BRPI0306736B1 - Process for the preparation of 7alpha-metylsteroids, E, COMPOUND - Google Patents

Abstract

"processo para a preparação de 7alfa-metilesteróides, e, composto". a invenção refere-se a um processo para a preparação de 7<244>-metil hidróxi esteróides de fórmula i: em que r~ 1~ é hidrogênio, metila ou c<sym>ch; r~ 2~ é (ch~ 2~)~ n~oh, em que n é 0, 1 ou 2; por adição 1,6-conjugada mediada por cobre de um reagente de grignard ch~ 3~mgx, x sendo um halogênio, ao 3-cetoesteróide 4,6-insaturado de fórmula ii: em que r~ 1~ e r~ 2~ são como anteriormente definidos, compreendendo proteger o grupo hidróxi do esteróide de fórmula ii com um grupo trialquilsilila, seguido por tratamento do esteróide protegido por hidróxi com o reagente de grignard. o processo da invenção é útil para a produção de esteróides farmacologicamente interessantes.

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 7ALFA-METILESTERÓIDES, E, COMPOSTO” A invenção refere-se a um novo processo para a preparação de 7a-metilesteróides.

Os 7a-metilesteróides representam uma importante classe de compostos farmacologicamente ativos. Um exemplo de um esteróide com um grupo metila na posição-7 é (7a,17a)-17-hidróxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona (Tibolone), que é o componente ativo de Livial®, usado como terapia de substituição de hormônio, no tratamento de enfermidades da menopausa. Em estudos de laboratório e clínicos, o Tibolone exerce efeitos estrogênicos no sistema termo-regulador, tecido vaginal e osso, porém não exibe atividade estrogênica na mama ou no endométrio. Os efeitos promissores do Tibolone sobre o osso estão também atualmente sob investigação para a prevenção da osteoporose em mulheres, que são prováveis desenvolver esta condição. (1) Pavlov, P.W. et al., Gynecol. Endocrinol. 1999; 13: 230-237, 2) Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Bull. 1991; 29:77-8, 3) Moore R.A. Systematic and economical review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinicai studies; Br. J. Gynaecol. 1999; 106 (3 Suppl. 19) 1) Outra importante classe farmacológica de 7a-metilesteróides são 7a-metil-19-nortestosterona (MENT®) e os ésteres relacionados na posição-17 (W099/67271), que são andrógenos sintéticos sendo desenvolvidos para terapia de substituição de hormônio e controle da fertilidade masculina. Estudos mostraram que MENT® é mais potente do que a testosterona do hormônio masculino na manutenção da massa muscular, potência e a libido e em sua capacidade de suprimir a produção de esperma. MENT® não dilata a próstata tanto quanto a testosterona, o que pode resultar em uso médico mais seguro. (1) Ogawa, S. et al, 1996; 30:74-84. Hormones and Behavior, 2) Robbins, A. et al., Society for Neuroscience. Abstracts 1994: 20 (parte 1): 376, 3) Sundaram, K. et al, Annals of Medicine 1993: 25:199-205,4) Morali, G. etal., Biology of Reproduction 1993; 49:577-581). Um terceiro exemplo de um esteróide potencial interessante com um grupo metila na posição-7 é citrato de 3-hidróxi-7a-metil-21-[2'-metóxi-4'-(dietilamino-metil)-fenóxi]-19-norpregna-l,3,5(10) trieno (SR 16234), que é um Modulador do Receptor do Estrogênio Seletivo (SERM), que verificou-se ter potente atividade anti-tumor, com propriedades seletivas de tecido e completa atividade antiestrogênica-antagonista em células tumorais de mama humana. (1) WO 01/58919 A2, 2) WO 99/33859 A2, 3) US 6.281.205 Bl, 4) US 20020032180 Al).

De um ponto de vista sintético, a introdução estereosseletiva dos substituintes em C-7 constitui a transformação chave na reunião de representantes desta importante classe de esteróides. De acordo com a literatura, a introdução de um grupo alquila na posição-7 de uma cadeia principal de esteróide é geralmente realizada (a) pela adição 1,6-conjugada, catalisada por cloreto cuproso ou acetato cúprico, de alquilmagnésio-halogênios a 3-cetoesteróides 4,6-insaturados, ou b) pela adição conjugada de reagentes de cobre-lítio alquila a 3-cetoesteróides 4,6-insaturados. Entretanto, em geral estes métodos produzem misturas de 7a- e 7β-3^Μΐ68ίεκ^68 (1) Modi, S.P. et al., J. Org. Chem. 1989; 54: 2317-2321, 2) Grunwell, J. F. Steroids, 1976: 27: 6,759. 3) Campbell, J.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1959; 81: 4069, 4) Grunwell, J.F. et al., Steroids 1976:27: 750, 5) patente US 3.798.213, 6) van Vliet N.P. et al, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105:111) em relações α,β variando de 1,5:1 a 9:1. O isolamento dos 7a-isômeros farmacologicamente interessantes dos 7β-ΐ80ηΐ6Γ08 indesejáveis acompanhantes, que são inibidores enzimáticos menos eficazes (0'Reilly, J.M. et al, J. Med. Chem. 1995; 38: 2842), somente pode ser conseguido por separação cromatográfica ou por procedimentos de elaboração trabalhosos de recristalização repetitiva. Ambas as operações diminuem a produção do isômero-7a desejado significativamente.

No WO 01/58919, um 3-cetoesteróide 4,6-insaturado é alquilado na posição-7 com metil lítio, na presença de brometo de lítio. Neste caso é informado que a estereosseletividade desta alquilação-7 aumenta após proteger o grupo hidroxila existente com um éter-THP, alegadamente por formação complexa com o lítio, em favor do ataque da face-α do esteróide. Apesar do aumento da seletividade, infelizmente neste último método a elevada reatividade do grupo protetor acetato com o metil lítio é refletida em somente uma produção moderada de 67% do 7a-metilesteróide. Métodos alternativos para a introdução dos grupos 7-alquila foram desenvolvidos, porém não são geralmente aplicáveis. Somente uma seleção limitada de grupos alquila pode ser introduzida, o método é limitado à síntese de esteróides com um anel-A aromático, ou etapas de reação adicionais são necessárias, tomando estes métodos genericamente ineficientes. Por exemplo: os estradióis 7cc-substituídos foram preparados por conversão de 6-cetoestradióis em 6-(fenilsulfonil)-6-deidroestradiol, que sofre adição conjugada de reagentes de organolítio na posição-C-7, seguido por etapas adicionais para remover o grupo sulfona. (Künzer, H. et al., Tetrahedron Lett. 1994: 35: 11, 1691). Em uma abordagem mais recente, os estradióis 7oc-substituídos foram preparados por alquilação de 6-cetoestradióis, seguido por desoxigenação e desproteção com eterato de trifluoreto de boro e trietilsilano (Tedesco, R. et al, Tetrahedron lett. 1997; 38: 46, 7997). No WO 01/58919, um 6-cetoestradiol é alquilado na posição-7 por reação com iodeto de metila, na presença de lítio diisopropilamina, seguido por remoção catalítica da 6-cetona, usando-se hidrogênio, platina e paládio; é informado que a estereosseletividade desta 7-alquilação aumenta após proteção do grupo hidroxila existente com um éter-THP, alegadamente por impedimento estérico da face-β do esteróide. Em DE 4.018828 A é descrito que os 7a-metilestradióis foram preparados por uma seqüência de reações de estradióis 8,9-ínsaturados com formaldeído, na presença de ácidi de Lewis, seguido por hidrogenaçao catalítica, to si 1 ação e redução. Na E 0.262.201 Bl, a preparação de 7a-propilesteróides é descrita de I cetosteróides 4,6-insaturados por uma reação Sakurai de compostos c alíltrialquilsilanos ou aliltrialquilestanho, na presença de ácidos de Lewi seguido por urna hidrogenação seletiva com cloreto c tris(trifenílfosfino)ródio(I) (catalisadores de Wilkinson) (vide tambéi Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1988; 29: 13, 1533).

Portanto, um principal desafio na síntese dos 7-alquilesteróidt é o controle da diastereosseletividade da adição 1,6-conjugada mediada pc cobre, que é o método mais direto de introdução para grupos 7-alquila.

De acordo com a presente invenção, verificou-se agora ui método para a preparação de 7a-metilesteróides de Fórmula I em que R1 é hidrogênio, mctila ou C=CH, R2 é (CFhktOH, em que n é 0, 1 ou 2; por uma adição 1,6-conjugada, mediada por cobre, de ui reagente de Grignard CH^MgX, X sendo um halogênio (Cl, Br ou I), ao ! cetoesteróíde 4,6-insaturado de fórmula II, em que RI e R2 são como anteriormente definidos, compreendendo proteger o grupo hidróxi do esteróide de Fórmula II com um grupo trialquilsilila, seguido por tratamento do esteróide protegido por hidróxi com o reagente de Grignard. O processo desta invenção resulta em um aumento maior de solubilidade do substrato esteróide, abre a possibilidade de aumentar a concentração de substratos de esteróide em dito processo (uma faixa de concentrações é possível, porém, preferivelmente, a concentração do esteróide é 0,1 a 0,3 molar) e, surpreendentemente, mostra uma estereosseletividade notadamente melhorada em favor do desejado isômero-7a. Os níveis do isômero-7P indesejado são diminuídos a níveis abaixo de 2,5%, que é uma melhoria de mais do que seis vezes em seletividade (de aproximadamente 6:1 para 39:1).

Embora a proteção de trialquilsilila de um grupo hidróxi, em um processo em que um grupo 7a-etila foi introduzido, tenha sido descrita anteriormente (WO 01/05806), a seletividade informada foi somente de 85:15 (α:β).

Preferivelmente, RI é hidrogênio, metila ou C=CH e R2 é (CH2)20H. Mais preferivelmente, quando RI é OH, RI é hidrogênio ou C=CE. O reagente de Grignard preferido, a ser usado no processo da invenção, é CH3MgCl. A reação de Grignard do processo da invenção pode ser realizada em diversos solventes ou misturas de solventes, que são bem conhecidos da pessoa hábil na técnica, tal como tetraidrofurano, dimetoxietano, éter dietílico, mono e diglima, tolueno e similares. Preferidos são tetraidrofurano ou éter dietílico ou uma mistura destes solventes. O tetraidrofurano é o solvente mais preferido. O reagente de Grignard é usado equimolar ou em excesso ao esteróide. Preferivelmente, a relação molar do esteróide ao reagente de Grignard é de 1:1 a 1:7.. A etapa em que o grupo protetor trialquilsilila é introduzido de acordo com o processo da invenção pode ser integrada na reação de adição 1,6-conjugada, retendo a estereosseletividade melhorada em favor do desejado 7oc-isômero e sem perda de produção. O termo "alquila" aqui usado significa um grupo (MC)alquila, sendo um grupo alquila ramificado ou não ramificado, tendo 1 a 4 átomos de carbono, em particular metila ou etila. Os grupos protetores preferidos são trimetilsilila ou trietilsilila; o mais preferido é trimetilsilila.

No processo desta invenção, um catalisador de cobre é usado para catalisar a reação de Grignard, tal como acetato de cobre (II), cloreto de cobre(II), brometo de cobre(II), iodeto de cobre(II) e similares. O catalisador mais preferido é acetato de cobre(II). A temperatura de reação da reação de Grignard do processo da invenção não é muito crítica, porém deve ser mantida baixa, preferivelmente entre -78°C e 0°C. A faixa de temperatura preferida é de -35°C a -25°C.

Este novo processo pela primeira vez faz uma abordagem direta disponível para aumentar a estereosseletividade da adição 1,6-conjugada catalisada por cobre dos metilmagnésio-halogênios aos 3-cetoesteróides 4,6-insaturados hidroxilados. Conseqüentemente, procedimentos de elaboração trabalhosa, por separações cromatográficas enfadonhas ou por recristalização repetitiva, são desnecessários.

Em um processo adequado da invenção, um hidróxi 3-cetoesteróide 4,6-insaturado é tratado com um reagente de trialquilsilila para proteger a funcionalidade hidróxi, após o que uma solução do esteróide protegido por silila é adicionada a uma mistura de catalisador de cobre e reagente de Grignard, em um apropriado solvente, que, após agitar por algum tempo, é seguido por remoção do grupo protetor. A remoção do grupo protetor trialquilsilila ocorre sob condições típicas necessárias para a conjugação aos 3-cetoesteróides 4-insaturados, resultando em um procedimento de uma etapa. Adequadamente, o processo é finalizado por tratamento ácido para tanto remoção do grupo trialquilsilila como equilíbrio do enolato de magnésio 3,5-insaturado aos desejados 7a-metilesteróides de Fórmula I. O processo da invenção é particularmente útil para a preparação de 7a-metilesteróide (7a-17a)-17-hidróxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, adequada para preparação de (7a, 17a)-17-hidróxi-7-metil-19-norpregn-5(10)en-20-in-3-ona (Tioolone), para a preparação de 7a-metil-19-nortestosterona (MENT), e para a preparação de (7a)-21-hidróxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, adequada para a preparação de citrato de 3-hidróxi-7a-metil-21 -[2'-metóxi-4'-(dietilaminometil)-fenóxi]-19-norpregna-1,3,5(10) trieno (SR 16234). Para comparação, sem a introdução de um grupo protetor trialquilsilila, MENT foi preparado por uma adição 1,6-conjugada catalisada por cobre de 17β-17-hidróxi-estra-4,6-dieno-3-ona em aproximadamente 55% produção, com uma relação 7α,β de 85:15 (de acordo com procedimentos descritos em US 5.342.834; FR 4,521 Μ). O isolamento do isômero 7a pôde somente ser obtido por cristalizações repetidas de respectivamente heptano, e acetona aquosa, diminuindo-se a produção total a moderados 44%. Em um processo adequado de acordo com a presente invenção, a introdução de um grupo protetor trimetilsilila, antes da reação de adição 1,6-conjugada, aumenta a produção total de MENT para 79%, que é uma melhoria da produção total em 80%.

Um outro assunto da presente invenção é o composto 21-hidróxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona, que é um intermediário adequado para uso no processo da presente invenção para a preparação de (7a)-21-hidróxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona, que por sua vez é adequado para a preparação de citrato de 3-hidróxi-7a-metil-21-[2'-metóxi-4'-(dietilaminometil)-fenóxi]- 19-norpregna-1,3,5-(10)trieno (SR 16234). A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, o que não significa qualquer limitação. EXEMPLOS Exemplo 1 7a-metil-19-nortestosterona (MENT).

Clorotrimetilsilano (34,4 ml, 370 mmol) foi adicionado em gotas sob atmosfera de nitrogênio a 20°C a uma solução de (17β)-17-hidróxi-estra-4,6-dieno-3-ona (25 g, 92 mmol) (Wettstein, A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23: 388) e trietilamina (50 ml, 350 mmol) em tetraidrofurano anidro (250 ml). A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, água (125 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com tolueno (250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de cloreto de sódio 10% aquosa (125 ml) e evaporada sob pressão reduzida, para produzir o intermediário 17-trimetilsililóxi como um sólido residual, que, sem isolamento, foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (250 ml). Esta solução foi adicionada a -30°C em 2 h a uma mistura de acetato de cobre(II) (2,58 g, 12,5 mmol) e uma solução 3M de cloreto de metilmagnésio (61,6 g, 185 mmol) em tetraidrofurano (120 ml) e a solução laranja-vermelho foi agitada a -30°C por 1 h. Em seguida a mistura de reação foi vertida dentro de uma solução de ácido sulfurico (36,5 ml, 681 mmolO e água (500 ml) e agitada a 40°C por 2,5 h. Acetato de sódio foi adicionado a um pH de 3,5 e a mistura foi extraída com acetato de etila (260 ml) e lavada com cloreto de amônio aquoso (83 ml, 10%). Após remoção dos solventes por evaporação sob pressão reduzida, acetona aquosa (150 ml, 50%) foi adicionada e, a -10°C, 7a-metil-19-nortestosterona (MENT) foi cristalizada (19,6 g, 79%) (de acordo com US 5.342.834; FR 4.521 M) em uma relação-7α,β de 99:1. ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,68 (bt, 1H, C(4)H), 3,54 (t, 1H, C(17)H), 2,37-0,88 (m, 19H), 0,66 (s, 3H, C(18)H3), 0,61 (d, 3H, C(7)CH3).

Exemplo 2 (7 α, 17α)-17-hidróxi-7-metil-l 9-norpregn-4-en-20-in-3-ona.

Clorotrimetilsilano (6,28 ml, 67,5 mmolO foi adicionado en gotas sob atmosfera de nitrogênio a 20°C a uma solução de (17a)-17-hidróxi 19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona (5,0 g, 17 mmol) (GB 935116) e piridin; (11,4 ml, 142 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 ml). A mistura resultant< foi agitada sob refluxo por 2,5 h. A mistura de reação foi esfriada < temperatura ambiente, água (25 ml) foi adicionada e a mistura foi extraidí com tolueno (50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com metano aquoso (25 ml, 70%) e evaporada sob pressão reduzida, para produzir ( intermediário 17-trimetilsililóxi como um sólido residual, que, sen isolamento, foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (110 ml). Esta soluçãc foi adicionada a -30°C em 2 h a uma mistura de acetato de cobre(II) (0,58 g 2,9 mmol) e uma solução 3M de cloreto de metilmagnésio (40 g, 118 mmol em tetraidrofurano (50 ml) e foi agitada a -30°C por 1 h. Em seguida 5 mistura de reação foi vertida dentro de uma solução de ácido sulfurico (6,í ml, 126 mmol) e tetraidrofurano aquoso (160 ml, 15%) e agitada a 20°C por ΐ h. Acetato de sódio foi adicionado a um pH de 3,5 e, após remoção do: solventes por evaporação sob pressão reduzida, (7a,17a)-17-hidróxi-7-metil 19-norpregn-4-en-20-in-3-ona foi cristalizada (5,2 g, 99%) (de acordo com í literatura: Van Vliet, N.P. et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1986; 105: 111) em uma relação 7α,β de 95:5. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,86 (bt, 1H C(4)H), 2,59 (s, 1H, C(21)H), 2,52-0,86 (m, 19H), 0,94 (s, 3H, C(18)H3), 0,7< (d, 3H, C(7)CH3).

Exemplo 3 21 -hidróxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona. Ácido 4-toluenossulfônico (100 mg, 0,56 mmol) fo adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio a -5°C a uma suspensão de 21 hidróxi-19-norpregna-4-en-3-ona (30,0 g, 99,2 mmol) WO 01/58919) e ortoformiato de trietila (22,1 ml, 133 mmol) em etanol (60 ml). Após ser agitada por 2 h a 0°C, a mistura de reação foi extinta com trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) e aquecida sob refluxo por 15 min. A mistura de reação foi diluída com etanol (50 ml), acetato de etila (1,0 1), água (500 ml) e diclorometano (500 ml). A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída (diclorometano, 2 x 250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. Uma solução do resíduo (50 g) em THF (140 ml) foi adicionada a uma suspensão de cloranila (26 g, 106 mmol) em metanol (140 ml), água (19 ml), ácido acético (5,1 ml) e piridina (1,9 ml) a 20°C. Após ser agitada nesta temperatura por 2 hora, a reação foi extinta com uma solução de hidróxido de sódio (42 g, 1,05 molO e hidrossulfito de sódio (4,9 g, 28 mmol) em água (490 ml). A camada aquosa foi extraída (diclorometano, 3 x 500 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas até pH neutro (água, 4 x 100 ml) e concentradas in vacuo para produzir 21-hidróxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona (25,0 g, 84%). O produto foi purificado por cromatografia de coluna e cristalização de acetato de etila (10,9 g, 37%). 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,25-6,17 (ABX dq, 2H, C(6)H e C(7)H), 5,76 (bd, 1H, C(4)H), 3,73-3,58 (m, 2H, C(21)H2 OH), 2,50-1,08 (m, 19H), 0,69 (s,3H, C(18)H3). (7 α)-21 -hidróxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3 -ona Clorotrimetilsilano (2,0 ml, 33,3 mmol) foi adicionado em gotas, sob uma atmosfera de nitrogênio a 20°C, a uma suspensão de 21-hidróxi-19-norpregna-4,6-dien-3-ona (5,0 g, 17 mmol) e trietilamina (12 ml, 80 mmol) em tetraidrofiirano anidro (100 ml). A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 1 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, água (50 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com tolueno (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo, produzindo sililéter intermediário cru (11 g).

Uma solução do sililéter em tetraidrofurano (121 ml) foi adicionada em 45 min a uma solução de acetato de cobre (285 mg, 2,86 mmolO e cloreto de metil magnésio (solução 3,0 M em THF, 38,8 ml, 116 mmol) em THF (45 ml) a -20°C. Após ser agitada por 1 h nesta temperatura, a reação foi extinta com uma solução de ácido sulfurico (6,7 g, 68 mmolO em água (125 ml) e THF (25 ml). Após ser agitada por 17 h a 20°C, a mistura de reação foi destilada livre de THF e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 50 mlO. Após concentração in vacuo, (7a)-21-hidróxi-7-metil-19-norpregn-4-en-30-ona foi obtida como um sólido amorfo (5,2 g, 99%) (de acordo com a literatura WO 01/58919) em uma relação 7α/β de 95:5. *H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,85 (bt, 1H, C(4)H), 3,75-3,57 (m, 2H, C(21)H2OH), 2,50-0,97 (m, 22H) (d, 3H, C(7)CH3), 0,67 (s, 3H, C(18)H3).

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Processo para a preparação de 7ct-metilesteróides de Fórmula 1 em que R1 é hidrogênio, metila ou C=CH, R2 é (CH2)nOH, em que n é 0, 1 ou 2; por uma adição 1,6-conjugada, mediada por cobre, de um reagente de Grignard CH^MgX, X sendo um halogênio, ao 3-cetoestcróide 4,6-insaturado de fórmula II, em que Rl e R2 são como anteriormente definidos, caracterizado pelo fato de compreender proteger o grupo hidróxi do esteróide de Fórmula II com um grupo trialquilsilila, seguido por um tratamento do esteróide protegido por hidróxi com o reagente de Grignard.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Rl ser hidrogênio, metila ou C=CH e R2 ser OH; ou Rl ser hidrogênio e R2 ser (C^^OH.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2. caracterizado pelo fato do reagente de Grignard scr CH^MgCL

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do grupo trialquilsilila ser um grupo trimetilsilila.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato do solvente da reação de Grignard ser tetraidrofurano, éter dietílico ou uma mistura deles.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato da concentração do esteróide ser 0,1 a 0,3 molar.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato da relação molar do esteróide para o reagente de Grignard ser 1:1 a 1:7.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser usado, como catalisador de cobre, acetato de cobre (II) ou cloreto de cobre(II).

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato da temperatura de reação da reação de Grignard ser -78°C a 0°C.

10. Composto, caracterizado pelo fato de ser 21-hidróxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona.