CZ253499A3 - Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ253499A3 CZ253499A3 CZ19992534A CZ253499A CZ253499A3 CZ 253499 A3 CZ253499 A3 CZ 253499A3 CZ 19992534 A CZ19992534 A CZ 19992534A CZ 253499 A CZ253499 A CZ 253499A CZ 253499 A3 CZ253499 A3 CZ 253499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- estra
- Prior art date
Links
- 150000002157 estra-4,9-dienes Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- -1 16-Hydroxy-11- (substituted phenyl) -estra-4,9-diene Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ANYFQCILKQBMST-XJESQWQHSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 ANYFQCILKQBMST-XJESQWQHSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- JFWSITPEDQPZNZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;tert-butylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)(C)C1=CC=[C-]C=C1 JFWSITPEDQPZNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZHUOIQYVYEPN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Br)C=C1 MOZHUOIQYVYEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ATKCLEUSJFRRKA-UHFFFAOYSA-N lithium;prop-1-yne Chemical compound [Li+].CC#[C-] ATKCLEUSJFRRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N trans-1,2-dichloroethene Chemical compound Cl\C=C\Cl KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 16-hydroxy-l l-/substituovaný fenyl/-estra-4,9-dienové
deriváty obecného vzorce I, kde R, jeC|.6 alkyl, cykloalkyl,
C,.6 alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová částje
popřípadě substituovánajednímnebo více substituenty zvolenými
ze skupiny kyano, halogen aCM alkyl; R2 je atomvodíku, Cw
allyl, l-oxo-C]_6 alkyl nebo karboxy-1-oxo-C^ allyl; R3 je atom
vodíku, halogen nebo Ci_6 allyl popřípadě substituovanýjedním
nebo více substituenty zvolenými ze skupiny alkoxy a
halogen; Rjje atom vodíku, Cw alkyl, l-oxo-Ci_6 allyl nebo
karboxy-l-oxo-Ci_6 alkyl; aXje/H, OLP, O nebo NOH; nebo
jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, způsobjejich
výroby, farmaceutický prostředek sjejich ohsahemajejich použití
v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění nebo
příznaků závislých naglukokortiokoidech.
Description
Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká některých 16-hydroxy-11(substituovaný fenyl)estra-4,9-dienových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění závislých na glukokortikoidech.
Dosavadní stav techniky
US patent No. 5,089,635 popisuje některé 13-aIkyl-11 β-fenylgonany s antigestagenními a antigiukokortikoidními účinky. Evropská patentová specifikace No. 0,057,115 popisuje 19-norsteroidy a 19-norD-homosteroidy s anti-glukokortikoidním účinkem.
Nyní bylo nalezeno velké množství 16-hydroxy-11(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienových derivátů, které mají s vysokou selektivitou afinitu k glukokortikoidním receptorům a mají in vivo silné antiglukokortikoidní účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I
x
I • · ·
- 2 • · • · · kde R-ι je O-alkyl, C3-6cykloalkyl, C1.6alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny kyano, halogen a O-alkyl;
R2 je atom vodíku, O-alkyl, 1-oxo-Cvealkyl nebo karboxy- 1-oxoCi.6alkyl;
R3 je atom vodíku, halogen, C1_6alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C1-6 alkoxy a halogen;
R4 je atom vodíku, Ci_6alkyl, 1-oxo-Ci,6alkyl nebo karboxy-1-oxoCi.6alkyi; a
X je (H, OH), O nebo NOH;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Do předkládaného vynálezu patří 16-hydroxy-11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty vzorce I, kde:
1. Ri je fenyl, triflát nebo C-|.6alkyl, například t-butyl, izopropyl nebo methyl.
2. R2 je atom vodíku.
3. R3 je atom vodíku, halogen, například chlor, O-alkyl, například methyl, ethyl, propyl nebo t-butyl popřípadě substituovaný skupinou Ci-6alkoxy, jako je methoxy.
4. R4 je atom vodíku nebo methyl.
5. XjeO.
6. Ri, R2, R3, R4 a X jsou jak definovány v bodu 1 až 5 výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
7. Ri je Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl, triflát nebo fenyl; R2 je atom vodíku, Ci-6alkyl, 1-oxo-C-|.6alkyl nebo karboxy-1-oxoCi-6alkyl; R3 je atom vodíku, halogen nebo O-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty ···· · · · · · 2 · · · · ····· ·· ·· zvolenými ze skupiny Ci_6alkoxy a halogen; R4 je atom vodíku, Ci.6alkyl; 1 oxo-C^alkyl nebo karboxy-1-oxoCi.6alkyl; a X je (H, OH), O nebo NOH; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Další příklady sloučenin vzorce I výše jsou uvedeny v příkladech 1 až 4.
Jak se zde používá, termín alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mezi tyto alkylové skupiny patří methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl a neohexyl. Jako cykloalkylové skupiny mohou být přítomny například skupiny cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín alkoxy má odborníkům v oboru zřejmý význam a může obsahovat přímé nebo rozvětvené řetězce. Příklady alkoxylových skupin jsou například skupiny methoxy a ethoxy. Mezi výhodné alkoxylové skupiny patří Ci.4alkoxy.
Termín halogen znamená chlor, brom, fluor a jod.
Triflát znamená trifluormethansulfonát.
Mezi skupiny 1-oxo-C-i-6alkyl nebo karboxy-1-oxo-C-i-6alkyl patří 1-oxomethyl, 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 3-karboxy-1-oxopropyi, 3karboxy-1-oxobutyl a 3-karboxy-1-oxopentyl.
Výhodné příklady skupiny R! jsou fenyl a O^alkyl, například tbutyl (1,1-dimethylethyl), izopropyl (1-methylethyl) nebo methyl, nejvýhodněji t-butyl a fenyl.
R2 je s výhodou atom vodíku.
Mezi výhodné příklady skupiny R3 patří Ci-6alkyl, nejvýhodněji methyl.
R4 je s výhodou atom vodíku nebo Ci_6alkyl, zvláště methyl.
X je s výhodou O.
• · ···· · · · · ···« ···· · · · ···· • ·· ·· ·· ·· ··»··· ···· ··· · 4 ·· ·· ····· ·· ··
Mezi výhodné sloučeniny vzorce I patří látky, kde Rí je fenyl nebo Ci.6alkyl, například t-butyl, izopropyl nebo methyl; R2 je atom vodíku; R3 je Ci_6alkyl, nejvýhodněji methyl; R4 je atom vodíku nebo Ci_6alkyl, nejvýhodněji methyl; a X je O; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Mezi zvláště výhodné 16-hydroxy-11-(substituovaný fenyl)-estra4,9-dienové deriváty vzorce I patří:
(11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra4,9-dien-3-on;
(11β,16α,17β)-11-(4-izopropylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;
(11β,16α,17β)-11-(4-methylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;
(11β,16α,17β)-11-(1,1’-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;
(11 β, 16cx, 17β)-16,17-dihyd roxy-11 -[4-[(trifluormethylsulfonyl)-oxy]fenyl]-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty.
Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin vzorce I takové soli, které mají farmaceuticky přijatelný protiiont. Použitelné však mohou být i soli nebo kyseliny a báze, které nejsou farmaceuticky přijatelné, například při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Mezi soli podle vynálezu patří soli amonné, soli s alkalickým kovem jako jsou sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin jako jsou soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi • ·
jako dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin a soli s aminokyselinami jako arginin a lyzin.
Mezi solváty podle vynálezu patří hydráty.
V dalším hledisku vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění závislých na glukokortikoidech nebo příznaků jako je Cushingův syndrom, diabetes, glaukom, poruchy spánku, deprese, úzkost, ateroskleróza, zvýšený krevní tlak, otylost, osteoporóza, návyky a léčení příznaků při odebrání návykové látky, například narkotik, kokainu a alkoholu. Sloučeniny se také používají při léčení neurodegenerativních onemocnění,jako je Alzheimerova choroba a psychotických poruch, jako schizofrenie, mánie, zvýšená aktivita, nadužívání chemických látek, zvracení a onemocnění schizofrenického typu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty a zvláště výhodné sloučeniny popisované výše jsou použitelné pro léčení deprese.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení zvířat, například savců včetně lidí, trpících nebo u kterých se vyskytuje onemocnění závislé na glukokortikoidech včetně kteréhokoliv z výše uvedených onemocnění nebo příznaků, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
V ještě dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci kteréhokoliv z výše uvedených onemocnění nebo příznaků.
Množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, označované zde také jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, bude samozřejmě záviset
- 6 • · • · na konkrétní sloučenině, cestě podání, věku a stavu příjemce a konkrétní poruše nebo onemocnění, které se léčí.
Vhodná denní dávka pro jakoukoli z výše uvedených poruch bude v rozmezí 0,001 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) za den, s výhodou v rozmezí 0,01 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí 0,1 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Požadovaná dávka může být podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět nebo více dílčích dávek podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.
I když je možné podávat aktivní složku samostatně, je výhodné, jestliže je přítomna ve formě farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími terapeutickými látkami. Nosič musí být „přijatelný“ v tom smyslu, že je kompatibilní s jinými složkami prostředku a není škodlivý pro příjemce.
Farmaceutické formulace jsou upraveny pro orální, rektální, nazální, místní (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního) podání. Formulace je možno připravovat způsoby známými v oboru farmacie, například způsoby popisovanými v publikaci Gennaro a další, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (18. vyd., Mack Publishing company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Mezi tyto metody patří krok uvedení do styku aktivní složky s nosičem, který se skládá z jedné nebo více složek. Tyto pomocné složky zahrnují v oboru běžné látky, například plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, příchutě a smáčedla.
Formy vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, vždy s obsahem stanoveného množství účinné složky; ve formě prášků • · • · nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze. Účinná složka může být také ve formě sousta nebo pasty nebo může být přítomna uvnitř lipozomů.
Prostředky pro rektální podávání mohou být podávány jako čípky nebo nálev.
Pro parenterální podávání jsou vhodné formulace ve formě vodných a nevodných sterilních injekcí. Prostředky mohou být v zásobnících obsahujících jednu nebo více dávek, například uzavřených lahvičkách a ampulích, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody, před použitím.
Formulace vhodné pro podávání inhalací nosem zahrnují jemné prachy nebo mlhy, které mohou být vytvořeny tlakovými aerosoly s odměřovanou dávkou, nebulizátory nebo insuflátory.
Předkládaný vynález dále zahrnuje následující způsoby výroby sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Sloučeniny vzorce I mohou být vyráběny různými v oboru známými způsoby a obecně způsoby známými v organické chemii. Výchozí látky jsou buď známé a snadno dostupné z chemických zdrojů, nebo mohou být samy vyrobeny běžnými způsoby.
V následujícím popisu mají symboly Ri, R2, R3, R4 a X významy použité pro vzorec I, pokud není uvedeno jinak.
Podle prvního obecného způsobu (A) mohou být sloučeniny vzorce I vyrobeny dehydratací a odstraněním ochranných skupin ze sloučeniny vzorce II • ·
kde P je chráněná ketoskupina a R5 je skupina R4 jak definováno pro vzorec I nebo vhodně chráněná skupina R4. Vhodné ochranné skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou známé v oboru, například z publikace T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Zvláště vhodné ochranné skupiny ketoskupin jsou acetaly, například 1,2-ethylenketal. Tyto skupiny je možno odstranit například kyselou hydrolýzou.
Dehydrataci je možno provádět v oboru známými způsoby. Reakce se typicky provádí v přítomnosti minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová ve vhodném rozpouštědle, například acetonu v teplotním rozmezí -20 až 25 °C.
Podle druhého obecného způsobu (B), je možno připravit sloučeniny vzorce I, kde X je (H, OH), působením na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde X je O, vhodným redukčním činidlem. Jako příklad je možno uvést redukci borohydridem sodným v přítomnosti rozpouštědla jako je methanol, typicky v teplotním rozmezí 0 až 25 °C.
Podle třetího obecného způsobu (C), mohou být připraveny sloučeniny vzorce l, kde X je NOH, kondenzací sloučeniny vzorce I, kde X je O, s vhodným oximačním činidlem. Reakci je možno například provést působením hydroxylaminu na odpovídající 3-ketosloučeninu v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je pyridin.
Kde je to nezbytné nebo vhodné, je možno po výše uvedených způsobech provést jeden nebo více z následujících dalších kroků v jakémkoli pořadí:
• · · ·
I · · · » · ♦ · • « · · · · • · « · · · (i) přeměnu sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I;
(ii) přeměnu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I na sloučeninu vzorce I; a (iii) přeměnu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I na další farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I.
Vhodný způsob výroby derivátů vzorce II vychází z 3(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11 )-dien-3,17-dionu, který může být připraven způsoby popsanými v EP 0683172 nebo způsobem popsaným dále v příkladu A. Tato sloučenina se nejprve převede známými způsoby na 17-silylenolether například reakcí s diizopropylamidem lithným a trimethylsilylchloridem, a bezprostředně následující reakcí s fenyltrimethylamoniumtribromidem v pyridinu. Získaný 16a-bromderivát se potom přeměňuje hydroxidem sodným ve vodě a pyridinu způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 102, 5402 (1980), na odpovídající 3-chráněný 16a-hydroxysteroid. Alkinylace na C17 následovaná (případnou) ochranou funkční skupiny 16-hydroxy (například jako TBDMS-ether, viz T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981) a epoxidací 5(10) dvojné vazby (např. peroxidem vodíku, trifluoracetofenonem a pyridinem v dichlormethanu podle EP 0298020) poskytne 16-hydroxy(chráněný)3-ketochráněný 5a, 10a-epoxy-17a-alkiny!-17p-hydroxy-estr-9(11)-en3-on. Reakce s Grignardovými činidly katalyzovaná mědí s tímto epoxidem případně vede ke sloučeninám vzorce II.
Alternativně je možno připravit sloučeniny vzorce II pohodlně s použitím 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu)estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu jako výchozí látky, jak bylo popsáno výše. Tato sloučenina může být převedena na odpovídající 5a,10a-epoxid např. peroxidem vodíku, trifluoracetofenonem a pyridinem v dichlormethanu postupem popsaným v EP 0298020. Grignardova reakce katalyzovaná mědí * · • · · » ··· ·»ν« • · * · * · « · · ··«> » · i • · · · · · · « . ΊΟ - ...... “ poskytne odpovídající v poloze 3-chráněný 11-aryl-5-hydroxy-estr9,10-en-17-on. Následné převedení na 17-enolsilylový derivát (působením LDA a trimethylsilylchloridu) s následnou bromací fenyltrimethylamoniumtribromidem v pyridinu poskytne odpovídající16bromid. Požadovaná funkční skupina 16a-hydroxy se zavádí nukleofilní substitucí [hydroxid sodný, pyridin/voda, podle způsobu popsaného v J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980)]. Propinylace (propin, n-BuLi) nakonec vede k požadované sloučenině II.
Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelný l-oxo-C^alkyl nebo karboxy-1-oxo-Ci.4alkyl reakcí s vhodným esterifikačním činidlem, například působením vhodně aktivované karboxylové kyseliny jako například chloridu kyseliny nebo aktivované dikarboxylové kyseliny, například cyklického anhydridu, způsoby známými v oboru.
Sloučeniny vzorce I je možno převést na farmaceuticky přijatelné soli běžným způsobem, například působením vhodné kyseliny.
Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny zde definované nové meziprodukty a zvláště sloučeniny vzorce II.
Mezi zvláště výhodné meziprodukty patří:
3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,17p-trihydroxy-11p-[4-tbutylfenyl]-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu;
3-(cykl ický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 16a, 173-trihydroxy-11 β-[4-ΐbutylfenyl]-17a-pentinyl-estr-9-en-3-onu;
3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 16a, 17p-trihydroxy-11 p-[4-tbutylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu;
3-(cy klický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 17p-dihydroxy-11 β-[4-ίb uty If en y I]-16a-methoxy-17a-propinyl-estr-9-enu;
• · • · « · « » * · * · * ··«·· » « * • · · · « · · ·« 99 99 9 99
3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 21-chlor-11-(4-t-butylfenyl)5a,16a,17p-trihydroxy-19-norpregn-9-en-20-in-3-onu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.'
