ES2336439T3 - Proceso para la preparacion de 7-alfa-metilesteroides. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de 7α-metil esteroides de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, metilo o C≡CH, R2 es (CH2)nOH, en la que n es 0, 1 o 2; a través de una adición 1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de Grignard CH3MgX, siendo X un halógeno, al 3-cetoesteroide 4,6-insaturado de fórmula II, **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, que comprende la protección del grupo hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo, definiéndose el grupo alquilo como un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, seguido del tratamiento del esteroide protegido en hidroxi con el reactivo de Grignard.
Description
Proceso para la preparación de
7\alpha-metilesteroides.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la preparación de 7\alpha-metilesteroides.
Los 7\alpha-metilesteroides
representan una importante clase de compuestos farmacológicamente
activos. Uno de los ejemplos de esteroide con un grupo metilo en la
posición 7 es
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5-(10)-en-20-in-3-ona
(Tibolona) que es el componente activo de Livial® utilizado para la
terapia de reemplazamiento con hormonas en el tratamiento de
dolencias de la menopausia. Tibolone es un compuesto que ejerce una
actividad hormonal especifica de tejido. En los estudios de
laboratorio y clínicos, Tibolona ejerce efectos estrógenos en el
sistema termorregulador, el tejido vaginal y los huesos, pero no
despliega ninguna actividad estrógena en el pecho o en el
endometrio. Los efectos prometedores de Tibolona en los huesos
también se están investigando actualmente enfocados a la prevención
de la osteoporosis en las mujeres que son propensas a desarrollar
este estado patológico. (1) Pavlov, P.W. y cols., Gynecol.
Endocrinol. 1999; 13: 230-237, 2) Tibolone (Livial).
A new steroid for the menopause. Drug. Ther. Bull. 1991;
29:77-8,3) Moore R.A. Systematic and economical
review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinical
studies. Br. J. Gynaecol. 1999; 106; (3 Supl. 19)1).
Otra importante clase farmacológica de
7\alpha-metilesteroides son
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT^{TM}) y los ésteres relacionados en la posición 17 (WO
99/6727) que son andrógenos sintéticos que se están desarrollando
para terapia de reemplazamiento con hormonas y control de la
fertilidad masculina. Los estudios han demostrado que MENT^{TM}
es más potente que la hormona masculina testosterona para mantener
la masa muscular, la potencia y la libido, así como en su capacidad
para suprimir la producción de esperma. Asimismo, MENT^{TM} no
alarga la próstata como ocurre con la testosterona, lo que puede
significar un uso médico más seguro. (1) Ogawa, S. y cols. 1996;
30:74-84. Hormones and Behaviour, 2) Robbins, A. y
cols. Society for Neuroscience Abstracts 1994; 20 (parte 1); 376,
3) Sundaram, K. y cols. Annals of Medicine 1993; 25:
199-205, 4) Morali, G. y cols. Biology of
Reproduction 1993; 49: 577-581).
Un tercer ejemplo de un esteroide de interés
potencial con un grupo metilo en la posición 7 es citrato de
3-hidroxi-7a-metil-21-][2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno
(SR 16234) que es un Modulador Receptor de Estrógenos Selectivo
(SERM) que según las conclusiones, posee una potente actividad
antitumoral con propiedades selectivas de tejido, y una actividad
antagonista-antiestrógena completa en las células
de tumor de pecho en seres humanos. (1) WO 01/58919 A2, 2) WO
99/333859 A2, 3) US 6.281.205 B1, 4) US 20020032180 A1).
Desde el punto de vista de su síntesis, la
introducción estereoselectiva de los sustituyentes en
C-7 constituye la transformación clave en el
ensamblaje de elementos representativos de esta importante clase de
esteroides. De acuerdo con la bibliografía, la introducción de un
grupo alquilo en la posición 7 en la cadena principal de esteroide
se lleva a cabo generalmente a través de a)la adición
1,6-conjugada catalizada con cloruro cuproso o
acetato cúprico de halógenos de alquil magnesio a
3-cetoesteroides 4,6-insaturados, o
b) por adición conjugada de reactivos de
cobre-alquil litio a
3-cetoesteroides 4,6 insaturados. No obstante, estos
métodos producen mezclas de 7\alpha- y
7\beta-alquilesteroides. (1) Modi, S.P. y cols. J.
Org. Chem. 1989; 54; 2317-2321, 2) Grunwell, J. F.
Steroids 1976; 27:6, 759. 3) Campbell, J.A. y cols. J. Am. Chem.
Soc. 1959; 81: 4069, 4) Grunwell, J.F. y cols. Steroids 1976; 27
750, 5) patente EE.UU. 3.798.213, 6) van Vliet N.P. y cols. Rec.
Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105:111) en relaciones
\alpha,\beta comprendidas entre 1,5:1 y 9:1. El aislamiento de
7\alpha-isómeros interesantes farmacológicamente a
partir de los 7\beta-isómeros no deseables que los
acompañan, que son inhibidores de enzimas menos efectivos
(O'Reilly, J.M. y cols. J. Med. Chem. 1995; 38: 2842) sólo se puede
conseguir por separación cromatográfica, o a través de
procedimientos muy laboriosos a través de una recristalización
repetitiva. Ambas
\hbox{operaciones disminuyen el rendimiento
del 7 \alpha -isómero deseado de manera
significativa.}
En WO 01/58919, se alquila un
3-cetoesteroide 4,6-diinsaturado, en
la posición 7 con metil litio en presencia de bromuro de litio. En
este caso, se describe que la estereoselectividad de esta
alquilación en 7 aumenta tras la protección del grupo hidroxilo que
queda con un éter THP, supuestamente por formación de complejo con
el litio a favor del ataque de la cara \alpha del esteroide. A
pesar del aumento de la selectividad, desafortunadamente, en este
último método la alta reactividad del grupo protector de acetato con
el metil litio se refleja solamente en un rendimiento moderado de
67% del 7\alpha-metil esteroide.
Se han desarrollado métodos alternativos para
introducir grupos alquilo en 7, pero por lo general no son
aplicables. Solamente se puede introducir una selección limitada de
grupos alquilo, el método se limita a la síntesis de esteroides con
un anillo A aromático, o se requieren etapas de reacción
adicionales, lo que supone que estos métodos sean generalmente
ineficaces. Por ejemplo, se han preparado estradioles 7\alpha
sustituidos por conversión de 6-cetoestradioles en
6-(fenilsulfonil)-6-dehidroestradiol,
que experimenta la adición conjugada de reactivos de organolitio en
la posición C7, seguido de etapas adicionales para eliminar el grupo
sulfona. (Künzer, H. y cols. Tetrahedron Lett. 1994; 35:11, 1691).
En un método más reciente se han preparado estradioles
7\alpha-sustituidos por alquilación de
6-cetoestradioles, seguido de la desoxigenación y
desprotección con eterato de trifluoruro de boro y trietilsilano.
(Tedesco, R. y cols. Tetrahedron Lett. 1997; 38: 46, 7997). En WO
01/58919, se alquila un 6-cetoestradiol en la
posición 7 por reacción con yoduro de metilo en presencia de litio
diisopropilamina, seguido de la eliminación catalítica de la
6-cetona utilizando hidrógeno y platino y paladio;
se describe que la estereoselectividad de dicha alquilación en 7
aumenta tras la protección del grupo hidroxilo que queda con un
éter THP, supuestamente por impedimento estérico desde la cara
\beta del esteroide. En DE 4.418.828 A se describe la preparación
de 7\alpha-metilestradioles a través de una
secuencia de reacciones a partir de estradioles 8,9 insaturados con
formaldehído en presencia de ácidos de Lewis, seguido de
hidrogenación catalítica, tosilación y reducción. En EP 0.262.201
B1, se describe la preparación de
7\alpha-propilesteroides a partir de
3-cetoesteroides 4,6-insaturados por
reacción de Sakurai de compuestos de alquiltrialquilsilanos o
aliltrialquilestaño en presencia de ácidos de Lewis, seguido de la
hidrogenación selectiva con
tris(trifenilfosfina)rodio(I)cloruro
(Wilkinson's catalysts) (ver también Nickisch, K; Laurent, H.
