MXPA99006625A - Derivados de 16-hidroxi-11-(fenilo substituido)-estra-4,9-dieno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 16-hidroxi-11-(fenilo substituido)-estra-4,9-dieno de acuerdo con la fórmula (I), en donde R1 es alquilo de 1 a 6átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono, triflato, piridilo o fenilo, en donde la porción fenilo estáopcionalmente substituida poruno o más substituyentes seleccionados de ciano, halógeno y alquilo de 1 a 4átomos de carbono;R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4átomos de carbono, 1-oxo-alquilo de 1 a 6átomos de carbono o carboxi-1-oxi-alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6átomos de carbono;R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, 1-oxo-alquilo de 1 a 6átomos de carbono o carboxi-1-oxo-alquilo de 1 a 6átomos de carbono;y X es (H, OH), O, o NOH;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos;a procesos para su preparación a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la terapia médica, particularmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoide.

Description

DERIVADOS DE 16-HIDROXI-11 -(FENI LO SU BSTITUIDO ?-ESTRA- 4,9-DIENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de 16-h?drox?-11 -(fenilo subst?tu?do)-estra-4,9-d?eno, a procesos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, en particular en el tratamiento o profilaxis de enfermedades dependientes de glucocorticoide La patente de E U A No 5,089,635 describe ciertos 13-alqu?l-11 ß-fenil-gonanos que tienen efectos antigestagénicos y antiglucocorticoides La especificación de patente Europea No 0,057,115 describe 19-nor esteroides y 19-nor-D-homoestero?des que tienen actividad antiglucocorticoide Un número de derivados de 16-h?drox?- 11 -(fenilo substituido)-estra-4,9-d?eno se ha encontrado que tienen una afinidad altamente selectiva a receptores de tipo corticoide y que tienen una potente actividad antiglucocorticoide in vivo Por consiguiente la presente invención proporciona compuestos de la formula I en donde R, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, triflato, pipdilo o fenilo, en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida por uno o más substituyentes seleccionados de ciano, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxi-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxi-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X es (H OH), O u NOH, 0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención incluye los derivados de 16-h i droxi- 11 -(fenilo subst?tu?do)-estr-4,9-d?eno de la fórmula I en donde 1 R es fenilo, tpflato o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, t-butilo, isopropilo o metilo R2 es hidrógeno R3 es hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo, metilo, etilo, propilo o t-butilo opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi R es hidrogeno o metilo X es O R,, R2, R3, R4 y X son como se definieron en los puntos 1 a 5 anteriores o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos R, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, tpflato o fenilo, R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbox?-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1-oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbox?-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X es (H, OH), O y NOH, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos Otros ejemplos de compuestos de la fórmula I anterior incluyen Ejemplos 1 a 4 Como se utiliza en la presente, el termino alquilo representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada Dichos grupos alquilo incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo Se hace referencia al cicloalquilo que incluye ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo El término alcoxi representa lo entendido por aquellos expertos en la técnica e incluye cadenas rectas y ramificadas Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi y etoxi Los grupos alcoxi preferidos incluyen alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono El término halógeno incluye cloro, bromo, fluoro y yodo Tpflato representa tpflurometansulfonato Los grupos 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxi-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen 1 -oxo-metilo, 1-oxo-etilo, 1 -oxopropilo, 3-carbox?-1 -oxopropilo, 3-carbox?-1-oxobut?lo y 3-carbox?-1 -oxopentilo Los ejemplos preferidos de R^ son fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo t-but?l(1 1 -dimeti letilo) , ?soprop?l(1-metiletilo) o metilo muy preferiblemente t-butilo y fenilo R2 preferiblemente es hidrógeno Los ejemplos preferidos de R3 incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, muy preferiblemente metilo R4 de preferencia es hidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en particular metilo X es preferiblemente O Los compuestos preferidos de la formula I incluyen aquellos en donde Ri es fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, t-butilo, isopropilo o metilo, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, muy preferiblemente metilo, R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular metilo, y X es O, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos Los derivados de 16-h?drox?- 11 -(fenilo subst?tu?do)-estra-4,9-dieno particularmente preferidos de la fórmula I incluyen (11ß,16a,17ß)-11-(4-t-but?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)estra-4,9-d?en-3-ona, (11ß,16a,17ß)-11 -(4-?soprop?lfep?l)-16, 17-d?h?drox?-17-(1 -propinil) estra-4,9-d?en-3-ona, (11ß,16a,17ß)-11-(4-met?lfen?l)-16 17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)estra- 4,9-d?en-3-ona, (11ß,16a,17ß)-11-(1 1 '-bifenil)- 16 17-d?h?drox?- 17-( 1 -prop?n?l)estra- 4,9-d?en-3-ona, (11ß,16a,17ß)-16,17-d?h?drox?-11-[4-[(tr?fluoromet?lsulfon?l)ox?]fen?l]- 17-(1-prop?n?l)estra-4 9-d?en-3-ona 0 un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula 1 son aquellas en donde el contraion es farmacéuticamente aceptable Sin embargo también pueden encontrar uso las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable Todas las sales ya sea farmacéuticamente aceptables o no, están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de acuerdo con la invención incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como aquellas de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como aquellas de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. Los solvatos de acuerdo con la invención incluyen hidratos. En un aspecto más de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para utilizarse en terapia, más particularmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoide tales como el síndrome de Cushing, diabetes, glaucoma, trastornos del sueño, depresión, ansiedad, aterosclerosis, hipertensión, adiposidad, osteoporosis, adicción y el tratamiento de síntomas de retiro de abuso de sustancias, por ejemplo, narcóticos, cocaína y alcohol. Los compuestos también encuentran uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como las enfermedades de Alzheimer y psícóticas tales como esquizofrenia, manía. hiperactividad, abuso de substancia, emesis y trastornos esquizofreniaformos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y en particular los compuestos preferidos descritos anteriormente, son útiles en el tratamiento de depresión. La presente invención además incluye un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo el ser humano, que padece de o está expuesto a presentar una enfermedad dependiente de glucocorticoide incluyendo cualquiera de las enfermedades y síntomas antes mencionados, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las enfermedades o síntomas antes mencionados. La cantidad del compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, también denominado en la presente como el ingrediente activo, el cual es requerido para lograr un efecto terapéutico, variará, por supuesto, del compuesto particular, la ruta de administración, la edad y condición del paciente y el trastorno o enfermedad particular que se va a tratar. Una dosis diaria adecuada para cualquiera de los trastornos antes mencionados estará en la escala de 0.001 a 50 mg por kilogramo del peso del cuerpo del receptor (por ejemplo un ser humano) por día. de preferencia en la escala de 0.01 a 20 mg por kilogramo del peso del cuerpo por día y muy preferiblemente en la escala de 0.1 a 10 mg por kilogramo del cuerpo por día. La dosis deseada puede ser presentada como una, dos, tres, cuatro, cinco o más subdosis administradas a intervalos apropiados a través del día Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado sólo, se prefiere presentarlo como una formulación farmacéutica Por consiguiente, la presente invención además proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos El vehículo debe ser "aceptable' en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no peligroso a los receptores del mismo Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravítrea) Las formulaciones pueden ser preparadas a través de cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia, por ejemplo, utilizando los métodos tales como aquellos descritos por Gennaro y otros, Remington s Pharmaceutical Sciences (18° ed, Mack Publishing company 1990 ver especialmente la parte 8 Pharmaceutical Preparations and their Manufacture) Dichos métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con el vehículo el cual constituye uno o mas de los ingredientes accesorios Dichos ingredientes accesorios incluyen aquellos convencionales en la técnica tales como, llenadores, aglutinantes, diluyentes, agentes de desintegración, lubricantes, colorantes, agentes sabopzantes y agentes humectantes Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como pildoras, tabletas o cápsulas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, con un polvo o granulos, como una solución o suspensión El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo o pasta, o puede estar contenido dentro del hposoma Las formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio o enema Para administración parenteral, las formulaciones adecuadas incluyen inyección estéril acuosa y no acuosa Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo frascos y ampolletas selladas, y pueden ser almacenados en una condición secada por congelación (I lof il izada) requiriendo solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua antes de uso Las formulaciones adecuadas para administración a través de inhalación nasal incluyen polvos finos o nieblas que pueden ser generados a través de aerosoles nebulizadores o msufladores presupzados de dosificación medida La presente invención ademas incluye los siguientes procesos para la preparación de un compuesto de la formula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula I pueden ser producidos a través de varios métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general. Los materiales de partida tanto son conocidos como fácilmente están disponibles de fuentes químicas o por sí mismos pueden ser producidos a través de técnicas convencionales. En la siguiente descripción, los símbolos Ri, R2, R3, R4 y X tienen los significados descritos para ellos en la fórmula I, al menos que se especifique otra cosa. De acuerdo con un primer proceso general (A), los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados a través de deshidratación y desprotección de un compuesto de la fórmula II: en donde P es un grupo ceto protector y R5 es un grupo R4 como se definió con relación con relación a la fórmula I o un grupo R4 adecuadamente protegido. Los grupos protectores adecuados y métodos para remover estos grupos son conocidos en la técnica, por ejemplo, en T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Los grupos protectores particularmente adecuados para la protección de grupos ceto son acétales, por ejemplo, 1,2-etilen cetal. Dichos grupos pueden ser removidos, por ejemplo, a través de hidrólisis de ácido. La deshidratación puede ser realizada utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un solvente adecuado, por ejemplo, acetona en una escala de temperatura de -20 a 25°C. De acuerdo con un segundo proceso general (B), los compuestos de la fórmula I, en donde X es (H, OH) pueden ser preparados tratando un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde X es O con un agente de reducción adecuado. Por ejemplo, la reducción por borohidruro de sodio en presencia de un solvente tal como metanol, típicamente en una escala de temperatura de 0 a 25°C. De acuerdo con un tercer proceso general C, los compuestos de la fórmula I en donde X es NOH pueden ser preparados a través de la combinación de un compuesto de la fórmula I, en donde X es O con un agente de oxidación adecuado. Por ejemplo, tratando el compuesto 3-ceto correspondiente con hidroxilamina en presencia de un solvente adecuado tal como piridina. Cuando es necesario o deseado, después de los procesos anteriores, se puede realizar cualquiera de los siguientes pasos adicionales en cualquier orden. (i) convertir un compuesto de la fórmula I a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (n) convertir una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I a un compuesto de la fórmula I, y (ni) convertir una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I a otra sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I Un proceso adecuado para la preparación de derivados de la fórmula II empieza con estra-5(10),9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3, 17-d?ona-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico), el cual puede ser preparado utilizando los métodos descritos en EP 0683172 o de acuerdo con el método descrito más adelante en el Ejemplo A Este compuesto primero es convertido al 17-s? 11 lenoleter utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de la reacción con dnsopropilamida de litio y cloruro de tpmetilsililo, inmediatamente seguido por la reacción con bromuro de fenil tpmetilamonio en pipdina El derivado 16a-bromo resultante subsecuentemente es convertido con un hidróxido de sodio en agua y pipdina de acuerdo con el procedimiento descrito en J Am Chem Soc 102, 5402 (1980), al 16a-h?drox?estero?de 3-protegj.do La alquinilación de C17 seguido por protección (opcional) de la función 16-h?drox? (por ejemplo, como TBDMS-éter, ver T W Green Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981) y la epoxidación de doble enlaces 5(10) (por ejemplo con peróxido de hidrógeno, tpfluoroacetofenona y pipdina en diclorometano, de acuerdo con EP 0298020) proporciona la 5a, 10a-epox?-17a-alqu?n?l-17ß-h?drox?-estr-9(11 )-en-3-ona 16-h?drox?(proteg?da)-3-cetoproteg?da Una reacción Gpgnard catalizada con cobre con este epóxido finalmente conduce a los compuestos de la fórmula II En la alternativa, los compuestos de la fórmula II convenientemente pueden ser preparados utilizando estra-5(10), 9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) como un material de partida, como se describe más adelante Este compuesto puede ser convertido al 5 1 Oa-epóxido correspondiente, por ejemplo, con peróxido de hidrogeno, tpfluoroacetofenona y pipdina en diclorometano de acuerdo con el procedimiento descrito en EP 0208020 La reacción de Gpgnard catalizada con cobre proporciona la 11 -ar?l-5-h?drox?-estr-9, 10-en-17-ona 3-proteg?da La subsecuente conversión al derivado de 17-enol sihlo (a través del tratamiento con LDA y cloruro de tpmetilsililo) seguido por la bromación con tpbromuro de fenil tpmetilamonio en pipdina proporciona el 16-bromuro correspondiente La función 16a-h?drox? deseada es introducida a través de sustitución de nucleofílica [hidróxido de sodio pipdma/agua, de acuerdo con el procedimiento descrito en J Chem Soc 102, 5402 (1980)] La propmilación (propino, n-BuLi) finalmente conduce al compuesto II deseado Los compuestos de la formula I pueden ser convertidos al 1-oxo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o carbox?-1 -oxo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono farmacéuticamente aceptable a través de la reacción con un agente de estepficacion apropiado, por ejemplo, a través del tratamiento con ácido carboxílico apropiadamente activado como, por ejemplo, un cloruro ácido, o un ácido dicarboxíhco activado, como por ejemplo, un anhídrido cíclico, utilizando métodos bien conocidos en el campo Los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos a sus sales farmacéuticamente aceptables en una forma convencional, por ejemplo a través del tratamiento con el ácido apropiado La presente invención además incluye todos los intermediarios novedosos incluidos en la presente y en particular los compuestos de la fórmula II Los intermediarios particularmente preferidos incluyen 5a,16a,17ß-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-17a-prop?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1,2-etanod??l-acetal cíclico) 5a,16a,17ß-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-17a-pent?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 ,2-etanod??l-acetal cíclico) 5a,16a,17ß-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-17a-hex?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 ,2-etanod??l-acetal cíclico) 5a,16a,17ß-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-16a-metox?-17a-prop?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 ,2-etanod??l-acetal cíclico), 21-cloro-11-(4-t-but?lfen?l]-5a 17ß-tr?h?drox?-19-norpregn-9-en-20-?n- 3-ona 3-(1 ,2-etanod??l-acetal cíclico) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar solamente y no a limitar el alcance de la invención en ninguna forma Ejemplo A Estra-5(10).9(11)-dieno)-3.17-diona 3.3-etilencetal Una mezcla de 500 mi de ciclohexano, 183 mi de ortoformiato de tpetilo, 92 mi de glicol etilén ico y 0 9 g de ácido p-toluensulfónico se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo El etanol formado se mantuvo conjuntamente con ciclohexano destilado, pero el volumen se mantuvo consta a través de la adición de ciclohexano Después de 4 5 horas, el residuo de ciclohexano se destiló y se agregó un equivalente del residuo como un barredor de agua bajo una atmósfera de nitrógeno a 1 g de estra-4,9-d?eno-3 17-d?ona, 0 1 equivalentes de cloruro de hidrógeno y dioxano y 1 5 equivalentes de glicol etilénico en 15 mi de dimetoxietano a -10°C Después de 75 minutos, la mezcla de reacción se vació a una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio La masa cristalina se filtro, se lavo con agua y se secó al vacio, después de lo cual se mantuvieron 1 1 g de estra-5(19), 9(11)-d?eno-3,17 diona 3,3-et?lencetal Después de la cristalización a partir de etanol, se obtuvo un producto de 1 g teniendo una pureza mejor que 97% Ejemplo 1 (11ß,16a.17S)-11-(4-t-butilfenil)-16,17-dihidroxi-17-(1-propinin estra-4,9-dien-3-ona a)16-bromo-estra-5(10) 9(11 )-d?eno-3 17-d?ona-3-(1,2-etanod??lacetal cíclico) Una solución de 192 mmoles de LDA (preparada agregando 120 mi de una solución de 1 6 M de n-BuLi a una solución de 34 mi de dnsopropilamina en 340 mi de THF seco) se agregó gota a gota a una solución fría (-30°C) de 50 g (159 mmoles) de estra-5(10), 9(11)-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) en 480 mi de THF seco La agitación se continuó durante 15 minutos a -30°C Después se agregaron gota a gota 60 mi (473 mmoles) de cloruro de tpmeti Isil i lo y la solución se dejó calentar a 0°C durante aproximadamente 1 hora Se agregó lentamente tpbromuro de fenil tpmetilamonio (60 g, 160 mmoles), disuelto en 60 mi de pipdma, a esta solución de éter enólico y después de una hora, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente La TLC indicó la completa desaparición del material de partida y la formación de un producto más lipofilico (tolueno/acetato de etilo, 85/15) El procesamiento se logró vaciando la mezcla de reacción a una solución de cloruro de amonio fría seguido por la extracción con diclorometano El secado con sulfato de magnesio, la filtración y evaporación de los solventes dieron una masa semisólida La cristalización a partir de etanol dio 41 8 g de bromuro deseado (predominantemente alfa) como cristales blanquecinos (pf 166 8-167 8°C) b) 16a-h?drox?-estra-5(10) 9( 11 )-d?eno-3 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvieron 40 g (101 mmoles) del producto obtenido bajo a) en 840 mi de pipdina seca Bajo agitación, se agregaron 240 mi de agua, seguido por 120 mi de una solución de NaOH de 1 M La temperatura se mantuvo por debajo de 25°C Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la TLC indicó una conversión completa La mezcla se vació a una solución de cloruro de amonio saturada La extracción con diclorometano, es secado con sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes proporcionaron el compuesto hidroxi crudo como un aceite La cromatografía de columna (gel de sílice heptano/acetato de etilo 8/2) proveyó 18 8 g del 16 -h?drox?-estra-5(10),9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 2-etanod??l acetal cíclico) puro, como una espuma Una muestra analítica cristalizada a partir de éter dietílico, proveyó cristales blancos, pf 1884-1906°C c) 16a, 17 ß-d i h idroxi- 17a-prop?n?l-estra-5(10) 9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) A un matraz de tres cuellos equipado con un tubo de entrada de gas y un embudo de goteo conteniendo 130 mi de THF seco a -70°C se le agregaron 106 mi de una solución de n-BuLi 1 6N en hexano La solución se hizo amarilla Se hizo burbujear gas propino a través de esta solución hasta que el color amarillo desapareció Una suspensión blanca se formo y se continuo la agitación durante 15 minutos a -70°C Después se agrego gota a gota una solución de 18 g (54 3 mmoles) del producto previamente obtenido disuelto en 150 mi de THF seco a la solución fría del anión de propino Después de la adición, la solución se dejó calentar lentamente a -20°C Después de agitar durante 2 horas a esa temperatura, la TLC indicó una conversión completa del material de partida El procesamiento se logró vaciando la mezcla a una solución de cloruro de amonio saturada, seguido por la extracción con diclorometano El secado con sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes proporcionaron 198 g del material crudo La purificación utilizando una columna corta (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 1/1) proveyó 15 9 g del compuesto puro deseado La cristalización