Následující příklady mají sloužit pouze pro ilustraci a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
3,3-ethylenketal estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu
Směs 500 ml cyklohexanu, 183 ml triethylorthoformátu, 92 ml ethylenglykolu a 0,9 g kyseliny p-toluensulfonové byla míchána 30 min při pokojové teplotě a potom zahřívána pod zpětným chladičem. Vytvořený ethanol byl spolu s cyklohexanem oddestilován, ale objem byl udržován konstantní přidáváním cyklohexanu. Po 4,5 hod byl zbytek cyklohexanu oddestilován a 1 ekv. zbytku byl přidán jako látka zachycující vodu v atmosféře dusíku k 1 g estra-4,9-dien-3,17-dionu, 0,1 ekv. chlorovodíku v dioxanu a 1,5 ekv. ethylenglykolu v 15 ml dimethoxyethanu při -10 °C. Po 75 min byla reakční směs vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Krystalická hmota byla odfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu, čímž bylo získáno 1,1 g 3,3-ethyleneketalu estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu. Po krystalizaci z ethanolu byl získán 1 g produktu s čistotou vyšší než 97 %.
• ·
- 12 » « · · » * » · • · · · · · • · • · · ·
Příklad 1 (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on
a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16-brom-estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu
Roztok 192 mmol LDA (vyrobený přidáním roztoku 120 ml 1,6 M n-BuLi k roztoku 34 ml diizopropylaminu v 340 ml suchého THF) byl po kapkách přidán k chladnému (-30 °C) roztoku 50 g (159 mmol) 3(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu ve 480 ml suchého THF. Míchání pokračovalo 15 min při -30 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 60 ml (473 mmol) trimethylsilylchloridu a roztok byl ponechán ohřát na 0 °C v průběhu přibližně 1 hod. Fenyltrimethylamoniumtribromid (60 g, 160 mmol), rozpuštěný v 60 ml pyridinu byl pomalu přidán k tomuto roztoku enoletheru a po jedné hodině byla reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu. TLC prokázala úplné odstranění výchozího materiálu a vytvoření lipofilnějšího produktu (toluen/ethylacetát; 85/15). Zpracování bylo prováděno vlitím reakční směsi do chladného roztoku chloridu amonného s následnou extrakcí dichloromethanem. Sušení síranem hořečnatým, filtrace a odpaření rozpouštědel poskytlo polotuhou hmotu. Krystalizace z ethanolu poskytla 41,8 g požadovaného bromidu (převážně alfa) jako bílé krystaly (teplota tání 166,8 - 167,8 °C).
b) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 16a-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu g (101 mmol) produktu získaného v bodu a) bylo rozpuštěno v 840 ml suchého pyridinu. Za míchání bylo přidáno 240 ml vody, potom 120 ml 1 N roztoku NaOH. Teplota byla udržována pod 25 °C. Po 30 min míchání při pokojové teplotě ukázala TLC úplnou přeměnu. Směs byla vlita do roztoku nasyceného chloridu amonného. Extrakce • · • ·
- 13 • · · · • · · · · • · · · • · · · dichlormethanem, sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo surovou hydroxysloučeninu jako olej. Kolonová chromatografie (silikagel, heptan/ethylacetát 8/2) poskytla 18,8 g čistého 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 16a-hydroxy-estra5(10),9(11)-dien-3,17-dionu jako pěny. Analytický vzorek, krystalizovaný z diethyletheru, poskytl bílé krystaly; teplota tání 188,4 190,6 °C.
c) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16a,173-dihvdroxy-17a-propinylestra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu
Do trojhrdlé baňky opatřené trubicí pro přívod plynu a přikapávací nálevkou obsahující 130 ml suchého THF při -70 °C bylo přidáno 106 ml roztoku 1,6 N nBuLi v hexanu. Roztok zežloutl. Tímto roztokem byl probubláván plynný propin až do zmizení žlutého zbarvení. Vytvořila se bílá suspenze a míchání pokračovalo 15 min při -70 °C. Potom byl k chladnému roztoku propinového aniontu přidán roztok 18 g (54,3 mmol) předem získaného produktu rozpuštěného ve 150 ml suchého THF. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán pomalu ohřát na -20 °C. Po 2 hod míchání při této teplotě ukázala TLC ukončení přeměny výchozího materiálu. Zpracování probíhalo nalitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, s následnou extrakcí dichloromethanem. Sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo 19,8 g surového materiálu. Čištění s použitím krátké kolony (silikagel, heptan/ethylacetát 1/1) poskytlo 15,9 g požadované čisté sloučeniny. Krystalizace analytického vzorku z diethyletheru poskytla bílé krystaly, teplota tání 71 °C.