Tetrahedron Lett. 1988; 29: 13, 1533). Por consiguiente, uno de los
mayores retos de la síntesis de 7-alquilesteroides
es el control de la diaestéreo selectividad de la adición
1,6-conjugada mediada por cobre, que es el método
más directo para introducir grupos alquilo en 7.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora un proceso para la preparación de
7-\alpha-metil esteroides de
fórmula:
en la
que
R1 es hidrógeno, metilo o C\equiv CH,
R2 es (CH_{2})_{n}OH, en la que n es
0, 1 o 2;
a través de una adición
1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de
Grignard CH_{3}MgX, siendo X un halógeno (Cl, Br o I), al
3-cetoesteroide 4,6-insaturado de
fórmula II,
en la que R1 y R2 son como se han
definido anteriormente, que comprende la protección del grupo
hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo,
seguido del tratamiento del esteroide protegido con hidroxi con el
reactivo de
Grignard.
El proceso de la presente invención tiene como
resultado un importante aumento en la solubilidad del sustrato
esteroide, abre la posibilidad de aumentar la concentración de
sustratos esteroides en dicho proceso (es posible un intervalo de
concentraciones, pero preferiblemente la concentración del esteroide
es de 0,1 a 0,3 molar) y, sorprendentemente, presenta una
notablemente mejor estereoselectividad a favor del
7\alpha-isómero deseado. Los niveles de
7\beta-isómero no deseado disminuyen a niveles que
están por debajo de 2,5%, lo que supone una mejora seis veces mayor
en la selectividad (de aproximadamente 6:1 a 39:1).
Si bien la protección con trialquil sililo de un
grupo hidroxi en un proceso en el que se había introducido un grupo
7\alpha-etilo ha sido descrita anteriormente (WO
01105806), la selectividad registrada fue solamente 85:15
(\alpha:\beta).
Preferiblemente, R1 es hidrógeno, metilo o
C\equivCH y R2 es OH; o R1 es hidrógeno y R2 es
(CH_{2})_{2}OH. Más preferiblemente, cuando R2 es OH, R1
es hidrógeno o C\equivCH.
El reactivo de Grignard preferible que se
utilice en el proceso de la invención es CH_{3}MgCl.
La reacción de Grignard del proceso de la
invención se puede llevar a cabo en varios disolventes o mezclas de
disolventes, que son muy conocidos entre las personas especializadas
en la técnica, como tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter
dietílico, mono- y diglima, tolueno y similares. Son preferibles
tetrahidrofurano o éter dietílico o una mezcla de estos
disolventes. El disolventes más preferible es tetrahidrofurano.
El reactivo de Grignard se utiliza equimolar o
en exceso en relación con el esteroide. Preferiblemente, la
relación molar del esteroide con el reactivo de Grignard es 1:1 a
1:7.
La etapa en la que se introduce el grupo
protector trialquilsililo según el proceso de la invención se puede
integrar en la reacción de adición 1,6-conjugada,
reteniendo la mejora en la esteroselectividad a favor del
7\alpha-isómero deseado y sin pérdida del
rendimiento. El término "alquilo" tal como se utiliza aquí
significa un grupo alquilo de C1-C4, que es un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, en
particular metilo o etilo. Los grupos protectores preferibles son
trimetilsililo o trietil sililo; siendo sobre todo preferible
trimetil sililo.
En el proceso de la presente invención, se
utiliza un catalizador de cobre para catalizar la reacción de
Grignard, como por ejemplo acetato de cobre (II), cloruro de cobre
(II), bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (II) y similares. Los
catalizadores preferibles se seleccionan entre acetato de cobre (II)
o cloruro de cobre (II). El catalizador que se prefiere sobre todo
es acetato de cobre (II).