de una muestra analítica a partir de éter dietí co proveyó cristales blancos, pf 71°C d) 16-TBDMS éter de 16a, 17 ß-d ihidroxi- 17a-prop?n?l-estra-5(10), 9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvieron 15 9 g (42 9 mmoles) del producto obtenido bajo inciso c) en 60 mi de DMF seco A esta solución, se agregaron 15 g de imidazol seguido por 15 g (120 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsihlo Después de agitar durante 3 horas a 40°C, el análisis de TLC indico un conversión cuantitativa del compuesto de partida a un producto lipofílico La mezcla se extinguió con una solución de cloruro de amonio seguido por la extracción con diclorometano El secado con sulfato de magnesio, seguido por la evaporación de los solventes proveyó 35 gramos del compuesto de sihlo crudo el cual se utilizo como tal en el siguiente paso e) 16-TBDMS-éter de 5a, 1 Oa-epoxy-17 -prop?n?l-17ß-h?drox?-estr-9(11 )-en-3-ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvieron 35 g del producto crudo obtenido bajo d) (cantidad máxima del compuesto puro 20 8 g, 42 9 mmoles) en 300 mi de diclorometano, subsecuentemente, se agregaron 2 mi de pipdina, 5 3 mi de tpfluoroacetofenona y 70 mi de peróxido de hidrógeno al 30% y el sistema de dos fases resultantes se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas La mezcla se vacio en agua y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con una solución de tiosulfato de sodio saturado El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación proporcionaron un residuo semisolido La purificación con cromatografía de columna proveyó 16 4 g del a-epóxido deseado como material de partida f) 16-TBDMS-éter de 5a, 16a, 17ß-tph?drox?-11 ß-[4-t-but?lfen?l]-17a-prop?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se agregaron 330 mg de CuCI a 0-5°C a una solución de bromuro de 4-t-but?lfen?lmagnes?o (preparado a partir de 0 83 g (35 mmoles) de Mg y 6 0 mi (34 5 mmoles) de 4-bromo-t-but?lbenceno en 50 mi de THF seco Después de agitar durante 30 minutos a 0-5°C, se agregaron gota a gota 2 5 g (5 mmoles) del epoxido previamente obtenido y disuelto en 30 mi del THF seco mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 "C La agitación se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente El procesamiento se logró vaciando la mezcla a una solución saturada de cloruro de amonio y extracción con acetato de etilo (2x) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron La cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 7/3) proveyó 2 7 g del compuesto 11-substituido puro como un material amorfo blanco g) (11ß,16a,17ß)-11 -(4-t-but?lf enilo)- 16, 17-d i h idroxi- 17-(1 -propmil) estra-4,9-d?en-3-ona Se disolvieron 2 7 gramos (4 26 mmoles) del compuesto obtenido bajo f) en 50 mi de acetona A temperatura ambiente, se agregaron 3 mi de H2SO4 y la mezcla se agitó durante 2 horas Después, la solución fría se vacio a una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro se filtraron y se concentraron La cromatografía (diclorometano/acetona 8/2) proveyó 1 6 g de la (11 ß, 16a, 17ß)-11 -(4-t-but?lfen?lo)-16,17-d ih idroxi- 17-(1 -propinil) estra-4,9-d?en-3-ona deseada, como un sólido blanco La cristalización a partir de éter dietilico proveyó 1 2 g de cristales blancos pf 251 6-253 8°C Procedimiento Alternativo a) 5a 10u-epox?-estra-9(11 )-d?eno-3 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvieron 150 g de estra-5( 10),9(11 )-d?eno-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) (478 mmoles) en 2 2 litros de diclorometano, subsecuentemente, se agregaron 144 mi de pipdina, 48 mi de tpfluoroacetofenona y 666 mi de peróxido de hidrógeno al 30% y el sistema de dos fases resultantes se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas La mezcla se vació en agua y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con una solución de tiosulfato de sodio saturado El secado con sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación proporcionaron un residuo semisolido La cristalización a partir de éter/heptano proveyó 80 g del a-ep?xido deseado como un material cristalino blanco (pf 153°C) b) 5a-h?drox?-11 -(4-t-but?lfen?l)estr-9-en-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se agregaron 900 mg de CuCI a 0-5°C a una solución de 20 g (60 mmoles) del epóxido previamente obtenido disuelto en 30 mi de THF seco La mezcla se agitó durante 20 minutos y se agregó lentamente una solución de bromuro de 4-t-but?lfen?lmagnes?o (preparado a partir de 5 g (200 mmoles)), Mg y 32 8 mi (200 mmoles) de 4-bromo-but?lbenceno en 150 mi de THF seco), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C La agitación se continuo durante 1 hora a temperatura ambiente El procesamiento se logro vaciando la mezcla a una solución saturada de cloruro de amonio y extracción con acetato de etilo (2x) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron La cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 7/3) proveyó 28 g del 5a-h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]estr-9-en-3-ona-3-(1,2-etanod??l acetal cíclico) deseado c) 16a-bromo-5a-h?drox?-11ß[4-t-but?lfen?l]estra-9-en-3-ona-3-(1,2-etanodnl acetal cíclico) Una solución de 181 mmoles de LDA (preparada agregando 113 mi de una solución de 1 6 M de n-BuLi a una solución de 25 6 mi de dnsopropilamina en 400 mi de THF seco) se agregó gota a gota a una solución fría (-60°C) de 28 g (60 mmoles) de 5a-h?drox?-11 ß[4-t-but?lfen?l]estra-9-en-3-ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) en 700 mi de THF seco La agitación se continuó durante 30 minutos a -50°C Después se agregaron gota a gota 38 3 mi de cloruro de tpmetilsihlo y la solución se agitó a -45°C durante 1 hora Después de enfriar la mezcla de reacción a -60°C se agregaron gota a gota 27 7 g (72 4 mmoles) de tpbromuro de fenil tpmetilamonio, disuelto en 100 mi de pipdina Después de 2 horas agitando a -60°C, la TLC indicó una completa desaparición del material de partida y la formación de un producto mas lipofílico (heptano/acetato de etilo, 6/4) El procesamiento se logró vaciando la mezcla de reacción a una solución de cloruro de amonio seguido por la extracción con acetato de etilo El secado con sulfato de magnesio, la filtración y evaporación de los solventes dieron una masa semisólida La cristalización a partir de heptano seguido por una cristalización a partir de etanol dieron 20 g del bromuro deseado como cristales blancos (pf 164-165°C) d) 5a,16a-d?h?drox?-11 ß[4-t-but?lfen?l]estr-9-en-3, 17-d?ona-3-(1 ,2-etanodnl acetal cíclico) Se suspendieron 12 5 g (23 0 mmoles) del producto obtenido en el a) en 400 mi de pipdina al 75% en agua Se agregaron 27 5 mi de NaOH 1 M Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el compuesto de partida se disolvió y la TLC indicó una completa conversión La mezcla de reacción se vació en una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo El secado con sulfato de magnesio, evaporación de los solventes y co-evaporación con tolueno proporcionaron el compuesto de hidroxi crudo La cristalización a partir de éter dnsopropíhco dio 9 0 g del compuesto deseado (pf 180-182°C) e) 5a 16a,17a-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-17-(1-prop?n?l)estr-9-en-3-ona-3-(1 2-etanod??l acetal cíclico) A un matraz de tres cuellos equipado con un tubo de entrada de gas y un embudo de goteo conteniendo 130 mi de THF seco a -70°C se le agregaron 95 mi de una soluc on de n-BuLi 1 6 N en hexano La solución se hizo amarilla Se hizo burbujear gas propino a través de esta solución hasta que el colcr amarillo desapareció Una suspensión blanca se formo y se contiruo la agitación durante 15 minutos a -70 CC Después se agrego gota a gota una solución de 18 g (38 mmoles) del producto previamente obtenido, disuelto en 150 mi de THF seco, a la solución fría del anión de propino. Después de la adición, la solución se dejó calentar lentamente a -20°C. Después de agitar durante 2 horas a esa temperatura, la TLC indicó una conversión completa del material de partida. El procesamiento se logró vaciando la mezcla a una solución de cloruro de amonio saturada, seguido por la extracción con diclorometano. El secado con sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes proporcionaron 19.8 g del material crudo. La purificación utilizando una columna corta (gel de sílice, heptano/acetato de etilo 1/1) proveyó 18.5 g del compuesto puro deseado como una espuma blanca. f) (11ß,16a,17ß)-11 -(4-t-butilfen il)-16, 17-d i h id roxi- 17-(1 -propinil)-estra-4,9-dien-3-ona) Se disolvieron 2.7 g (4.26 mmoles del compuesto obtenido bajo e) en 50 mi de acetona. A temperatura ambiente, se agregaron 3 mi de H2SO4 6N y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, la solución fría se vació a una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, la solución fría se vació a una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (diclorometano/acetona 8/2) proveyó 1.6 g de la ( 11 ß, 16a, 17ß-11 -(4- t-but?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)estra-4,9-d?en-3-ona deseada, como un sólido blanco La cristalización a partir de éter dietílico proveyó 1 2 g de cristales blancos, pf 251 6-2538°C A través de la substitución del 4-bromo-t-but?lbenceno por 4-bromo-isopropilbenceno, 4-bromo-tolueno y 4-bromo-b?fen?lo, se obtuvieron los siguientes productos 1A. (11ß,16a,17ß)-11-(4-?soprop?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1-propinil) estra-4,9-d?en-3-ona, p f 1534-154 9°C 1B. (11ß,16a,17ß)-11 - (4- m et i If en 11 ) - 16, 17-d?h?drox?- 17-( 1 -propmil) estra-4 9-d?en-3-ona, p f 212 2-213 8°C 1C. ( 11 ß 16 ,17ß)-11 -(1 , 1 '-b?lfen?l4-?l)- 16, 17-d?h?drox?- 17-( 1 -propmil) estra-4, 9-d?en-3-ona, p f 254 8-256 2°C 1D. Oxima de 3E- y 3Z-(11 ß, 16a, 17ß)-11 -(4 -t -b u ti I f e p 11 ) - 16, 17-d?h?drox?-17-(1 -propinil) estra-4, 9-d?en-3-ona Preparación 200 mg ( 044 mmoles) de (11 ß, 16a, 17ß)- 11 -(4-t-but?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)-estra-4,9-d?en-3-ona (obtenida como se describió en 1f) se disolvieron en 1 mi de pipdina Se agregaron 70 mg (0 88 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 40 minutos La mezcla se vacio en agua, se neutralizo con acido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con salmuera se seco sobre sulfato de magnesio se filtro y se evaporó a sequedad La oxima cruda se sometió a una separación mediante HPLC (acetonitplo/agua 40/60 ? 60/40) dando como resultado 39 mg de oxima de 3Z-(11 ß, 16a, 17ß)-11 - (4-t- b u 11 f e n 11 ) - 6, 17 -d i h id rox i - 17-(1-prop?n?l) estra-4, 9-d?en-3-ona ([a]20D = +30° (c = 0 2, dioxano)) y 75 mg de oxima de 3E-(11 ß,16a, 17ß)-11 -(4-t-but?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1 -propinil) estra-4, 9-d?en-3-ona ([a]20D = +60° (c = 06, dioxano)) Ejemplo 2 í11ß.16a.17ßl-11-(4-t-butilfenin-16.17-dihidroxi-19.21,27-trinorcolestan-4,9-dien-20(22)-in-3-ona a) 5a 16a,17ß-tr?h?drox?-11ß-[4-t-but?lfen?l]-17a-hex?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvió 1-hex?no (288 g 4 mi, 35 mmoles) en 75 mi de THF seco, después de enfriar la solución a -20°C se agregaron 20 mi de una solución de nBuLi 1 6 M gota a gota y la mezcla se agitó a -20°C durante 15 minutos Después, se agregó gota a gota una solución de 5a,16a,17ß-tr?h?drox?-11 ß-[4-t-but?lfen?l]-estr-9-en-3-17-d?ona 3-(1 ,2-etanodiil acetal cíclico) en 50 mi de THF y se continuó la agitación durante 1 hora a -20°C El procesamiento se logró vaciando la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio seguido por la extracción con acetato de etilo (2x) lavando las capas orgánicas combinadas con salmuera, secando con sulfato de magnesio y evaporación de los solventes Esto proveyó el producto crudo como un aceite La titulación con éter dnsopropilico proveyó 800 mg de 5a 16s 17 ß-t p hidroxi- 11 ß-[4-t-b uti If en 11 ] - 17a-hex?n?l-estr-9-en-3-ona 3-(1 2-etanod??l acetal cíclico) pura como cristales blancos, p f 182-183°C b) (11ß,16a,17ß)-11 -(4-t-butilfenil)-16, 17-dihidrox?- 19,21 , 27-trinorcolesta-4,9-d?en-20(22)-in-3-ona La 5a,16a,17ß-trihidroxi-11ß-[4-t-butilfenil]-17a-hexinil-estr-9-en-3-ona 3-(1 ,2-etanodiil acetal cíclico) obtenida en el experimento anterior se disolvió en 50 mi de acetona; se agregaron 1 mi de H2SO4 6N y la agitación se continuó durante 30 minutos. La TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) mostró una completa conversión del material de partida a dos productos lipofílicos. El procesamiento se logró a través de la adición de una solución de NaHCO3 saturada, seguido por la extracción con acetato de etilo (2x), lavando las capas orgánicas combinadas con salmuera y secando sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los solventes y el compuesto crudo como un aceite. La cromatografía de columna (heptano-acetato de etilo 8/2 - 6/4) proveyó 500 mg de la (11 ß, 16a, 17ß)-11 -(4-t-butilfeml)- 16,17-d ?h?drox?-19,21 ,27-trinorcolesta-4,9-dien-20(22)-in-3-ona como un material blanco amorfo [a]20D = 34.2 (c = 0.5, dioxano) Se prepararon los siguientes productos de acuerdo con los productos 2a y 2b utilizando 1-pentino. 3-metoxipropino y acetileno, respectivamente. 2A. (11ß,16a,17ß)-11 -(4-t-bu ti If enil)- 16.17-d i hidroxi- 17-(1 -pentinil) estra-4 9-d?en-3-ona [a]20D = 37 8 (c = 1 dioxano) 2B. ( 11 ß 16a,17ß)-11 -(4-t-but i If eni I)- 16 17-d?hídrox?- 17-(3-metox¡- 1 -propinil) estra-4, 9-d?en-3-ona p f 171 0 -171 6°C 2C_. ( 11 ß 16a,17ß -11 -(4-t-but? Ifenil)- 16 17 - d i h i d r o x i - 19-norpregna- 4,9-d?en-20-?n-3-ona, [a]20D = 46 9 (c = 1 , dioxano) 2D. (11ß,16a,17ß)-16,17-d?h?drox?-11-[4-[tr?fluoromet?lsulfonil)ox?]-f en 11] 17-(1 -prop?n?l)estra-4,9-d?en-3-ona, [a]20D = 8 9 (c = 1, dioxano) Ejemplo 3 f11B.16a.11B)-11-(4-t-butilfen¡n-17-hidrox¡-16-metoxi-17-f1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona a) 5a-h?drox?,11ß-[4-t-butilfen?l]-16a-metox?-estr-9-en-3,17-d?ona 3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se disolvieron 2 0 g (4 16 mmoles) de 5a,16a,17ß-tr?h?drox?,11ß-[4-t-but?lfen?l]-estr-9-en-3,17-d?ona 3- (1,2-etanod??l acetal cíclico) en 150 mi de diclorometano seco A esta solución, se le agregaron 4 5 g de 2,6-d?-t-butil-4-met?lp?rid?na 15 75 mmoles) y 1 3 g de tetrafluoroborato de tpmetiloxonio (8 3 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente Después de 3 horas, el análisis mediante TLC (heptano/acetato de etilo/etanol 10/10/1) indicó la completa conversión del compuesto de partida El procesamiento se logró a través de la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la extracción con diclorometano La evaporación del solvente dio 2 6 g del producto crudo lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso b) 5a 17ß-d? hidroxi- 11ß[4-t-but?lfen?l]-16a-metox?-17a-prop?n?l-estr-9-en-3-ona-3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) El material obtenido en la reacción previa se disolvió en 10 mi de THF seco y se agregó gota a gota una solución de litio propinílico (preparado agregando gas propino a una solución de 20 mi de n-BuLi 1 3 M hasta que el color amarillo desapareció y cambio a una suspensión blanca) a -60°C La solución se dejó calentar a -20°C y la agitación se continuó durante 1 hora El procesamiento se logró vaciando la mezcla a una solución de cloruro de amonio saturada, seguido por la extracción con diclorometano El secado con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente dieron el producto crudo, el cual se purifico con cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1/1) Rendimiento 1 15 g de la 5a, 17ß-d?h?drox?-11 ß[4-t-but?lfen?l]-16 -metox?-17a-prop?n?l-estr-9-en-3-ona-3-(1,2-etanod??l acetal cíclico) deseada como un material blanco amorfo c) (11ß,16a,17ß)-11 -(4-t-but?lfen?l)-17-h?drox?-16-metox?-17-( 1 -prop?n?l)-estra-4 9-d?en-3-ona El material (1 15 g) obtenido en la reacción previa se disolvió en 20 mi de acetona, se agregaron 2 mi de HCl 2 N y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente La neutralización con la solución de bicarbonato de sodio y la extracción con acetato de etilo proveyeron después de lavar con salmuera y secar con sulfato de magnesio el producto crudo La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1/1) proveyó 700 mg del compuesto del titulo puro con un material amorfo [a]20D = 50 1 (c = 0 5, dioxano) Ejemplo 4 (11B.16a.17ft)-21-cloro-11-í4-t-butilf enil )-16-17-d ¡hidroxi -19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-ona a) 21-cloro-11-(4-t-but?lfen?l)-5 ,16a,17ß-tr?h?drox?-19-norpreg-9-en-20-?n-3-ona 3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) Se agregó gota a gota litio metílico (11 mi de una solución 2 2 M en éter dietilico) a 0°C a una solución de 1 2 g de trans-1,2-dicloroeteno (12 mmoles) en 5 mi de éter dietílico seco La agitación se continuo a temperatura ambiente durante 1 5 horas Después, una solución de 1 4 g (3 mmoles) de 5a 16a, 17 ß-t p h idroxi - 11 ß-[4-t-but?lfen?l]-estr-9-en-3 17-d?ona 3-(1 ,2-etanod??l acetal cíclico) disuelto en 20 mi de tolueno seco se agrego gota a gota y la agitación se continuo durante 1 hora a temperatura ambiente El procesamiento se logró a través de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio seguido por la extracción de acetato de etilo El lavado de las capas orgánicas con salmuera, el secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes proveyeron 2 g del material crudo La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1/1) proveyó 1 2 g de la 21-cloro-11 -(4-t-but?lfen?l)-5a,16a 17 ß -tp h i d rox i - 19-norpreg-9-en-20-?n-3-ona 3-(1,2-etanodnl acetal cíclico) deseada como un material amorfo blanco lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso b) (11ß,16a,17ß)-21-cloro-11 - (4 - 1- b u t i I f e n i I ) - 16-17-dihídrox?-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-ona De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3c, el material obtenido en el paso de reacción previo y/o después de cromatografía de columna, 460 mg de la (11 ß, 16a, 17ß)-21 -cloro-11 -(4-t-butilfeníl)-16-17-dihidrox¡-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-ona deseada, la cual pudo ser cristaliza a partir de éter diet í I ico ; p.f. 202.2-202 7°C (descomposición).

Ejemplo 5 Análisis de Unión de Receptores de Glucocorticoíde (GR) y Receptores de Progesterona (PR) En el siguiente Cuadro, la afinidad del receptor de los compuestos de la invención para receptores glucocorticoides (GR) relacionados con receptores de progesterona (PR) es presentada La afinidad glucocorticoide de los compuestos se midió para receptores de glucocorticoide presentes en células de mieloma múltiples humanas intactas y se comparó con' la afinidad de dexametasona (de acuerdo con el procedimiento descrito por H. J. Kloosterboer y otros. J Steroid Biochem. Vol 31, 567-571 (1988)). La afinidad de progesterona de los compuestos se midió para receptores de progesterona citoplásmicos presentes en células de tumor de pecho humanas y preparó con la afinidad de (16a)-16-eetil- 2, 1 -h?drox?-19-norpregn-4-en-3.20-d?ona (de acuerdo con el procedimiento descrito por E W Bergink y otros, J Steroíd Biochem, Vol. 19, 1563-1570 (1983)).

Resultados Ejemplo GRcyt(%) PRcyt(%) 1 372 3.6 1A 317 2.9 2D 136 1.1 RU 193 36 (38)486 (Schering) 39 0.3 11 p-acetil) Los compuestos de la presente invención fueron comparados con 11ß-(4-acetilfenil)-16a,17ß-d¡hidroxi-17a-(1-propinil)estra-4,9-díen-3-ona (el compuesto "11 p-acetilo") descrito en la patente de E. U. A. No. 5,089,635 y RU (38)486. Los compuestos de acuerdo con la presente invención mostraron una alta GRcyt, mientras que la actividad de PRcyt no deseada fue baja.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: en donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tpflato, piridilo o fenilo, en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida por uno o más substituyentes seleccionados de ciano, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o carboxi-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbox?-1 -oxo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y X es (H OH) O u NOH o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R, es fenilo, tpflato o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R es hidrógeno, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R es hidrógeno o metilo, X es O, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 3 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R es fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R es hidrógeno, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X es O, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 4 - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ri es fenilo, t-butilo, isopropilo o metilo R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R es hidrógeno o metilo, y X es O, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo 5 - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado a partir de (11ß,16 17ß)-11-(4-t-but?lfen?l)-16,17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)estra-4,9-d?en-3-ona, (11ß,16a 17ß)-11-(4-?soprop?lfen?l)-16 17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l) estra-4 9-d?en-3-ona (11ß,16a 17ß)-11-(4-met?lfen?l)-16 17-d?h?drox?-17-(1-prop?n?l)estra- 4,9-d?en-3-ona (11ß,16a 17ß)-11-(1 1 -bifenil)- 16 17-d?h?drox?- 17-( 1 -prop?n?l)estra- 4,9-dien-3-ona; (11ß,16a,17ß)-16,17-dihidrox?-11-[4-[(trifluorometilsulfonil)oxi]fenil]-17-(1-prop?nil)estra-4,9-dien-3-ona; o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- Un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizarse en terapia. 7 - El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoide 8 - Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable 9 - Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I según definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende la deshidratación y desprotección de un compuesto de la fórmula II en donde P es un grupo ceto protegido y R5 es un grupo R4 como se definió en la reivindicación 1, o un grupo R4 adecuadamente protegido, opcionalmente seguido por el tratamiento de un agente de reducción adecuado o con un agente de oximación adecuado, y la conversión opcional a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable 10 - Un compuesto de la fórmula II en donde R, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, R5 es un grupo R4 como se definió en la rei indicación 1 o un grupo R4 adecuadamente protegido y P es un grupo ceto protegido