JPH05509287A

JPH05509287A - １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン

Info

Publication number: JPH05509287A
Application number: JP2510808A
Authority: JP
Inventors: カッシュ，ヘルムート; クリーク　ライマール; クリシュコ，アナトリ; ポンゾルト，クルト
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1993-12-22
Anticipated expiration: 2016-02-19
Also published as: WO1991001994A1; ATE105299T1; ES2053091T3; EP0411736A1; DE59005594D1; US5162312A; EP0411736B1; JP3135564B2; DK0411736T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１β−置換１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン本発明は、一般式Ｉ［式中Ｒ１はメチル基またはエチル基を表わし、Ｒ２は水素、それぞれ炭素原子数１〜６の炭素鎖を有するアルキル基、アルコキシメチル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２ −アルカノイルオキシエチル基（アルカノイル＝Ｃ１〜Ｃａ）または炭素原子数１〜４のアルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わし、Ｒ３はビニル基、ｃ、−Ｃａアルキル基またはバラ置換基として−０ＣＨ３、− ５ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ０１ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３ＣＨＯＨまたはＣＨ２０Ｈを有するパラ置換フェニル基を表わし、Ｒ６は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ならびにＸは酸素原子、ヒドロキシ−またはメトキシイミノ基ＮＯＨないしはＮＯＣＨ３または２個または３個の成環炭素原子を有する環状チオケタールを表わす］で示される１１β−置換１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３ −オンに関する。

殊に望ましくは、本発明による化合物は一１７β−エトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３ −オン、一１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシ−１６α、１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−エトキシ−１６α、１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１７β−ブチルオキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 −１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−エトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ブチルオキシ−１６α、１７α −メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−へキシルオキシ−１６α、１フ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキンエチルオキシ−１６α 、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 −１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン、一１７β−エトキシ−１１β−（４−ホルミルフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン、一１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン＝１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−１６α。

１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、＝１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−１６α、１７α−メチレンーエストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシー１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α、１７α− メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、＝１７β−アセトキシー１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１７β−アセトキシ−１工β−（４−アセチルフェニル）−１６α、１７α− メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、一１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシメチル−１６α 、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 −１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシメチル−１６α、１７ α−メチレンーエストラ−４，９−ジエン−３−オン、＝１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−エフβ−メトキシ−１６β−メチル−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オンならびに一１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキン−１６α、１フα−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オンである。

一般式■で示される化合物は、ゲスターゲン活性を発揮することな（、ゲスターゲンレセブターに対して強い親和力を有する。上記化合物は、プロゲステロンの競合的拮抗薬（アンチゲスターゲン）であり：妊娠の維持に必要なプロゲステロンをレセプターから排除するので、流産惹起のためおよび分娩の誘発のために適当である。

上記適用のほか、本発明による化合物は子宮内膜症、月経困難症および内分泌ホルモン依存性腫瘍、たとえば乳癌および髄膜腫の治療のために使用することができる。

アンチゲスターゲン作用の特徴を示すためには、該物質の動物実験で確かめた流産作用が使用される。この目的のために、体重１８０ｇ〜２００ｖの雌の妊娠ラッチ（スペルミン検出陽性＝１妊娠日）に、５〜８妊娠日目に試験化合物を落花生油に懸濁させて裏下注射した。２０妊娠日目の解剖後に子宮を調べた。その際、妊娠した雌の数および妊娠動物あたりの平均胎児数を確認した。抑制効果は次のように計算したＸ＝妊娠した雌の数ｎ＝雌の総数 ■＝実験グループに＝対照グループグループ　全用量　ｎ　受精阻止鳳ｇ／動物／　相対割合物　質　４日　絶対　（％） ”　’　３６６１００比較（ＲＵ４８６＊）車１１β−（４−ジメチルアミノフェニルβ−ヒドロキシ−１７α〜（プロブ− １−イニル）−４．９−エストラジェン−３−オン、ヨーロッパ特許Ａー１１５７１１５号一般式Ｉで示される本発明による化合物は、医薬製剤の形で使用することができる。製剤の製造は、自体公知の方法により生薬を、経腸、経皮または非経口的適用に適当な有機または無機の不活性担体物質と混合することによって行なわれる。

記載した適応症に対し本発明による化合物の用量は１日あたり１〜１０００諺９である。

一般式Ｉで示される化合物は本発明により、一般式Ｕ式中Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチル基またはエチル基を表わすかまたは一緒になってエチレン−または２。

２−ジアルキルプロピレン基、殊に２．２−ジメチルプロピレン基を表わし、ならびにＲ２’およびＲ３’は式ＩにおけるＲ２およびＲ３と同じものを表わし、その際場合により存在するケト基は保護されている］で示される化合物を、水と混じる溶媒中での酸処理によって一般式１で示される１１β−！換１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジニンー３−オンに変え、ならびにこれを場合により引き続きオキシム化、チオケタール化またはアシル化によって一般式１で示される他の化合物に誘導体化することによって製造される。

酸処理のための酸としては、たとえば含水酢酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、または塩酸、硫酸、リン酸または過塩素酸のような鉱酸が使用され、溶媒としては含水メタノール、エタノールまたはアセトンが使用される。場合により、酸処理の間、６０〜７０℃に加熱される。

もう１つの誘導体化は、３位のオキシム化またはチオケタール化により、１７β −ヒドロキシ基の存在する場合には、場合により、該ヒドロキシ基のアシル化によって行なわれ、その際一般式Ｉで示される本発明による他の化合物が生成する。

場合により、それに必要な１７β−ヒドロキシ化合物は、相応するンリルアルキルエーテルをメタノール中でピリジニウムトシレートでけん化することによって製造される。

チオケタール化は、三フフ化ホウ素のようなルイス酸の存在でエタンジチオールまたはプロパンジチオールを用いて行なわれる。

オキシム化は、アルコール溶液中でＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、稀ＮａＯＨまたはＫＯＨのような塩基の存在でヒドロキシルアミン塩酸塩またはメトキシアミン塩酸塩を用いて行なわれる。

１７β−ＯＨ基のアシル化は、触媒量のピリジン塩基、たとえばピリジン自体または４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在で相応する酸無水物または酸塩化物を用いて行なわれる。

本発明により使用される一般式Ｍで示される出発物質の製造は下記式によって行なわれる：所望の１７−！換基によりａ）　一般式■で示される３−メトキシ−ゴナ−１゜３．５　（１０）−トリエン−１７−オンを、触媒量の酸の存在でアルコールを用いて一般式■で示される１７−ケタールに変え、ｂ）　このケタールを１２０℃〜１８０℃で熱分解により一般式■で示される１７−アルキルエノールエーテルに変換するか、またはｂ’）　一般式■で示される３−メトキシ−ゴナ−１゜３．５　（１０）−トリエン−１７−オンを塩基の存在でトリアルキルシリルハロゲニドまたは一トリフルオロメタンスルホネートで直接に一般式■（式中Ｒ２はトリアルキルシリルを表わす）で示されるシリルエノールエーテルに変え、Ｃ）　１７−エノールエーテルをシモンズ・スミス反応により一般式Ｖで示される１６α、１７α−メチレン化合物に変換し、ｄ）　１６α、１７α−メチレン化合物をバーチ還元により一般式■で示される３−エノールエーテルに還元し、ｅ）　３−エノールエーテル■から含水有機溶媒中で触媒量の酸を用いて一般式 ■で示される３−ケト−５（１０）化合物を製造し、ｆ）　３−ケト−５（１０）化合物■を臭素化／脱臭素化水素によって一般式■ で示される１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オンに変換し、ｇ）　１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン■を、触媒量の酸の存在でアルコールと接触させることによって一般式■（式中Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ３）で示されるケタールまたは２または３Ｃ成環原子を有する環状ケタールに変え、ｈ）　このケタール仄からエポキシ化によって一般式Ｘで示される５α、１０α −エポキシドを製造しかｉ）　５α、１０α−エポキシドをＣｕ’塩の存在でハロゲン化アリールマグネシウムを用い反応温度−３０℃〜＋３０℃で一般式Ｍで示される１１β−アリール−１６α、１７α−メチレン化合物にアリール化する。

望ましくは工程ａ）においてアルコールとしてメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、エチレングリコールモノメチルエーテルおよび酢酸モノグリコールエステルが使用され、酸として硫酸およびｐ−ドルオールスルホン酸が使用され、反応はギ酸トリメチルエステルおよびギ酸トリエチルエステルのような脱水剤の存在ならびに塩化メチレン、クロロホルム、ペンゾール、ドルオール、キジロールまたはメシチレンのような溶媒の添加下に実施される。工程ｂ）においては熱分解は場合によりｐ−）ルオールスルホン酸、硫酸のような酸またはＫＨＳＯ３の添加下ならびにドルオールまたはメシチレンのような高沸点共留剤の添加下に実施され、その際溶媒は場合により減圧下に連続的に除去される。

最初の両反応工程に対し方法ｂ’）を選択する場合、つまり一般式■の化合物中にトリアルキルシリル基が存在するようにする場合には、と（にトリアルキルシリルクロリドとしてトリメチルシリル−またはジメチル−ｔ−ブチルシリルがクロリド、プロミドまたはヨーシトの形で使用され、その際反応に好都合なトリアルキルシリルヨーシトはトリアルキルシリルクロリドとＮａＩからその場で製造され、トリアルキルシリルトリプルオロメタンスルホネートとしてトリメチル− およびジメチル−ｔ−ブチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが使用され、塩基としてリチウムジイソプロピルアミドまたはトリエチルアミン、ピリジンおよびイミダゾールのようなアミンが使用され、その際場合によりジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンのような適当な溶媒中で作業される。

工程Ｃ）において、シモンズ・スミス反応を、ＺｎまたはＺ　ｎ　／　Ｃｕ　− １Ｚ　ｎ　／　Ａ　ｇ−またはＺ　ｎ　／　Ｃ。

対のようなＺｎ遷移金属対の存在で、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンのようなエーテル、および場合によりペンゾール、ドルオールまたは塩化メチレンのような溶媒の添加下に実施される。

工程ｄ）において、バーチ還元のために、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツールまたはｔ−ブタノールのようなアルコールの添加下に液体アンモニア中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムおよび場合によりジオキサンまたはテトラヒドロフランのような溶媒が使用される。

工程ｅ）において、二ノールエーテル脱離のために酸として酢酸、ンユウ酸、ピリジニウムトシレート、ｐ−ドルオールスルホン酸および希硫酸が使用され、含水有機溶媒として含水アセトン、含水メタノール、または水、塩化メチレンとｔ −ブタノールからなる混合溶媒が使用される。

工程ｆ）において、臭素化／脱臭化水素はピリジンヒドロプロミドベルプロミドまたはピリジン中の臭素が使用される。

工程ｇ）において、３−ケト基のケタール化は、ギ酸トリメチル−またはギ酸トリエチルエステルのような脱水剤の存在またはクロロホルム、ペンゾールまたはドルオールのような水共留剤の存在で実施され、アルコールとしてメタノール、エタノール、エチレングリコールまたは２．３−ジメチルプロパンジオール、ならびに酸としてｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはピリジニウムトシレートが使用される。１７−アルコール官能基は、ケタール化前にエステルまたはジメチル−ｔ−ブチル−シリルエーテルの形で保護しなければならない。

工程ｈ）において、エポキシ化は、塩化メチレンまたはクロロホルム中で、緩衝剤、ならびにＮａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３ないしはＫＨＣＯ３の存在で実施される。

工程ｉ）においては、グリニヤール化は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル中、場合によりペンゾールまたはドルオールのような溶解助剤の添加下に実施され、さらにハロゲン化アリールマグネシウムとしてマグネシウムに対し０位１：０ｃＨ３−１ＳＣＨ３−１Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３−１ＣＮ−１ＣＨ３ＣＨＯＨ−１ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）−＊たはＣＨ３Ｃ−（ＯＲ３）（ＯＲ４）１＆を含有するアリールマグネシウムハロゲニド（ハａ）ｆニド＝プロミドまたはクロリドである）が使用され、Ｃｕ’塩としてＣｕＣＮ、Ｃｕ？およびＣｕＣｌが使用される。

下記実施例は本発明の詳説に使用される。

例　１ａ）　３．１７．１７−ドリメトキシーエストラー１．３．５　（１０）−１− ジエン１００　ｍｌの三つロフラスコ中で、３−メトキンーエストラー１．３．５　（１０）−トリエン−１７−オン５９（１７，５１１龍Ｏ１）、無水メタノール１５ｍ１．ｐ−ドルオールスルホン酸０．３５ｇおよびギ酸トリメチルエステル６ｍｌを、水遮断下に５０℃で約２．５時間撹拌する。反応が行なわれた後、反応混合物を直接に次の工程に使用するかまたは冷浸沈殿を完全にするためにトリエチルアミンおよびヘキサンを加える。ヘプタンからの再結晶を繰返した後、５．４５９　（理論量の９４％）が得られる。融点：１０４℃〜１１６℃。

ｂ）３．１７−ジメトキシ−エストラー１．３．５（１０）、１６−テトラエン３．１７．１７−トリメトキシ−エストラー１．３．５　（１０）−トリエンを含有する反応溶液を、不活性ガス下に３０〜４０分間１４０℃〜１６０℃に加熱する。その際溶媒は徐々に蒸留する。最後に、なお２時間真空中この温度で加熱し、得られるエノールエーテルを粗生成物の形で精製せずに次の工程に使用する。融点：９０．５℃〜９３℃。ＩＲ［ｃ＋＋−’　Ｅ　：１６１０．１５６５．１４９０　（芳香族炭化水素）、１６１０（エノール、重なり）。

ｃ）３．１７−シメトキシー１６α、１７α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３．１７−ジメトキシ−エストラー１．　３．　５　（１０）、１６−テトラエン１０ｇをドルオール５０寓！およびジメトキシエタン４Ｑｍｌに溶かし、Ｚ　ｎ　／　Ｃｕ触媒２０ｇの添加後まず僅かに加温しながら引き続きヨウ化メチレン１５■ｌを不活性ガス雰囲気中で強力な撹拌下に加える。

その際ヨウ化メチレン添加は、反応温度が５０℃を越えないようにして行なわれる。発熱反応が停止した後、５０℃で４時間撹拌し、引き続き触媒を濾別する。

濾液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをドルオールで抽出する。ドルオール抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／ｎ−ヘキサン混合物（１：　１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。

濃縮した後に得られる粗生成物をヘキサンから晶出させる。１６α、１７α−メチレン化合物６．５ｇが得られる。融点：１２８℃〜１３０℃、［α］。＝９３゜５°。

ｄ）３．１７−シメトキシー１６α、１７α−メチレン−エストラ−２，５（１０）−ジエンテトラヒドロフラン１７５冨！と液体アンモニア５００ｗｒｌの溶液に、保護ガス下−５０℃で、小立方体に細断したナトリウム１０ｇを慎重に加える。ナトリウムが溶解した後に、ｔ−ブタノール７０鳳ｌを添加し、引き続き３，１７−シメトキシー１６α、１７α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエン１０９を含有するテトラヒドロフラン溶液７５ｍｊを徐々に滴加する。次いで、約−３３℃で４時間撹拌し、その後メタノール約ＩＱ諺／を加える。その際場合によりなお青色溶液を脱色する。アンモニアを蒸発させ、水でステロイドを沈殿させる。焼結多孔板を用いて濾過および乾燥した後、１６α、１７α−メチレンエノールエーテル１０９が得られ、これはメタノールから晶出させることができる。融点：１３６８Ｃ〜１３９℃、ＩＲ［Ｃ寓−１］：１６７０および１６９５　（エノールエーテル）。

ｅ）　１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）− エン−３−オン３．１７−ジメトキンー１６α、１７α−メチレン−エストラ− ２，５（１０）−ジエン１０９を８０％の含水アセトン１６５　ｍｌに懸濁させ、強力な撹拌下に２５％の硫酸Ｑ　、　２　ｍｌを加える。引き続き、撹拌しながら水浴（６０℃）上で、すべてのステロイドが溶解するまで（約３０分）加熱する。その後、室温に冷却し、なお１時間後撹拌する。反応が行なわれた後、ステロイドを水の添加によって沈殿させ、分離し、乾燥する。結晶性１６α、１７ α−メチレン化合物９．５ｇが得られ、これを再結晶せずに次の工程に使用した。ＩＲ［ｃ−”　］　：１７０５　（３−ケ　ト　ン）　。

ｆ）　１７β−メトキン−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）−エン−３−オン（粗生成物）９５ｇをピリジン１３０ｍ／に溶かし、引き続き冷却下（−５℃）にピリジンヒドロプロミドベルプロミド１１．５９を５分間に加える。次いで、冷却を行ない、徐々に室温に昇温した反応溶液を約３０分撹拌し、引き続きメチルブテン３ｍＮを加え、その際過剰の臭素化剤が消費される。次に、室温で４時間撹拌し、その後氷水中へ撹拌混入する。その際ステロイドは油状結晶性の形で沈殿する。完全な晶出のために、冷蔵庫中で１６時間保存し、ステロイドを焼結多孔板を通して濾過する。結晶性粗生成物８９が得られる。濾液から、塩化メチレンで抽出し、中性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離した後、なおジエンオン約１ｇを得ることができ、このものはアセトン／ｎ−ヘキサンから晶出させることができる（総収量９９）。

融点：１１７〜１２１℃、［α］Ｄ＝−２０３°。

ｇ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン −エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３ −オン８ｇ（結晶性粗生成物）をペンゾール１００１ｊに溶かし、グリコール６．８ｍｌおよびｐ−＋−ルオールスルホン酸０．２ｇを加え、強力な撹拌下に２時間水分離器をつけて煮沸する。引き続き、冷却した溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液中へ撹拌混入し、ステロイドをベンゼンで抽出する。濃縮した後得られる残留物をエーテル／ｎ−へキサンから晶出させる。その際ケタール７ｇが得られる。融点＝７９℃〜８４℃、［αコ、＝２２０．６°。

ｈ）３．３−エチレンジオキソ−１７β−メトキシ−１６α、１フα−メチレン −５α、１０α−オキシド−エストラ−９（１１）−エン（粗生成物）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α、１７α− メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン９ｇ、無水Ｎａ２ＰＨ０４２ｇおよびＮａ２ＣＯ３１ｇを塩化メチレン４５＠ｌに懸濁させた。室温で撹拌しながら３０％のＨ２Ｏ２７，２５ｖＩｌを加え、最後に抱水クロラール１．２５ｓ／を加える。次に、室温で２０時間撹拌し、それに引き続いて炭酸ナトリウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。有機相を炭酸ナトリウム溶液でなお２回洗浄し、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮する。

油状残留物を塩基性Ａｌ２Ｏ３でのペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。５α、１０α−エポキシド６．６ｇが油状物の形で得られる。

１）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−エチレンジオキシ− １７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オールマグネシウム０．９６ｇ、テトラヒドロフラン５　ｍｌ。

ジブロムメタン０．０５■ｊおよびｐ−ブロム−ジメチルアミノベンゼン８．４ｇから調製した、テトラヒドロフ９シ５５ ℃に冷却し、ＣｕＣ１　０．２５９を加える。１５分後冷時に、テトラヒドロフランｌＱｗｊに溶解した３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α ．１７α−メチレン−５α．１０α−才キシト−ニストルー９（１１）−エン約２．３　４ｙを滴加する。その後、徐々に室温に昇温させる。１時間後に、すべての出発物質が反応した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮する。塩基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィー（溶離はペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いて行なう）後に、１１β−ジメチルアミノフェニル化合物２．２９（ｌが得られ、このものはメタノールから晶出させることができる。融点＝１５１℃〜１５６℃、［α］ｌ１ｌ＝４３．６。

ｊ）　１１β−（ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシ−１６α．１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３．３−エチレンジオキシ−１７β −メトキシ−１６α．１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール０、４９を７０％の含水酢酸７１に溶かし、水浴温度６。

℃で１時間撹拌下に加熱する。反応が行なわれた後、酸を中和するため若干のアンモニアを含有する冷水中へ撹拌混入する。沈殿した生成物を分離し、中性酸化アルミニウムでの、ペンゾール／酢酸エステル混合物（１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。メタノール／水から晶出させた後、ジメチルアミノフェニル化合物０．３ｑが得られる。融点；８７℃〜９１℃、［α］，＝２９２．５’。

例　２反応生成物ａ　−　ｈの製造は例１と類似に行なう。

ａ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキノ−１６α．１７α−メチレン −１１β−［４−（２′−メチル−１’．３’　−ジオキソラン−２′−イル）フェニル］ーニストルー９ーエン〜５αーオールテトラヒドロフラン５菖ｌ中のマグネシウム削りくず０、７２ｑの懸濁液に、ジブロムメタン０．０５１７＋を加え、アルゴン下に引き続いてｐ−ブロム−（２ ′−メチル−１’．３’　−ジオキソラン−２′−イル）−ベンゼン７、３　５　９を含有するテトラヒドロフラン溶液７。

３５９を、内温が４５℃を上廻らないように加える。開始相中で僅かに加熱し、グリニヤール反応が開始した後、温度をハロゲン化アリールの添加によって制御する。添加を行なった後、なお２時間４５℃で撹拌する。こうして調製したグリニヤール溶液から３７ｍ１を取出し、冷却（−５℃〜−１５℃）下にＣｕＣｌ　Ｏ．１５ｇを加える。この温度を維持して１５分間撹拌し、次いで冷時にテトラヒト０フ５２１９チレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α．１７αーメチレン−５α，１０α −オキシド−ニストルー９（１１）−エンの溶液（１ｈ）を、温度が著しくは発熱しないように加える。反応が行なわれた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。１１β−アリール化合物１．５ｇが得られ、これはエーテル／ｎ−へキサンから晶出させることができる。融点：１３７℃〜１４４℃、［ α′ＪＩｌ＋＝３１．２°。

ｊ）　１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α，１７α −メチレン−エストラ−４．９−ジエン−３−オン３、３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α．１７α−メチレン−１１β−Ｃ４−　（２’　−メチル−１’，３’　−ジオキソラン−２′−イル） −フェニル］ーニストルー９ーエン−５α−オール０　４５９を７０％の酢酸１０冨１に溶かし、水浴上で６０℃で約１時開撹拌する。反応が行なわれた後、溶液を冷時に水を加える。その際ステロイド０．３ｇが無定形結晶性の形で沈殿する。塩基性酸化アルミニウムでのペンゾ−ル／酢酸エステル（２０：１）を用いるクロマトグラフィー後に４，９−ジエン０．２９が得られ、このものはメタノール／水から晶出させる。融点：８４℃〜８７℃、［α］　、＝　２７９．２’ 。

例　３反応生成物ａ　−ｈの製造を例１と類似に行なう。

ｉ）　１１β−［４−（ジェトキシメチル）−フェニル］−３，３−エチレンジオキシ−１７−メドキシー１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５ α−オールマグネシウム削りくず０．７２９、ｐ−ブロムージエトキシメエチルベンゼン７ｍｊ（８，８５ｇ、３　Ｑ　ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン６Ｑｍｊおよびジブロムエタン０．０５１／中４５℃の最高温度で調製したｐ−ジェトキシメチルフェニルマグネシウムプロミド溶液３０ｇ／（１５ｍｍｏｌ）を、ドライアイスを用いて約−１５℃に冷却し、ＣＬＩＣＩ　Ｏ，２９を加える。１５分撹拌した後冷時に、テトラヒドロフランｌＱ＋ｍｌに溶かした３、３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−５α、１０α−オキシド− ニストルー９（１１）−エン１ｇ（油状物；　２．７９　ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き、水分遮断下に１時間撹拌する。その際溶液は室温に昇温する。次に、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。目的化合物０．６５９が油状物の形で単離する。ＩＲ［ｃｍ−１］　：１６００　（芳香族炭化水素）　、３５００　（ＯＨ，会合）。

ｊ）　１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α、１７α −メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１１β−［４−（ジェトキシメチル）−フェニル］−３，３−エチレンジオキシ −１７β−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α− オール０．６ｇを７０％の含水酢酸１０ｍ７に溶かし、水浴上７０℃で約２時間加熱する。次に、水および若干のアンモニアの添加によりステロイドを沈殿させる。単離した粗生成物を中性の酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。目的化合物０．４１９が得られ、これはエーテルまたはアセトニトリルから晶出させることができる。融点：１９６℃〜１９９．５℃、［α］　ｏ：　３１５．９’。

例　４反応生成物ａ　−ｈの製造を例１と類似に行なう。

ｉ）３．３−エチレンジオキシ−１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β− メトキシーエ６α。

１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール上記のグリニヤール生成物（例３１）をシリカゲル（分取板、展開剤ペンゾール／酢酸エステル５：１）により精製する実験の際にジエチルアセテートが脱離して１１β−（４−ホルミルフェニル）−３−ケタールが生じ、これはアセトンまたはメタノールから晶出させることができる。融点：１８４℃〜１８７℃、［α ］　、＝−１９８，６’。

例　５ａ）　１７．１７−ジェトキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン３〜メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７− オン５ｇを無水エタノール、ペンゾール１５■ｌおよびギ酸トリエチルエステル６１１７に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸０．３５９の添加後５０℃で２．５時間撹拌する。反応の行なわれた後、反応混合物を直接に次の工程に使用するかまたは炭酸ナトリウム溶液中へ撹拌混入し、ステロイドをペンゾールで抽出する。抽出物を蒸発乾固し、エタノールから晶出させる。その際ジエチルケタール４．８９が得られる。融点＝９３℃〜９７℃。

ｂ）　１７β−エトキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−テトラエン１７．１７−ジェトキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン５ｇをメシチレン２Ｑｍｌに溶かし、ＫＨ５Ｏｔ　０．３９の添加後不活性ガス下に３０分〜４０分間１４０℃〜１６０℃に加熱する。その際溶剤が徐々に蒸留する。次いで、真空中でなお２時間この温度で加熱し、残りの溶剤を蒸留する。

残留物を、油状物の形で精製せずに次の工程に使用する。ＩＲ［ｃｍ−１］　：１５００．１５７５．１６２０　（芳香族化合物）；１６２０（二ノールエーテル重なり）。

ｃ）　１７β−エトキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン１７β−エトキシ−３−メトキシ−エストラ−１゜３．５　（１０）、１６−テトラエン２．５９をペンゾール５諺ｌおよびジフトキンエタン５廊ｌに溶かし、不活性ガス下にＺ　ｎ　／　Ｃｕ触媒（Ｌｅ　Ｇｏｆｆ）　５９を加える。この反応混合物に、温和な加熱および強力な撹拌下に引き続きヨウ化メチレン４　、５　ｍｌおよびペンゾール４ｍｌからなる溶液を、反応温度が５０℃を上廻らないように滴加する。発熱反応が停止した後（場合により添加の際に加熱浴を除かねばならない）、５０℃で４時間撹拌し、引き続き触媒を濾別する。濾液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをベンゾールテ抽出する。ペンゾール抽出物を濃縮した後、残留物を中性酸化アルミニウムでのペンゾール／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。１６α、１７α−メチレン化合物１．７９（理論量の６５％）が得られ、これはメタノールから再結晶することができる。融点：８９℃〜９１５℃、［α］、＝８４°。

ｄ）　１７β−エトキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ −２，５（１０）−ジエン製造は例１ｄに応じて行なった。半結晶性の粗生成物を直接に次の工程に使用した。

ｅ）　１７β−エトキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）− エン−３−オン製造は例１ｅに応じて行なった。

融点（メタノール）：９４℃〜９６℃、［α］。＝１７４°。

ｆ）　１７β−エトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例１ｆに応じて行なった。

融点（エーテル／ヘキサン）・１０４．５℃〜１０６．５℃、［α］、＝−１６０°。

ｇ）　１７β−エトキン−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン製造は例１ｇに応じて行なった。

融点（ヘキサン）・１１７．５℃〜１１８℃、［α］。

＝２０７°。

ｈ）　１７β−エトキノ−３，３−エチレンジオキシー１６α、１７α−メチレン−５α、１０α−オキシド−ニストルー９（１１）−エン１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）、９（１１）−ジエン６ｇ、無水のＮａ２　ＨＰＯ４２９およびＮａ２ＣＯ３１９を塩化メチレン３Ｑｍｌに懸濁させ、撹拌しながら室温で３０％のＨ２Ｏ２３，５ｍｚを加え、最後に抱水クロラール１ｇを加える。次に室温で２０時間撹拌し、引き続き炭酸ナトリウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。有機相を炭酸ナトリウム溶液でなお２回洗浄し、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮する。徐々に結晶する粗生成物０．０７４ｇが得られ、これはへキサンから再結晶することができる。融点：１６０℃〜１７０℃。

ｉ）　１７β−二トキシ−３，３−エチレンジオキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α。

１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オールマグネシウム削りくず０．４８９および４−ブロムアニソール２．３６ｍ１をテトラヒドロフラン２Ｏｍｆ中で３５℃で反応させることによって製造した４−メトキシフェニルマグネシウムプロミド溶液から２０諺ｌを取り出し、アルゴン下に一５℃〜−１５℃に冷却しなからＣＬＩＣＩ　Ｏ，１９を加える。冷時の維持下に１５分間撹拌し、次にこれにテトラヒドロフラン３ＩＩｌ中の１７β−エト＋ンー３．３−エチレンジオキシ−１６α。

１７α−メチレン−５α、１０α−オキシド−ニストルー９（１１）−エン１ｇの溶液を滴加する。引き続き、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのペンゾール／酢酸エステル（２０・１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。メタノールから再結晶後、１１β−フェニル化合物０．３７ｇ（理論量の２７％）が得られる。融点・１４４℃〜１４７℃、　［α　コ　、＝１８０．４　°　。

ｊ）　１７β−エトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α、１７α −メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１１β−（４−メトキンフェニル）−ニストルー９−エン−５α−オール０．５ｇを、７０％の含水酢酸７翼ｌに溶かし、水浴温度６０℃で約２時間加熱する。反応の行なわれた後、水の添加によりステロイドを沈殿させ、分離した後、中性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：　１）を用いるフラ・ツンユクロマトグラフィーによって分離する。１１β−アユシル−４，９−ジエン０．２９が得られ、これはメタノールから晶出させることができる。融点　７３．５℃〜７４５℃、［α］。

＝２１０．７°。

例　６反応生成物ａ　−ｈの製造は例５と類似に行なう。

ｉ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−エトキン−３，３− エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オールテトラヒドロフラン１０Ｉ／中のマグネシウム削りくず０４８ｇの懸濁液に、ヨウ化メチル０．０５ｍ１を加え、アルゴン下に引き続きテトラヒドロフラン３０ｍ１中のｐ−ブロム−ジメチルアミノペンゾール４，２ｇの溶液に加える。その際温度は５０℃を上廻ってはならない。

こうして製造したｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムプロミド溶液から２４１Ｎを取り出し、冷却（−１５℃）下１：ｃｕｃＩ　０．１５ｇを加える。この温度を維持して約１５分撹拌し、テトラヒドロフラン４＋＋１中の１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−５α、１０α −才キノド−ニストルー９（１１）−エン含有エポキシド０．７５９の溶液を加える。引き続き、約Ｏ℃の温度で４時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。移動相としてペンゾール／酢酸エステル（１０：１）を使用する。１１β−ジメチルアミノフェニル化合物０．３ｇが得られ、これはメタノールから再結晶することができる。融点＝１１７℃〜１１９℃、［ α］。＝３１．８°。

ｊ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−エトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は、例１工程ｊに応じて行なう。

融点：８４℃〜８７℃、［α］ロー３５５．７°。

例　７反応生成物ａ　−ｈの製造は例５と類似に行なう。

ｌ）　１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−１１β−［４−（２’−メチル−１’、　３　’−ジオキソランー２′−イル）−フェニル］−ニストルー９−エン−５α−オールテトラヒドロフラン１３ｍ１中のマグネシウム削りくず０．４８ｇの懸濁液に、ヨウ化メチル０．０５璽１を加え、アルゴン下に引き続きテトラヒドロワラ２２フの４−ブロム−（２′ −メチル−１，３−ジオキソラン−２′−イル）−ペンゾール４．９ｇの溶液を加える。その際温度は４５℃を上廻ってはならない。マグネシウムの溶解後、４ −　（２’−メチル−１’．３’−ジオキソラン−２′−イル）−フェニル−マグネシウムプロミド４０諺ｌを取り出し、これに冷却（−５℃〜−１５℃）下にＣｕＣ］　０．２ｇを加える。この温度を維持して１５分撹拌し、次にテトラヒドロフラン５ＩＩｌ中の１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α ，１７α−メチレン−５α，１０α−オキシド−ニストルー９　（１０）−エン１．６　９９の溶液を滴加する。その際反応溶液は徐々に室温に上昇する。反応の行なわれた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（　Ｇｒ６ｉｚ　−　Ｄｏｅｌａｕ）でのクロマトグラフィーによって分離する。移動相としてペンゾール／酢酸エステル混合物（２０　：　１）を使用する。１１β−アセトフェニルケタール化合物１、７ｇが得られ、これはメタノールから再結晶することができる。

融点＝９５℃〜９７℃、［α］Ｉｌ＋＝２２．５’。

１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−エトキシ−１６α．１７α−メチレン−エストラ−４．９−ジエン−３−オン製造は例２工程ｊに応じて行なう。

融点（メタノール／水）：８６℃〜９０℃、［α］。

＝２８０’。

例　８反応生成物ａ　−　ｈの製造は例５と類似に行なう。

ｉ）　１１β−［４−（ジェトキシメチル）−フェニルゴー１フβーエトキシ− ３．３−エチレンジオキシ−１６α，１７α−メチレン−ニストルー９−エン− ５ーオール１７β−エトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α，１７α−メチレン−５ α，１０α−オキシド−ニストルー９（１１）−エン１ｇ（２．６９ａ＋ｍｏｌ）を、例３工程ｉと類似に反応させる゛。後処理およびクロマトグラフィーによる精製を、同様に既述したように行なった後、グリニヤール生成物０．９ｇを油状物の形で単離した。

Ｉ　Ｒ　［ｃｍ−’コ　：１６００（芳香族化合物）、３５００　（ＯＦ２会合）。

ｊ）　１７β−エトキシ−１１β−（４−ホルミルフェニル）−１６α，１７α −メチレン−エストラ−４、９−ジエン−３−オン製造は例３工程ｊに応じて行なう。

融点，７９℃〜８４℃、［α］ｏ＝４１１．１°０例　９反応生成物ａ　−　ｈの製造は例５と類似に行なう。

ｉ）　１７β−エトキン−３．３−エチレンジオキシ−１６α，１７α−メチレン−１１β−ビニル−ニストルー９−エン−５α−オールテトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムプロミド０　５菖溶液１０ｍ１を一３０℃に深冷し、不活性ガス下にＣｕＣ１　０．１９を加える。この温度で約１５分撹拌し、引き続き１７β−エトキシ−３．３−エチレンジオキシ−１６α，１７α−メチレン−５α，１０α−オキシド−ニストルー９−エン０．３ｇを含有するテトラヒドロフラン溶液５＋＋Ａ’を冷時に滴加する。次に、最高−１５ ℃で８時間撹拌する。反応の行なわれた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。塩基性酸化アルミニウムでクロマトグラフ（溶離剤としてペンゾール／酢酸エステル混合物（１０：１）を使用）分離後、１１ β−ビニル化合物０．２５ｇが油状物の形で単離し、これを直接に次の工程に使用する。

ＩＲ［Ｃ３Ｉ−”コ　：１６２５（ビニル’）　、３５００　（ＯＦ２会合）Ｊ）　１７β−二トキノ−１６α，１７α−メチレン−１１βービニルーエストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例１工程ｊに応じて行なう。

ＩＨ−ＮＭＲ　［ｐｐｍ］　：　５．６　１　（ＩＨ，　４−エン）、４、９５および４．７７　（３Ｈ，ビニル）　、１．１　４　；　１．０　７　；　１．０　０　（Ｍｅｖ　０Ｃ２Ｈ５）　、１．０３　（３Ｈ１１３−Ｍｅ）　、０．６　（２Ｈ、シクロプロパン）ＩＲ　［ｃｍ−’］　＋１６００および１６６０　（ジエンオン）。

例１０反応生成物ａ　−　ｈの製造は例５と類似に行ない、反応生酸物ｉおよびｊの製造は例１と類似に行なう。

ｋ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−エトキシ−３，３− エチレンジチオ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン１１β −（４−ジメチルアミノフェニル−１７β−エトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン０．０６５ｇをメタノール０．０３ｍ１に溶かし、チオグリコール０．０３ｍ１および三フッ化ホウ素エーテレートｏ、ｏａｍｚの添加後、室温で２゜５時間撹拌する。引き続き、水を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。メタノール／水／アンモニアから沈殿した後、無定形のチオケタール０．０６３９が単離する。

融点：１０９℃〜１１４℃、［α］。＝２６２．６’。

例１１ａ）　１７．１７−ジーｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−オン５ｇを例１ａに応じて反応させる。

アルコールとしてｎ−ブタノールを使用する。反応の行なわれた後、反応混合物を中間後処理なしに直接に次の工程に使用する。

ｂ）１７−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）、１６−チトラエンジー〇−ブチルオキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの合成の際に得られる反応混合物にトリエチルアミン３富ｌを加え、不活性ガｘ　下１．：　３０〜４０分、１４０℃〜１６０℃に加熱する。その際溶剤が徐々に留出する。最後に真空中この室温でなお２時間加熱し、残りの溶剤を除去する。残留物に冷却後重炭酸ナトリウム溶液を加え、ステロイドをベンゼンで抽出する。塩基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィー後（溶離剤としてベンゼン／ヘキサン使用）、テトラエン３．９５９　（理論値の６６％）が得られ、このものは油状物の形でさらに処理する。

ＩＲ［ｃｍ−１］　：１５７５および１６２０　（芳香族化合物）、１６２０（エノールエーテル、重なり）。

ｃ）　１７β−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン製造は例１に応じて行なう。

融点（エタノール）ニア１℃〜７２℃、［α］。＝８０．１６゜ｄ）　１７β−ブチルオキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−２，５（１０）ジエン製造は例１ｄに応じて行なう。

ＩＲ［ｃｍ−１］　：１６８０および１７００　（エノールエーテル）。

で沈殿し、焼結多孔板で濾過することができる。塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いるクロマトグラフィーによる分離後、少量の非極性生成物（１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β− ブチルオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエンー３−オン）のほかに、メタノール／水を用いる沈殿後に４，９−ジエン−３−オン約０．２５ｇが無定形粉末の形で得られる。

融点＝６３℃〜６７℃、［α］　！、＝　１７１．８’。

例１３ａ）　１７．１７−ジーｎ−へキシルオキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン５ｇを例１ａに応じて反応させる。アルコールとしてｎ−ヘキサノールを使用する。反応混合物をあらかじめ後処理せずに次の工程に使用する。

ｂ）　ｎ−へキシルオキシ−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン製造は例１ｂに応じて行なう。

Ｉ　Ｒ［ｃｌｌ−’コ　：１５７５および１６２０　（芳香族炭化水素）、１６２０　（エノールエーテル、重なり）。

ｃ）　１７β−ｎ−へキシルオキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン −エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン製造は例１ｃに応じて行なう。

融点：３８℃〜４１℃、［αコ、＝６７．７°０ｄ）　１７β−ｎ〜へキシルオキシ−３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−２，５（１０）− ジエン製造は例１ｄに応じて行なう。

ＩＲ［ｃｍ−”］　：１６５５および１６８０　（エノールエーテル）。

ｅ）　１７β−ｎ−へキシルオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）〜エンー３−オ製造は例１ｅに応じて行なう。

ＩＲＣｃ＋＋−”　］　：１７０５　（Ｃ＝Ｏ）。

ｆ）　１７β−ｎ−へキシルオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例１ｆに応じて行なう。

融点（メタノール）＝５７℃〜６１℃、［α］。＝−１６３，３”。

ｇ）３．３−エチレンジオキシ−１７−ｎ−へキシルオキシ−１６α、１７α− メチレン−エストラ−５（１０）　、９　（１１）−ジエン製造は例１ｇに応じて行なう。

Ｉ　Ｒ［ｃｍ−Ｊ　：カルボニルなし。

ｈ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−ｎ−ヘキシルオキシ−１６α、１７α −メチレン−５α、１０α−才キシト−ニストルー９（１１）−エン製造は例１ｈに応じて行なう。

Ｉ　Ｒ［ｃｍ−’　］　：カルポニルなし。

ｉ’）　１７β−ｎ−へキシルオキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−１１β−［４−（２’−メチル−１’、　３　’〜ジオキソランー２′−イル）−フェニルゴーニストルー９−エン−５α−オール製造は例２１に応じて行なう。

ＩＲ［ｃｍ−１］　：１５００および１６０５　（芳香族化合物）、３５０ｏ（ｏＨ１会合）。

ｊ）　１１β〜（４−アセチルフェニル）−１７β−ｎ−へキシルオキシ−１６ α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例２Ｊに応じて行なう。

融点（メタノール）、５３℃〜５８℃。

例１４ａ）　１７．１７−ノーノドキシエチルオキシ−３＝メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −１７−オン５ｇを例１ａに応じて反応させる。

アルコールとしてエチレングリコールモノメチルエーテルを使用する。

反応混合物をあらかじめ後処理せずに直接に次の工程に使用する。

ｂ）　３−メトキシ−１７β〜メトキシエチルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン製造は例１ｂに応じて行なう。

ｒＲＥｃｍ−”］　：１５７５および１６２０　（芳香族化合物）、１８２０　（エノールエーテル、重なり）。

Ｃ）　３−メトキシ−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−１，３゜５　（１０）−トリエン製造は例１ｃに応じて行なう。

融点：８６．５℃〜８９℃、〔α］。＝７８．６’。

ｄ）　３−メトキシ−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−２，５（１０）−ジエン製造は例１ｄに応じて行なう。

融点（ヘキサン）：８０℃〜９６℃、［α］。＝１１６．６°。

ｅ）　１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）−エン−３−オン製造は例１ｅに応じて行なう。

ＩＲ［ｃｍ−’　］　：１７０５　（Ｃ＝０）ｆ）　１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例１ｆに応じて行なう。

融点（ヘキサン）：８８．５℃〜９０．５℃、［αコゎ＝１６０．２°。

ｇ）１．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７ α−メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン製造は例１ｇに応じて行なう。

ＩＲＣｃｗｒ−’　］　：　Ｃ＝Ｏなし。

ｈ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７ α−メチレン−５α。

１０α−オキシド−ニストルー９．（１１）−エン製造は例１ｈに応じて行なう。

Ｉ　Ｒ［ｃｍ−１コ　：　Ｃ＝　０　な　し。

ｉ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α、１７ α−メチレン−１１β−［４−（２’−メチル−１’、３’−ジオキソラン−２ ′−イル）−フェニルコーエストルー９−エン−５α−オール製造は例２１に応じて行なう。

ＩＲ［ｃｍ−’コ　：１４７５および１５９５　（芳香族化合物）　、３４８０　（ＯＨ，会合）。

ｊ）　１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシエチルオキシー１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例２ｊに応じて行なう。

融点（メタノール／水）＝７０℃〜７３．５℃、［α］。＝２４８．３°。

例１５ａ）１７−（ジメチル−ｎ−ブチル−シリルオキシ）−３−メトキシ−エストラ −１，３，５（１０）、１６−テトラエン３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１．５９　（５，２７１１１１０１）を、水分を遮断して不活性ガス下に、ｐ２ｏ５上で蒸留した塩化メチレン５ｍｌに溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸ジメチル −ｔ−ブチルシリルエステル２．４ｇおよびトリエチルアミン（ＫＯＨ乾燥）１．５ｍ／と反応させる。

次いで、室温で１２時間放置し、反応の行なわれた後溶剤を真空中で留去する。

残留物を塩基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーによって分離する。移動相として石油エーテルを使用する。シリルエノールエーテル２．０７９（理論値の９８％）が得られ、これはｎ−ヘキサンから晶出することができる。

融点：１２３℃〜１２４．５℃。

ｂ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３−メトキシ−１６ α、１７α−メチレン−エストラ−１，３，４（１０）−トリエン１７−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン１．６ｇを、水分を遮断して撹拌しながら、ジメトキシエタン１５ｍ１およびジエチルエーテル１５ｍ１中のＺ　ｎ　／　Ｃｕ触媒１０ｇの懸濁液に加え、これにヨウ化メチレン７ｍ／を１０分間に滴加する。引き続き、５０℃で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物に冷却下に、ピリジン５　ｗｓｌ、ジエチルエーテル１０ｍ１オよびペンタン６１／からなる溶剤混合物を慎重に加え、全混合物を塩基性または中性酸化アルミニウムに通して濾過し、エーテル／ペンタンで徹底的に後洗浄する。合した濾液を蒸発乾固し、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。移動相としてペンゾール／ペンタン混合物（１：　１）を使用する。ヘキサンないしはエタノールからの再結晶後、シクロプロパン生成物０．６４ｇが得られる。

融点（エタノールから）：１０６℃〜１０７℃。

ｃ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３−メトキシ−１６ α、１７α−メチレン−エストラ−２，５（１０）−ジエン新しく調製したバーチ溶液（テトラヒドロフラン４０ｍ１１アンモニア２００禦／Ｓ　１−ブタノール８１１１およびリチウム０．２５９からなる）に、１７β −（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３−メトキシ−１６α、１７α− メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン０．４２ｙを含有するテトラヒドロフラン溶液５＠！を約−３５℃で徐々に滴加する。

還流下に１．５時間撹拌した後、なお青色溶液を、塩化アンモニウムの添加（過剰）によって脱色し、引き続きアンモニアを蒸発し去り、残留する懸濁液を中性酸化アルミニウムに通して濾過し、エーテルで徹底的に後洗浄し、合した濾液を真空中で蒸発乾固する。無色の油状物０．４２９が薄層クロマトグラフィーで単一な生成物として得られ、この形で次の工程に使用するＩ　ＲＣｃｍ−’］　：　１６９０および１６５５　（ジエノールエーテル）。

ｄ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）−エン−３−オン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン −エストラ−２，５（１０）−ジエン０．４２ｙを８０％の含水アセトン１２鳳ｌに懸濁させ、２５％の硫酸０．０１２＊／を加える。室温で２時間撹拌し、引き続き徐々に氷水を加える。その際ステロイドが沈殿する。ステロイドを吸引濾過し、これを重炭酸塩溶液で洗浄し、最後に水で中性になるまで洗浄する。無定形結晶性の３−ケト−５（１０）−生成物０．３９が得られ、この形で次の工程に使用すＩ　Ｒ［ｃｗ−’　］　：　１７０７　（Ｃ＝Ｏ）　。

ｅ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン −ニストルー５（１０）−エンー３−オン０．３５ｇをピリジン（ＫＯＨ乾燥）１０＊ｌに溶かし、−３０℃で不活性ガス下にピリジンヒドロプロミドペルプロミド０．４５９を加える。その後、−５℃で２０分撹拌し、引き続き過剰の臭素化剤を２−メチルブト−２−エンの添加により無効にする。次いで、室温で４時間撹拌する。反応が行なわれた後、氷水中へ撹拌混入し、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮後、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。４．９−ジエン−３−オン−シリルエーテル０．２ｇが得られ、これは含水メタノールから晶出することができる。

融点：１１４．５℃〜１１５．５℃、［αコ。＝−１３８，８６０ｆ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレンーエストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン −エストラ−４，９−ジエン−３−オン４，３ｇをベン゛ゾール１００諺１１こ溶かし、グリコール５ｍｌおよびｐ−ドルオールスルホン酸０．２ｙを加え、１時間水分離器に付して薫製する。引き続き、重炭酸ナトリウム飽和溶液中へ撹拌混入し、ステロイドをペンゾールで抽出する。抽出物を濃縮した後、薄層クロマトグラフィーで単一な油状物残留物を含水メタノール晶出させる。融点：６８．５℃〜７０℃ｇ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３ −エチレンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９（１１）−エン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ −１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン１９をアセトニトリル２２．５ｍｌおよび塩化メチレン１０■ｌに溶かし、水冷却下にｍ−クロロ過安息香酸０．７２２ｇを加える。冷却を維持して１５分撹拌し、引き続きこれに重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、ステロイドを、あらかじめトリエチルアミン３滴を混合した塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、塩基性酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。移動相としてペンゾールを使用する。５α、１０α−エポキシド０．８ｇが油状物の形で得られ、この形で次の工程に使用する。

Ｉ　ＲＥｃｍ−１］　：　ＣＯなし、ＯＨなしｈ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−プチルーンリルオキシ）−３，３− エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オールテトラヒドロフランｌＱｇＡ’中のマグネシウム削りくず０．４８９の懸濁液に、１．２−ジブロムメタン０．０５ｍ１を加え、アルゴン下に引き続きテトラヒドロフラン３０厘！中のｐ−ブロム−ジメチルアミノペンゾール４．２ｇの溶液を加える。その際内温は５０℃を上廻ってはならない。こうして作ったｐ− ジメチルアミノフェニルマグネシウムプロミド溶液から３０１１１を取り出し、冷却（−１５℃）下にＣｕＣ１０，１８ｑを加える。この温度を維持して約１５分撹拌し、次いでこれにテトラヒドロフラン６１１１中の１７β−（ジメチル− ｔ−プチルーンリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−５α、１０α−エポキシ−ニストルー９（１１）−エン１．８ｇの溶液を滴加する。引き続き、約Ｏ℃の温度で２．５時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。移動相としてペンゾール／酢酸エステル（４０・１）を使用する。高濃度１１β−ジメチルアミノ化合物１．７９が得られ、これは油状物として直接にさらに処理することができる。

Ｉ　Ｒ［ｃｍ−”］　：　３５００　（ＯＨ，会合）、１６１０および１５００　（芳香族化合物）。

ｉ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６β、１７β−メチレン−エストラ−４，９−ジエン −３−オン１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル− シリルオキシ）−：３．３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール０．４ｇを７０％の含水酢酸ＩＱｇＪに溶かし、水浴上で２時間６０℃で撹拌する。反応の行なわれた後、ステロイドを水および若干の稀アンモニア溶液の添加により沈殿させる。こうして得た粗生成物を中性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ−Ｄ−ｏｅｌａｕ）でのペンゾール／酢酸エステル（２０＋　１）を用いるクロマトグラフィーによって精製する。１１β−ジメチルアミノ化合物０．３１９が得られ、これはメタノール／水から晶出させることができる。

融点　１００℃〜１０２５℃、［α］。＝２２２．３°。

例１６ａ）　３−メトキシ−１７−トリメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７−オン２０．３ｇ（７２ｍ＋ｅｏｌ）を、水分遮断下にアセトニトリル（Ｐ２Ｏ５およびモレキュラーシーブで乾燥）８０ｍｆ中に懸濁させ、内温３５℃でトリエチルアミン１７．４ｍ／（１２５＋＊ｍｏｌ、ＫＯＨ上で乾燥）ならびにトリメチルクロルシラン１２．２４諺！（９６ｍｍｏｌ）を加える。引き続き、この懸濁液に、アセトニトリル１００ｗｒ中にＮａｌ　１５９（９６１１＋１０１）　（ＮａＩは真空中１４０℃で乾燥）を含有するＮａｌ溶液を、反応温度が極端な発熱なしに３５℃に保たれるように滴加する。窒素下に実施される反応は、強力な撹拌で行なわれる。添加が行なわれた後に溶解しなかった出発物質が残留することが認められる。結晶はあとで完全に消失した。１．５時間後、結晶懸濁液を、トリエチルアミンを加えて氷水中へ撹拌混入する。その後、濾取し、水で後洗浄し、乾式吸引濾過し、物質を真空中Ｐ２Ｏ５上で乾燥する。シリルエノールエーテル２５．４９が得られ、これはヘキサンまたはメタノールから再結晶することができる。

融点：８０℃〜８４℃。

ｂ）　３−メトキシ−１７−ドリメチルシリルオキシーエストラー１．３．５　（１０）、１６−テトラエン１０ｇを、ペンゾール２０ｍ１およびジメトキシエタン加により脱色し、引き続きアンモニアを蒸発除去し、残留する懸濁液を中性酸化アルミニウムに通して濾過２ＱｍＡ’に溶かし、不活性ガス下にＺ　ｎ　／　Ｃｕ触媒（ＬｅＧａｆｆ）　２０　ｙを加える。この反応混合物に、僅かな加熱および強力な撹拌下に引き続きヨウ化メチレン１５ｓ＋ｊを、５０℃の反応温度がほぼ維持されるように加える。引き続き、５０℃で４時間撹拌する。反応の行なわれた後、触媒を濾別し、濾液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをペンゾールで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／ｎ−ヘキサン混合物（１：　１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。１６α、１７α−メチレン化合物４．４９（理論値の５３％）が得られ、これはｎ−ヘキサンから晶出させることができる。

融点：１１８℃〜１１９℃。

ｃ）　３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−１７β−トリメチルシリルオキシ−エストラ−２，５（１０）−ジエン新たに調製した均一なバーチ溶液（テトラヒドロフラン２５０ｍ７、液体アンモニア５５Ｑｍｌ、ｔ−ブタノール３０ｖｓｌおよびリチウム１．９ｇからなる）に、３−メトキシ−１６α、１７α−メチレン−１７β−トリメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン１０ｇを含有するテトラヒドロフラン溶液５０■ｌを約−３５℃で徐々に滴加する。４時間撹拌した後、なお青色溶液を塩化アンモニウム（過剰）の添チル化する。その際、脱臭化水素の停止後、反応混合物に無水酢酸５ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌するよし、エーテルで徹底的に後洗浄し、合した濾液を真空中で蒸発乾固する。無色油状物１０．３９が得られ、こうに実施する。反応の行なわれた後、若干の塩酸の添加された氷水中へ撹拌混入し、ステロイドを塩化メチｇ）　１７β−アセトキシ−３，３− エチレンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９（１１）−エン１７β−アセトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン− エストラ−５（１０）。

９（１１）−ジエン５ｇ、無水Ｎａ２ＨＰＯ４２ｇおよびＮａ２ＣＯ３１９を塩化メチレン４５１１１に懸濁させ、室温で撹拌下に３０％のＨ２Ｏ２７，２ｍ／、最後に抱水クロラール１．２５ｇを加える。次いで、２０時間室温で撹拌し、それに引き続いて重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液でなお２回洗浄し、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮する。残留物を、塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（２０：１〜９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。５α、１０α−エポキシド４．２５ｇが油状物として得られ、これを直接に次の工程に使用する。

ｈ）　１１β〜（４−アセチルフェニル）−１６α。

１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−１７β−オール生成物りの製造は例１５と類似に行なう。

ｌ）　１７β−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１６α、１７ α−メチレン−エストラ−４，９−′）エン−３−オン１１β−（４−アセチルフェニル）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−１７β−オール０．４ｇをピリジン２ｍｌに溶かし、無水酢酸ＩＩＩＩおよびジメチルアミノピリジン０．００５９の添加後、室温で１６時間放置する。引き続き、氷水中へ撹拌混入し、沈殿する生成物を焼結多孔板を用いて濾過する。精製のため、粗生成物を中性の酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。１１β−アセトキシ−４，９−ジエン−３−オン０．２５ｇが得られ、これはメタノールから再結晶することができる。

融点＝１０８℃〜１１０℃、［α］ｏ＝２５７．３°。

例１７生成物ａ　−ｄの製造は例１６と類似に行なう。

ｅ）　１７β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５　（１０）−エン−３−オン２．３ｇを、ＫＯＨ上で乾燥したピリジン２Ｑｍｌに溶かし、−３０℃で乾燥しながらピリジンヒドロプロミドペルプロミド２．８８ｇを加える。その後、約−５℃の温度で約１５分撹拌し、引き続き過剰の臭素化剤をジヒドロビランの添加によって無効とする。次いで、室温で４時間撹拌し、反応混合物に水を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離する。移動相としてペンゾール／酢酸エステル混合物（５：１〜２：１）を使用する。ジエンオン１６ｇが得られ、これは含水メタノールから晶出させることができる。

融点＝１９１℃〜１９３℃、［α］、＝−１３９，１’。

ｆ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−１６α、１７α−メチレン−エストラ−４゜９−ジエン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー５（１０）−エン −３−オン類似体１５ｅ）の臭素化／脱臭化水素後に得られるジエンオンを、後処理せずに直接にピリジン溶液中でシリル化する。

その際、脱臭化水素の停止した後にジメチル−ｔ−ブチル−クロルシラン２　、４１　ｙ　（１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３　、４　ｑ　（５０ｍ＋＊ｏｌ）を加え、室温で２〜２．５時間撹拌する。次いで、氷水及び希塩酸を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮した後に得られる残留物を、塩基性酸化アルミニウムでのペンゾール／酢酸エステル（１０：　１）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。シリルエーテル２．３５ｇ（理論量の６８％）が得られ、これは含水メタノールから晶出させることができる。

融点・１１４．５℃〜１１５．５℃、［α］ロ＝−１３８．８６゜ｈ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１１β−（４−メトキシ−フェニル）−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オールマグネシウム削りくず０．４８ｇとｐ−ブロムアニソール２．３６麿ｌとをテトラヒドロフラン２０ＩＩ！中、３５℃で反応させて製造した４−メトキシ−フェニルマグネシウムプロミド溶液から２０ｍ１を取り出し、アルゴン下で一５℃〜 −１５℃に冷却しながらＣｕＣ１０，１９を加える。冷却を維持して１５分撹拌し、次にこれにテトラヒドロフラン４ＩＩｌ中の１７β−（ジメチル−ｔ−プチルーシリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン− ５α、１０α−エポキシ−ニストルー９（１１）−エン１ｇの溶液を滴加する。

引き続き、室温で３０分撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのペンゾール／酢酸エステル（４０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。１１β−アニシル化合物０．８５９が油状物として単離される。

Ｉ　Ｒ［ｃｍ−１］　：　３５００　（ＯＨ，会合）、１６０５．１５８０および１５００　（芳香族化合物）。

ｉ）　１７β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンー１１β−（４−メトキシフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）＝３．３−エチレンジオキシ −１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール０．９４９を７０％の含水酢酸１０真！に溶かし、水浴上で６０℃で２時間撹拌する。反応の行なわれた後、ステロイドを水の添加により沈殿させる。こうして得られる粗生成物を中性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのクロマトグラフィー（移動相としてペンゾール／酢酸エステル混合物（３：１）使用）により精製する。１１β−アニシル化合物０．２３９が得られ、これはメタノール／水から晶出させることができる。

融点：１０７℃〜１１０℃、［α］。＝２１０．１６０例１８生成物ａ　−Ｈの製造は例１５と類似に行なう。

ｈ）　１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−１１β−［４−（２’−メチル−１′。

３′−ジオキソラン−２′−イル）−フェニル］−ニストルー９−エン−５α− オールテトラヒドロフラン１３冨！中のマグネシウム削りくず０．４８ｇの懸濁液に１．２−ジブロムエタン０．０５璽！を加え、アルゴン下に引き続きテトラヒドロフラン２７１１！中のｐ−ブロム−（２′−メチル−１’、３’−ジオキソラン −２′−イル）−ペンゾール４．９ｇの溶液を加える。その際内温は４５℃を上廻ってはならない。

マグネシウムの溶解した後、４−　（２’−メチル−１′、３′−ジオキソラン −２′−イル）−フェニル−マグネシウムプロミド溶液３Ｑｍ７を取り出し、これに冷却（−５℃〜−１５℃）しなからＣｕＣ１０，２ｇを加える。この温度を維持して１５分撹拌し、次いでこれにテトラヒドロフラン７諺！中の１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−５α、１０α−エポキシ−ニストルー９（１１）−エン１．６２９の溶液を滴加する。引き続き１時間撹拌する。その際反応溶液は徐々に室温に上昇する。反応の行なわれた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏｅｌａｕ）でのペンゾール／酢酸エステル（２０：　１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。アセトフェニルケタール化合物１．６ｇが得られ、これはメタノールから再結晶することができる。

融点＝１４４〜１５２℃（半結晶性）ｉ）　１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α２１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ −１６α、１７α−メチレン−１１β−［４−（２’−メチル−１’、　３　’ −ジオキソランー２′−イル）−フェニル］−ニストルー９−エン−５α−オール０．４ｇを７０％の含水酢酸１０ｍ１に溶かし、水浴上で６０℃で２時間撹拌する。反応の行なわれた後、ステロイドを水の添加により沈殿させる。得られる粗生成物を中性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ−Ｄｏｅｌａｕ）でのクロマトグラフィー（移動相としてペンゾール／酢酸エステル混合物（５：　１）を使用）によって精製する。１１β−アセトニトリル化合物０．２８ｇが得られ、これはメタノール／水から晶出させることができる。

融点＝１２３℃〜１２８℃、［αコ。＝２６８．７°。

例１９生成物ａ　−ｅの製造は例１６と類似に行なう。

ｆ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシメチレンオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）、９　（１１）−ジエン１７β−アセトキシ−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−エストラ−５（１０）。

９（１１）−ジエン３，６ｇを、アルゴン下無水テトラヒドロフラン２５ｍｊに溶かし、ナフタリン０．５１２ｑおよびリチウム０．２９の添加後、５０℃で３時間撹拌する。室温で冷却し、引き続きクロルメチルメチルエーテルを含有するテトラヒドロフラン溶液１．５真ｌを加え、夜どおし放置する。引き続き、これに水を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮した後に得られる残留物を塩基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより分離する。移動相としてペンゾール／酢酸エステル混合物（１０：１）を使用する。１７β−メトキシエチルエーテル２．５ｇが油状物として得られ、これを直接に次の工程に使用する。

ＩＲ：ＣＯなしｇ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシメチレンオキシ−１６α、１７α−メチレン−５α、１０α−エポキシ−ニストルー９（１１）−エン製造は例１５ｇ）と類似に行なう。

化合物は油状物として単離される。

Ｉ　Ｒ［ｃ箇−１コ　：ＣＯなしｈ）３．３−エチレンジオキシ−１７β−メトキシメチレンオキシ−１１β−［４−（２’−メチルー１′、３′−ジオキソラン−２′−イル）フェニルツー１６α、１フα−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール製造は例１８ｈ）と類似に行なう。

融点（メタノールから）：１５０℃〜１５５℃、［α］、＝４４．９”。

ｉ）　１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシメチレンオキシ− １６α、１７α−メチレシーエストラ−４，９−ジエン−３−オン製造は例１７１）と類似に行なう。

融点＝７０℃〜７４℃、［αコロ＝２９０．１’。

例２０生成物ａ　−ｈの製造は例１５と類似に行なう。

ｉ）　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α 、１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル− シリルオキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１６α、１７α−メチレン−ニストルー９−エン−５α−オール０．５ｇを、７０％の含水酢酸ＩＱｍ７に溶かし、水浴上室温７０℃で１０時間撹拌する。反応の行なわれた後、ステロイドを水および若干の希アンモニア溶液の添加によって沈殿させる。粗生成物を、中性酸化アルミニウム（Ｇｒｅｉｚ　−Ｄｏ−ｅｌａｕ）でのペンゾール／酢酸エステル（５：　１）を用いるクロマトグラフィーにより精製する。１１β−ジメチルアミノフェニル化合物０．３ｇが得られ、これはメタノール／水から晶出させることができる。

融点＝１３７℃〜１４０℃、［α］。＝２８７．６’。

例２１１７−アルコキシ−１６α、１７α−メチレン化合物の製造ａ）　３−メトキシ−１７−ドリメチルシリルオキシーエストラー１．３．５　（１０）、１６−テトラエン３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１０ｇ（３５，２ｍｍｏｌ）を、水分遮断下で水活性ガス下に、Ｐ２Ｏ５上で蒸留した塩化メチレン３０冨！およびトリフルオロメタンスルホンメチルシリルエステル１０．５９（４７．２１１１０１ＳＤ＝１。

１５）を加える。引き続き、撹拌および温和な冷却下にトリエチルアミン約７■ ７（ＫＯＨ乾燥、分子量１０１、２　；　Ｄ＝０．７　２６）を少量宛加える。

その際溶液は明瞭にアルカリ性反応を示す。次に、室温で１２時間放置し、反応の行なわれた後、溶剤を真空中で蒸留する。粘液状残留物を不活性ガス下無水エーテル約２０藁ｌで３回抽出する。得られる、ステロイドの存在する溶液を直接に次の工程に使用する。

生成物すの製造は例１６と類似に行なう。

ｂ’）１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６α。

１７α−メチレン−エストラ−１．３．５　（１０）−トリエン３−メトキシ−１６α，１７α−メチレン−１７β−トリメチルシリルオキシ− エストラ−１．３．５　（１０）−）ジエン０．２ｇを、メタノール５に！およびピリジニウムトシレート０．０５ｇと一緒に水浴上で３０分加熱する。けん化の行なわれた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、メタノール／水から再結晶する。その際１７β一ヒドロキシ化合物０．１　３９が得られる。

融点：１１４℃〜１１６℃。

ｂ’）３．１７−シメトキシー１６α．１７α−メチレン−エストラ−１．３．５　（１０）−）ジエン１７βーヒドロキシー３ーメトキシ−１６α，１７α− メチレン−エストラ−１．３．５　（１０）−トリエン０．１９を、無水テトラヒドロフラン５冨！に溶かし、室温でテトラヒドロフラン中の０．５Ｍのリチウムナツタリド溶液を、溶液がもはや脱色しなくなるまで滴加する。これに引き続き、ヨウ化メチルＱ，１ｍＡ’を加え、温和な加熱下に約３０分撹拌する。反応の行なわれた後、これに水を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。エーテル抽出物を濃縮した後、残留物を中性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーで分離する。

溶離はペンゾールを用いて行なう。１７β−メチルエーテル０．１ｇが得られ、これはメタノールから結晶させることができる。

融点：１２８℃〜１　３　１．５℃、［αコ，＝９３．５°。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１はメチル基またはエチル基を表わし、Ｒ２は水素、それぞれ炭素原子数１〜６の炭素鎖を有するアルキル基、アルコキシメチル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アルカノイルオキシエチル基（アルカノイル＝Ｃ１〜Ｃ４）または炭素原子数１〜４のアルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わし、Ｒ３はビニル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基またはパラ置換基として−ＯＣＨ３、 −ＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３ＣＨＯＨまたはＣＨ２ＯＨを有するパラ置換フェニル基を表わし、Ｒ６は水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、ヒドロキシ−またはメトキシイミノ基ＮＯＨないしはＮＯＣＨ３または２または３個の成環炭素原子を有する環状チオケタールを表わす］で示される１１β−置換１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３− オン。
２．Ｒ１がメチル基を表わし、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、炭素原子数１〜４のアルキル基を有するトリアルキルシリル基、アセチル基、−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−２−メトキシエチル基を表わしＲ３がビニル基またはパラ置換基として−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３を有するパラ置換フェニル基を表わし、Ｒ６が水素原子またはメチル基を表わし、Ｘが酸素原子を表わす、請求項１による一般式Ｉで示される化合物。
３．１７β−エトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α，１７α− メチレン−エストラ−４９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシ−１６α，１７α −メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−エトキシ−１６α，１７α −メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−ブチルオキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−エトキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ブチルオキシ−１６α，１７α− メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシエチルオキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ホルミルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オンならびに１７β−エトキシ−１１β−（４−ホルミルフェニル）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル− シロキシ）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α，１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−アセトキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６α，１７ α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシメチル−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシメチル−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−メトキシ−１６β−メチル −１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オンおよび１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−メトキシ−１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１記載の化合物。
４．一般式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチル基またはエチル基を表わすかまたは一緒になってエチレン−、または２，２−ジアルキルプロピレン基、殊に２，２−ジメチルプロピレン基を表わし、Ｒ２′およびＲ３′は式ＩにおけるＲ２およびＸと同じものを表わし、その際場合により存在するケト基は保護されている］によって示される化合物を、水と混じる溶媒中での酸処理によって一般式Ｉで示される１１β−置換１６α，１７α−メチレン−エストラ−４，９−ジエン− ３−オンに変えるかまたはこれを引き続き場合によりオキシム化、チオケタール化またはアシル化によって一般式Ｉで示される他の化合物に誘導することを特徴とする一般式Ｉで示される１１β−置換１６α，１７α−メチレン−エストラ− ４，９−ジエン−３−オンの製造方法。
５．一般式Ｉで示される少なくとも１つの化合物ならびに薬学的に認容性の担体を含有する医薬製剤。
６．医薬を製造するための一般式Ｉで示される化合物の使用。