• · • · · ·
d) 16-TBDMS ether 3-fcyklického 1,2-ethandiylacetalu) 16α,17βdihydroxy-17a-propinyl-estra-5(10),9(11)dien-3,17-dionu
15,9 g (42,9 mmol) produktu získaného v odst. c) bylo rozpuštěno v 60 ml suchého DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 15 g imidazolu a potom 15 g (120 mmol) t-butyldimethylsilylchloridu. Po 3 hod míchání při 40 °C ukázala analýza TLC kvantitativní přeměnu výchozí sloučeniny na lipofilní produkt. Reakce byla ukončena roztokem chloridu amonného s následující extrakcí dichlormethanem. Sušení síranem hořečnatým a následující odpaření rozpouštědel poskytlo 35 g surové silylové sloučeniny, která byla použita jako taková v dalším kroku.
e) 16-TBDMS-ether 3-fcyklického 1,2-ethandiylacetalu)_5α,10αepoxv-17a-propinvl-173-hvdroxy-estr-9(11)-en-3-onu g surového produktu získaného v odst. d) (maximální množství čisté sloučeniny 20,8 g, 42,9 mmol) bylo rozpuštěno v 300 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 2 ml pyridinu, 5,3 ml trifluoracetofenonu a 70 ml 30 % peroxidu vodíku a získaný dvoufázový systém byl důkladně míchán při pokojové teplotě 48 hod. Směs byl vlita do vody a organická vrstva byla oddělena a dvakrát promyta nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Sušení bezvodým síranem hořečnatým, filtrace a odpaření poskytly polotuhý zbytek. Čištěním chromatografii na koloně bylo získáno 16,4 g požadovaného α-epoxidu jako amorfního materiálu.
f) 16-TBDMS-ether 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5α,16α,17βtrihydroxy-118-[4-t-butylfenvn-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu
330 mg CuCI bylo přidáno při 0 - 5 °C k roztoku 4-tbutylfenylmagnesiumbromidu (připraveného z 0,83 g (35 mmol) Mg a 6,0 ml (34,5 mmol) 4-brom-t-butylbenzenu v 50 ml suchého THF). Po
- 15 30 min míchání při 0 - 5 °C bylo po kapkách přidáno 2,5 g (5 mmol) výše získaného epoxidu, rozpuštěného v 30 ml suchého THF, přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Míchání pokračovalo 1 hod při pokojové teplotě. Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakcí roztoku ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovány a koncentrovány. Chromatografie na koloně (silikagel, heptan/ethylacetát 7/3) poskytla 2,7 g čisté 11-substituované sloučeniny jako bílého amorfního materiálu.
g) (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on
2,7 g (4,26 mmol) sloučeniny získané v odst. f) bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu. Při pokojové teplotě byly přidány 3 ml 6N H2SO4 a směs byla míchána dvě hodiny. Potom byl chladný roztok vlit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a koncentrovány. Chromatografie (dichlormethan/aceton 8/2) poskytla 1,6 g požadovaného (11 β, 16cc, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu jako bílé pevné látky. Krystalizace z diethyetheru poskytla 1,2 g bílých krystalů, teplota tání 251,6 - 253,8 °C.
Alternativní postup
a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,10a-epoxy-estra-9(11)-dien3,17-dionu
150 g 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11)-díen3,17-dionu (478 mmol) bylo rozpuštěno ve 2,2 I dichlormethanu;
• · • »
- 16 potom bylo přidáno 14,4 ml pyridinu, 48 ml trifluoracetofenonu a 666 ml 30 % peroxidu vodíku a získaný dvoufázový systém byl důkladně míchán při pokojové teplotě 48 hod. Směs byla vlita do vody a organická vrstva byla oddělena a promyta dvakrát nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Sušení bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrování a odpaření poskytlo polotuhý zbytek. Krystalizace z ether/heptanu poskytla 80 g požadovaného α-epoxidu jako bílého krystalického materiálu (teplota tání 153 °C).
b) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a-hydroxv-11-(4-t-butylfenyl)-estr9-en-3,17-dionu
900 mg CuCI bylo přidáno při 0 - 5 °C k roztoku 20 g (60 mmol) předem získaného epoxidu rozpuštěného v 30 ml suchého THF. Směs byla míchána 20 min a pomalu byl po kapkách přidáván roztok 4-tbutylfenylmagnesiumbromidu (připravený z 5 g (200 mmol) Mg a 32,8 ml (200 mmol) 4-brom-t-butylbenzenu v 150 ml suchého THF), přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Míchání pokračovalo jednu hodinu při pokojové teplotě. Materiál byl zpracován vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakcí ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Chromatografie na koloně (silikagel, heptan/ethylacetát 7/3) poskytla 28 g požadovaného 3-(cyklíckého 1,2-ethandiylacetalu) 5a-hydroxy11 p-[4-t-butylfenyl]estr-9-en-3-onu.
c) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16a-brom-5a-hydroxv-116-[4-tbutvlfenvl1estra-9-en-3-onu
Roztok 181 mmol LDA (připravený přidáním 113 ml roztoku
1,6 M n-BuLi k roztoku 25,6 ml diizopropylaminu v 400 ml suchého THF) byl po kapkách přidáván k chladnému roztoku (-60 °C) 28 g • · • ·
- 17 (60 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a-hydroxy-11 β-[4-ίbutylfenyl]-estr-9-en-3-onu v 700 ml suchého THF. Míchání pokračovalo 30 min při -50 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 38,3 ml trimethylsilylchloridu a roztok byl míchán při -45 °C 1 hod. Po ochlazení reakční směsi na -60 °C, bylo po kapkách přidáno 27,7 g (72,4 mmol) fenyltrimethylamoniumtribromidu, rozpuštěného ve 100 ml pyridinu. Po 2 hod míchání při -60 °C ukázala TLC úplné vymizení výchozího materiálu a vytvoření lipofilnějšího produktu (heptan/ethylacetát; 6/4). Zpracování probíhalo vlitím reakční směsi do roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem. Sušení nad síranem hořečnatým, filtrace a odpaření rozpouštědel poskytla polotuhou hmotu. Krystalizace z heptanu, následovaná krystalizací z ethanolu poskytla 20 g požadovaného bromidu jako bílých krystalů (teplota tání 164 -165 °C).
d) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a-dihydroxv-113-f4-tbutvlfenvllestr-9-en-3,17-dionu
12,5 g (23,0 mmol) produktu získaného podle odst. a) bylo suspendováno ve 400 ml 75 % pyridinu ve vodě. Bylo přidáno 27,5 ml 1 M NaOH. Po 30 min míchání při pokojové teplotě byla výchozí sloučenina rozpuštěna a TLC ukázala úplnou konverzi.
Reakční směs byla vlita do roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Sušení síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědel a společné odpaření s toluenem poskytlo surovou hydroxysloučeninu. Krystalizace z diizopropyletheru poskytla 9,0 g požadované sloučeniny (teplota tání 180 - 182 °C).
• · • ·
- 18 e) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,17a-trihydroxv-118-f4-tbutylfenvl1-17-(1-propinyl)estr-9-en-3-onu
Do trojhrdlé baňky opatřené trubicí pro přívod plynu a přikapávací nálevkou obsahující 130 ml suchého THF při -70 °C bylo přidáno 95 ml 1,6 N roztoku nBuLi v hexanu. Roztok zežloutl. Tímto roztokem byl probubláván plynný propin až do vymizení žlutého zbarvení. Došlo k vytvoření bílé suspenze a míchání pokračovalo 15 min při -70 °C. Potom byl roztok 18 g (38 mmol) předem získaného produktu, rozpuštěného v 150 ml suchého THF, přidán po kapkách k chladnému roztoku propinového aniontu. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán pomalu ohřát na -20 °C. Po 2 hod míchání při této teplotě ukázala TLC úplnou přeměnu výchozího materiálu. Zpracování probíhalo vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí dichlormethanem. Sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo 19,8 g surového materiálu. Čištění použitím krátké kolony (silikagel, heptan/ethylacetát 1/1) poskytlo 18,5 g požadované čisté sloučeniny jako bílé pěny.
f) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butvlfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on
2,7 g (4,26 mmol) sloučeniny získané v odst. e) bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu. Při pokojové teplotě byly přidány 3 ml 6 N H2SO4 a směs byla míchána dvě hodiny. Potom byl chladný roztok vlit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Chromatografie (dichlormethan/aceton 8/2) poskytla 1,6 g požadovaného (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu jako bílé pevné látky. Krystalizace z diethyletheru poskytla 1,2 g bílých krystalů, teplota tání
251,6 - 253,8 °C.
• · < · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
- 19 Náhradou 4-brom-t-butylbenzenu 4-brom-izopropylbenzenem, 4brom-toluenem a 4-brom-bifenylem byly získány následující produkty:
1A. (11 8,16a, 178)-11-(4-izopropylfenvl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 153,4 - 154,9 °C.
1B. (118.16a.176)-11-(4-methvlfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 212,2 - 213,8 °C.
1C. (11β,16α, 178)-11-(1,1'-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 254,8 - 256,2 °C.
1D. Oxim 3E- a 3Z-(118,16a,178)-11-(4-t-butvlfenyl)-16,17dihvdroxv-17-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu:
Příprava: 200 mg (0,44 mmol) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu (získaného jak je popsáno v 1 f) bylo rozpuštěno v 1 ml pyridinu. Bylo přidáno 70 mg (0,88 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a směs byla míchána pod zpětným chladičem 40 min. Směs byla vlita do vody, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena dosucha. Surový oxim byl dělen na HPLC (acetonitril/voda 40/60 -» 60/40) za získání 39 mg oximu 3Z(11 β, 16α, 17β)-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1 -propinyl)on estra-4,9-dien-3-onu ([a] □ = +30° (c = 0,2, dioxan) a 75 mg oximu • · • ·
- 20 3Ε-(11β, 16α, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu ([α]2% = +60° (c = 0,6, dioxan)).
Příklad 2 (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-19,21,27trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-on
a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,176-trihvdroxy-116-[4-tbutylfenyU-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu
1-hexin (2,88 g, 4 ml, 35 mmol) byl rozpuštěn v 75 ml suchého THF; po ochlazení roztoku na -20 °C bylo po kapkách přidáno 20 ml
1,6 M roztoku nBuLi a směs byla míchána při -20 °C 15 min. Potom byl po kapkách přidán roztok 2,4 g 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a,16a,^-trihydroxy-1 ip-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu v 50 ml THF a míchání pokračovalo 1 hod při -20 °C.
Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem (2 x), promytím spojených organických vrstev roztokem soli, sušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel. Byl získán surový produkt jako olej. Rozetření s diizopropyletherem poskytlo 800 mg čistého 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5α,16α,17β-trihydroxy-11β[4-t-butylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu jako bílých krystalů; teplota tání 182 - 183 °C.
b) (11 β, 16α, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-on
3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5α,16α,17β-ίΓίβγύΓθχγ-11 β-[4-ίbutylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-on získaný v předcházejícím experimentu byl rozpuštěn v 50 m acetonu; byl přidán 1 ml 6 N H2SO4 a míchání pokračovalo 30 min. TLC (heptan/ethylacetát 1/1) ukázalo • · úplnou přeměnu výchozího materiálu na dva lipofilní produkty. Zpracování probíhalo přidáním nasyceného roztoku NaHCCH, následovaným extrakcí ethylacetátem (2 x), promytím spojených organických vrstev roztokem soli a sušením nad síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědel poskytlo surovou sloučeninu jako olej. Chromatografie na koloně (heptan-ethylacetát 8/2 -» 6/4) poskytla 500 mg požadovaného (11 β, 16α, 17β)-11 -(4-t-butyIfenyl)-16,17dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-onu jako amorfního bílého materiálu; [a] D = 34,2 (c = 0,5, dioxan).
Podle příkladů 2a a 2b byly s použitím 1-pentinu, 3methoxypropinu a popřípadě acetylenu připraveny následující sloučeniny:
2A. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1pentinyl)-estra-4,9-dien-3-on; [a]2% = 37,8 (c = 1, dioxan).
2B. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(3methoxv-1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 171,0 - 171,6 °C.
2C. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-19norpregna-4 9-dien-20-in-3-on; [a]2% = 46,9 (c = 1, dioxan).
2D. (116,16a,17B)-16,17-dihydroxv-11-[4f(trifluormethylsulfonvl)oxv1-fenvn-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; [a]20D = 8,9 (c = 1 dioxan).
• ·
Příklad 3 (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butvlfenvl)-17-hvdrOXV-16-methoxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on
a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a-hvdroxv.116-[4-t-butylfenvH-16amethoxy-estr-9-en-3,17-dionu
2,0 g (4,16 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a, 16a, 17p-trihydroxy-11 p-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu bylo rozpuštěno ve 150 ml suchého dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 4,5 g 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu (15,75 mmol) a 1,3 g trimethyloxoniumtetrafluorborátu (8,3 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě. Po třech hodinách ukázala analýza TLC (heptan/ethylacetát/ethanol 10/10/1) úplnou přeměnu výchozí sloučeniny. Zpracování bylo provedeno přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následnou extrakcí dichlormethanem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 2,6 g surového produktu, dostatečně čistého pro použití v dalším kroku.
b) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,176-dihydroxv-11 β-[4-ίbutylfenyll-16a-methoxy-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu
Materiál získaný v předcházející byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF a po kapkách přidán k roztoku propinyllithia (vyrobeného přidáváním plynného propinu k roztoku 20 ml 1,3 M n-BuLi až do vymizení žlutého zbarvení a změny na bílou suspenzi) při -60 °C. Roztok byl ponechán ohřát na -20 °C a míchání pokračovalo 1 hod. Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí dichlormethanem. Sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo surový produkt, který byl čištěn chromatografií na koloně (heptan/ethylacetát 1/1). Výtěžek: 1,15 g požadovaného 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) • · • · · • · ( • · · • · ·
- 23 5α, 17 β-d i hyd roxy-11 p-[4-t-b uty Ifeny I]-16a-methoxy-17a-propinyl-estr9-en-3-onu jako amorfního bílého materiálu.
c) (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl')-17-hvdroxv-16-methoxv-17-(1propinyl)-estra-4,9-dien-3-on
Materiál (1,15 g) získaný v předcházející reakci byl rozpuštěn ve 20 ml acetonu; byly přidány 2 ml 2 N HCl a směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě. Neutralizace roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrakce ethylacetátem poskytla, po promytí roztokem soli a usušení nad síranem hořečnatým, surový produkt. Chromatografie na koloně (heptan/ethylacetát 1/1) poskytla 700 mg čisté v názvu uvedené sloučeniny jako amorfního materiálu; [a] D = 50,1 (c = 0,5, dioxan).
Příklad 4 (11 β, 16α, 173)-21-chlor-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihvdroxy-19norpregna-4,9-dien-20-in-3-on
a) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 21-chlor-11-(4-t-butylfenyl)5a, 16a, 173-trihydroxy-19-norpreg-9-en-20-in-3-onu
Methyllithium (11 ml roztoku 2,2 M v diethyletheru) bylo po kapkách přidáno při 0 °C k roztoku 1,2 g trans-1,2-dichlorethenu (12 mmol) v 5 ml suchého diethyletheru. Míchání pokračovalo při pokojové teplotě 1,5 hod. Potom byl po kapkách přidán roztok 1,4 g (3 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a,16a,17p-trihydroxy11p-3-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu rozpuštěného ve 20 ml suchého toluenu a míchání pokračovalo 1 hod při pokojové teplotě. Zpracování bylo provedeno přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem. Promytí organických vrstev roztokem soli, sušení nad síranem hořečnatým a • ·
- 24 odpaření rozpouštědel poskytlo 2 g surového materiálu. Chromatografie na koloně (heptan/ethylacetát 1/1) poskytla 1,2 g požadovaného 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 21-chlor-11-(4-tbutylfenyl)-5a,16a,17p-trihydroxy-19-norpregn-9-en-20-in-3-onu jako bílého amorfního materiálu, dostatečně čistého pro použití v dalším kroku.
b) (11 β, 16a, 17β)-21 -chlor-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-19norpregna-4l9-dien-20-in-3-on
Způsobem popsaným v příkladu 3c poskytl materiál získaný v předchozím reakčním kroku po chromatografii na koloně 460 mg požadovaného (11 β, 16oc, 17β)-21 -chlor-11-(4-t-butylfenyl)-16,17dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-onu, který by mohl být krystalizován z diethyletheru; teplota tání 202,2 - 202,7 °C (rozklad).
