CZ253499A3 - Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Deriváty 16-hydroxy-l l-/substituovaný fenyl/-estra-4,9-dienové deriváty obecného vzorce I, kde R, jeC|.6 alkyl, cykloalkyl, C,.6 alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová částje popřípadě substituovánajednímnebo více substituenty zvolenými ze skupiny kyano, halogen aCM alkyl; R2 je atomvodíku, Cw allyl, l-oxo-C]_6 alkyl nebo karboxy-1-oxo-C^ allyl; R3 je atom vodíku, halogen nebo Ci_6 allyl popřípadě substituovanýjedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny alkoxy a halogen; Rjje atom vodíku, Cw alkyl, l-oxo-Ci_6 allyl nebo karboxy-l-oxo-Ci_6 alkyl; aXje/H, OLP, O nebo NOH; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, způsobjejich výroby, farmaceutický prostředek sjejich ohsahemajejich použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění nebo příznaků závislých naglukokortiokoidech.

Description

Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká některých 16-hydroxy-11(substituovaný fenyl)estra-4,9-dienových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění závislých na glukokortikoidech.

Dosavadní stav techniky

US patent No. 5,089,635 popisuje některé 13-aIkyl-11 β-fenylgonany s antigestagenními a antigiukokortikoidními účinky. Evropská patentová specifikace No. 0,057,115 popisuje 19-norsteroidy a 19-norD-homosteroidy s anti-glukokortikoidním účinkem.

Nyní bylo nalezeno velké množství 16-hydroxy-11(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienových derivátů, které mají s vysokou selektivitou afinitu k glukokortikoidním receptorům a mají in vivo silné antiglukokortikoidní účinky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I

x

I • · ·

- 2 • · • · · kde R-ι je O-alkyl, C₃-₆cykloalkyl, C₁.₆alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny kyano, halogen a O-alkyl;

R₂ je atom vodíku, O-alkyl, 1-oxo-Cvealkyl nebo karboxy- 1-oxoCi.₆alkyl;

R₃ je atom vodíku, halogen, C₁_₆alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C1-6 alkoxy a halogen;

R₄ je atom vodíku, Ci_₆alkyl, 1-oxo-Ci,₆alkyl nebo karboxy-1-oxoCi.₆alkyi; a

X je (H, OH), O nebo NOH;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

Do předkládaného vynálezu patří 16-hydroxy-11-(substituovaný fenyl)-estra-4,9-dienové deriváty vzorce I, kde:

1. Ri je fenyl, triflát nebo C-|.₆alkyl, například t-butyl, izopropyl nebo methyl.

2. R₂ je atom vodíku.

3. R₃ je atom vodíku, halogen, například chlor, O-alkyl, například methyl, ethyl, propyl nebo t-butyl popřípadě substituovaný skupinou Ci-₆alkoxy, jako je methoxy.

4. R₄ je atom vodíku nebo methyl.

5. XjeO.

6. Ri, R₂, R₃, R₄ a X jsou jak definovány v bodu 1 až 5 výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

7. Ri je Ci-6alkyl, C₃.₆cykloalkyl, triflát nebo fenyl; R₂ je atom vodíku, Ci-6alkyl, 1-oxo-C-|.₆alkyl nebo karboxy-1-oxoCi-6alkyl; R₃ je atom vodíku, halogen nebo O-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty ···· · · · · · 2 · · · · ····· ·· ·· zvolenými ze skupiny Ci_₆alkoxy a halogen; R4 je atom vodíku, Ci.₆alkyl; 1 oxo-C^alkyl nebo karboxy-1-oxoCi.₆alkyl; a X je (H, OH), O nebo NOH; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Další příklady sloučenin vzorce I výše jsou uvedeny v příkladech 1 až 4.

Jak se zde používá, termín alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mezi tyto alkylové skupiny patří methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl a neohexyl. Jako cykloalkylové skupiny mohou být přítomny například skupiny cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Termín alkoxy má odborníkům v oboru zřejmý význam a může obsahovat přímé nebo rozvětvené řetězce. Příklady alkoxylových skupin jsou například skupiny methoxy a ethoxy. Mezi výhodné alkoxylové skupiny patří Ci.₄alkoxy.

Termín halogen znamená chlor, brom, fluor a jod.

Triflát znamená trifluormethansulfonát.

Mezi skupiny 1-oxo-C-i-6alkyl nebo karboxy-1-oxo-C-i-6alkyl patří 1-oxomethyl, 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 3-karboxy-1-oxopropyi, 3karboxy-1-oxobutyl a 3-karboxy-1-oxopentyl.

Výhodné příklady skupiny R! jsou fenyl a O^alkyl, například tbutyl (1,1-dimethylethyl), izopropyl (1-methylethyl) nebo methyl, nejvýhodněji t-butyl a fenyl.

R₂ je s výhodou atom vodíku.

Mezi výhodné příklady skupiny R₃ patří Ci-6alkyl, nejvýhodněji methyl.

R₄ je s výhodou atom vodíku nebo Ci_₆alkyl, zvláště methyl.

X je s výhodou O.

• · ···· · · · · ···« ···· · · · ···· • ·· ·· ·· ·· ··»··· ···· ··· · 4 ·· ·· ····· ·· ··

Mezi výhodné sloučeniny vzorce I patří látky, kde Rí je fenyl nebo Ci.₆alkyl, například t-butyl, izopropyl nebo methyl; R₂ je atom vodíku; R₃ je Ci_₆alkyl, nejvýhodněji methyl; R₄ je atom vodíku nebo Ci_6alkyl, nejvýhodněji methyl; a X je O; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Mezi zvláště výhodné 16-hydroxy-11-(substituovaný fenyl)-estra4,9-dienové deriváty vzorce I patří:

(11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra4,9-dien-3-on;

(11β,16α,17β)-11-(4-izopropylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

(11β,16α,17β)-11-(4-methylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

(11β,16α,17β)-11-(1,1’-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

(11 β, 16cx, 17β)-16,17-dihyd roxy-11 -[4-[(trifluormethylsulfonyl)-oxy]fenyl]-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty.

Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin vzorce I takové soli, které mají farmaceuticky přijatelný protiiont. Použitelné však mohou být i soli nebo kyseliny a báze, které nejsou farmaceuticky přijatelné, například při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, spadají do rámce předkládaného vynálezu.

Mezi soli podle vynálezu patří soli amonné, soli s alkalickým kovem jako jsou sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin jako jsou soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi • ·

jako dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin a soli s aminokyselinami jako arginin a lyzin.

Mezi solváty podle vynálezu patří hydráty.

V dalším hledisku vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci onemocnění závislých na glukokortikoidech nebo příznaků jako je Cushingův syndrom, diabetes, glaukom, poruchy spánku, deprese, úzkost, ateroskleróza, zvýšený krevní tlak, otylost, osteoporóza, návyky a léčení příznaků při odebrání návykové látky, například narkotik, kokainu a alkoholu. Sloučeniny se také používají při léčení neurodegenerativních onemocnění,jako je Alzheimerova choroba a psychotických poruch, jako schizofrenie, mánie, zvýšená aktivita, nadužívání chemických látek, zvracení a onemocnění schizofrenického typu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty a zvláště výhodné sloučeniny popisované výše jsou použitelné pro léčení deprese.

Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení zvířat, například savců včetně lidí, trpících nebo u kterých se vyskytuje onemocnění závislé na glukokortikoidech včetně kteréhokoliv z výše uvedených onemocnění nebo příznaků, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

V ještě dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci kteréhokoliv z výše uvedených onemocnění nebo příznaků.

Množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, označované zde také jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, bude samozřejmě záviset

- 6 • · • · na konkrétní sloučenině, cestě podání, věku a stavu příjemce a konkrétní poruše nebo onemocnění, které se léčí.

Vhodná denní dávka pro jakoukoli z výše uvedených poruch bude v rozmezí 0,001 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) za den, s výhodou v rozmezí 0,01 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí 0,1 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Požadovaná dávka může být podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět nebo více dílčích dávek podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.

I když je možné podávat aktivní složku samostatně, je výhodné, jestliže je přítomna ve formě farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími terapeutickými látkami. Nosič musí být „přijatelný“ v tom smyslu, že je kompatibilní s jinými složkami prostředku a není škodlivý pro příjemce.

Farmaceutické formulace jsou upraveny pro orální, rektální, nazální, místní (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního) podání. Formulace je možno připravovat způsoby známými v oboru farmacie, například způsoby popisovanými v publikaci Gennaro a další, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (18. vyd., Mack Publishing company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Mezi tyto metody patří krok uvedení do styku aktivní složky s nosičem, který se skládá z jedné nebo více složek. Tyto pomocné složky zahrnují v oboru běžné látky, například plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, příchutě a smáčedla.

Formy vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, vždy s obsahem stanoveného množství účinné složky; ve formě prášků • · • · nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze. Účinná složka může být také ve formě sousta nebo pasty nebo může být přítomna uvnitř lipozomů.

Prostředky pro rektální podávání mohou být podávány jako čípky nebo nálev.

Pro parenterální podávání jsou vhodné formulace ve formě vodných a nevodných sterilních injekcí. Prostředky mohou být v zásobnících obsahujících jednu nebo více dávek, například uzavřených lahvičkách a ampulích, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody, před použitím.

Formulace vhodné pro podávání inhalací nosem zahrnují jemné prachy nebo mlhy, které mohou být vytvořeny tlakovými aerosoly s odměřovanou dávkou, nebulizátory nebo insuflátory.

Předkládaný vynález dále zahrnuje následující způsoby výroby sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Sloučeniny vzorce I mohou být vyráběny různými v oboru známými způsoby a obecně způsoby známými v organické chemii. Výchozí látky jsou buď známé a snadno dostupné z chemických zdrojů, nebo mohou být samy vyrobeny běžnými způsoby.

V následujícím popisu mají symboly Ri, R₂, R3, R4 a X významy použité pro vzorec I, pokud není uvedeno jinak.

Podle prvního obecného způsobu (A) mohou být sloučeniny vzorce I vyrobeny dehydratací a odstraněním ochranných skupin ze sloučeniny vzorce II • ·

kde P je chráněná ketoskupina a R₅ je skupina R₄ jak definováno pro vzorec I nebo vhodně chráněná skupina R₄. Vhodné ochranné skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou známé v oboru, například z publikace T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Zvláště vhodné ochranné skupiny ketoskupin jsou acetaly, například 1,2-ethylenketal. Tyto skupiny je možno odstranit například kyselou hydrolýzou.

Dehydrataci je možno provádět v oboru známými způsoby. Reakce se typicky provádí v přítomnosti minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová ve vhodném rozpouštědle, například acetonu v teplotním rozmezí -20 až 25 °C.

Podle druhého obecného způsobu (B), je možno připravit sloučeniny vzorce I, kde X je (H, OH), působením na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde X je O, vhodným redukčním činidlem. Jako příklad je možno uvést redukci borohydridem sodným v přítomnosti rozpouštědla jako je methanol, typicky v teplotním rozmezí 0 až 25 °C.

Podle třetího obecného způsobu (C), mohou být připraveny sloučeniny vzorce l, kde X je NOH, kondenzací sloučeniny vzorce I, kde X je O, s vhodným oximačním činidlem. Reakci je možno například provést působením hydroxylaminu na odpovídající 3-ketosloučeninu v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je pyridin.

Kde je to nezbytné nebo vhodné, je možno po výše uvedených způsobech provést jeden nebo více z následujících dalších kroků v jakémkoli pořadí:

• · · ·

I · · · » · ♦ · • « · · · · • · « · · · (i) přeměnu sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I;

(ii) přeměnu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I na sloučeninu vzorce I; a (iii) přeměnu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce I na další farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce I.

Vhodný způsob výroby derivátů vzorce II vychází z 3(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11 )-dien-3,17-dionu, který může být připraven způsoby popsanými v EP 0683172 nebo způsobem popsaným dále v příkladu A. Tato sloučenina se nejprve převede známými způsoby na 17-silylenolether například reakcí s diizopropylamidem lithným a trimethylsilylchloridem, a bezprostředně následující reakcí s fenyltrimethylamoniumtribromidem v pyridinu. Získaný 16a-bromderivát se potom přeměňuje hydroxidem sodným ve vodě a pyridinu způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 102, 5402 (1980), na odpovídající 3-chráněný 16a-hydroxysteroid. Alkinylace na C17 následovaná (případnou) ochranou funkční skupiny 16-hydroxy (například jako TBDMS-ether, viz T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981) a epoxidací 5(10) dvojné vazby (např. peroxidem vodíku, trifluoracetofenonem a pyridinem v dichlormethanu podle EP 0298020) poskytne 16-hydroxy(chráněný)3-ketochráněný 5a, 10a-epoxy-17a-alkiny!-17p-hydroxy-estr-9(11)-en3-on. Reakce s Grignardovými činidly katalyzovaná mědí s tímto epoxidem případně vede ke sloučeninám vzorce II.

Alternativně je možno připravit sloučeniny vzorce II pohodlně s použitím 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu)estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu jako výchozí látky, jak bylo popsáno výše. Tato sloučenina může být převedena na odpovídající 5a,10a-epoxid např. peroxidem vodíku, trifluoracetofenonem a pyridinem v dichlormethanu postupem popsaným v EP 0298020. Grignardova reakce katalyzovaná mědí * · • · · » ··· ·»ν« • · * · * · « · · ··«> » · i • · · · · · · « . ΊΟ - ...... “ poskytne odpovídající v poloze 3-chráněný 11-aryl-5-hydroxy-estr9,10-en-17-on. Následné převedení na 17-enolsilylový derivát (působením LDA a trimethylsilylchloridu) s následnou bromací fenyltrimethylamoniumtribromidem v pyridinu poskytne odpovídající16bromid. Požadovaná funkční skupina 16a-hydroxy se zavádí nukleofilní substitucí [hydroxid sodný, pyridin/voda, podle způsobu popsaného v J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980)]. Propinylace (propin, n-BuLi) nakonec vede k požadované sloučenině II.

Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelný l-oxo-C^alkyl nebo karboxy-1-oxo-Ci.₄alkyl reakcí s vhodným esterifikačním činidlem, například působením vhodně aktivované karboxylové kyseliny jako například chloridu kyseliny nebo aktivované dikarboxylové kyseliny, například cyklického anhydridu, způsoby známými v oboru.

Sloučeniny vzorce I je možno převést na farmaceuticky přijatelné soli běžným způsobem, například působením vhodné kyseliny.

Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny zde definované nové meziprodukty a zvláště sloučeniny vzorce II.

Mezi zvláště výhodné meziprodukty patří:

3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,17p-trihydroxy-11p-[4-tbutylfenyl]-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu;

3-(cykl ický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 16a, 173-trihydroxy-11 β-[4-ΐbutylfenyl]-17a-pentinyl-estr-9-en-3-onu;

3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 16a, 17p-trihydroxy-11 p-[4-tbutylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu;

3-(cy klický 1,2-ethandiylacetal) 5a, 17p-dihydroxy-11 β-[4-ίb uty If en y I]-16a-methoxy-17a-propinyl-estr-9-enu;

• · • · « · « » * · * · * ··«·· » « * • · · · « · · ·« 99 99 9 99

3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 21-chlor-11-(4-t-butylfenyl)5a,16a,17p-trihydroxy-19-norpregn-9-en-20-in-3-onu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.'

Následující příklady mají sloužit pouze pro ilustraci a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

3,3-ethylenketal estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu

Směs 500 ml cyklohexanu, 183 ml triethylorthoformátu, 92 ml ethylenglykolu a 0,9 g kyseliny p-toluensulfonové byla míchána 30 min při pokojové teplotě a potom zahřívána pod zpětným chladičem. Vytvořený ethanol byl spolu s cyklohexanem oddestilován, ale objem byl udržován konstantní přidáváním cyklohexanu. Po 4,5 hod byl zbytek cyklohexanu oddestilován a 1 ekv. zbytku byl přidán jako látka zachycující vodu v atmosféře dusíku k 1 g estra-4,9-dien-3,17-dionu, 0,1 ekv. chlorovodíku v dioxanu a 1,5 ekv. ethylenglykolu v 15 ml dimethoxyethanu při -10 °C. Po 75 min byla reakční směs vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Krystalická hmota byla odfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu, čímž bylo získáno 1,1 g 3,3-ethyleneketalu estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu. Po krystalizaci z ethanolu byl získán 1 g produktu s čistotou vyšší než 97 %.

• ·

- 12 » « · · » * » · • · · · · · • · • · · ·

Příklad 1 (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on

a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16-brom-estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu

Roztok 192 mmol LDA (vyrobený přidáním roztoku 120 ml 1,6 M n-BuLi k roztoku 34 ml diizopropylaminu v 340 ml suchého THF) byl po kapkách přidán k chladnému (-30 °C) roztoku 50 g (159 mmol) 3(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu ve 480 ml suchého THF. Míchání pokračovalo 15 min při -30 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 60 ml (473 mmol) trimethylsilylchloridu a roztok byl ponechán ohřát na 0 °C v průběhu přibližně 1 hod. Fenyltrimethylamoniumtribromid (60 g, 160 mmol), rozpuštěný v 60 ml pyridinu byl pomalu přidán k tomuto roztoku enoletheru a po jedné hodině byla reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu. TLC prokázala úplné odstranění výchozího materiálu a vytvoření lipofilnějšího produktu (toluen/ethylacetát; 85/15). Zpracování bylo prováděno vlitím reakční směsi do chladného roztoku chloridu amonného s následnou extrakcí dichloromethanem. Sušení síranem hořečnatým, filtrace a odpaření rozpouštědel poskytlo polotuhou hmotu. Krystalizace z ethanolu poskytla 41,8 g požadovaného bromidu (převážně alfa) jako bílé krystaly (teplota tání 166,8 - 167,8 °C).

b) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 16a-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien3,17-dionu g (101 mmol) produktu získaného v bodu a) bylo rozpuštěno v 840 ml suchého pyridinu. Za míchání bylo přidáno 240 ml vody, potom 120 ml 1 N roztoku NaOH. Teplota byla udržována pod 25 °C. Po 30 min míchání při pokojové teplotě ukázala TLC úplnou přeměnu. Směs byla vlita do roztoku nasyceného chloridu amonného. Extrakce • · • ·

- 13 • · · · • · · · · • · · · • · · · dichlormethanem, sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo surovou hydroxysloučeninu jako olej. Kolonová chromatografie (silikagel, heptan/ethylacetát 8/2) poskytla 18,8 g čistého 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 16a-hydroxy-estra5(10),9(11)-dien-3,17-dionu jako pěny. Analytický vzorek, krystalizovaný z diethyletheru, poskytl bílé krystaly; teplota tání 188,4 190,6 °C.

c) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16a,173-dihvdroxy-17a-propinylestra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionu

Do trojhrdlé baňky opatřené trubicí pro přívod plynu a přikapávací nálevkou obsahující 130 ml suchého THF při -70 °C bylo přidáno 106 ml roztoku 1,6 N nBuLi v hexanu. Roztok zežloutl. Tímto roztokem byl probubláván plynný propin až do zmizení žlutého zbarvení. Vytvořila se bílá suspenze a míchání pokračovalo 15 min při -70 °C. Potom byl k chladnému roztoku propinového aniontu přidán roztok 18 g (54,3 mmol) předem získaného produktu rozpuštěného ve 150 ml suchého THF. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán pomalu ohřát na -20 °C. Po 2 hod míchání při této teplotě ukázala TLC ukončení přeměny výchozího materiálu. Zpracování probíhalo nalitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, s následnou extrakcí dichloromethanem. Sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo 19,8 g surového materiálu. Čištění s použitím krátké kolony (silikagel, heptan/ethylacetát 1/1) poskytlo 15,9 g požadované čisté sloučeniny. Krystalizace analytického vzorku z diethyletheru poskytla bílé krystaly, teplota tání 71 °C.

• · • · · ·

d) 16-TBDMS ether 3-fcyklického 1,2-ethandiylacetalu) 16α,17βdihydroxy-17a-propinyl-estra-5(10),9(11)dien-3,17-dionu

15,9 g (42,9 mmol) produktu získaného v odst. c) bylo rozpuštěno v 60 ml suchého DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 15 g imidazolu a potom 15 g (120 mmol) t-butyldimethylsilylchloridu. Po 3 hod míchání při 40 °C ukázala analýza TLC kvantitativní přeměnu výchozí sloučeniny na lipofilní produkt. Reakce byla ukončena roztokem chloridu amonného s následující extrakcí dichlormethanem. Sušení síranem hořečnatým a následující odpaření rozpouštědel poskytlo 35 g surové silylové sloučeniny, která byla použita jako taková v dalším kroku.

e) 16-TBDMS-ether 3-fcyklického 1,2-ethandiylacetalu)_5α,10αepoxv-17a-propinvl-173-hvdroxy-estr-9(11)-en-3-onu g surového produktu získaného v odst. d) (maximální množství čisté sloučeniny 20,8 g, 42,9 mmol) bylo rozpuštěno v 300 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 2 ml pyridinu, 5,3 ml trifluoracetofenonu a 70 ml 30 % peroxidu vodíku a získaný dvoufázový systém byl důkladně míchán při pokojové teplotě 48 hod. Směs byl vlita do vody a organická vrstva byla oddělena a dvakrát promyta nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Sušení bezvodým síranem hořečnatým, filtrace a odpaření poskytly polotuhý zbytek. Čištěním chromatografii na koloně bylo získáno 16,4 g požadovaného α-epoxidu jako amorfního materiálu.

f) 16-TBDMS-ether 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5α,16α,17βtrihydroxy-118-[4-t-butylfenvn-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu

330 mg CuCI bylo přidáno při 0 - 5 °C k roztoku 4-tbutylfenylmagnesiumbromidu (připraveného z 0,83 g (35 mmol) Mg a 6,0 ml (34,5 mmol) 4-brom-t-butylbenzenu v 50 ml suchého THF). Po

- 15 30 min míchání při 0 - 5 °C bylo po kapkách přidáno 2,5 g (5 mmol) výše získaného epoxidu, rozpuštěného v 30 ml suchého THF, přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Míchání pokračovalo 1 hod při pokojové teplotě. Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakcí roztoku ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovány a koncentrovány. Chromatografie na koloně (silikagel, heptan/ethylacetát 7/3) poskytla 2,7 g čisté 11-substituované sloučeniny jako bílého amorfního materiálu.

g) (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on

2,7 g (4,26 mmol) sloučeniny získané v odst. f) bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu. Při pokojové teplotě byly přidány 3 ml 6N H2SO4 a směs byla míchána dvě hodiny. Potom byl chladný roztok vlit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a koncentrovány. Chromatografie (dichlormethan/aceton 8/2) poskytla 1,6 g požadovaného (11 β, 16cc, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu jako bílé pevné látky. Krystalizace z diethyetheru poskytla 1,2 g bílých krystalů, teplota tání 251,6 - 253,8 °C.

Alternativní postup

a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,10a-epoxy-estra-9(11)-dien3,17-dionu

150 g 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) estra-5(10),9(11)-díen3,17-dionu (478 mmol) bylo rozpuštěno ve 2,2 I dichlormethanu;

• · • »

- 16 potom bylo přidáno 14,4 ml pyridinu, 48 ml trifluoracetofenonu a 666 ml 30 % peroxidu vodíku a získaný dvoufázový systém byl důkladně míchán při pokojové teplotě 48 hod. Směs byla vlita do vody a organická vrstva byla oddělena a promyta dvakrát nasyceným roztokem thiosíranu sodného. Sušení bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrování a odpaření poskytlo polotuhý zbytek. Krystalizace z ether/heptanu poskytla 80 g požadovaného α-epoxidu jako bílého krystalického materiálu (teplota tání 153 °C).

b) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5a-hydroxv-11-(4-t-butylfenyl)-estr9-en-3,17-dionu

900 mg CuCI bylo přidáno při 0 - 5 °C k roztoku 20 g (60 mmol) předem získaného epoxidu rozpuštěného v 30 ml suchého THF. Směs byla míchána 20 min a pomalu byl po kapkách přidáván roztok 4-tbutylfenylmagnesiumbromidu (připravený z 5 g (200 mmol) Mg a 32,8 ml (200 mmol) 4-brom-t-butylbenzenu v 150 ml suchého THF), přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Míchání pokračovalo jednu hodinu při pokojové teplotě. Materiál byl zpracován vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakcí ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Chromatografie na koloně (silikagel, heptan/ethylacetát 7/3) poskytla 28 g požadovaného 3-(cyklíckého 1,2-ethandiylacetalu) 5a-hydroxy11 p-[4-t-butylfenyl]estr-9-en-3-onu.

c) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 16a-brom-5a-hydroxv-116-[4-tbutvlfenvl1estra-9-en-3-onu

Roztok 181 mmol LDA (připravený přidáním 113 ml roztoku

1,6 M n-BuLi k roztoku 25,6 ml diizopropylaminu v 400 ml suchého THF) byl po kapkách přidáván k chladnému roztoku (-60 °C) 28 g • · • ·

- 17 (60 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a-hydroxy-11 β-[4-ίbutylfenyl]-estr-9-en-3-onu v 700 ml suchého THF. Míchání pokračovalo 30 min při -50 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 38,3 ml trimethylsilylchloridu a roztok byl míchán při -45 °C 1 hod. Po ochlazení reakční směsi na -60 °C, bylo po kapkách přidáno 27,7 g (72,4 mmol) fenyltrimethylamoniumtribromidu, rozpuštěného ve 100 ml pyridinu. Po 2 hod míchání při -60 °C ukázala TLC úplné vymizení výchozího materiálu a vytvoření lipofilnějšího produktu (heptan/ethylacetát; 6/4). Zpracování probíhalo vlitím reakční směsi do roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem. Sušení nad síranem hořečnatým, filtrace a odpaření rozpouštědel poskytla polotuhou hmotu. Krystalizace z heptanu, následovaná krystalizací z ethanolu poskytla 20 g požadovaného bromidu jako bílých krystalů (teplota tání 164 -165 °C).

d) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a-dihydroxv-113-f4-tbutvlfenvllestr-9-en-3,17-dionu

12,5 g (23,0 mmol) produktu získaného podle odst. a) bylo suspendováno ve 400 ml 75 % pyridinu ve vodě. Bylo přidáno 27,5 ml 1 M NaOH. Po 30 min míchání při pokojové teplotě byla výchozí sloučenina rozpuštěna a TLC ukázala úplnou konverzi.

Reakční směs byla vlita do roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Sušení síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědel a společné odpaření s toluenem poskytlo surovou hydroxysloučeninu. Krystalizace z diizopropyletheru poskytla 9,0 g požadované sloučeniny (teplota tání 180 - 182 °C).

• · • ·

- 18 e) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,17a-trihydroxv-118-f4-tbutylfenvl1-17-(1-propinyl)estr-9-en-3-onu

Do trojhrdlé baňky opatřené trubicí pro přívod plynu a přikapávací nálevkou obsahující 130 ml suchého THF při -70 °C bylo přidáno 95 ml 1,6 N roztoku nBuLi v hexanu. Roztok zežloutl. Tímto roztokem byl probubláván plynný propin až do vymizení žlutého zbarvení. Došlo k vytvoření bílé suspenze a míchání pokračovalo 15 min při -70 °C. Potom byl roztok 18 g (38 mmol) předem získaného produktu, rozpuštěného v 150 ml suchého THF, přidán po kapkách k chladnému roztoku propinového aniontu. Po ukončení přidávání byl roztok ponechán pomalu ohřát na -20 °C. Po 2 hod míchání při této teplotě ukázala TLC úplnou přeměnu výchozího materiálu. Zpracování probíhalo vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí dichlormethanem. Sušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo 19,8 g surového materiálu. Čištění použitím krátké kolony (silikagel, heptan/ethylacetát 1/1) poskytlo 18,5 g požadované čisté sloučeniny jako bílé pěny.

f) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butvlfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on

2,7 g (4,26 mmol) sloučeniny získané v odst. e) bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu. Při pokojové teplotě byly přidány 3 ml 6 N H₂SO₄ a směs byla míchána dvě hodiny. Potom byl chladný roztok vlit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány. Chromatografie (dichlormethan/aceton 8/2) poskytla 1,6 g požadovaného (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu jako bílé pevné látky. Krystalizace z diethyletheru poskytla 1,2 g bílých krystalů, teplota tání

251,6 - 253,8 °C.

• · < · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

- 19 Náhradou 4-brom-t-butylbenzenu 4-brom-izopropylbenzenem, 4brom-toluenem a 4-brom-bifenylem byly získány následující produkty:

1A. (11 8,16a, 178)-11-(4-izopropylfenvl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 153,4 - 154,9 °C.

1B. (118.16a.176)-11-(4-methvlfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 212,2 - 213,8 °C.

1C. (11β,16α, 178)-11-(1,1'-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 254,8 - 256,2 °C.

1D. Oxim 3E- a 3Z-(118,16a,178)-11-(4-t-butvlfenyl)-16,17dihvdroxv-17-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-onu:

Příprava: 200 mg (0,44 mmol) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl)16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu (získaného jak je popsáno v 1 f) bylo rozpuštěno v 1 ml pyridinu. Bylo přidáno 70 mg (0,88 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a směs byla míchána pod zpětným chladičem 40 min. Směs byla vlita do vody, neutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena dosucha. Surový oxim byl dělen na HPLC (acetonitril/voda 40/60 -» 60/40) za získání 39 mg oximu 3Z(11 β, 16α, 17β)-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1 -propinyl)on estra-4,9-dien-3-onu ([a] □ = +30° (c = 0,2, dioxan) a 75 mg oximu • · • ·

- 20 3Ε-(11β, 16α, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-onu ([α]²% = +60° (c = 0,6, dioxan)).

Příklad 2 (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-19,21,27trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-on

a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,16a,176-trihvdroxy-116-[4-tbutylfenyU-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu

1-hexin (2,88 g, 4 ml, 35 mmol) byl rozpuštěn v 75 ml suchého THF; po ochlazení roztoku na -20 °C bylo po kapkách přidáno 20 ml

1,6 M roztoku nBuLi a směs byla míchána při -20 °C 15 min. Potom byl po kapkách přidán roztok 2,4 g 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a,16a,^-trihydroxy-1 ip-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu v 50 ml THF a míchání pokračovalo 1 hod při -20 °C.

Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem (2 x), promytím spojených organických vrstev roztokem soli, sušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědel. Byl získán surový produkt jako olej. Rozetření s diizopropyletherem poskytlo 800 mg čistého 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5α,16α,17β-trihydroxy-11β[4-t-butylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-onu jako bílých krystalů; teplota tání 182 - 183 °C.

b) (11 β, 16α, 17β)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-on

3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 5α,16α,17β-ίΓίβγύΓθχγ-11 β-[4-ίbutylfenyl]-17a-hexinyl-estr-9-en-3-on získaný v předcházejícím experimentu byl rozpuštěn v 50 m acetonu; byl přidán 1 ml 6 N H2SO4 a míchání pokračovalo 30 min. TLC (heptan/ethylacetát 1/1) ukázalo • · úplnou přeměnu výchozího materiálu na dva lipofilní produkty. Zpracování probíhalo přidáním nasyceného roztoku NaHCCH, následovaným extrakcí ethylacetátem (2 x), promytím spojených organických vrstev roztokem soli a sušením nad síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědel poskytlo surovou sloučeninu jako olej. Chromatografie na koloně (heptan-ethylacetát 8/2 -» 6/4) poskytla 500 mg požadovaného (11 β, 16α, 17β)-11 -(4-t-butyIfenyl)-16,17dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-in-3-onu jako amorfního bílého materiálu; [a] _D = 34,2 (c = 0,5, dioxan).

Podle příkladů 2a a 2b byly s použitím 1-pentinu, 3methoxypropinu a popřípadě acetylenu připraveny následující sloučeniny:

2A. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(1pentinyl)-estra-4,9-dien-3-on; [a]²% = 37,8 (c = 1, dioxan).

2B. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-17-(3methoxv-1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; teplota tání 171,0 - 171,6 °C.

2C. (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihydroxv-19norpregna-4 9-dien-20-in-3-on; [a]²% = 46,9 (c = 1, dioxan).

2D. (116,16a,17B)-16,17-dihydroxv-11-[4f(trifluormethylsulfonvl)oxv1-fenvn-17-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; [a]²⁰D = 8,9 (c = 1 dioxan).

• ·

Příklad 3 (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butvlfenvl)-17-hvdrOXV-16-methoxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on

a) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a-hvdroxv.116-[4-t-butylfenvH-16amethoxy-estr-9-en-3,17-dionu

2,0 g (4,16 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a, 16a, 17p-trihydroxy-11 p-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu bylo rozpuštěno ve 150 ml suchého dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 4,5 g 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu (15,75 mmol) a 1,3 g trimethyloxoniumtetrafluorborátu (8,3 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě. Po třech hodinách ukázala analýza TLC (heptan/ethylacetát/ethanol 10/10/1) úplnou přeměnu výchozí sloučeniny. Zpracování bylo provedeno přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následnou extrakcí dichlormethanem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 2,6 g surového produktu, dostatečně čistého pro použití v dalším kroku.

b) 3-(cyklicky 1,2-ethandiylacetal) 5a,176-dihydroxv-11 β-[4-ίbutylfenyll-16a-methoxy-17a-propinyl-estr-9-en-3-onu

Materiál získaný v předcházející byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF a po kapkách přidán k roztoku propinyllithia (vyrobeného přidáváním plynného propinu k roztoku 20 ml 1,3 M n-BuLi až do vymizení žlutého zbarvení a změny na bílou suspenzi) při -60 °C. Roztok byl ponechán ohřát na -20 °C a míchání pokračovalo 1 hod. Zpracování bylo provedeno vlitím směsi do nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí dichlormethanem. Sušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědel poskytlo surový produkt, který byl čištěn chromatografií na koloně (heptan/ethylacetát 1/1). Výtěžek: 1,15 g požadovaného 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) • · • · · • · ( • · · • · ·

- 23 5α, 17 β-d i hyd roxy-11 p-[4-t-b uty Ifeny I]-16a-methoxy-17a-propinyl-estr9-en-3-onu jako amorfního bílého materiálu.

c) (11 β,16α,17β)-11-(4-t-butylfenyl')-17-hvdroxv-16-methoxv-17-(1propinyl)-estra-4,9-dien-3-on

Materiál (1,15 g) získaný v předcházející reakci byl rozpuštěn ve 20 ml acetonu; byly přidány 2 ml 2 N HCl a směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě. Neutralizace roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrakce ethylacetátem poskytla, po promytí roztokem soli a usušení nad síranem hořečnatým, surový produkt. Chromatografie na koloně (heptan/ethylacetát 1/1) poskytla 700 mg čisté v názvu uvedené sloučeniny jako amorfního materiálu; [a] _D = 50,1 (c = 0,5, dioxan).

Příklad 4 (11 β, 16α, 173)-21-chlor-11-(4-t-butylfenvl)-16,17-dihvdroxy-19norpregna-4,9-dien-20-in-3-on

a) 3-(cyklický 1,2-ethandiylacetal) 21-chlor-11-(4-t-butylfenyl)5a, 16a, 173-trihydroxy-19-norpreg-9-en-20-in-3-onu

Methyllithium (11 ml roztoku 2,2 M v diethyletheru) bylo po kapkách přidáno při 0 °C k roztoku 1,2 g trans-1,2-dichlorethenu (12 mmol) v 5 ml suchého diethyletheru. Míchání pokračovalo při pokojové teplotě 1,5 hod. Potom byl po kapkách přidán roztok 1,4 g (3 mmol) 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 5a,16a,17p-trihydroxy11p-3-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dionu rozpuštěného ve 20 ml suchého toluenu a míchání pokračovalo 1 hod při pokojové teplotě. Zpracování bylo provedeno přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, následovaným extrakcí ethylacetátem. Promytí organických vrstev roztokem soli, sušení nad síranem hořečnatým a • ·

- 24 odpaření rozpouštědel poskytlo 2 g surového materiálu. Chromatografie na koloně (heptan/ethylacetát 1/1) poskytla 1,2 g požadovaného 3-(cyklického 1,2-ethandiylacetalu) 21-chlor-11-(4-tbutylfenyl)-5a,16a,17p-trihydroxy-19-norpregn-9-en-20-in-3-onu jako bílého amorfního materiálu, dostatečně čistého pro použití v dalším kroku.

b) (11 β, 16a, 17β)-21 -chlor-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-19norpregna-4_l9-dien-20-in-3-on

Způsobem popsaným v příkladu 3c poskytl materiál získaný v předchozím reakčním kroku po chromatografii na koloně 460 mg požadovaného (11 β, 16oc, 17β)-21 -chlor-11-(4-t-butylfenyl)-16,17dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-onu, který by mohl být krystalizován z diethyletheru; teplota tání 202,2 - 202,7 °C (rozklad).

Příklad 5

Vazebné afinity ke qlukokortikoidním receptorům (GR) a progesteronovym receptorům (PR)

V následující tabulce je uvedena receptorová afinita sloučenin podle vynálezu pro glukokortikoidní receptory (GR) příbuzné progesteronovým receptorům (PR).

Glukokortikoidní aktivita sloučenin byla měřena pro glukokortikoidní receptory přítomné v intaktních buňkách lidského roztroušeného myelomu a porovnávána s afinitou dexamethazonu (postupem popsaným v H. J. Kloosterboer a další, J. Steroid Biochem., díl 31, 567 - 571 (1988)).

Progesteronová afinita sloučenin byla měřena pro cytoplazmatické progesteronové receptory přítomné v buňkách lidského plicního tumoru a porovnávána s afinitou (16ct)-16-ethyl-21 • ·

- 25 hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dionu (postupem popsaným v E. W.

Bergink a další, J. Steroid Biochem, díl 19, 1563 - 1570 (1983))
Výsledkv
Příklad	GRcyt (%)	PRcyt (%)
1	372	3,6
1A	317	2,9
2D	136	1,1
RU (38)486	193	36
(Schering) 11 p-acetyl	39	0,3

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly srovnány s 11β(4-acetylfenyl)-16α, 17p-dihydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3onem (sloučenina „11 p-acetyl) popsaným v US patentu No. 5,089,635 a RU (38)486. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu měly vysokou hodnotu GRcyt, zatímco nežádoucí aktivita PRcyt byla nízká.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I kde Ri je Ci-₆alkyl, C₃.₆cykloalkyl, C^alkoxy, triflát, pyridyl nebo fenyl, kde fenylová část je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny kyano, halogen a C-|.₄alkyl;

   R₂ je atom vodíku, C^alkyl, 1-oxo-Cv₆alkyl nebo karboxy-1oxo-Ci.₆alkyl;

   R₃ je atom vodíku, halogen nebo C-i^alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C-i-e alkoxy a halogen;

   R₄ je atom vodíku, C-|.₆alkyl, 1-oxo-Ci.₆alkyl nebo karboxy-1oxo-C-i-galkyl; a

   X je (H, OH), O nebo NOH; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rí je fenyl, triflát nebo Ci.₆alkyl, R₂ je atom vodíku, R₃ je atom vodíku, halogen, C-i-6alkyl, popřípadě substituovaný skupinou C-|.₆alkoxy, R₄ je atom vodíku nebo methyl, X je O, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Ri je fenyl nebo Ci_₆alkyl; R₂ je atom vodíku; R₃ je Ci-6 alkyl; R₄ je atom vodíku nebo Ci-ealkyl; a X je O; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde Ri je fenyl, tbutyl, izopropyl nebo methyl; R₂ je atom vodíku; R₃ je methyl; R₄ je atom vodíku nebo methyl; a X je O; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kterou je:

   (11β,16α,17β)-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1 propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

   (11 β,16α,17β)-11-(4-izopropylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

   (11β,16α,17β)-11-(4-methylfenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

   (11 β, 16α, 17β)-11-(1,1 ’-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1propinyl)estra-4,9-dien-3-on;

   (1 ^,16a,^)-16,17-dihydroxy-11-[4-[(trifluormethyisulfonyl)oxy]fenyl]-17-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
6. 6. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.

   • · · » » • · ·

   - 28
7. 7. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo příznaků závislých na glukokortikoidech.
8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci a odstranění ochranných skupin ze sloučeniny /vzor kde P je chráněná ketoskupina a R₅ je skupina R₄ jak definováno v nároku 1 nebo vhodně chráněná skupina R₄;

   popřípadě s následným působením vhodného redukčního činidla nebo vhodného oximačního činidla; a případné převedení na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
9. 10. Sloučenina^vzorce II kde Ri, R₂ a R3 jsou jak definováno v nároku 1, R5 je skupina R₄ jak definováno v nároku 1 nebo vhodně chráněná skupina R₄ a P je chráněná ketoskupina.