KR100364113B1 - 폐경기질환치료용스테로이드류 - Google Patents

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로데비크 피에터 코르넬리스 쇼트
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악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 폐경기 질환을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하는데 사용하는 하기 일반식(I)의 스테로이드의 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
R1는 O, (H,OH) 또는 2개의 수소 원자를 나타내고:
R2는 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시이며;
R3는 하이드록시로 임의 치한된 (2-6C)알키닐이고:
R4는 CN, 또는 각각 할로겐, 하이드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴중에서 선택된 탄화수소기중 하나이며; 및
R6는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.

Description

본 발명에 따라 폐경기 질환을 치료하는데 사용되는 스테로이드류의 대부분은 그 자체로서 공지되어 있다.
예를 들어, 11β-알킬 스테로이드류는 미국 특허 제3,983,144호에 공지되어 있다. 이들 스테로이드류는 관심을 끄는 항-수정 활성을 가지고 있다고 기재되어 있다. 동화 작용, 안드로겐 활성 및 황체 활성을 가진 기타 11β-알킬 스테로이드류는 미국 특허 제3,325,520호에 기재되어 있다. 월경 및 배란 조절과 관련 있는 배란전 화합물들은 오스트레일리아 특허 출원 제AL 6614974호, 유럽 특허 출원 제0,145,493호 및 미국 특허 제3,465,010호에 공지되어 있다. 스테로이드 골격의 위치 11에 불포화 탄화수소기를 가진 스테로이드류는 자궁향성 및 배란 억제 활성에 대해 기술하고 있는 미국 특허 제4,292,251호 및 전술한 유럽 특허 출원 제0,145,493호에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 하기 일반식 (I)의 화합물을 폐경기후 질환, 구체적으로는골다공증 치료 또는 예방에 사용할 수 있다는 사실을 발견하였다.
상기 식에서,
Rl은 0, (H,OH) 또는 2 개의 수소 원자를 나타내고,
R2는 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이며,
R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
R4는 CN 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴 중에서 선택된 탄화수소기 중 하나이며,
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
가장 심각한 폐경기 질환중 하나는 여성들에게 특히 피해를 주는 골 손실(골다공증)이다. 본 발명의 목적은 골 손실을 방지하여, 가능하다면 골량을 증대시키고 더 나아가 갱년기 질환을 치료할 수 있는 약제를 제공하는 것이다. 이러한 약제의 활성 성분으로는 강력한 에스트로겐 및 미약하거나 존재하지 않는 안드로겐 활성을 가진 것이 바람직하다. 바람직한 약제는 또한 출혈 특성을 가지는 것이 좋고, 자궁내막 증식을 유도하지 않으며 유리한 HDL/LDL (고밀도 지질/저밀도 지질)비율을 가진다.
바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 R1이 0 또는 2개의 수소 원자를 나타내고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 메틸, (2-6C)알키닐, (2-6C)알킬리덴 및 각각 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 (2-6C)알킬, (2-7C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시 및 (2-6C)알케닐 중 하나로 이루어진 군 중에서 선택되며, R5가 수소 또는 (1-6C)알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R1이 0이고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 에틸, 2-플루오로에틸, 에티닐, 불소로 임의 치환된(2-6C)알케닐 또는 불소로 임의치환된 (2-6C)알킬리덴이며, R5가 수소 또는 메틸인 일반식 (I)의 스테로이드류를 사용하는 것이다. 바람직한 구체예에서 R5는 수소이다.
더욱 더 바람직한 것은 R1이 0이고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 에틸 또는 에티닐이여, R5가 수소인 일반식 (I)의 스테로이드류를 사용하는 것이다.
또한, 본 발명은
R1이 0를 나타내고,
R2가 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이며,
R3이 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
R4가 CN, 할로겐으로 임의 치환된 (2-6C)알킬 또는 할로겐으로 치환된 (2-6C)알케닐이며,
R5가 수소 또는 (1-6C)알킬인 일반식 (I)의 화합물이거나, 또는
R1이 2개의 수소 원자를 나타내고,
R2가 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이며,
R3이 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
R4가 CN 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (2-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴 중에서 선택되는 탄화수소기 중 하나이며,
R5가 (1-6C)알킬인 일반식(I)의 화합물을 갖는 신규 스테로이드류에 관한 것이다.
R1이 0이고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 2-플루오로에틸 또는 2-플루오로에테닐이며, R5가 수소인 일반식 (I)의 스테로이드류가 바람직한 스테로이드류이다.
다른 바람직한 스테로이드류는 R1이 2개의 수소 원자를 나타내고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 각각 불소로 치환될 수 있는 (2-6C)알킬, (2-6C)알킬리덴 또는 (2-6C)알케닐이며, R5가 메틸인 일반식 (I)의 스테로이드류이다.
R2의 정의에서, OH 기는 에테르화 또는 에스테르화될 수 있다. 용어 "에테르화"는 히드록시기가 저급 알킬기(바람직하게는, 탄소 원자 수 1 내지 6개), 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2차-부틸 등을 사용해서 에테르화된 것을 의미한다. 용어 "에스테르화"는 히드록시기가 저급 알카노일기(바람직하게는, 탄소 원자 수 2 내지 6개), 예를 들면 아세틸, 프로피오닐 등을 사용해서 에스테르화된 것을 의미한다. 원칙적으로, 에스테르는 화합물이 생체내에 투여되었을때 에스테르기가 절단되는 것이라면 어떠한 것이라도 좋다.
일반식(I)의 정의에서 (1-6C)알킬기는 탄소 원자 수 1 내지 6개의 측쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실이다. 알킬기는 메틸(특히, R5의 경우) 및 에틸(특히, R4의 경우)인 것이 바람직하다. 용어 (2-6C)알킬은 메틸을 제외하고는 동일한 의미를 가진다.
(2-6C)알케닐기는 비닐, 2-프로페닐 및 1,3-부타디에닐 등과 같이 탄소 원자수 가 2 내지 6개인 측쇄 또는 직쇄 알케닐기이다.
(2-6C)알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등과 같이 탄소 원자 수가 2 내지 6개의 측쇄 또는 직쇄 알키닐기이다.
(2-6C)알킬리덴기는 에틸리덴, 프로필리덴, 2-메틸프로필리덴 등과 같이 탄소 원자 수가 2 내지 6개의 측쇄 또는 직쇄 알킬리덴기이다.
일반식(I)의 정의에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 이중에서, 불소가 가장 바람직한 할로겐이다.
용어 (1-6C)알콕시는 알킬부가 앞서 정의한 (1-6C)알킬기인 알콕시기를 의미한다.
용어 (2-7C)알콕시알킬은 앞서 정의한 바와 같이 (1-6C)알콕시기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 (1-6C)알킬기로, 전체 탄소 원자 수가 2 내지 7인 것을 의미한다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 일반식(II)의 11-케토 스테로이드류 (활성기가 임의 보호됨)를 하기 일반식(III)의 비티히(-형) 화합물과 축합시킨후, 임의로 할로겐화하고 탈수하거나 또는 탈수한 다음, 수득한 화합물을 니트릴로 전환시키거나 일반식 (IV)의 비티히(-형) 화합물과 축합시킨후, 수소화 붕소 첨가 반응시킨 다음, 임의로 알킬화, 할로겐화 또는 할로겐화 및 탈수소할로겐화 반응시키거나, 또는 (부분)수소화시킨후, 임의로 존재하는 보호기들을 제거함으로써 제조할 수 있다.
R4'R4''CH-W (III)
R6W (IV)
상기 일반식(II)에서,
R1은 0를 나타내고,
R2는 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이며,
R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 2 개의 수소 원자를 나타내고,
R2는 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시이며,
R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
R5는 (1-6C)알킬이며,
상기 일반식(III) 및 (IV)에서,
R4'R4"C는 앞서 정의한 바와 같이 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환된 (2-6C)알킬리덴기인 R4, 또는 R4'''가 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환된 (2-6C)알킬 또는 (2-6C)알케닐인 R4'''Li를 형성하는 것이고(이때, 반응기는 당해 기술분야에 공지된 보호기로 보호될 수도 있음; 참조, T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981),
W는 비티히, 비티히-호르너 또는 피터슨-형 부위이며,
R6은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다.
적합한 시약은 R4'R4"CH-P(Hal)Ph3및 그 유사체와 같은 트리페닐포스포란류이며, 적합한 피터슨 시약은 R4'R4''C(MgHal)Si(CH3)3같은 트리메틸실란 시약으로, 이때 Hal은 염소 또는 브롬 같은 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 스테로이드류는 에스트로겐에서 유도된 골 손실 분석에서 입증된 바와 같이 폐경기 질환과 같은 에스트로겐 결핍에 의해 유발된 질환을 예방하고 치료하는데 사용할 수 있다. 상기 분석에서 젊은 성숙한 암컷 비스타 랫트의 난소를 절제하고 시험 화합물로 1 개월 동안 치료한다. 1 개월후, 혈액을 채취하고 리튬-헤파린 플라즈마에서 버해게(Verhaeghe) 등의 방법[J. Endrocrinol.,120, 143-151]에 따라 골 교체 변수(오스테오칼신; osteocalcin)를 측정한다. 부검시, 우측 대퇴부를 절단하고 X-레이 밀도측정법을 이용하여 골 중간부의 말단부의 골밀도를 측정한다. 원형 그대로의 대조군(100%로 함) 및 난소를 제거한 대조군(0%로 함)과 비교하여 골 밀도(mm 알루미늄 당량)를 %로 나타낸다.
오스테오칼신에 대한 수치는 난소제거한 군의 경우를 100%로 하고 원형 군의 경우를 0%로 정의한다. 활성 화합물은 골 교체를 억제하므로, 오스테오칼신 수치는 100% 미만이다.
표 I에 이러한 분석 결과를 나타내었다.
표 I
본 발명의 화합물들은 장내 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 인체의 경우,체중 1 kg 당 0.001∼10 mg의 1일 투여량이 바람직하다. 약학적으로 적합한 보조물질, 예를 들면 표준 참고서적 "Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 구체적으로 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)"에 기술된 것과 혼합하여 화합물들을 환제, 정제 같은 고형 투여 단위체로 압착시키거나 캅셀 또는 좌제로 가공처리할 수도 있다. 약학적으로 적합한 액체를 사용하면 화합물들은 또한 용액, 현탁액, 유화액 형태의 주사제 또는 비강용 스프레이와 같은 스프레이로 투여할 수도 있다. 정제와 같은 투여 단위체를 제조하는데 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등과 같은 통상의 첨가제를 사용하는 방법도 있다. 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 것이라면 어떠한 것을 사용해도 무방하다.
적합한 담체로 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 및 그 유사체 또는 이들의 혼합물을 적정량 사용해서 조성물과 함께 투여할 수 있다.
이하 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 예시하고자 한다.
실시예 1
아세톤 5ℓ에 (7α,11α)-11-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온 115 g을 용해시킨 용액에 0.5℃에서 8N 크롬산 110 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 프로판올-2 50 ml를 첨가하고 15분 후, 이 혼합물 일부를 농축시키며, 물 3ℓ로 희석시켰다. 수 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 소량의 디클로로메탄중에 용해시키며 황산나트륨으로 건조시켜 유기 용매를 증발시킨 후, 107 g의 트리 케톤 (7α)-7-메틸에스트르-4-엔-3,11,17-트리온을 얻었다. Rf=0.54(톨루엔-에틸 아세테이트 4∼6 v/v).
무수 에탄올 1ℓ중의 (7α)-7-메틸에스트르-4-엔-3,11,17-트리온 115 g, p-톨루엔설폰산 8 g 및 에탄디티올 40 ml의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 시킨후, 이 혼합물을 물 1ℓ로 희석시키고, 수 시간 동안 냉각하에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 1N NaOH, 물 및 냉 메탄올로 세척하였다. 건조시킨 후, 134 g의 (7α)-3,3-에탄디티오-7-메틸에스트르-4-엔-11,17-디온을 얻었다. Rf=0.62 (톨루엔-에틸 아세테이트 8/2).
(7α)-3,3-에탄디티오-7-메틸에스트르-4-엔-11,17-디온 36 g, 디클로로메탄 300 ml, 트리에틸오르토포르메이트 85 ml, 에틸렌 글리콜 70 ml 및 p-톨루엔설폰산 2 g으로 이루어진 용액을 7 시간 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키며, 농축시키고 실리카겔 컬럼에 통과시켜 44 g의 생성물 (7α)-3,3-에탄디티오-17,17-에틸렌디옥시-7-메틸에스트르-4-엔을 얻었다. Rf=0.65 (톨루엔-에틸 아세테이트 8/2).
톨루엔 260 ml중의 칼륨 3차-부톡사이드 9.2 g 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 34.8 g의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이후, (7α)-3,3-에탄디티오-17,17-에틸렌디옥시-7-메틸에스트르-4-엔 7.8 g을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 2시간 동안 비등시켰다. 반응물을 냉각시킨 후, 물로 세척하고 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 6.1 g의 (7α)-3,3-에탄디티오-17,17-에틸렌디옥시-7-메틸-11-메틸렌-에스트르-4-엔을 얻었다. Rf=0.77 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
(7α)-3,3-에탄디티오-17,17-에틸렌디옥시-7-메틸-11-메틸렌-에스트르-4-엔 6.1 g, 아세톤 90 ml, 테트라히드로푸란 50 ml 및 6N 염산 3 ml의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1 시간 후, 이 혼합물을 5% 탄산나트륨 700 ml을 첨가하여 희석시키고 1/2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 5.4 g의 (7α)-3,3-에탄디티오-7-메틸-11-메틸렌-에스트르-4-인-17-온을 얻었다. Rf=0.74 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
무수 테트라히드로푸란 500 ml중에 칼륨 3차-부톡사이드 50 g을 용해시킨 용액에 아세틸렌 기체를 통과시켰다. 2 시간 후, 테트라히드로푸란 400 ml중에 (7α)-3,3-에탄디티오-7-메틸-11-메틸렌-에스트르-4-엔-17-온 30 g을 용해시킨 용액을 0℃에서 적가하였다. 이후 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물 7ℓ에 붓고 1/2 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 31 g의 (7α,17α)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸-11-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-20-인을 얻었다. Rf=0.64 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
액체 암모니아 300 ml중에 나트륨 8 g을 용해시킨 용액에 -50℃에서 테트라히드로푸란 75 ml중에 (7α, 17α)-3,3-에탄디티오-7-메틸-11-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-20-인-17-을 16 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 에탄올 10 ml를 첨가하여 과량의 나트륨을 제거하였다. 암모니아를 증발시킨후, 잔류물이 디클로로메탄과 물 사이에 분배되었다. 유기층을 분리해내고 세척한후, 건조시켰다. 용매를 증발시킨후 남은 물질을 크로마토그래피시켜 5.4 g의 (7α,17α)-7-메틸-11-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-20-인-17-올을 얻었다. Rf=0.59 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
실시예 2
(7α,17α)-3,3-에탄디티오-7-메틸-11-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-20-인-17-올 15 g, 메탄올 300 ml, 물 20 ml, 탄산칼슘 6 g 및 요오드화메틸 51 ml의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. Hy-flow로 여과한후, 여과액을 농축시키고 디클로로메탄중에 용해시킨후, 세척하고 건조시키며 증발시켰다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피하여 6.5 g의 (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-11-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 얻었다. Rf=0.40 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
실시예 3
무수 테트라히드로푸란 5ℓ 중에 (7α)-3,3-에탄디티오-7-메틸에스트르-4-엔-11,17-디온 134 g을 용해시킨 용액에 0∼5℃에서 리튬 트리-2차-부톡시 알루미늄수화물 110 g을 조금씩 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 빙수 10ℓ에 붓고 2N 염산 1ℓ를 첨가하여 약간 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨후, 유기 물질을 디에틸 에테르로 처리하여 133 g의 본질적으로 순수한(7α,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-온을 얻었다. Rf=0.45 (톨루엔-에틸 아세테이트 6/4).
피리딘 800 ml중에 (7α,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-온 132 g을 용해시킨 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 클로라이드 182 ml를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 세척하고, 건조시키며, 용매를 증발시킨후, 잔류물을 톨루엔과 공증발시킨 다음, 헥산으로 처리하여 137 g의 (7α,17β)-3,3-에탄디티오-7-메틸-17-트리메틸실릴옥시-에스트르-4-엔-11-온을 얻었다. Rf=0.63 (톨루엔-에틸 아세테이트 6/4).
무수 에테르 6ℓ 중에 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 334 g을 현탁시킨 현탄액에 0.5℃에서 1.6M 부틸 리튬 600 ml를 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 1.5ℓ 중에 (7α,17β)-3,3-에탄디티오-7-메틸-17-트리메틸실릴옥시-에스트르-4-엔-11-온 44.6 g을 용해시킨 용액을 첨가하고 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 물로 세척한 후 건조시켰다. 유기층을 농축시킨후 남아있는 잔류물이 헥산-메탄올-물(1/0,7/0.3 v/v/v)사이에 분배되고 15분 동안 교반하였다. 헥산층을 건조시키고 농축시켜 47 g의 (7α,17β)-3,3-에탄디티오-11-메톡시메틸렌-7-메틸-17-트리메틸실릴옥시-에스트르-4-엔을 얻었다. Rf= 0.50(헥산-에틸 아세테이트 3/1).
아세톤 800 ml중에 (7α,17β)-3,3-에탄디티오-11-메톡시메틸렌-7-메틸-17-트리메닐실릴옥시-에스트르-4-엔 265 g을 용해시킨 용액에 진한 염산 80 ml를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 세척하고 건조시키며 유기 용매를 증발시킨후, 남아있는 잔류물을 실리카겔 컬럼에 통과시키고 디플로로메탄-아세톤 9/1로 추출하여 63 g의 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드를 얻었다. Rf=0.38 (톨루엔-에틸 아세테이트 7/3).
무수 테트라히드로푸란 1100 ml중에 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드 55 g과 디히드로피란 165 ml를 용해시킨 용액에 p-톨루엔설폰산 1.3 g을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 용액 5ℓ에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킨후, (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-테트라히드로피라닐옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드를 단리시켰다.
피리딘 12 ml중의 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-테트라히드로피라닐옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드 1 g과 히드록실아민 염산염 2 g의 혼합물을 80℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이를 냉각시킨후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 세척하고 건조시키며 농축시킨 후, 0.9 g의 비결정질 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-테트라히드로피라닐옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드 옥심을 얻었다. Rf=0.60 (톨루엔-에틸 아세테이트 8/2).
아세트산 무수물 8 ml중에서 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-테트라히드로피라닐옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르복스알데히드 옥심 0.8 g을 45분 동안 반응시켜 옥심을 탈수시켰다. 동시에 17-테트라히드로피란 에테르가 아세테이트기로 치환하는 것을 관찰하였다. 반응 혼합물을 빙수 50 ml에 붓고 30분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 0.75 g의 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-아세틸옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11- 카르보니트릴을 얻었다. Rf=0.58 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
테트라히드로푸란 20 ml와 수산화나트륨 1 g을 함유하는 물 10 ml의 혼합물에서 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-아세틸옥시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르보니트릴 0.75 g을 30분 동안 교반하여 아세테이트 작용기를 비누화시켰다. 이 혼합물을 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고 증발시킨후, 0.50 g의 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르보니트릴을 얻었다. Rf=0.34 (톨루엔-에틸 아세테이트 9/1).
무수 디클로로메탄 600 ml중에 (7α,11β,17β)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르보니트릴 20 g을 용해시킨 용액에 나트륨 아세테이트 20 g, 뒤이어 피리디늄 클로로크로메이트 85 g을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한후, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 프로판올-2 40 ml를 첨가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 이 혼합물을 Hy-flow에 여과시키고 농축시킨후, 크로마토그래피하여 13 g의 (7α,11β)-3,3-에탄디티오-17-옥소-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르보니트릴을 얻었다. Rf=0.75 (톨루엔-에틸 아세테이트 8/2).
무수 테트라하이트로푸란 60 ml중에 칼륨 3차-부톡사이드 10.5 g을 용해시킨 용액에 아세틸렌 기체를 0℃에서 1 시간 동안 통과시켰다. 이후, 테트라히드로푸란 100 ml중에 (7α,11β)-3,3-에탄디티오-17-옥소-7-메틸에스트르-4-엔-11-카르보니트릴 9.3 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 0∼5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 500 ml에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 세척하고 건조시키며 농축시킨후, 9.5 g의 (7α,11β,17α)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레그-4-넨-20-인-11-카르보니트릴을 얻었다. Rf=0.28 (톨루엔-매틸 아세테이트 9/1).
(7α,11β,17α)-3,3-에탄디티오-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레그-4-넨-20 -인-11-카르보니트릴 6.5 g, 메탄올 200 ml, 테트라히드로푸란 100 ml, 탄산칼슘 2.4 g, 물 8.5 ml 및 메탄올 35 ml의 혼합물을 수 시간 동안 환류시키고 종종 추가의 메탄올을 첨가하며, 출발 물질이 사라진후, 이 혼합물을 냉각시키고 여과하며 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼에 통과시켜 2.5 g의 순수한 (7α,11β,17α)-17-히드록시-7-메틸-3-옥소-19-노르프레그-4-넨-20-인-11-카르보니트릴을 얻었다. 융점: 234℃. Rf=0.33 (톨루엔-에틸 아세테이트 7/3).
실시예 4
다음과 같은 방법으로 3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-메틸렌-에스트르-5-엔에 11-메틸렌 작용기를 수소화붕소첨가반응시켰다.
무수 테트라히드로푸란 10 ml중에 10M 붕소 하이드라이드디메틸설폭사이드 착체 2.18 ml를 용해시킨 용액에 0℃에서 사이클로-옥타디엔 2.7 ml를 첨가하였다. 이후 1 시간 동안 환류시킨 후, 테트라히드로푸란 30 ml중에 3,3,17,17-비스 (에틸렌디옥시)-11-메틸렌-에스트르-5-엔 2.7 g을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 10% 수산화나트륨 10 ml과 뒤이어 30% 과산화수소 10 ml로 처리하였다. 이후 4 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 크로마토그래피로 최종 정제하여 2 g의 (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-(히드록시메틸)-에스트르-5-엔을 얻었다. Rf=0.25 (톨루엔-에틸 아세테이트 1/1).
디클로로메탄 200 ml중에 피리디늄 클로로크로메이트 20 g을 현탁시킨 현탁액에 디클로로메탄 100 ml중의 (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-(히드록시메틸)-에스트르-5-엔 9.3 g을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 물 200 ml중의 아황산수소나트륨 40 g을 첨가하여 과량의 산화제를 제거하고 뒤이어 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시킨후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 5.4 g의 (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-에스트르-5-엔-11-카르복스알데히드를 얻었다. Rf=0.50 (헥산-에틸 아세테이트 1/1).
헥산(44 ml)중에 부틸 리튬을 용해시킨 1.6M 용액을 에테르 500 ml중에 클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 24.4 g을 현탁시킨 현탁액에 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 30 ml중에 (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-에스트르-5-엔-11-카르복스알데히드 5.4 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 12시간후, 이 혼합물을 물 0.5ℓ에 붓고 유기층을 분리해낸 후, 세척하고 건조시키며 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 3.7 g의 E/Z (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-(2-클로로에테닐)-에스트르-5-엔을 얻었다. Rf=0.4 (헥산-에틸 아세테이트 7/3).
암모니아(액체) 130 ml중에 리튬 920 mg으로 제조한 리튬 아미드를 현탁시킨 현탁액에 -45℃에서 테트라히드로푸란 30 ml중에 (11β)-3,3,17,17-비스 (에틸렌디옥시)-11-(2-클로로에테닐)-에스트르-5-엔 3.6 g을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 15 g을 첨가하여 과량의 시약을 제거하고, 뒤이어 암모니아를 증발시켰다. 잔류물이 디클로로메탄과 물사이에 분배되면, 유기층을 건조시키고 농축시킨후, 크로마토그래피하여 1.8 g의 (11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-에티닐-에스트르-5-엔을 얻었다. 융점: 200℃, Rf=0.45 (핵산-에틸 아세테이트 7/3).
(11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-에티닐-에스트르-5-엔 8 g, 아세톤 200 ml, 메탄올 100 ml 및 테트라히드로푸란 100 ml의 혼합물을 6N 염산 5 ml으로 처리하고 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨으로 처리하고 농축시킨후, 잔류물을 크로마토그래피하여 5.1 g의 (11β)-11-에티닐-에스트르-4-엔-3,17-디온을 얻었다. Rf=0.48 (헥산-에틸 아세테이트 1/1).
테트라히드로푸란 12 ml와 3차-부탄올 5 ml중의 칼륨 3차-부톡사이드 2.7 g의 혼합물을 질소하에 배치하고, 0℃에서 1.5 시간 동안 아세틸렌 기체로 기포를 발생시켰다. 이후, 테트라히드로푸란 5 ml중에 (11β)-11-에티닐-에스트르 -4-엔-3,17-디온 1.85 g을 현탁시킨 현탁액을 도입시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200 ml)로 희석시키고 2N 염산을 첨가하여 중화시킨후, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.6 g의 (11β,17α)-11-에티닐-17-히드록시-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 얻었다. 융점: 168℃. Rf=0.60 (헥산-에틸 아세테이트 1/1).
실시예 5
테트라히드로푸란 20 ml중에 보란 메틸설파이드(테트라히드로푸란중 10M) 4 ml를 용해시킨 용액에 1,5-사이클로-옥타디엔 5 ml을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 25 ml중에 11β-비닐-3,3,17,17-비스에틸렌디옥시-에스트르-5-엔[(11β)-3,3,17,17-비스(에틸렌디옥시)-11-에티닐-에스트르-5-엔을 선택적인 린들라 수소화반응시켜 수득함] 5 g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이후 1 시간 동안 교반한 후, 15% 수산화나트륨 수용액 20 ml와 30% 과산화수소 20 ml를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이렇게 해서 수득한 유기 물질을 크로마토그래피로 정제하여 3.4 g의 11β-(2-히드록시에틸)-3,3,17,17-비스에틸렌디옥시-에스트르-5-엔을 얻었다. 융점: 190℃.
테트라히드로푸란 7 ml 중에 11β-(2-히드록시에틸)-3,3,17,17-비스에틸렌디옥시-에스트르-5-엔 5 g을 용해시킨 용액에 -30℃에서 2,6-디-3차-부틸피리딘 500mg을, 뒤이어 트리플루오로메탄설폰산 무수물 800 mg을 첨가하였다. 이후, -30℃에서 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 용해시킨 1M 용액 10 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 10% 탄산수소나트륨 용액 30 ml에 부었다. 이후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 물질을 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 11β-(2-플루오로에틸)-3,3,17,17-비스에틸렌디옥시-에스트르-5-엔을 얻었다. 융점: 196℃.
아세톤 3 ml와 테트라히드로푸란 3 ml의 혼합물중에 11β-(2-플루오로에틸)-3,3,17,17-비스에틸렌디옥시-에스트르-5-엔 580 mg을 용해시킨 용액에 3M 염산 6 ml를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨과 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨후, 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 처리하여 400 mg의 11β-(2-플루오로에틸)-에스트르-4-엔 -3,17-디온을 얻었다. 융점: 85℃.
테트라히드로푸란 5 ml와 3차-부탄올 1 ml중에 칼륨 3차-부톡사이드 0.7 g을 용해시킨 용액에 아세틸렌 기체를 통과시켰다. 15분 후, 테트라히드로푸란 5 ml중에 11β-(2-플루오로에틸)-에스트르-4-엔-3,17-디온 400 mg을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이후 15분 동안 교반한 후, 이 용액을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게해서 단리된 유기 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 처리하여 320 mg의 (11β,17α)-11-(2-플루오로에틸)-17-히드록시-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 얻었다. 융점: 212℃.
실시예 6
테트라히드로푸란 3 ml중에 리튬 디이소프로필아미드(디이소프로필아민 250 mg과 1.6M 부틸 리튬-헥산 용액 1.6 ml로부터 제조함)를 용해시킨 용액에 -50℃에서 테트라히드로푸란 2 ml중에 디플루오로메틸디페닐 포스핀옥시드 600 mg을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 3 ml중에 (11β)-3,3,17,17-비스-(에틸렌디옥시)-에스트르-5-엔-11-카르복스알데히드 800 mg을 용해시킨 용액을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 물질을 크로마토그래피하여 465 mg의 11β-(2,2-디플루오로에테닐)-3,3,17,17-비스-(에틸렌디옥시)-에스트르-5-엔을 얻었다. 융점: 180∼181℃.
아세톤 3 ml과 테트라히드로푸란 2 ml의 혼합물중에 전술한 생성물 430 mg을 용해시킨 용액을 4N 염산 2 ml로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 고체 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 해서 수득한 유기 물질을 결정화시켜 270 mg의 11β-(2,2-디플루오로에틸렌)-에스트르-4-엔-3,17-디엔을 얻었다. 융점: 150℃.
테트라히드로푸란 5 ml와 3차-부탄올 0.5 ml의 혼합물중에 칼륨 3차-부톡사이드 0.48 g을 용해시킨 용액에 아세틸렌 기체로 기포를 발생시켰다. 15분 후, 테트라히드로푸란 3 ml중에 11β-(2,2-디플루오로에틸렌)-에스트르-4-엔-3,17-디온 250 mg을 용해시킨 용액을 첨가하고 15분 후, 이 혼합물에 물을 부어 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 해서 단리된 유기 물질을 디이소프로필 에테르로 처리하여 160 mg의 (11β,17α)-11-(2,2-디플루오로에테닐)-17-히드록시-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 얻었다. 융점: 196℃.
실시예 7
E/Z 11β,3,3,17,17-비스-(에틸렌디옥시)-11-(2-클로로에테닐)-에스트르-4-엔의 혼합물을 실리카 컬럼상에서 분리하여 순수한 E-이성체 (융점: 143℃)와 Z-이성체 (융점: 182℃)를 얻었다. 아세톤 20 ml중에 (E)11β,3,3,17,17-비스-(에틸렌디옥시)-11-(2-클로로에테닐)-에스트르-5-엔 3 g을 용해시킨 용액으로 중화시키며 1 시간 동안 진한 염산 3 ml로 처리하고, 뒤이어 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키며 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 디케톤 (11β,E)-11-(2-클로로에테닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온(2.3 g)을 얻었다.
이 생성물을 테트라히드로푸란 10 ml중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 14 ml와 3차-부탄올 3 ml의 혼합물중에 칼륨 아세틸라이드(칼륨 아세틸라이드는 전술한 3차-부탄올-테트라히드로푸란 혼합물중에 칼륨 3차-부톡사이드 2.9 g을 용해시킨 용액에 아세틸렌 기체를 통과시켜 생성함)를 용해시킨 용액에 적가하였다. 1/2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 물을 부어 급냉시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 물질을 크로마토그래피로 정제하여 1.9 g의 (11β,E,17α)-11-(2-클로로에테닐)-17-히드록시-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 얻었다. 융점: 180℃.
실시예 8
전술한 바와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 9
하기 조성을 가진 정제를 제조하였다.
락토즈를 전분중 일부와 혼합하여 기제 과립을 제조하였다. 나머지 전분을 물과 혼합하여 슬러리로 만들고 상기 혼합물에 첨가하였다. 전체를 과립화하고 건조시켰다. 이들 기제 과립을 아스코르빌 팔미테이트 및 활성 성분과 혼합하고 체질하여, 마그네슘 스테아레이트와 미세하게 혼합한후, 정제화시켰다.
실시예 10
활성 성분으로 (11β,17α)-11-에티닐-17-히드록시-19-노르프레그-4-넨 -20-인-3-온을 사용해서 실시예 9와 동일한 조성을 가진 정제를 제조하였다.
실시예 11
활성 성분으로 (7α,11β,17α)-11-메틸렌-17-히드록시-7-메틸-19-노르프레그-4-넨-20-인을 사용해서 실시예 9와 동일한 조성을 가진 정제를 제조하는데, 우선 활성 성분을 10%의 락토즈 및 아스코르빌 팔미테이트와 혼합한 후, 이 혼합물을 락토즈, 전분 및 전분 슬러리와 혼합하였다. 상기 혼합물을 건조시키고 마그네슘 스테아레이트와 미세하게 혼합한후, 정제화시켰다.
실시예 12
하기 조성을 가진 캅셀을 제조하였다.
상기 성분들을 실시예 9에 기술된 방법으로 서로 혼합하고 과립화시킨후, 젤라틴 캅셀에 충전하였다.

Claims (12)

  1. 일반식(I)로 표시되는 스테로이드를 포함하는 폐경기에 의하여 야기되는 골 감소, 발열(hot flush) 또는 질건조를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
    상기 식에서.
    R1은 0, (H,OH) 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
    R2는 히드록시, 에테르화 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이며,
    R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
    R4는 CN; 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴 중에서 선택되는 탄화수소기 중 하나이며, 단, R4는 디플루오로메틸이 아니고,
    R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
  2. 일반식(I)로 표시되는 스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 또는동물에서 골다공증 치료용 약학 조성물.
    상기 식에서,
    R1은 O, (H, OH) 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
    R2는 히드록시, 에스테르화 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이며,
    R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
    R4는 CN; 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴 중에서 선택되는 탄화수소기 중 하나이며,
    R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
  3. 제1항에 또는 제2항에 있어서,
    상기 스테로이드는
    R1이 0 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
    R2가 히드록시이며,
    R3이 에티닐이고,
    R4가 메틸, (2-6C)알키닐, (2-6C)알킬리덴, 및 (2-6C)알킬, (2-4C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시 또는 (2-6C)알케닐 중 하나(이들은 할로겐으로 임의 치환될 수 있음)로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R5가 수소 또는 (1-6C)알킬인 일반식 (I)로 표시되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 스테로이드는 R1이 O이고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 에틸, 2-플루오로에틸, 에티닐, 불소로 임의 치환된 (2-6C)알케닐, 또는 불소로 임의 치환된 (2-6C)알킬리덴이며, R5가 수소 또는 메틸인 일반식 (I)로 표시되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 스테로이드는 R1이 0이고, R2가 히드록시이며, R3이 에티닐이고, R4가 에틸 또는 에티닐이며, R5가 수소인 일반식 (I)로 표시되는 것인 약학 조성물.
  6. 일반식 (I)로 표시되는 스테로이드,
    상기 식에서,
    R1은 O를 나타내고,
    R2는 히드록시, 에테르화 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이며,
    R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
    R4는 CN, 할로겐으로 치환된 (2-6C)알킬, 또는 할로겐으.로 치환된 (2-6C)알케닐이며,
    R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 O이고, R2는 히드록시이며, R3은 에티닐이고, R4는 2-플루오로에틸 또는 2-플루오로에테닐이며, R5는 수소인 스테로이드.
  8. 일반식 (I)로 표시되는 스테로이드:
    상기 식에서,
    R1은 2개의 수소 원자를 나타내고,
    R2는 히드록시, 에테르화 히드록시 또는 에스테르화 히드록시이며,
    R3은 히드록시로 임의 치환된 (2-6C)알키닐이고,
    R4는 CN; 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 (1-6C)알콕시로 임의 치환될 수 있는 (2-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 및 (2-6C)알킬리덴 중에서 선택되는 탄화수소기 중 하나이며,
    R5는 (1-6C)알킬이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 2개의 수소 원자를 나타내고, R2는 히드록시이며, R3은 에티닐이고, R4는 각각 불소로 치환될 수 있는 (2-6C)알킬, (2-6C)알킬리덴 또는 (2-6C)알케닐이며, R5는 메틸인 스테로이드.
  10. 일반식(I)로 표시되는 스테로이드.
    상기 식에서,
    R1은 O를 나타내고,
    R2는 히드록시이며,
    R3은 에티닐이고,
    R4는 (E)-에틸리덴이며,
    R5는 메틸이다.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제10항에 기재된 스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제2항 또는 제10항에 있어서,
    하기 식으로 표시되는 스테로이드(11β,17α)-11-에틸-17β-히드록시-19-노르프레그-4-넨-20-인-3-온을 포함하는 약학 조성물.
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