Příklad 5
Vazebné afinity ke qlukokortikoidním receptorům (GR) a progesteronovym receptorům (PR)
V následující tabulce je uvedena receptorová afinita sloučenin podle vynálezu pro glukokortikoidní receptory (GR) příbuzné progesteronovým receptorům (PR).
Glukokortikoidní aktivita sloučenin byla měřena pro glukokortikoidní receptory přítomné v intaktních buňkách lidského roztroušeného myelomu a porovnávána s afinitou dexamethazonu (postupem popsaným v H. J. Kloosterboer a další, J. Steroid Biochem., díl 31, 567 - 571 (1988)).
Progesteronová afinita sloučenin byla měřena pro cytoplazmatické progesteronové receptory přítomné v buňkách lidského plicního tumoru a porovnávána s afinitou (16ct)-16-ethyl-21 • ·
- 25 hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dionu (postupem popsaným v E. W.
Bergink a další, J. Steroid Biochem, díl 19, 1563 - 1570 (1983)) | ||
Výsledkv | ||
Příklad | GRcyt (%) | PRcyt (%) |
1 | 372 | 3,6 |
1A | 317 | 2,9 |
2D | 136 | 1,1 |
RU (38)486 | 193 | 36 |
(Schering) 11 p-acetyl | 39 | 0,3 |
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly srovnány s 11β(4-acetylfenyl)-16α, 17p-dihydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3onem (sloučenina „11 p-acetyl) popsaným v US patentu No. 5,089,635 a RU (38)486. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu měly vysokou hodnotu GRcyt, zatímco nežádoucí aktivita PRcyt byla nízká.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I kde Ri je Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl, C^alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny kyano, halogen a C-|.4alkyl;R2 je atom vodíku, C^alkyl, 1-oxo-Cv6alkyl nebo karboxy-1oxo-Ci.6alkyl;R3 je atom vodíku, halogen nebo C-i^alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C-i-e alkoxy a halogen;R4 je atom vodíku, C-|.6alkyl, 1-oxo-Ci.6alkyl nebo karboxy-1oxo-C-i-galkyl; aX je (H, OH), O nebo NOH; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rí je fenyl, triflát nebo Ci.6alkyl, R2 je atom vodíku, R3 je atom vodíku, halogen, C-i-6alkyl, popřípadě substituovaný skupinou C-|.6alkoxy, R4 je atom vodíku nebo methyl, X je O, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Ri je fenyl nebo Ci_6alkyl; R2 je atom vodíku; R3 je Ci-6 alkyl; R4 je atom vodíku nebo Ci-ealkyl; a X je O; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde Ri je fenyl, tbutyl, izopropyl nebo methyl; R2 je atom vodíku; R3 je methyl; R4 je atom vodíku nebo methyl; a X je O; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kterou je:(11β,16α,17β)-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1 propinyl)estra-4,9-dien-3-on;(11 β,16α,17β)-11-(4-izopropylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;(11β,16α,17β)-11-(4-methylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;(11 β, 16α, 17β)-11-(1,1 ’-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;(1 ^,16a,^)-16,17-dihydroxy-11-[4-[(trifluormethyisulfonyl)oxy]fenyl]-17-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 6. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.• · · » » • · ·- 28
- 7. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo příznaků závislých na glukokortikoidech.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci a odstranění ochranných skupin ze sloučeniny /vzor kde P je chráněná ketoskupina a R5 je skupina R4 jak definováno v nároku 1 nebo vhodně chráněná skupina R4;popřípadě s následným působením vhodného redukčního činidla nebo vhodného oximačního činidla; a případné převedení na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
- 10. Sloučenina^vzorce II kde Ri, R2 a R3 jsou jak definováno v nároku 1, R5 je skupina R4 jak definováno v nároku 1 nebo vhodně chráněná skupina R4 a P je chráněná ketoskupina.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19992534A CZ253499A3 (cs) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19992534A CZ253499A3 (cs) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ253499A3 true CZ253499A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5465131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992534A CZ253499A3 (cs) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ253499A3 (cs) |
-
1998
- 1998-01-13 CZ CZ19992534A patent/CZ253499A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6072068A (en) | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
EP0763541B1 (en) | 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
JP3814312B2 (ja) | 11,21−ビスフェニル−19−ノルプレグナン誘導体 | |
TWI411616B (zh) | 合成17-乙醯氧基-11β-〔4-(二甲胺基)-苯基〕-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮之工業方法及該方法之關鍵中間物 | |
EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP0549041B1 (en) | 17-Spirofuran-3'-ylidene steroids | |
CN102596985B (zh) | 17‑羟基‑17‑五氟乙基‑雌‑4,9(10)‑二烯‑11‑芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 | |
EP0347370A2 (de) | 10beta, 11beta-überbrückte Steroide | |
EP0567469B1 (de) | 14beta-H-, 14- UND 15-EN-11beta-ARYL-4-ESTRENE | |
AU617442B2 (en) | Androst-4-ene derivatives | |
EP0565553A1 (de) | 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE | |
CZ253499A3 (cs) | Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek | |
US5438134A (en) | Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h | |
Peters et al. | Steroidal silicon side-chain analogs as potential antifertility agents | |
US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
MXPA99006625A (en) | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
DE102005059222B4 (de) | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen | |
HK1002010B (en) | 11-(substituted phenyl)-estra-4, 9-diene derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |