JP4971179B2 - 17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 - Google Patents
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4971179B2 JP4971179B2 JP2007543936A JP2007543936A JP4971179B2 JP 4971179 B2 JP4971179 B2 JP 4971179B2 JP 2007543936 A JP2007543936 A JP 2007543936A JP 2007543936 A JP2007543936 A JP 2007543936A JP 4971179 B2 JP4971179 B2 JP 4971179B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- general formula
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 33
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 1,2-ethylene Chemical group 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical compound C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 16
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- MYKMKUGZFQKMOZ-CKDIOHLVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-15-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MYKMKUGZFQKMOZ-CKDIOHLVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 5
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 4
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims 3
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 3
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims 3
- KMFYPNGGIDKVJI-ZFTZFNCCSA-M [I-].C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C[S+](C)(C)=O)CC(=O)[C@]21C Chemical compound [I-].C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C[S+](C)(C)=O)CC(=O)[C@]21C KMFYPNGGIDKVJI-ZFTZFNCCSA-M 0.000 claims 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical group COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C[C@@](C1)([C@]1(C([C@@]1(C)CC[C@@]2([C@@](*)(CCC(*)=C3)C3=CC[C@]22*)I)O)I)[C@]12I Chemical compound C[C@@](C1)([C@]1(C([C@@]1(C)CC[C@@]2([C@@](*)(CCC(*)=C3)C3=CC[C@]22*)I)O)I)[C@]12I 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVWZMXGWSZXAA-ZFTZFNCCSA-M [(8r,9s,10r,13s,14r,15r)-3-methoxy-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl]methyl-dimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C[S+](C)C)CC(=O)[C@]21C DGVWZMXGWSZXAA-ZFTZFNCCSA-M 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- KTJHTIRZWJEKJX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1-dimethoxypropane Chemical compound CCC(Br)(OC)OC KTJHTIRZWJEKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWKABSGUBNNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxyethoxy)but-3-enenitrile Chemical compound CCOC(C)OC(C=C)C#N DKWKABSGUBNNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCDFUCBUZDDIU-MBYPHNFESA-N 82543-15-5 Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H]4C[C@H]44)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=C[C@@]21O IYCDFUCBUZDDIU-MBYPHNFESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VRGUHZVPXCABAX-UHFFFAOYSA-N methyllead Chemical compound [Pb]C VRGUHZVPXCABAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007483 microbial process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJBUORKPLELQD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)(C)C QMJBUORKPLELQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
の15α−アシルオキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを生成させ、一般式(IV)の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に1〜4個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式(V)
の15α−アシルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、
一般式(V)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを生成させ、
一般式(VI)の前記化合物をリチウム金属の存在下に2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に1〜4個の炭素原子を有する2−(2−ブロモエチル)−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−環式1,2−エタンジイルアセタールもしくは17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシアセタールを得、
一般式(VII)の前記化合物をクロラニル(2,3,5,6−テトラクロル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン)で酸化させて一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールもしくは17α−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式(VIII)の前記化合物を
(a)酸性媒体中で環化させて一般式(IX)
の15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1)スピロ5′]ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式(IX)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、または
(b)トリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて一般式(IXa)
のビスメチレン誘導体を得、一般式(IXa)の前記化合物を酸性媒体中で環化させ、次いで上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式(X)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテル混合物から、6β,7β−異性体をクロマトグラフィーにより分離すると共にジョーンズ試薬で酸化してドロスピレノンを得るか、または
上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式(X)の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテル混合物
[式中、R4はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す]
をジョーンズ試薬で酸化させて一般式(XI)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′−オン(17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン)を得、この異性体混合物から6β,7β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートのいずれかで得られる式(I)
(a)パイロット規模のプロセスがドロスピレノンの合成につき提供される。公開された特許および他の化学刊行物は実験プロセスを記載している。本発明の方法は更にバッチ寸法で各実施例に示されたものと比較して更に規模拡大することができる。
(b)本方法の出発物質(たとえば公知の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン)は工業生成物として容易に入手できる。
(c)本方法は8工程で構成される一方、他の当業界で知られたプロセスはたとえばそれぞれ15工程、12工程および10工程で構成される。
(d)本発明によれば、中間体も良好な収率で得られる。たとえば実施例1においては88%、実施例3では3.95%、実施例6では76%、実施例8では92%、実施例11では12.74%、実施例15では65%の収率が達成できた。(e)最後の合成工程で得られる混合物はプレ−およびファイン−クロマトグラフィーにより49.2%収率で分離され、これは独国特許第2,652,761号明細書に示された16%と比較して優秀である。
(f)本方法で得られる中間体は簡単な結晶化方法により精製される。他の方法(たとえば独国特許第2,652,761号明細書に開示された方法)においては、最終生成物だけでなく2種の中間体もクロマトグラフィーで精製される。本発明の方法においては、実施例1、3、10および14に開示した中間体の場合、精製の必要がなかった。
(g)技術文献によれば、ドロスピレノンは四塩化炭素(禁止された試薬)、t−ブチルヒドロペルオキシド、ナトリウム水素化物、ブチルリチウム、過塩素酸ナトリウムおよびナトリウムエチラートを用いて作成された。これら反応体は特にプラント規模用途には危険な材料である。亜鉛の使用は不均質反応の場合に必要な強力撹拌を与えるのに特殊装置を必要とする。本方法は、この種のまたは同様な困難性を持たない。
(h)プラント規模の製造は、取り扱い容易、安定かつ精製容易である中間体を必要とする。(17α)−15β,16β−メチレン−17−ヒドロキシ−3−メトキシ−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール(すなわち合成の特定中間体)の安定性は、技術文献にて用いうると記載された他のアセタールと異なり優秀である。
(i)公知中間体の作成の場合、技術文献に記載されたものと比較して一層容易な方法を使用すると共に一層良好な収率を達成すべく努力が払われている。たとえば15α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンが再現性容易かつ規模拡大容易に88%の収率で得られる一方、米国特許第5,236,912号明細書には62%の収率がこの化合物につき示されている。
(j)本方法で得られる中間体および最終生成物(特に立体化学および純度に関し)をNMRスペクトロスコピーにより慎重に分析し、不純物の量をHPLCにより測定した。技術文献に記載された中間体に関しては大抵の場合、そのようなデータは存在しない。
(k)戦略的に重要かつ特異的な本発明の合成の生成物は新規である。これらの他に、幾つかの近縁化合物も新規である。新規な中間体は実施例2、4、5、8、9、10、11、14、15、16および18に記載されている。
(l)15α−アシルオキシ化合物中へ「メチレン」を導入して一般式(VI)の化合物を正確な反応パラメータを決定すべく得ることにつき詳細に検討した。前記反応において、ジメチル−[(3−メトキシ−17−オキソ−アンドロスタ−3,5−ジエン−15β−イル)メチル]スルホニウムイオダイド(VIa)が中間体として同定され、これを温度の厳密な管理と共に「15β,16β−メチレン」誘導体まで変換することができる。前記中間体を単離し、その構造を同定し、次いで実施例6に従い15,16β−化合物まで変換させた。この種の検討を技術文献には見出せなかった点に注目することが望ましい。
5α−アセトキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン
16.9kgの15α−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを54リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌しながら室温にて窒素バブリングさせながら懸濁させ、次いで101.4gの4−ジメチルアミノピリジンおよび8.45リットルの無水酢酸を順次に添加する一方、温度を40℃未満に保つ。反応が進行するにつれ、混合物は透明になる。無水酢酸の添加が終了した後、混合物を30分間撹拌し、次いでゆっくり540リットルの水に添加すると共に生成沈殿物が濃密になるまで更に2時間にわたり撹拌し、遠心分離により濾過し、少しずつの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで40℃未満の温度にて乾燥させる。得られた表記化合物は、更に精製することなく次の反応工程に使用することができる。
5α−ピバロイルオキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン
8g(26.45ミリモル)の15α−ヒドロキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを40mlのピリジン中に窒素バブリング下および激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に0.8g(6.5ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジンを添加し、次いで8ml(64.95ミリモル)の塩化ピバロイルを8〜10分間かけて滴下し、撹拌を反応が終了するまで20時間にわたり持続する。
