 y se purificó tal como se describe en el Ejemplo 19.

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Ejemplo 21 Prepurificación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-3-oxo-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona) por cromatografía a baja presión funcionando en el modo en fase normal

Se empacó la columna (diámetro: 32 cm; longitud: 250 cm) con 90 kg de gel de sílice (Merck Kieselgel, tamaño de partícula de 40-60 \mum) utilizando el método de suspensión espesa. Se disuelven 2,5 kg de drospirenona cruda en 13,5 l de diclorometano y la solución, vía gravedad, se aplica por capas en la parte superior del lecho de gel de sílice, luego se lava con la mezcla de eluyente (diisopropil éter/acetato de etilo/diclorometano en una relación 57:33:10 vol/vol) también vía gravedad. La columna se rellena de eluyente, se cierra y se empieza la elución con un caudal de 200 l/hora. Cuando los 600 l de eluyente han bajado, se recogen fracciones de 50 l (aproximadamente 20 fracciones) y se comprueban por TLC. En base a los resultados de la TLC, se forman fracciones: una "rica en isómero 6\alpha,7\alpha", otra fracción "mixta" y una que contiene la "drospirenona prepurificada". Cada fracción se evapora hasta sequedad, los sólidos obtenidos se cristalizan a partir de diclorometano/diisopropil éter (10:90% vol/vol). La fracción "mixta" -aparte del compuesto diana (drospirenona)- contiene el isómero 6\alpha,7\alpha casi en la misma cantidad que la que está presente en el material de partida. La "drospirenona prepurificada" contiene un 2% máximo del isómero 6\alpha,7\alpha. A partir de 2,5 kg de drospirenona cruda se obtienen aproximadamente 1,1 kg de drospirenona "prepurificada", mientras que la fracción "mixta" pesa aproximadamente 0,6 kg. La última se puede recircular en la operación de precromatografía. La cantidad total de producto "prepurificado" es de 1.353 g (54,6%). Recuperación de \gamma-lactona del ácido 17-hidroxi-6\alpha,7\alpha;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona, isómero 6\alpha,7\alpha).

El residuo de evaporación obtenido de la fracción "rica en isómero 6\alpha,7\alpha" se cristaliza primero a partir de acetona/diisopropil éter (10:90% vol/vol), luego a partir de la mezcla metanol/agua y se produce la drospirenona pura, isómero 6\alpha,7\alpha.

Pto. fus.: 202-203ºC

[\alpha]^{25}_{D} = (c=0,5%,cloroformo).

UV: \lambda_{max.}: 259 nm, \varepsilon=17811 (etanol)

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,50 & 1,30 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,57 & 0,94 (2H, m & m, CP(6\alpha,7\alpha)(CH_{2})); 0,81 (1H, m, H-9); 1,06 (3H, s, 18-Me); 1,16 (3H, d, 19-Me); 1,32 (1H, m, H-16); 1,52 (1H, m, H-7); 1,53 (1H, m, H-15); 1,72 (1H, m, H-14); 1,82 (1H, m, H-6); 2,10 & 2,42 (2H, m & m, H-20); 2,25 (1H, m, H-8); 2,51 & 2,62 (2H, m & m, H-21); 5,96 (1H, m, H4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 8,6 (CP(6\alpha,7\alpha)(CH_{2})); 9,7 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,6 (C-7); 15,7 (C-6); 16,4 (C-15); 17,1 (C-19); 20,05 (C-18); 24,3 (C-16); 29,3 (C-21); 30,3 (C-8); 30,7 (C-20); 41,9 (C-9); 50,6 (C-14); 96,3 (C-17); 126,8 (C-4); 171,6 (C-5); 176,6 (C-22); 197,9 (C-3).

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Cromatografía fina por HPLC

Se empaca la columna (diámetro: 20 cm) con 8 kg de gel de sílice (UETIKON C-GEL C-490; tamaño de partícula: 15-35 \mum) por el método de suspensión espesa (longitud compactada del adsorbente: aproximadamente 60 cm) y se acondiciona con el eluyente utilizado para la precromatografía. Se disuelven 80 g de drospirenona prepurificada (el contenido máximo de isómero 6\alpha,7\alpha es del 2%) en 600 ml de diclorometano y se inyecta la solución en la columna. Se lleva a cabo la elución con un caudal de 80 l/hora y el eluyente que sale entonces de la columna se somete a detección UV. A partir de la absorción del compuesto, se recoge una pre-fracción (3,6 l) que contiene una mezcla isomérica; luego se recoge la fracción "cromatografiada en capa fina" a la detección UV (aproximadamente 20 l). Se evaporan ambas fracciones y se cristalizan los residuos a partir de diclorometano/diisopropil éter (10:90% vol/vol). La pre-fracción produjo 20-25 g de sustancia cristalina (contenido máx. del 2% del isómero 6\alpha,7\alpha), la fracción "cromatografiada en capa fina" produjo 55-60 g de drospirenona (contenido máx. del 0,1% del isómero 6\alpha,7\alpha). Se recirculó la pre-fracción en la cromatografía fina; de esta forma, la cantidad total de drospirenona es de 75 g (93,7%).

A partir de 2,5 kg de producto crudo se obtuvieron 1.268 g (50,73%) de producto cristalino, que se disolvió en 12,5 l de isopropanol bajo reflujo, luego se enfrió a 0ºC, se filtró la sustancia cristalina, se eliminó por lavado el licor madre con 500 ml de isopropanol, luego se secó hasta peso constante, produciendo 1.230 g (49,2%) de producto cristalino.

También se llevó a cabo la cristalización con el mismo resultado en los siguientes disolventes: metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, una mezcla de disolventes que contiene agua hasta un 10% en volumen seleccionada de entre mezclas metanol/agua, etanol/agua, propanol/agua, isopropanol/agua; acetona/diisopropil éter que contiene acetona hasta un 50% en volumen; mezcla ciclohexano/acetato de etilo que contiene acetato de etilo hasta un 50% en volumen; mezcla diclorometano/diisopropil éter que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen; y mezcla diclorometano/hexano que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen.

Pto. fus.: 201ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -182º (c=1%,diclorometano).

^{1}H-NMR ({500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,53 & 1,33 (2H, m & m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,87 & 1,22 (2H, m & m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,12 (1H, m, H-9); 1,36 (1H, m, H-16); 1,50 (1H, m, H-7); 1,59 (1H, m, H-15); 1,64 (1H, m, H-6); 1,79 (1H, m, H-8); 1,95 (1H, m, H-14); 2,11 & 2,44 (2H, m & m, H-20); 2,53 & 2,64 (2H, m & m, H-21); 6,03 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 10,0 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 16,6 (C-15); 17,6 (C-19); 18,8 (CP(6\beta,
7\beta)(CH_{2})); 19,0 (C-6); 19,73 (C-18); 19,75 (C-7); 24,6 (C-16); 29,3 (C-21); 30,7 (C-20); 34,3 (C-8); 51,7 (C-9); 51,9 (C-14); 96,1 (C-17); 125,9 (C-4); 171,1 (C-5); 176,5 (C-22); 197,8 (C-3).

La cromatografía se puede realizar también con las siguientes mezclas: mezcla ciclohexano/acetato de etilo/acetona en una relación 64:18:18 vol/vol, ciclohexano/acetato de etilo/acetonitrilo en una relación 55:35:10 vol/vol o mezcla ciclohexano/metil tert-butil éter/acetona en una relación 50:30:20 vol/vol, mientras se utiliza el adsorbente proporcionado más arriba.

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Ejemplo 22 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-3-oxo-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico

Se disuelven en 80 ml de acetona 8,00 g de 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-metil éter. Se enfría la solución a 0-2ºC y, bajo fuerte agitación, se añaden 24 ml del reactivo de Jones mientras se mantiene la temperatura a 0-5ºC. Se agita la mezcla durante 1 hora a 0-5ºC, luego se descompone el exceso de reactivo de Jones con 32 ml de isopropanol, mientras se mantiene la temperatura al mismo nivel. Después de agitación durante 30 minutos, se añaden 100 ml de agua a la solución de acetona que contiene también alguna parte heterogénea, luego la acetona y el exceso de isopropanol se eliminan por destilación bajo presión reducida. El residuo (una suspensión acuosa) se enfría a 25ºC, se agita durante 1 hora hasta que el precipitado se vuelva denso y luego se filtra por centrifugación. Los cristales obtenidos se lavan hasta neutralidad con volúmenes de agua y se secan al vacío hasta un peso constante. El producto crudo (7,7 g) en 80 ml de acetato de etilo se clarifica con carbono activado (0,77 g), se filtra y el filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo cristalino se recristaliza a partir de isopropanol, para producir 6,28 g (82%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 201-202ºC

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Ejemplo 23 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-3-oxo-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico

A partir de 4 g de 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofuran-2'\xi-ol-propil éter y siguiendo el método descrito en el Ejemplo 20, se obtienen 2,71 g (76,6%) del compuesto del título.

Claims (10)

1. Procedimiento industrial para la preparación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I),

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13

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obtenida a partir de la conocida la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III), caracterizado porque la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III)

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14

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es esterificada sobre el hidroxi en la posición 15 con un derivado reactivo de un ácido alcanoico(C_{1-6}) para producir una 15\alpha-aciloxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula general (IV),

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15

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en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-5 átomos de carbono,

y dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción, en presencia de un catalizador ácido, con un ortoformiato de trialquilo que tiene 1-4 átomos de carbono en las partes alquilo, para producir el 15\alpha-aciloxi-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V),

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16

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en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente y R^{1} representa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono,

dicho compuesto de fórmula general (V) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir la 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (VI),

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17

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en la que R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente,

dicho compuesto de fórmula general (VI) se somete a reacción, en presencia de litio metal, con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano ó con un 2-(2-bromoetil)-dialcoxi-acetal que tiene 1-4 átomos de carbono en las partes alcoxi, para producir 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído o dialcoxiacetal de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VII),

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18

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en la que R^{1} tiene el mismo significado definido anteriormente y R^{2} y R^{3} representan un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono o forman juntos un grupo 1,2-etileno,

y dicho compuesto de fórmula general (VII) se oxida con cloranil (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona) para formar 1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído o dialcoxiacetal de 17\alpha-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VIII),

19

en la que R^{2} y R^{3} tienen el mismo significado definido anteriormente,

dicho compuesto de fórmula general (VIII)

a)

se cicla en un medio ácido para formar 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol alquil éter de fórmula general (IX),

20

en la que R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y dicho compuesto de fórmula (IX) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, o

b)

se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino para producir un derivado bismetilen de fórmula general (IXa)

21

en la que R^{2} y R^{3} tienen el mismo significado definido anteriormente y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y dicho compuesto de fórmula (IXa) se cicla en un medio ácido,

y después, a partir de la mezcla de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-androst-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior,

22

en la que R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

el isómero 6\beta,7\beta se separa mediante cromatografía y se oxida con el reactivo de Jones para producir drospirenona, o

la mezcla de 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol alquil éter de fórmula general (X) obtenida al final en una cualquiera de las secuencias de la etapa alternativa anterior, en la que R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, se oxida con el reactivo de Jones para producir 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'-ona (\gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico) de fórmula general (XI),

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23

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta,

y a partir de esta mezcla isomérica se aísla el isómero 6\beta,7\beta, y si así se desea, la drospirenona de fórmula (I) obtenida por una cualquiera de las vías de síntesis anteriores se purifica por cristalización.

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24

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación por cromatografía de los productos isoméricos de fórmula general (XI), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, se lleva a cabo en un adsorbente de gel de sílice.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación por cromatografía de los productos isoméricos de fórmula general (XI), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, se lleva a cabo en dos etapas, es decir, en una etapa de precromatografía y en una etapa de cromatografía fina.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación por cromatografía de los productos isoméricos de fórmula general (XI), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, se lleva a cabo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo/acetona en una relación 64:18:18 en volumen o una mezcla ciclohexano/acetato de etilo/ acetonitrilo en una relación 55:35:10 en volumen o una mezcla ciclohexano/metil tert-butil éter/acetona en una relación 50:30:20 en volumen o una mezcla ciclohexano/acetona en una relación 73:27 en volumen o una mezcla diisopropil éter/acetato de etilo/diclorometano en una relación 57:33:10 en volumen como eluyente.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la drospirenona de fórmula (I) se cristaliza a partir de metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, o a partir de una mezcla de disolventes que contiene agua hasta un 10% en volumen seleccionada de entre metanol/agua, etanol/agua, propanol/agua, isopropanol/agua; una mezcla acetona/diisopropil éter que contiene acetona hasta un 50% en volumen; una mezcla ciclohexano/acetato de etilo que contiene acetato de etilo hasta un 50% en volumen; una mezcla diclorometano/diisopropil éter que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen; y una mezcla diclorometano/hexano que contiene diclorometano hasta un 10% en volumen.

6. 6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol alquil éteres de fórmula general (X), donde R^{4} representa un grupo metilo, etilo o propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, como intermedios para el procedimiento según la invención.

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25

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7. 15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1)spiro5']-perhidrofurano-2'\xi-ol alquil éteres, donde R^{4} representa un grupo propilo y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, como intermedios para el procedimiento según la invención.

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26

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8. Derivados de bismetileno de fórmula general (IXa), caracterizados porque R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo 1,2-etileno y el enlace \sim representa la configuración \alpha o \beta, como intermedios para el procedimiento según la invención.

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9. Derivados de acetal de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído de fórmula general (VIII), donde R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo 1,2-etileno, como intermedios para el procedimiento según la invención.

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28

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10. Intermedios siguientes utilizados en el procedimiento según la invención:

15\alpha-pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona

15\alpha-pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

15\alpha-acetoxi-3-etoxiandrosta-3,5-dieno-17-ona

yoduro de dimetil-[(3-metoxi-17-oxoandrosta-3,5-dieno-15\beta-il)metil]sulfoxonio

1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído

1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-etoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído

Dietil-acetal de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldehído

1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldehído

15\beta,16\beta-metilen-3-oxoandrosta-4,6-dieno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter

6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol metil éter

6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter

6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol metil éter

6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxoandrost-4-eno-[17(\beta-1')spiro-5']-perhidrofurano-2'\xi-ol propil éter

1,2-etanodiil-acetal cíclico de 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21-carboxaldehído.