La temperatura de reacción de la reacción de
Grignard del proceso de la invención no es muy crítica, si bien
deberá mantenerse baja, preferiblemente entre -78ºC y 0ºC. El
intervalo de temperatura preferible es el comprendido entre -35ºC y
-25ºC.
Este nuevo proceso por primera vez supone que
pueda disponerse de un método directo para aumentar la estéreo
selectividad de la adición 1,6-conjugada catalizada
con cobre de halógenos de metil magnesio a
3-cetoesteroides 4,6-insaturados
hidroxilados. En consecuencia, resultan innecesarios ya los
laboriosos procesos a través de separaciones cromatográficas
complicadas o recristalización repetitiva.
En un proceso adecuado de la invención, se trata
un 3-cetoestoroide hidroxi
4,6-insaturado con un reactivo de trialquilsililo
para proteger la funcionalidad hidroxi, tras lo cual, se añade una
solución del esteroide protegido con sililo a una mezcla del
catalizador de cobre y el reactivo de Grignard en un disolvente
apropiado, lo que, después de agitar durante un cierto período de
tiempo, va seguido de la eliminación del grupo protector. La
eliminación del grupo protector de trialquilsililo tiene lugar en
las condiciones típicas necesarias para la conjugación de
3-cetoesteroides 4-insaturados, con
el resultado de un procedimiento en una sola etapa eficaz.
Adecuadamente, el proceso se finaliza a través del tratamiento con
ácido, tanto para eliminar el grupo trialquilsililo como para
conseguir el equilibrio del magnesio enolato
3,5-insaturado para obtener los
7\alpha-metil esteroides de fórmula 1
deseados.
El proceso de la invención es particularmente
útil para la preparación de
7\alpha-metilesteroides
(7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-ne-20-in-3-ona,
adecuado para la preparación de
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5-(10)-en-20-in-3-ona
(Tibolona), para la preparación de
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT), y para la preparación de
(7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona,
adecuado para la preparación de citrato de
3-hidroxi-7\alpha-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno
(SR 16234). Con fines comparativos, se preparó MENT sin introducir
un grupo protector trialquilsililo, a través de la adición
1,6-conjugada catalizada con cobre a partir de
17\beta-17-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona
en un rendimiento de aproximadamente 55%, con una relación
7\beta, \beta de 85:15 (con arreglo a los procedimientos
descritos en US 5.342.834; FR 4.521 M). No se pudo conseguir el
aislamiento del 7\alpha-isómero a través de
repetidas cristalizaciones en heptano y acetona acuosa
respectivamente, disminuyendo el rendimiento general a un moderado
44%. En un proceso adecuado según la invención, la introducción de
un grupo protector de trimetilsililo antes de la reacción de
adición 1,6-conjugada aumenta el rendimiento general
de MENT a 79% lo que constituye una mejora en el rendimiento global
en un 80%.
Un objeto más de la presente invención consiste
en un compuesto de
21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona,
que es un producto intermedio adecuado para su uso en el proceso de
la presente invención para la preparación de
(7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona,
que a su vez es adecuado para la preparación de citratato de
3-hidroxi-7\alpha-metil-21-[2'-metoxi-4'-(dietilaminometil)-fenoxi]-19-norpregna-1,3,5(10)trieno
(RS 16234).
La invención quedará ilustrada además con los
siguientes ejemplos que no suponen ninguna limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añade clorotrimetil silano (34,4 ml, 370
mmoles) gota a gota, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 20ºC, a una
solución de
(17\beta)-17-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona
(25 g, 92 mmoles) (Wettstein, A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23: 388) y
trietilamina (50 ml, 350 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (250
ml). Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió
agua (125 ml) y se extrajo la mezcla con tolueno (250 ml). Se lavó
la capa orgánica combinada con una solución de cloruro sódico
acuosa al 10% (125 ml) y se evaporó a presión reducida para dar el
producto intermedio 17-trimetilsililoxi como sólido
residual, que se disolvió sin aislamiento en tetrahidrofurano
anhidro (250 ml). Se añadió esta solución a -30ºC en 2 horas a una
mezcla de acetato de cobre (II) (2,58 g, 12,5 mmoles) y se agitó
una solución 3M de cloruro de metil magnesio (61,6 g, 185 mmoles) en
tetrahidrofurano (120 ml) y la solución rojo anaranjada a -30ºC
durante 1 hora. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en
una solución de ácido sulfúrico (36,5 ml, 681 mmoles) y agua (500
ml) y se agitó a 40ºC durante 2,5 horas. Se añadió acetato sódico a
un pH de 3,5 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (260 ml) y
se lavó con cloruro de amonio acuoso (83 ml, 10%). Una vez
eliminados los disolventes por evaporación a presión reducida se
añadió acetona acuosa (150 ml, 50%), y a -10ºC, se cristalizó
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT) (19,6 g, 79%) (de acuerdo con (US 5.342.834; FR 4.521 M) en
una relación 7a,\beta de 99:1:
^{1}H RMN (400 MHZ, CDCl_{3}): \delta 5,68
(bt, 1H, C(4)H), 3,54 (t, 1H, C(17)H),
2, 37-0, 88 (m, 19H), 0,66 (s, 3H,
C(18)H_{3}), 0,61 (d, 3H,
c(7)CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (6,28
ml, 67,5 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, a 20ºC, a una
solución de
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dieno-20-in-3-ona
(5,0 g, 17 mmoles) (GB 935116) y piridina (11,4 ml, 142 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a
reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml) y se extrajo la mezcla
con tolueno (50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con metanol
acuoso (25 ml, 70ºC) y se evaporó a presión reducida para producir
el producto intermedio 17-trimetilsililoxi como un
sólido residual, que se disolvió sin aislamiento en tetrahidrofurano
anhidro (110 ml). Se añadió esta solución a -30ºC en 2 horas a una
mezcla de acetato de cobre (II) (0,58 g, 2,9 mmoles) y una solución
3M de cloruro de metilmagnesio (40 g, 118 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó a -30ºC durante 1 hora. A
continuación, se vertió la mezcla en una solución de ácido sulfúrico
(6,8 ml, 126 mmoles) y tetrahidrofurano acuoso (160 ml, 15%) y se
agitó a 20ºC durante 8 horas. Se añadió acetato sódico a un pH de
3,5 y después de eliminar los disolventes por evaporación a presión
reducida, se cristalizó
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpreg-4-en-20-in-3-ona
(5,2 g, 99%). (de acuerdo con la bibliografía: Van Vliet, N.P. y
cols. Recl. Trav. Chim. Pyas-Bas, 1986; 105: 111)
en una relación 7\alpha, \beta de 95:5.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,86
(bt, 1H, c(4)H), 2,59 (s, 1H, C(21)H),
2, 52 -0, 86 (m, 19H), 0,94 (s, 3H, C(18)H_{3}),
079 (d, 3H, C(7)CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió ácido
4-toluensulfónico (100 mg, 0,56 mmoles) bajo una
atmósfera de nitrógeno a -5ºC a una suspensión de
21-hidroxi-19-norpregna-4-en-3-ona
(30,0 g, 99,2 mmoles) (WO 01/58919) y ortoformiato de trietilo
(22,1 mL, 133 mmoles) en etanol (60 mL). Después de agitar durante 2
horas, a 0ºC se apagó la mezcla de reacción con trietilamina (0,22
mL, 1,6 mmoles) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se diluyó
la mezcla de reacción con etanol (50 mL), acetato de etilo (1,0 L),
agua (500 mL) y diclorometano (500 mL). Se separó la capa orgánica,
se extrajo la capa acuosa (diclorometano 2 x 250 mL) y se
concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío. Se añadió una
solución del residuo (50 g) en THF (140 mL) a una suspensión de
cloranil (26 g, 106 mmoles) en metanol (140 mL), agua (19 mL),
ácido acético (5,1 mL) y piridina (1,9 mL) a 20ºC. Después de agitar
a esta temperatura durante 2 horas, se apagó la reacción con una
solución de hidróxido sódico (42 g, 1,05 mmoles) e hidrosulfito
sódico (4,9 g, 28 mmoles) en agua (490 mL). Se extrajo la capa
acuosa (diclorometano, 3 x 500 mL), se lavaron las capas orgánicas
combinadas hasta que el pH quedo neutro (agua, 4 x 100 mL) y se
concentró al vacío para producir
21-hidroxi-19-norpreg-4,6-dien-3-ona
(25,0 g, 84%). Se purificó el producto por cromatografía de columna
y cristalización en acetato de etilo (10,9 g, 37%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,25-6,17 (ABX dq, 2H,
C(6)H y C (7) H, 5,76 (bd, 1H, C(4)H),
3, 73-3, 58 (m, 2H, C(21)H_{2}OH),
2, 50 -1,08 (m, 19H), 0,69 (s, 3H, C(18)H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorotrimetilsilano (2,0 mL, 33,3
mmoles) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a 20ºC a una
suspensión de
21-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-3-ona
(5,0 g, 17 mmoles) y trietilamina (12 mL, 80 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (100 mL). Se agitó la mezcla resultante a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió agua (50 mL), se separó la capa
orgánica y se extrajo la capa acuosa con tolueno (25 mL). Se
concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío, produciendo
un éter sililico intermedio (11 g). Se añadió una solución de éter
sililico en tetrahidrofurano (121 mL) en 45 minutos a una solución
de acetato de cobre (285 mg, 2,86 mmoles) y cloruro de metil
magnesio (solución 3,0 M en THF, 38,8 mL, 116 mmoles) en THF (45 mL)
a -20ºC. Después de agitar durante 1 hora a esta temperatura, se
apagó la reacción con una solución de ácido sulfúrico (6,7 g, 68
mmoles) en agua (125 mL) y THF (25 mL). Después de agitar durante 17
horas, a 20ºC, se destiló la mezcla de reacción sin THF y se
extrajo el producto con diclorometano (3 x 50 mL). Después de
concentrar al vacío, se obtuvo
(7\alpha)-21-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-3-ona
como un sólido amorfo (5,2 g, 99%) (de acuerdo con la bibliografía
WO 01/58919) en una relación 7\alpha/\beta de 95:5:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,85
(bt, 1H, C(4)H, 3, 75-3, 57 (m, 2H, C
(21) H_{2}OH), 2, 50-0, 97 (m, 22H), 0,77 (d, 3H,
C(7)CH_{3}), 0,67 (s, 3H,
C(18)H_{3}).
Claims (11)
1. Un proceso para la preparación de
7\alpha-metil esteroides de fórmula I:
en la
que
R1 es hidrógeno, metilo o C\equivCH,
R2 es (CH_{2})_{n}OH, en la que n es
0, 1 o 2;
a través de una adición
1,6-conjugada mediada por cobre de un reactivo de
Grignard CH_{3}MgX, siendo X un halógeno, al
3-cetoesteroide 4,6-insaturado de
fórmula II,
en la que R1 y R2 son como se han
definido anteriormente, que comprende la protección del grupo
hidroxi del esteroide de fórmula II con un grupo trialquilsililo,
definiéndose el grupo alquilo como un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, seguido del
tratamiento del esteroide protegido en hidroxi con el reactivo de
Grignard.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
R1 es hidrógeno, metilo o C\equivCH y R2 es OH.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que
R1 es hidrógeno y R2 es (CH_{2})_{2}OH.
4. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo de Grignard es
CH_{3}MgCl.
5. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo trialquilsililo es un
grupo trimetilsililo.
6. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente de la reacción de
Grignard es tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de
ellos.
7. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la concentración del esteroide es
de 0,1 a 0,3 molar.
8. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la relación molar del esteroide al
reactivo de Grignard es de 1:1 a 1:7.
9. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que se utiliza como catalizador de
cobre, acetato de cobre (II) o cloruro de cobre (II).
10. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que la temperatura de reacción de la
reacción de Grinard está comprendida entre -78ºC y 0ºC.
11. El compuesto
21-hidroxi-19-norpregn-4,6-dien-3-ona.
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