15α−アセトキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
16.9gの15α−アセトキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを101リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌および窒素バブリングさせながら室温にて溶解させる。反応混合物を0℃まで冷却し、8.04リットルのトリメチルオルトホルミエートおよび次いで1.7リットルのテトラヒドロフラン(1容量%の硫酸を含有する)を添加する。反応混合物を0〜2℃にて5時間にわたり撹拌し、この時点で5.4リットルのピリジンを添加し、撹拌を20分間にわたり持続する。テトラヒドロフランを蒸留により除去すると共に連続的にアセトニトリルを補充し、容積を初期容積の1/3に調節する。表記化合物を結晶懸濁物として含有するアセトニトリルを0℃まで冷却し、遠心分離により濾過し、母液を0℃まで冷却させたアセトニトリルで洗浄除去し、生成物を一定重量になるまで40℃の温度にて減圧乾燥させる。
15α−ピバロイルオキシ−3−メトキシアンドロスタ−3−ジエン−17−オン
2gの(5.17ミリモル)の15α−ピバロイルオキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから出発して、1.53g(73.8%)の表記化合物が実施例3の記載のように得られた。
15α−アセトキシ−3−エトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
22.5g(65.32ミリモル)の5α−アセトキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから出発して実施例3のように化合物が作成され、ただしトリメチルオルトホルミエートの代わりにトリエチルオルトホルミエートを使用した。表記化合物をアセトニトリルから結晶化させる。
15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
12.96kgのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを180リットルのジメチルスメホキシド中に窒素バブリングおよび激しい撹拌の下で25〜23℃にて溶解させ、5.51kgの水酸化カリウムを溶液に添加する。撹拌を1時間持続し、次いで16.22kgの15α−アセトキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを添加し、反応混合物を25〜30℃にて反応が完結するまで(約6時間)撹拌する。溶液をゆっくり900リットルの水に添加し、得られる沈殿物を30分間にわたり濃密になるまで撹拌し、遠心分離により濾過し、少しずつの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させ、粗製の表記化合物をメタノールから結晶化させた。
収量:0.95g(84.2%)
物理的パラメータは上記したと同じである。
15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
5g(12.93ミリモル)の15α−ピバロイルオキシ−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出発し、2.6g(65%)の表記化合物を実施例6に記載したように作成する。物理的特性は、実施例6に示したものと同じである。
15β,16β−メチレン−3−エトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
20gの15α−アセトキシ−3−エトキシアンドロスタ−3,5−ジエンから出発し、16.75g(65%)の粗製表記化合物を実施例6に記載したように得ると共に、0.2mlのピリジンを含有する200mlのエタノールから結晶化させる。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイルアセタール
10.5kgの15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを147リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌しながらアルゴン雰囲気下に室温にて溶解させる。溶液を0℃まで冷却し、1.89kgの金属リチウムを添加する。この溶液に12.6リットルの2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランを強力撹拌の下に添加し、10〜20℃の温度で冷却する。15〜20℃における撹拌を5時間持続し、次いで過剰のリチウムを10リットルのメタノールおよび100mlの水で分解させて水酸化リチウムを形成させる。完全分解の後、メタノールおよびテトラヒドロフランを留去し、この残留物に80リットルの水を添加する。沈殿物が充分濃密になった際これを濾過し、少しずつの水で中性まで洗浄し、更に一定重量まで40℃未満の温度で減圧乾燥させて13.8kgの粗製表記化合物を得、これをメタノールから結晶化させる。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−エトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイルアセタール
10gの3−エトキシ−15β,16β−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出発し、表記化合物を実施例8により作成したが、ただし反応が完結した後に水溶液から沈殿した油性生成物を100mlのジクロルメタンで抽出し、有機層を中性まで水洗し、脱水し(硫酸ナトリウム)、更に濾過する。濾液からジクロルメタンを留去すると共に、残留物をメタノールから結晶化させて11.02gの表記化合物を得る。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−ジエチル−アセタール
表記化合物を10gの15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンおよび12mlの3−クロルプロビオンアルデヒドジエチルアセタールから実施例9に記載したように10.17g(77%)の収量で作成する。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール
12.8kgの17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールを345リットルのアセトン中に激しく撹拌しながら窒素雰囲気下に室温にて溶解させ、次いで42リットルの水および8.4kgのクロラニルを懸濁物に添加すると共に、反応混合物を25℃にて撹拌する。得られた溶液に400リットルの5%ナトリウムピロサルファイト水溶液を添加し、混合物を0.5時間撹拌し、次いでアセトンを蒸留により除去する。残留物を265リットルのジクロルメタンで抽出し、有機層を60リットルの10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、更に50リットルの水で順次に2回洗浄する(中性となるまで)。ジクロルメタン溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、乾燥剤を濾過により除去すると共に、濾液からジクロルメタンを蒸発させる。残留物に25リットルのメタノールを添加し、次いで留去して12.2kgの油性の表記化合物を生成させ、これを次の反応工程に精製することなく使用することができる。
15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテル
12.0kgの実施例11で得られた油性生成物を76リットルのメタノールに溶解させ、0℃まで冷却し、連続冷却の下で30.5リットルの濃塩酸を0℃にて添加する。混合物を1時間撹拌し、生成沈殿物を濾過し、少しずつの水で酸がなくなるまで洗浄し、次いで一定重量になるまで40℃未満の温度にて減圧乾燥させて表記化合物を得、これをメタノールから結晶化させる。
15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンのロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテル(反応ルート2)
6.0gの(17α)−15β,16β−メチレン−17−ヒドロキシ−3−メトキシ−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−ジエチル−アセタールから出発し、実施例11および12により化合物を作成したが、ただしエノール−エーテルのクロルアニル酸化から得られた17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールは純粋な形態では単離されない。
収量:3.20g(65%)。
15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテル
8.9gの17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールから出発し、実施例12に記載した方法に従ったが、ただしメタノールの代わりにn−プロパノールを使用すると共に、後処理段階ではn−プロパノールを蒸留により除去する。残留物を100mlのジクロルメタンで抽出し、有機層を中性まで7x50mlの水で洗浄した。ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水剤を濾過により除去し、濾液から溶剤を留去すると共に残留物を80gのシリカゲルでクロマトグラフにかけ、カラムからジクロルメタンで溶出させる。表記化合物を含有する各フラクションを合し、溶出剤を留去して5.63g(58%)の油性表記化合物を得、これを次の工程に結晶化することなく使用する。生成物は3:2の比における2種の化合物の混合物であり、プロピル基の配置において相違する。
6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテル
19.41kgのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを162リットルの乾燥ジメチルスルホキシド中に窒素下で激しく撹拌しながら室温にて懸濁させ、次いで4.94kgの水酸化カリウムを添加すると共に撹拌を1時間にわたり持続する。現場で作成されたこの試薬に8.14kgの15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテルを添加し、混合物を25℃にて20時間撹拌する。混合物を840リットルの水に添加し、沈殿生成物を含有する混合物を30分間撹拌し、遠心分離により濾過し、中性まで少しずつの水で洗浄し、一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させる。得られた生成物は表記化合物の6β,7β−および6α,7α−異性体の混合物であり、ここで6β,7β−異性体の量は65%である。
収量:8.07kg
混合物における6β,7β−異性体のNMR:
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイルアセタール
13.5gのトリメチルするホキソニウムイオダイドを250mlの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素下に5〜10分間にわたり撹拌する。この懸濁物3.5gの水酸化カリウムを添加すると共に、撹拌を1時間にわたり持続する(水酸化カリウムは完全には溶解しない)。作成されたこの試薬に5.0gの(17α)−15β,16β−メチレン−17−ヒドロキシ−3−オキソ−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイルアセタールを添加すると共に、窒素雰囲気下で撹拌を持続する(混合物は2〜4時間後に均質となる)。
混合物における6β,7β−異性体に基づくNMR:
6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルフルオロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテル
4gの実施例16で得られた生成物をメタノールに溶解させ、溶液を0℃まで冷却し、10mlの濃塩酸を0℃にて連続冷却下に添加する。1時間にわたる撹拌の後、生成沈殿物を濾過し、酸がなくなるまで少しずつの水で洗浄し、次いで一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させて、2.9g(78.3%)の粗製表記化合物を得る(これは58%の6β,7β−異性体含有量を有する)。
6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルフルオロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテル
10.2gのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを92mlの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素下に5〜10分間にわたり撹拌する。この懸濁物に2.6gの水酸化カリウムを添加すると共に、撹拌を1時間持続する(水酸化カリウムの溶解は完全でない)。作成されて試薬に4.6gの15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスア−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルフルオロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテルを添加し、撹拌を窒素雰囲気下に持続する(反応混合物は2〜4時間後に均質となる)。
純6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルフルオロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテルのNMRデータ。
17−ヒドロキシ−3−オキソ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
8.00kgの6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテルを80リットルのアセトンに溶解し、溶液を0〜2℃まで冷却し、激しい撹拌下に24リットルのジョーンズ試薬を添加すると共に温度を0〜5℃に維持した。撹拌を0〜5℃にて1時間持続し、次いで過剰のジョーンズ試薬を32リットルのイソプロパノールにより同じ温度で分解させる。混合物を30分間にわたり撹拌し、次いで180リットルの水を不均質部分を含有するアセトンにおける混合物に添加する。アセトンおよび過剰のイソプロパノールを減圧下で蒸留により除去する。水性懸濁物(残留物)を25℃まで冷却し、沈殿が濾過に充分な密度となるまで撹拌する(1時間)。結晶性物質を遠心分離により濾過し、中性まで数回の水で洗浄し、一定重量まで減圧乾燥させる。80リットルの酢酸エチルにおける粗製生成物(7.62kg)を0.76kgの活性炭で清澄化させ、次いで炭素を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて6.15kgの油性生成物(ドロスピレノン含有量は60%である)を得、これをクロマトグラフにより精製する。
17−ヒドロキシ−3−オキソ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
30gの6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテルから2.75gの粗製の表記化合物を実施例19に記載したように作成し、実施例19に記載したように精製した。
17−ヒドロキシ−3−オキソ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(ドロスピレノン)の,ノルマル相モードで操作する低圧クロマトグラフィーによるプレ精製:
カラム(直径32cm;長さ250cm)に90kgのシリカゲル(メルク・キーゼルゲル、40〜60μm粒子寸法)をスラリー法を用いて充填した。2.5kgの粗製ドロスピレノンを13.5リットルのジクロメタンに溶解し、この溶液を重力方法にてシリカゲル床の頂部に層状化させ、次いで溶出剤混液(ジイソスピルエーテル/酢酸エチル/ジクロルメタン、57:33:10容量比)にて同じく重量法で洗浄する。カラムに溶出剤を満たし、密閉し、次いで溶出を200リットル/hrの流速で開始する。600リットルの溶出剤が流出した後、50リットルの各フラクションを集め(約20フラクション)、TLCにより検査する。TLCの結果に基づき各フラクションが形成される:「6α,7α−異性体リッチ」のもの、他の「混合」フラクションおよび「予備精製ドロスピレノン」を含有するもの。各フラクションを蒸発乾固させ、得られた固形物をジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル、(10:90容量%)から結晶化させる。「混合」フラクションは、標的化合物「ドロスピレノン」の他に、6α,7α−異性体をも保護復活物質に存在するのと同じ量にて含有する。「予備精製ドロスピレノン」は最高2%の6α,7α−異性体を含有する。2.5kgの粗製ドロスピレノンから約1.1kgの「予備精製」ドロスピレノンが得られる一方、「混合」フラクションは約0.6kgの重量であった。後者をプレクロマトグラフ操作に循環させることができる。「予備精製」生成物の総量は1353g(54.6%)である。
17−ヒドロキシ−6α,7α;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(ドロスピレノン、6α,7α−異性体)の回収
カラム(直径20cm)に8kgのシリカゲル(ウエチコンC−ゲル C−490;粒子寸法:15〜35μm)をスラリー法により充填し(吸着剤の圧縮長さ:約60cm)、更にプレクロマトグラフにつき使用される溶出剤で状態調節する。80gの予備精製されたドロスピレノン(最大6α,7α−異性体含有量は2%である)を600mlのジクロルメタンに溶解し、溶液をカラムに充填する。溶出を80リットル/hrの流速で行い、次いでカラムから流出する溶出剤をUV検出にかける。化合物の通過から異性体混合物を含有するプレフラクション(3.61リットル)を集め、次いで「微細クロマトグラフ」にかけたフラクションをUV検出に基づき集める(約20リットル)。両フラクションを蒸発させると共に、残留物をジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル(10:90容量%)から結晶化させる。プレフラクションは20〜25gの結晶物質(最大2%の6α,7α−異性体含有量)を与え、「微細クロマトグラフ」のフラクションは55〜60gのドロスピレノン(最大0.1%6α,7α−異性体含有量)を与えた。プレフラクションを微細クロマトグラフに循環し、このようにしてドロスピレノンの総量は75g(93.7%)であった。
メタノール、エチノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、10容量%までのメタノール/水、エタノール/水、プロパノール/水、イソプロパノール/水を含有する溶剤混液;50容量%までのアセトンを含有するアセトン/ジイソプロピルエーテル混液;50容量%までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン/酢酸エチル混液;10容量%までのジクロメタンを含有するジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混液;および10容量%までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン/ヘキサン混液。
64:18:18容量比のシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン混合物、55:35:10容量比のシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトニトリル、または50:30:20容量比のシクロヘキサン/メチルt−ブチルエーテル/アセトン混合物(上記吸着剤を使用する)。
17−ヒドロキシ−3−オキソ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
8.00gの6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソアンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−メチルエーテルを80mlのアセトンに溶解させる。溶液を0〜2℃まで冷却すると共に激しい撹拌下に24mlのジョーンズ試薬を添加する一方、温度を0〜5℃に維持する。混合物を0〜5℃にて1時間撹拌し、次いで過剰のジョーンズ試薬を32mlのイソプロパノールで分解すると共に温度を同じレベルに保つ。30分間撹拌した後、100mlの水を同じ不均質部分をも含有するアセトン溶液に添加し、次いでアセトンおよび過剰のイソプロパノールを減圧下で留去する。残留物(水性懸濁物)を25℃まで冷却し、沈殿物が濃密になるまで1次間撹拌し、次いで遠心分離により濾過する。得られた結晶を中性まで少しずつの水で洗浄すると共に一定重量まで減圧乾燥させる。80mlの酢酸エチルにおける粗製生成物(7.7g)を活性炭により清澄化させ(0.77g)、濾過し、濾液を蒸発乾固させる。結晶質残留物をイソプロパノールから再結晶化させて6.28g(82%)の表記化合物を得る。
Mp:210〜202℃。
17−ヒドロキシ−3−オキソ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
4gの6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソアンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−プロピルエーテルから実施例20に記載した方法に従って2.71g(76.6%)の表記化合物を得た。
Claims (12)
- 式(I)
の15α−アシルオキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを生成させ、一般式(IV)の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に1〜4個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式(V)
の15α−アシルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、
一般式(V)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを生成させ、
一般式(VI)の前記化合物をリチウム金属の存在下に2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に1〜4個の炭素原子を有する2−(2−ブロモエチル)−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−環式1,2−エタンジイルアセタールもしくは17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシアセタールを得、
一般式(VII)の前記化合物をクロラニル(2,3,5,6−テトラクロロ−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン)で酸化させて一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールもしくは17α−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式(VIII)の前記化合物を酸性媒体中で環化させて一般式(IX)
の15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1)スピロ5′]ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式(IX)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、上記工程順序の終点にて得られる一般式(X)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテル混合物をジョーンズ試薬で酸化し一般式(XI)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′−オン(17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン)を得、この異性体混合物から6β,7β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートで得られる式(I)
- 式(I)
の15α−アシルオキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを生成させ、一般式(IV)の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に1〜4個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式(V)
の15α−アシルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、
一般式(V)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを生成させ、
一般式(VI)の前記化合物をリチウム金属の存在下に2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に1〜4個の炭素原子を有する2−(2−ブロモエチル)−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−環式1,2−エタンジイルアセタールもしくは17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシアセタールを得、
一般式(VII)の前記化合物をクロラニル(2,3,5,6−テトラクロロ−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン)で酸化させて一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールもしくは17α−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式(VIII)の前記化合物を酸性媒体中で環化させて一般式(IX)
の15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1)スピロ5′]ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式(IX)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、上記工程順序の終点にて得られる一般式(X)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテル混合物から6β,7β−異性体
- 式(I)
の15α−アシルオキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを生成させ、一般式(IV)の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に1〜4個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式(V)
の15α−アシルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、
一般式(V)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを生成させ、
一般式(VI)の前記化合物をリチウム金属の存在下に2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に1〜4個の炭素原子を有する2−(2−ブロモエチル)−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−環式1,2−エタンジイルアセタールもしくは17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシアセタールを得、
一般式(VII)の前記化合物をクロラニル(2,3,5,6−テトラクロロ−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン)で酸化させて一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタールもしくは17α−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式(VIII)の前記化合物を
トリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて一般式(IXa)
のビスメチレン誘導体を得、一般式(IXa)の前記化合物を酸性媒体中で環化させ、上記工程順序の終点にて得られる一般式(X)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール−アルキルエーテル混合物をジョーンズ試薬で酸化し一般式(XI)
の6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1)スピロ5′]−ペルヒドロフラン−2′−オン(17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン)を得、この異性体混合物から6β,7β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートで得られる式(I)
- 一般式(XI)[式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフによる分離をシリカゲル吸着剤にて行うことを特徴とする請求項1又は3に記載の方法。
- 一般式(XI)[式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を2工程、すなわちプレクロマトグラフィーおよび微細クロマトグラフィーの工程にて行うことを特徴とする請求項1又は3に記載の方法。
- 一般式(XI)[式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を、64:18:18容量比のシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン混液または55:35:10容量比のシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトニトリル混液または50:30:20容量比のシクロヘキサン/メチルt−ブチルエーテル/アセトン混液または73:27容量比のシクロヘキサン/アセトン混液または57:33:10容量比のジイソプロピルエーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン混液を溶出剤として用いることにより行うことを特徴とする請求項1又は3に記載の方法。
- 式(I)のドロスピレノンをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチルから、または10容量%までの水を含有するメタノール/水、エタノール/水、プロパノール/水、イソプロパノール/水から選択される溶剤混液から;50容量%までのアセトンを含有するアセトン/ジイソプロピルエーテル混液から;50容量%までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン/酢酸エチル混液から;10容量%までのジクロロメタンを含有するジクロロメタン/ジイソプロピルエーテル混液から;および10容量%までのジクロロメタンを含有するジクロロメタン/ヘキサン混液から結晶化させることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の方法。
- 本発明による方法に使用する以下の中間体:
15α−ピバロイルオキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン、
15α−ピバロイルオキシ−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン、
15α−アセトキシ−3−エトキシ−アンドスタ−3,5−ジエン−17−オン、
ジメチル−[(3−メトキシ−17−オキソ−アンドロスタ−3,5−ジエン−15β−イル)メチル]−スルホキソニウム−イオダイド、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−エトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボキシアルデヒド−ジエチルアセタール、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール、
15β,16β−メチレン−3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オールプロピルエーテル、
6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オールメチルエーテル、
6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オールプロピルエーテル、
6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オールメチルエーテル、
6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−アンドロスト−4−エン−[17(β−1′)スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′ξ−オールプロピルエーテル、
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21−カルボキシアルデヒド環式1,2−エタンジイル−アセタール。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0402465A HUP0402465A2 (en) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
HUP0402465 | 2004-11-30 | ||
PCT/HU2005/000110 WO2006059167A1 (en) | 2004-11-30 | 2005-10-11 | INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008521875A JP2008521875A (ja) | 2008-06-26 |
JP4971179B2 true JP4971179B2 (ja) | 2012-07-11 |
Family
ID=89985651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007543936A Active JP4971179B2 (ja) | 2004-11-30 | 2005-10-11 | 17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8309712B2 (ja) |
EP (1) | EP1817326B1 (ja) |
JP (1) | JP4971179B2 (ja) |
CN (1) | CN101061133B (ja) |
AT (1) | ATE468349T1 (ja) |
AU (1) | AU2005311059B2 (ja) |
CA (1) | CA2585802C (ja) |
CY (1) | CY1110098T1 (ja) |
DE (1) | DE602005021395D1 (ja) |
DK (1) | DK1817326T3 (ja) |
ES (1) | ES2345560T3 (ja) |
HK (1) | HK1107354A1 (ja) |
HU (1) | HUP0402465A2 (ja) |
PL (1) | PL1817326T3 (ja) |
PT (1) | PT1817326E (ja) |
SI (1) | SI1817326T1 (ja) |
WO (1) | WO2006059167A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
RS51892B (en) * | 2007-07-26 | 2012-02-29 | Newchem S.P.A. | DROSPIRENON PREPARATION PROCESS |
US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
DE102009031908B4 (de) * | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 15-Hydroxyandrostendion |
DE102009031909B4 (de) * | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
DE102009038972A1 (de) * | 2009-08-23 | 2011-06-30 | Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG, 14167 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6,7,15,16-Dimethylenandrost-4-en-3,17-dion |
DE102009031907B4 (de) * | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Androstendion |
CN109232700B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-06-26 | 宁波三生生物科技有限公司 | 一种烯丙孕素的高效合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH540896A (de) * | 1966-04-02 | 1973-10-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden |
CH504424A (de) * | 1968-04-22 | 1971-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden |
DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE2746298A1 (de) * | 1977-10-13 | 1979-04-19 | Schering Ag | 4-androsten-3,17-dion-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
2004
- 2004-11-30 HU HU0402465A patent/HUP0402465A2/hu unknown
-
2005
- 2005-10-11 WO PCT/HU2005/000110 patent/WO2006059167A1/en active Application Filing
- 2005-10-11 PL PL05797354T patent/PL1817326T3/pl unknown
- 2005-10-11 ES ES05797354T patent/ES2345560T3/es active Active
- 2005-10-11 CA CA002585802A patent/CA2585802C/en active Active
- 2005-10-11 US US11/719,333 patent/US8309712B2/en active Active
- 2005-10-11 DK DK05797354.7T patent/DK1817326T3/da active
- 2005-10-11 JP JP2007543936A patent/JP4971179B2/ja active Active
- 2005-10-11 AU AU2005311059A patent/AU2005311059B2/en active Active
- 2005-10-11 DE DE602005021395T patent/DE602005021395D1/de active Active
- 2005-10-11 EP EP05797354A patent/EP1817326B1/en active Active
- 2005-10-11 SI SI200531046T patent/SI1817326T1/sl unknown
- 2005-10-11 PT PT05797354T patent/PT1817326E/pt unknown
- 2005-10-11 AT AT05797354T patent/ATE468349T1/de active
- 2005-10-11 CN CN2005800398624A patent/CN101061133B/zh active Active
-
2008
- 2008-02-01 HK HK08101261.2A patent/HK1107354A1/xx unknown
-
2010
- 2010-06-17 CY CY20101100558T patent/CY1110098T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005311059A1 (en) | 2006-06-08 |
EP1817326B1 (en) | 2010-05-19 |
CY1110098T1 (el) | 2015-01-14 |
CA2585802C (en) | 2009-09-08 |
ES2345560T3 (es) | 2010-09-27 |
US8309712B2 (en) | 2012-11-13 |
HU0402465D0 (en) | 2005-01-28 |
HK1107354A1 (en) | 2008-04-03 |
PL1817326T3 (pl) | 2010-10-29 |
ATE468349T1 (de) | 2010-06-15 |
DK1817326T3 (da) | 2010-08-30 |
US20080200668A1 (en) | 2008-08-21 |
EP1817326A1 (en) | 2007-08-15 |
AU2005311059B2 (en) | 2011-01-06 |
CN101061133A (zh) | 2007-10-24 |
WO2006059167A1 (en) | 2006-06-08 |
SI1817326T1 (sl) | 2010-08-31 |
CN101061133B (zh) | 2011-01-26 |
CA2585802A1 (en) | 2006-06-08 |
JP2008521875A (ja) | 2008-06-26 |
HUP0402465A2 (en) | 2006-07-28 |
PT1817326E (pt) | 2010-06-25 |
DE602005021395D1 (de) | 2010-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4971179B2 (ja) | 17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 | |
EP1571153B1 (en) | A process for the preparation of drospirenone | |
EP2108652B1 (en) | Process for the preparation of drospirenone | |
JP5129899B2 (ja) | 17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−3−オン−21−カルボン酸γ−ラクトンの製造方法およびこの方法のための重要中間体 | |
EP2019114B1 (en) | Process for the preparation of Drospirenone | |
US4587235A (en) | Novel androstane derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
EP1586579B1 (en) | Process for the preparation of delta(15-16)-17-ketosteroids and use thereof in the synthesis of pharmacologically active compounds | |
JPH05509287A (ja) | 11β―置換16α,17α―メチレン―エストラ―4,9―ジエン―3―オン | |
US3954980A (en) | Chemical compounds | |
JPH10511379A (ja) | 14α,17α−C▲下2▼架橋した19−ノル−プロゲステロン誘導体 | |
Fétizon et al. | 1, 4-Dioxene (2, 3-dihydro-1, 4-dioxine) in organic synthesis. Part 9. Preparation of biologically active side-chains from 17-oxosteroids | |
US4119627A (en) | Process for the manufacture of 6β,7-methylene-3-oxo-4-ene steroids | |
DE4301461A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols | |
JPS5919558B2 (ja) | 3−置換−17α−(3−ヒドロキシプロピル)−17β−ヒドロキシアンドロスタ−3,5−ジエンの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120321 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120405 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150413 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4971179 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |