JP2002541153A

JP2002541153A - 経口活性アンドロゲン

Info

Publication number: JP2002541153A
Application number: JP2000609430A
Authority: JP
Inventors: ローウ・フアン・デル，ヤープ; レイセン，デイルク; ブーマ・ブルジ，ロベルタ
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2002-12-03
Also published as: WO2000059920A2; US20040209853A1; ATE246703T1; EP1212345B1; AU5209600A; CO5160345A1; US6756366B1; DE60004377T2; DE60004377D1; PE20010029A1; EP1212345A2; WO2000059920A3; ES2204613T3

Abstract

(57)【要約】新規経口活性アンドロゲンは、７α−メチル−１９−ノルテストステロンの誘導体である。本化合物は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、この場合、Ｒは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または（Ｃ_１〜６）アシルであり；Ｒ_２は、各々が任意にハロゲンで置換された、（Ｃ_２〜３）アルキル、イソプロピル、（Ｃ_２〜３）１−アルケニル、イソプロペニル、１，２−プロパジエニル、または（Ｃ_２〜３）１−アルキニルから成る群から選択され、；またはＲ_２は、各々が任意に（Ｃ_１〜２）アルキルまたはハロゲンで置換された、シクロプロピルまたはシクロプロペニルであり；Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１〜２）アルキルまたはエテニルであり；Ｒ_４は、（Ｃ_１〜２）アルキルであり；Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜１５）アシルであり；および点線は、任意の結合を示す）を満たす。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、男性ホルモン、より詳細には１９−ノルテストステロンの誘導体の
分野に存する。

【０００２】（背景技術）テストステロン誘導体は知られている。医薬品テストステロンそれ自体として
、天然男性ホルモンは、投与法に関するかぎり既知の欠点を多数有する。例えば
、これは、とりわけ活性の持続性が短く、あまり効力がない。より効力の高いジ
ヒドロテストステロン（テストステロンの５α−還元型）は、特に前立腺に対し
て、健康上の危険性が考慮される。

【０００３】より効力のあるアンドロゲンには、ＦＲ４，５２１ＭおよびＵＳ５，３
４２，８３４に開示されている７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭＥ
ＮＴ）がある。しかし、ＭＥＮＴの重要な欠点は、経口活性アンドロゲンとして
のその使用を制限する好ましくないその動力学である。

【０００４】製剤分野において、一般に、医薬品が経口活性であることは普通の要求である
。経口剤形、例えば、タブレットおよびカプセルなどの固体剤形は、最も広く許
容されている投与形態に属する。アンドロゲンの分野において、雄性避妊などの
用途に関連して、経口投与に関する特定の要求が存在する。雌性避妊の領域にお
いて、「ピル」という言葉が信頼できる産児制限の同義語にほぼなったので、男
性用「ピル」を提供することができるように男性の場合にも避妊経口活性が望ま
れていることは明白である。

【０００５】１９−ノルテストステロン誘導体を含むステロイド化合物群に関する背景技術
を形成する一部の主として非常に古い出版物に言及することができるが、これら
の参考文献の中に経口活性アンドロゲンを教示しているものはない。

【０００６】例えば、１９６６年に発行されたＦＲ１，４３２，５６１において、Ｃ−７
にアルキル置換基を有するＭＥＮＴのような１９−ノルテストステロンは、炭素
原子５と６の間に二重結合を有するホルモン剤のための出発原料として用いられ
ている。メチル以外のアルキル基は、開示されていない。

【０００７】ＢＥ８６１２２４は、多種多様な１７−ヒドロキシステロイドについての
可能なエステルすべてに関する。１９７６年から始まる開示物は、特に、一定の
エステルがステロイドの持続作用に関して望ましいことを教示している。開示さ
れた大群のステロイドの中には、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン
およびアナボリックステロイドがある。多様な位置における非常の多数の可能な
置換基が与えられ、これらの中に、Ｃ−７におけるメチルおよびエチルがある。

【０００８】ケミカルアブストラクト１１０：９５６０１ｙ（１９８９）は、７−アリロエ
ストラジオールの合成における中間体として、７−アリル−１９−ノルテストス
テロンの酢酸塩に関連する。

【０００９】ＥＰ１５９７３９は、エストラン系列の免疫調節薬を教示しており、これ
には、特に、６または７位にアルキル置換基を有するΔ^４−およびΔ^{５（１０）} −エストレン誘導体が含まれる。前記アルキル置換基は、典型的にはメチルであ
る。

【００１０】ＤＥ２０４３４０４は、抗ホルモン活性を有する７β−ステロイドに関
する。アルキル置換基は主としてメチルであるが、エチルおよびプロピルも同様
に開示されている。ＤＥ２０４３４０４の教示に従う化合物である７β−
エチル−１９−ノルテストステロンの合成において、７α−異性体も同様に生成
される。この異性体を何かに用いることは教示していおらず、この文献の教示は
、エチルまたはプロピル置換基をメチル部分と区別していない。

【００１１】より新しい特許出願、ＥＰ８６９１３２において、酢酸７α−プロピル−
１９−ノルテストステロンは、一定のエストロゲンステロイドの合成における中
間体として開示されている。開示は、アンドロゲンには一切関係せず、また化学
的中間体として以外の上記化合物使用にも一切関係しない。

【００１２】背景技術には、さらに、Ａ．Ｊ．Ｓｏｌｏｅｔａｌ．，ｉｎＳｔｅｒｏ
ｉｄｓ，４０（６），６０３−６１４（１９８２）が挙げられ、これは、一定の
７α−アルキルテストステロンのアンドロゲン活性およびアナボリック活性に関
する。

【００１３】（発明の開示）本発明の目的は、経口活性アンドロゲンを提供することである。本発明のさら
なる目的は、一般に、所望の高い効力を有するアンドロゲンを提供することであ
る。本発明によると、これらおよびその他の目的は、以下に与える一般式Ｉを満
たす化合物によって達成される。

【００１４】

【化４】式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、この場合、Ｒは、水
素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または（Ｃ_１〜６）アシルであり；Ｒ_２は、各々が任意にハロゲンで置換された、（Ｃ_２〜３）アルキル、イソプロ
ピル、（Ｃ_２〜３）１−アルケニル、イソプロペニル、１，２−プロパジエニル
、または（Ｃ_２〜３）１−アルキニルであり；またはＲ_２は、各々が任意に（Ｃ _１〜２）アルキルまたはハロゲンで置換された、シクロプロピルまたはシクロプ
ロペニルであり；Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１〜２）アルキルまたはエテニルであり；Ｒ_４は、（Ｃ_１〜２）アルキルであり；Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜１５）アシルであり；および点線は、任意の結合を示す；但し、化合物が、（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル
−４−エン−３−オン（７α−エチル−１９−ノルテストステロン）またはその
カルボン酸エステルではなく、且つ、（７α，１７β）−１７−（アセチルオキ
シ）−７−プロピルエストル−４−エン−３−オン（酢酸７α−プロピル−１９
−ノルテストステロン）ではないことを条件とする。

【００１５】この条件を付けるのは、権利を放棄する化合物が、ＤＥ２０４３４０４
およびＥＰ８６９１３２、各々において、化学合成における中間体として付
随的に開示されているという認識による。これらの化合物が、本発明の他の化合
物がそうであるように、一般には医薬品として、アンドロゲンとして、さらに特
定的には経口活性アンドロゲンとしての使用には新規でありことを強調する。こ
の故に、権利を放棄する化合物も、本質的には、本発明の一部であり、以下の説
明は、これらの化合物にも同様にあてはまる。

【００１６】式Ｉの定義に用いる用語「（Ｃ_１〜６）アルキル」は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルのような炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。同様に
、用語「（Ｃ_１〜２）アルキル」は、炭素原子数１〜２のアルキル基を意味し、
用語「（Ｃ_２〜３）アルキル」は、炭素原子数２〜３のアルキル基を意味する。

【００１７】用語「（Ｃ_２〜３）アルケニル」は、炭素原子数２〜３のアルケニル基を意味
する。エテニルが好ましい。

【００１８】用語「（Ｃ_２〜３）アルキニル」は、炭素原子数２〜３のアルキニル基を意味
する。エチニルが好ましい。

【００１９】用語「（Ｃ_１〜６）アシル」は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリ
ル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイルおよびヘキサノイルの
ような炭素原子数１〜６のカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。同様
に、用語「（Ｃ_１〜１５）アシル」は、炭素原子数１〜１５のカルボン酸から誘
導されるアシル基を意味する。（Ｃ_１〜１５）アシルの定義の範囲内には、［（Ｃ_３〜６）シクロアルキル］カルボニル、［（Ｃ_５〜６）シクロアルケニル］カルボニル、ベンゾイル、［［（Ｃ_１〜１２）アルキル］（Ｃ_３〜６）シクロアルキル］カルボニル、［［（Ｃ_２〜１２）アルケニル］（Ｃ_３〜６）シクロアルキル］カルボニル］
、［［（Ｃ_２〜１２）アルキニル］（Ｃ_３〜６）シクロアルキル］カルボニル］
、［［（Ｃ_１〜１０）アルキル］（Ｃ_５〜６）シクロアルケニル］カルボニル］
、［［（Ｃ_２〜１０）アルケニル］（Ｃ_５〜６）シクロアルケニル］カルボニル
］、［［（Ｃ_２〜１０）アルキニル］（Ｃ_５〜６）シクロアルケニル］カルボニル
］、（Ｃ_１〜９）アルキルベンゾイル、（Ｃ_２〜９）アルケニルベンゾイル、（Ｃ_２〜９）アルキニルベンゾイルも含まれる。

【００２０】（Ｃ_１〜６）アシルまたは（Ｃ_１〜１５）アシルの定義の範囲内には、ヘミマ
ロイル、ヘミスクシノイル、ヘミグルタロイルなどのようなジカルボン酸から誘
導されるアシル基も含まれる。

【００２１】用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲン
がアルキル基の位置で置換される時、ＣｌおよびＦが好ましく、Ｆが最もこのま
しい。

【００２２】本発明の７α−置換ナンドロロン誘導体は、自然立体配置５α、８β、９α、
１０β、１３β、１４α、１７βを有することが考えられる。

【００２３】本発明の７α−ナンドロロン誘導体は、自然立体配置５α、８β、９α、１０
β、１３β、１４α、および１７βを有し、一つ以上の付加的キラル炭素原子も
有する。従って、本化合物は純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレ
イマー混合物として得ることができる。純粋なジアステレオマーを得るための方
法は、当業者においてよく知られており、例えば、結晶化またはクロマトグラフ
ィーである。

【００２４】７α−メチル置換基を有する既知の化合物（ＭＥＮＴ）とは異なり、７α−置
換ナンドロロンと呼ぶことができる式Ｉの化合物は、驚くべきことに、経口投与
に基づく十分なアンドロゲン効力を有する。上記の、主として非常に古い参考文
献には、経口活性アンドロゲンを教示しているものはなく、ましてや、幅広く用
いられるメチル部分とＣ−７におけるその他一切の置換基とを区別する手掛かり
を当業者に提供するものもない。

【００２５】好ましい化合物は、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、１−プロペニル
、１−プロピニル、１，２−プロパジエニルおよびシクロプロピルから成る群か
ら選択されるＲ_２を有する。Ｒ_１がオキソであり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４がメ
チルまたはエチルであり、点線がΔ^４二重結合を示す化合物は、さらになお好ま
しい。Ｒ_２がＣ_２であるような化合物がさらに好ましく、エチルまたはエテニル
が最も好ましい。

【００２６】本発明は、医薬品としての上に記載した化合物にも関する。効力のあるアンド
ロゲンである本発明の７α−置換ナンドロロンは、とりわけ雄性避妊、および男
性または女性ホルモン置換療法に用いることができる。従って、本発明は、ヒト
の男性または女性に、有効量の上記化合物いずれかを投与することによる、アン
ドロゲン不全症の治療法にも関する。本発明は、アンドロゲン不全症を治療する
ための医薬品の調製に関する上記化合物いずれかの使用にも関する。本発明の文
脈における用語「アンドロゲン不全症」は、性的機能が低下した人間におけるも
のなどの、男性または女性があまりにも低いテストステロンレベルに苦しむすべ
ての種類の疾患、障害および症状に関するものと考えることができる。詳細には
、本発明の化合物によって治療することができるアンドロゲン不全症は、ヒトの
男性が年齢の結果として被るテストステロンレベルの低下（本発明の化合物は、
この時、男性ホルモン置換療法のために用いられる）、または彼が雄性避妊を受
けた時のテストステロンレベルの低下である。雄性避妊に関連して、本発明の化
合物は、特に、黄体ホルモン物質またはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン）などの不妊薬を定期的に、例えば毎日投与するか、またはそれを単独雄性避
妊物質として用いる男性ホルモン避妊治療の影響を中和することに役立つ。

【００２７】アンドロゲンは、主として、当業者に利用可能ないずれかの適する経路によっ
て投与することができる。上述したように、経口投与が好ましく、タブレットま
たはカプセルなどの固形投薬単位の形態での経口投与が最も好ましい。本発明は
、上に記載したような化合物および製剤上許容され得る担体を含む医薬品にも関
する。従って、担体は、固体形態であっても、または液状形態であってもよく、
製剤は、タブレット、または例えばカプセル中の経口溶液などの経口投薬単位で
あってよい。こうした投薬単位を製造するための方法および組成物は、当業者に
よく知られている。例えば、有効成分を含有するタブレットおよびピルを製造す
るための通常の技術は、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏｅｔａｌ，Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１
８版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９０年；特に、
Ｐａｒｔ８のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａ
ｎｄＴｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されている。
本化合物は、インプラント、パッチ、またはアンドロゲン組成物の持続的放出に
適するその他のいずれかの装置によって投与することもできる。

【００２８】投与されるべき本発明の化合物、またはその医薬品組成物の投与に関する投薬
量および養生法は、達成されるべき治療効果に明らかに依存し、また、投与経路
、および医薬品が投与されるべき人によって決まる個人の年齢および状態、およ
び／またはそれを用いる特定の避妊またはＨＲＴ治療によって変化するであろう
。典型的な投薬量は、体重１ｋｇに対して０．００１から５ｍｇである。

【００２９】本発明の化合物は、一般には有機化学の技術分野で、特に、ステロイド化学の
技術分野において知られている多様な方法によって製造することができる（例え
ば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．ｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓｉｎ
ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ステロイド化学における有機反応），
ＶｏｌｕｍｅＩａｎｄＩＩ，ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄＲｅｉｎｈｏｌ
ｄＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７２を参照のこと）。

【００３０】任意にハロゲンによって置換された飽和または不飽和７α−置換基をステロイ
ド核上に導入することが最も重要なことである。

【００３１】７α−置換に関しては、当業者において、幾つかの方法論、特に以下のものが
知られている。

【００３２】１）− １７−ヒドロキシ基が、エステル、例えば、酢酸エステルもしくは安
息香酸エステルとして、またはアルコキシアルキルエーテル、例えば、エトキシ
エチルエーテルもしくはテトラヒドロピラニルエーテルとして、またはシリルエ
ーテル、例えば、トリメチルシリルエーテルもしくはｔ−ブチルジメチルシリル
エーテルとして保護されている、適切に置換された（１７β）−１７−ヒドロキ
シエストラ−４，６−ジエン−３−オン誘導体への有機銅試薬の共役付加（１，
６−付加）［有機銅試薬の共役付加に関しては、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．ｅ
ｔａｌｉｎＯｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ４１，ｐ．１３５，Ｗｉｌｅｙ
，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２を参照のこと］。

【００３３】２）− 有機ケイ素化合物と、上記の（１７β）−１７−ヒドロキシエストラ
−４，６−ジエン−３−オン誘導体との遷移金属（ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、Ｚ
ｒＣｌ_４など）媒介反応［再び形式的１，６−付加；例えば、Ｎｉｃｋｉｓｃｈ
，Ｋ．ｅｔａｌ，ＴｅｒｔａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２９，１５３３（１９
８８）を参照のこと］。

【００３４】３）− 上記（１７β）−１７−ヒドロキシエストラ−４，６−ジエン−３−
オン誘導体へのマロン酸ジアルキルまたはシアノ酢酸アルキルの塩基触媒共有付
加（１，６−付加）［例えば、Ｃｒｕｚ，Ｒ．ｅｔａｌ，Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．３５，４５１（１９８２）を参照のこと］。

【００３５】４）− エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−７−アルカノール
誘導体を生じる、エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン誘導体とアル
デヒドとのルイス酸触媒反応（プリンス反応）［Ｋｕｅｎｚｅｒ，Ｈ．ｅｔａ
ｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ．３２，７４３（１９９１）を参照
のこと］。

【００３６】５）− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−６−オン誘導体のＣ−７
におけるアルキル化［例えば、Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３８，７９９７（１９９７）を参照のこと］。

【００３７】６）− ６−［アルキル（またはアリール）スルホニル］エストラ−１，３，
５（１０），６−テトラエン誘導体への適する求核試薬（例えば、有機銅試薬）
の共役付加（１，４−付加）［ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ，ＤＥ４２１８７
４３Ａ１］。

【００３８】これらの方法論を用い、当該技術分野において既知の標準法を用いて、本発明
の化合物をさらに調製することができる。

【００３９】以下の実施例を参照して、本発明を以下にさらに説明しよう。

【００４０】実施例１（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−
オン。

【００４１】ｉ）− リチウム（０．６４７ｇ）および乾燥ジエチルエーテル（２６ｍＬ）
の混合物を−３０℃に冷却した。温度を−２５℃未満に維持しながら、ブロモエ
タン（３．４５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。−３０℃で３０分間撹拌した後、エ
チルリチウムの溶液を、−４０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ
）中のヨウ化銅（Ｉ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。得られたキュプレート溶液
を−３０℃で３０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（１７
β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エスト
ラ−４，６−ジエン−３−オン［Ｎｉｃｋｉｓｈ，Ｋ．ｅｔａｌ，Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２９，１５３３（１９８８）；２．５ｇ］を一滴ずつ
添加した。−３０℃で３０分間撹拌を継続し、クロロトリメチルシラン（２．５
８ｍＬ）を添加して、さらに３０分間撹拌を継続した。反応混合物を、塩化アン
モニウムの飽和水溶液と濃アンモニア（９：１）との混合物に注入した。生成物
を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、
およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
て、（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ］−７−エチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−３，
５−ジエン（２．８１ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段
階に用いた。

【００４２】ｉｉ）− アセトン（６０ｍＬ）中の前段階で得られたジエン（２．８１ｇ）
の溶液を塩酸（６Ｍ、６．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応
混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル中に
抽出し、混合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび結晶化によって、
（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オ
ン（０．５５６ｇ）、融点１４２．５〜１４３．５℃を生じた。

【００４３】実施例２（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−５（１０）−エン
−３−オン。

【００４４】ｉ）− 乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の（７α，１７β）−７−エチル−１７
−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（実施例１、２．０ｇ）の溶液を無
水酢酸（１．８６ｍＬ）で処理して、反応混合物を室温で、６．５時間撹拌し、
３時間後、追加の無水酢酸（１．８６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し
、水を添加して、３０分間撹拌を継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混
合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減
圧下で濃縮して、（７α，１７β）−１７−（アセチルオキシ）−７−エチルエ
ストル−４−エン−３−オン（２．１５ｇ）を得た。この生成物をさらに精製す
ることなく次に段階に用いた。

【００４５】ｉｉ）− メタノール（５５ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（２．１５ｇ
）、オルトギ酸トリメチル（２．５ｍＬ）および臭化銅（ＩＩ）（２．０６ｇ）
の混合物を還流下で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過した。残留
物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液、水およびブラインでそれを洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−
７−エチル−３−メトキシエストル−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ール（１．４３ｇ）を生じた。

【００４６】ｉｉｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の前段階で得られた生成
物（１．２５ｇ）を、アンモニア液（１５０ｍＬ）中のリチウム（０．８４ｇ）
の還流溶液に添加した。２時間撹拌した後、ｔ−ブタノール（６ｍＬ）を添加し
、３０分間撹拌を継続した。エタノールを添加して、アンモニアを蒸発させた。
混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α
，１７β）−７−エチル−３−メトキシエストラ−２．５（１０）−ジエン−１
７−オール（１．２５ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段
階に用いた。

【００４７】ｉｖ）− メタノール（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）
の混合物中の前段階で得られた生成物（１．２５ｇ）の溶液を、水（７ｍＬ）中
のシュウ酸（０．４２ｇ）の溶液で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反
応混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α
，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−５（１０）−エン−３−
オン（０．５３ｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｂ
ｓ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）を
生じた。

【００４８】実施例３（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７−プロピルエストル−４−エン−３
−オン。

【００４９】ｉ）− 実施例１のもとに記載したものに類似した手順に従って、（１７β）
−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン［Ｓｙｎｔｅ
ｘ，ＤＥ１１４３１９９（１９６３）；７５．００ｇ］を、（１７β）−１７
−（アセチルオキシ）−７−プロピルエストル−４−エン−３−オン（８７．８
８ｇ）に転化させた。

【００５０】ｉｉ）− 水（１．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１６ｇ）の溶液を、テ
トラヒドロヒラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物中の前段階で得ら
れた生成物（０．５０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹
拌し、その後、水に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相を水
およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ
−７−プロピルエストル−４−エン−３−オン（０．１５ｇ）、［α］_Ｄ ^２０＝
＋３８．４°（ｃ＝０．５０５、ジオキサン）を生じた。

【００５１】実施例４（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３
−オン。

【００５２】ｉ）− テトラヒドロフラン（２Ｍ、９．５５ｍＬ）中の塩化ビニルマグネシ
ウムを、−１５℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（１７β
）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン（実施例３
、段階ｉ；３．０ｇ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（０．１９１ｇ）、臭
化リチウム（０．０８３ｇ）およびリチウムチオフェノキシド（テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍ溶液を０．９６ｍＬ）の混合物に一滴ずつ添加した。２５分間撹拌
した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。混合有機相を減圧下で乾燥し、その後、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に
溶解して、塩酸（４Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混
合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧
下で濃縮して、（７α，１７β）−１７−（アセチルオキシ）−７−エテニルエ
ストル−４−エン−３−オン（３．７６ｇ）を得た。この生成物をさらに精製す
ることなく次に段階に用いた。

【００５３】ｉｉ）− 実施例３のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（３．７６ｇ）を（７α，１７β）−７−エテニル−１７
−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（１．６８ｇ）、融点１３０．５〜
１３３．５℃に転化させた。

【００５４】実施例５［７α（Ｅ），１７β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−ヒドロキシエ
ストル−４−エン−３−オン（ａ）および［７α（Ｚ），１７β］−７−（２−
クロロエテニル）−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（ｂ）。

【００５５】ｉ）− テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（７α，１７β）−１７−［
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシエスト
ラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−７−メタノール［Ｋｕｅｎｚｅｒ，
Ｈ．ｅｔａｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，７４３（１９９１
）；７．３ｇ）］の溶液を、−４０℃で冷却したアンモニア液（４００ｍＬ）に
添加した。リチウム粒状物（４．５８ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で１
時間撹拌した。エタノール（２２．１ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を３０分
間撹拌した。固体塩化アンモニウムを添加して、アンモニアを蒸発させた。水を
添加して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水およびブラインで
洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１７
β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−
メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−７−メタノール（７．２２ｇ）を
得た。この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００５６】ｉｉ）− 実施例２のｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（７．２２ｇ）を（７α，１７β）−７−［（アセチルオキ
シ）メチル］−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
］−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン（７．８０ｇ）に転化させ
た。

【００５７】ｉｉｉ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
上記のジエン（１５．９ｇ）を（７α，１７β）−７−［（アセチルオキシ）メ
チル］−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（４．１０ｇ）に転化
させた。

【００５８】ｉｖ）− 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３４ｍＬ）を、０℃に
冷却した前段階で得られたケトン（３．５２ｇ）、１，２−エタンジチオール（
２．８２ｍＬ）および乾燥メタノール（３２ｍＬ）の混合物に添加した。２時間
撹拌した後、混合物を濾過し、残留物を水で洗浄して、ジクロロメタンに溶解し
た。ジクロロメタン溶液を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１７β）−７−［（アセチルオキシ）
メチル］−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン−サイクリック−１
，２−エタンジイルジチオアセタール（４．２１ｇ）を得た。この生成物をさら
に精製することなく次に段階に用いた。

【００５９】ｖ）− 乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物
（４．２１ｇ）およびイミダゾール（４．７５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、塩化
ｔ−ブチルジメチルシリル（６．０１ｇ）で処理した。２時間撹拌した後、反応
混合物を水に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相を水および
ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カ
ラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−７−［（アセチルオキシ
）メチル］−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］
エストル−４−エン−３−オン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオア
セタール（６．０ｇ）を生じた。

【００６０】ｖｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物
（５．９ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の水素化アルミニ
ウムリチウム（１．２５ｇ）の氷冷懸濁液に一滴ずつ添加した。混合物を４５分
間撹拌した後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって、反応を停止させた
。酢酸エチルを添加し、混合物をジカライトを用いて濾過した。濾液を減圧下で
濃縮して、（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］−７−（ヒドロキシメチル）エストル−４−エン−３−オン−
サイクリック−１，２−エタンジイルジチオアセタール（４．６６ｇ）を得た。
この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００６１】ｖｉｉ）− 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．２００ｇ）を
、アセトン（７０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（４．６６ｇ）および４−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．３１ｇ）の溶液に添加した。室温で４時
間撹拌した後、追加分の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．６５ｇ）お
よび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０１０ｇ）を添加し、さ
らに２時間撹拌を継続した。反応混合物をジカライトおよびシリカを用いて濾過
した。濾液を減圧下で濃縮して、（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−ホルミルエストル−４−エン−３
−オン−サイクリック−３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（４．
５０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００６２】ｖｉｉｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の塩化（クロロメチ
ル）トリフェニルホスホニウム（３．５２ｇ）の懸濁液を０℃に冷却した。ナト
リウムｔ−ブトキシド（０．９１７ｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の前段階で得られたアルデヒド（１．０
ｇ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、それを水に
注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液、水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、［７α（Ｅ），１７β
］−７−（２−クロロエテニル）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］エストル−４−エン−３−オン−サイクリック−１，２−
エタンジイルジチオアセタールと、［７α（Ｚ），１７β］−７−（２−クロロ
エテニル）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］
エストル−４−エン−３−オン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオア
セタールとの混合物（０．６０ｇ、３：１）を生じた。

【００６３】ｉｘ）− エタノールと水の混合物（１：１、０．６０ｍＬ）中の過ヨウ素酸
（０．０１１ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の前段階で得られた生
成物（０．１０ｇ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注入した。生成物をジクロロメタン中に抽出
し、混合有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し
て、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、［７α（Ｅ），１７
β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エストル−４−エン−３−オンと、［７α（Ｚ），１７
β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エストル−４−エン−３−オンとの混合物（０．０８０
ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。ｘ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段階
で得られた生成物（０．０７０ｇ）を脱シリル化し、［７α（Ｅ），１７β］−
７−（２−クロロエテニル）−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン
と、［７α（Ｚ），１７β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−ヒドロキシ
エストル−４−エン−３−オンとの混合物（０．０２５ｇ）を生じた。この混合
物の一部（０．０１ｇ）を分取ＨＰＬＣによって分離して、［７α（Ｅ），１７
β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３
−オン（７．０ｍｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ６．０１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１３．０
Ｈｚ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０および９
．１Ｈｚ）、３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）；
および［７α（Ｚ），１７β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−ヒドロキ
シエストル−４−エン−３−オン（２．５ｍｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ６．０９
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１０．６および７．１Ｈｚ）、３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
３．１６（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）を生じた。

【００６４】実施例６［７α（Ｅ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エスト
ル−４−エン−３−オン（ａ、方法Ａ）および［７α（Ｚ），１７β］−１７−
ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エストル−４−エン−３−オン（ｂ）。

【００６５】ｉ）− カリウムｔ−ブトキシド（０．３４６ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）中の臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１．２１ｇ）の懸濁
液に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）中の（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−７−ホルミルエストル−４−エン−３−オン−サイクリック−
３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（実施例５、段階ｖｉｉ；０．
４０ｇ）の溶液を添加し、さらに１時間撹拌を継続した。その後、それを水に注
入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水およびブラインで洗浄
して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーによって、［７α（Ｅ），１７β］−１７−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−７−（１−プロペニル）エストル−４−エン
−３−オン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオアセタールと、［７α
（Ｚ），１７β］−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］−７−（１−プロペニル）エストル−４−エン−３−オン−サイクリック
−１，２−エタンジイルジチオアセタールとの混合物（０．３１７ｇ、１：３）
を生じた。

【００６６】ｉｉ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（０．３１７ｇ）を脱シリル化して、［７α（Ｅ），１７
β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エストル−４−エン−３−オ
ン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオアセタールと、［７α（Ｚ），
１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エストル−４−エン−３
−オン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオアセタールとの混合物（０
．３２ｇ）を生じた。

【００６７】ｉｉｉ）− 実施例５のｉｘのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（０．３２ｇ）を３−オキソ化合物に転化させて、［７
α（Ｅ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エストル−４
−エン−３−オンと［７α（Ｚ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プ
ロペニル）エストル−４−エン−３−オンとの混合物（０．０８３ｇ）を生じた
。この混合物の一部（０．０２５ｇ）を分取ＨＰＬＣによって分離して、［７α
（Ｅ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エストル−４−
エン−３−オン（３．５ｍｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ５．８３（ｍ，１Ｈ）、５
．４９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５４および６．７Ｈｚ）、５．３１（ｄｄｑ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．４，８．３および１．４Ｈｚ）、３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、１．６５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７および１．４Ｈｚ）、０．８０（
ｓ，３Ｈ）；および［７α（Ｚ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プ
ロペニル）エストル−４−エン−３−オン（１４．０ｍｇ）、^１ＨＮＭＲ δ
５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０および７．１Ｈ
ｚ）、５．３１（ｔｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０および１．４Ｈｚ）、３．６４（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１および１．４Ｈｚ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）を生じた。

【００６８】実施例７［７α（Ｅ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エスト
ル−４−エン−３−オン（方法Ｂ）。

【００６９】臭化トランス−１−プロペニルマグニシウム［３０℃未満の温度を維持しなが
ら、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のトランス−１−ブロモ−１−プロペン
（６．６７ｍＬ）の溶液を、１，２−ジブロモエタンを用いて活性化させたマグ
ネシウム（１．９８ｇ）の同じ溶媒（１５ｍＬ）中の懸濁液に一滴ずつ添加する
ことによって調製した］を用いる、実施例４のｉのもとに記載したものに類似し
た手順に従って、（１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］エストラ−４，６−ジエン−３−オン（実施例１；１０．０ｇ
）を［７α（Ｅ），１７β］−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロペニル）エス
トル−４−エン−３−オン（０．７２ｇ）、［α］_Ｄ ^２０＝−２８．３°（ｃ＝
０．９２、ジオキサン）に転化させた。

【００７０】実施例８（７α，１７β）−７−エチニル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３
−オン。

【００７１】ｉ）− 実施例２のｉｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、（７
α，１７β）−７−［（アセチルオキシ）メチル］−１７−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−メトキシエストラ−２，５（１０
）−ジエン（実施例５、段階ｉｉ；４．８８ｇ）を（７α，１７β）−７−［（
アセチルオキシ）メチル］−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］エストル−５（１０）−エン−３−オン（１．９１ｇ）に転化さ
せた。

【００７２】ｉｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２０ｇ）を、メタノール（４０ｍ
Ｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２．３ｍＬ）中の前段階で得られたケトン（
１．９１ｇ）の溶液に添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合
有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧
下で濃縮して、（７α，１７β）−７−［（アセチルオキシ）メチル］−１７−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エストル−５（１０
）−エン−３−オンジメチルアセタール（１．７７ｇ）を得た。この生成物をさ
らに精製することなく次に段階に用いた。

【００７３】ｉｉｉ）− 実施例５のｖｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（１．７７ｇ）を（７α，１７β）−１７−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−（ヒドロキシメチル）メ
チルエストル−５（１０）−エン−３−オンジメチルアセタール（１．５８ｇ）
に転化させた。

【００７４】ｉｖ）− 実施例５のｖｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（１．５８ｇ）を（７α，１７β）−１７−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−ホルミルエストル−５（
１０）−エン−３−オン３−（ジメチルアセタール）（２．０ｇ）に転化させた
。

【００７５】ｖ）− 実施例５のｖｉｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（２．０ｇ）を、［７α（Ｅ），１７β］−７−（２−
クロロエテニル）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］エストル−５（１０）−エン−３−オンジメチルアセタールと、［７α（
Ｚ），１７β］−７−（２−クロロエテニル）−１７−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］エストル−５（１０）−エン−３−オンジメ
チルアセタールとの混合物（０．９０ｇ、３：１）に転化させた。

【００７６】ｖｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物
（０．９０ｇ）の溶液を−１５℃に冷却し、その後、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ
（１．６Ｍ、１．５ｍＬ）で処理した。−１５℃で１０分間、そして室温で２０
分間撹拌した後、別の分のヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．０ｍＬ）
を添加し、１５分後、三回目分のヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．５
ｍＬ）を添加した。１．２５時間撹拌を継続した。反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水
およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−１７−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−エチニルエストル−５（
１０）−エン−３−オンジメチルアセタール（０．４０ｇ）を生じた。

【００７７】ｖｉｉ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（０．２４ｇ）を、（７α，１７β）−７−エチニル−
１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（０．１１７ｇ）、［α］_Ｄ ^２ ^０＝＋３８．０°（ｃ＝０．３９２、ジオキサン）に転化させた。

【００７８】実施例９（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７−（１−プロピニル）エストル−４
−エン−３−オン。

【００７９】ｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（７α，１７β）−１７
−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−エチニルエ
ストル−５（１０）−エン−３−オンジメチルアセタール（実施例８、段階ｖｉ
；０．１２ｇ）の溶液を−２０℃に冷却し、その後、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ
（１．６Ｍ、０．４１ｍＬ）で処理した。−２０℃で３０分間撹拌した後、ヨー
ドメタン（０．０６６ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌を継続した。別の分のヨー
ドメタン（０．０６６ｍＬ）の添加し、０℃で１時間撹拌を継続した。反応混合
物を水に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水およびブラ
インで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラム
クロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−（１−プロピニル）エストル−５（
１０）−エン−３−オンジメチルアセタール（０．０５１ｇ）を生じた。この生
成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００８０】ｉｉ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（０．０５１ｇ）を（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ
−７−（１−プロピニル）エストル−４−エン−３−オン（０．０３０ｇ）、［
α］_Ｄ ^２０＝＋２９．４°（ｃ＝０．３５、ジオキサン）に転化させた。

【００８１】実施例１０（７α，１７β）−７−シクロプロピル−１７−ヒドロキシエストル−４−エ
ン−３−オン。

【００８２】ｉ）− クロロトリメチルシラン（１９ｍＬ）を、０℃に冷却したジクロロメ
タン（３００ｍＬ）とピリジン（２５ｍＬ）の混合物中の（１７α）−１７−ヒ
ドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン［Ｓｙ
ｎｔｅｘ，ＧＢ９３５１１６（１９５８）；１８．０ｇ］の懸濁液に５分間で
添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液に注入した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、混合有機相を水およびブ
ラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（１
７α）−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−１９−ノルプレグナ−４，６
−ジエン−２０−イン−３−オン（２２．３ｇ）を生じた。この生成物をさらに
精製することなく次に段階に用いた。

【００８３】ｉｉ）− 上記の生成物（６０．７ｇ）、マロン酸ジエチル（１２６ｍＬ）、
ナトリウムメトキシド（９ｇ）および乾燥エタノール（１６５ｍＬ）の混合物を
室温で２４時間撹拌した。エタノールの一部（８０ｍＬ）を除去し、さらに２４
時間撹拌を継続した。再びエタノールの一部（２５ｍＬ）を除去し、反応混合物
をさらに２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入し、
生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を減圧下で濃縮し、アセトン（４
００ｍＬ）に溶解した。塩酸（６Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で
２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、アセトンを減圧下
で除去した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相をブラインで洗浄して
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによっ
て、ジエチル２−［（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ノルプレグン−４−エン−２０−イン−７−イル］プロパンジオエート（３３．
８ｇ）を生じた。

【００８４】ｉｉｉ）− 前段階で得られた生成物（１４．４ｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１４
．３ｇ）、およびアセトニトリル（２８８ｍＬ）中の臭化リチウム（２．８４ｇ
）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶
液とアンモニアの飽和水溶液の混合物（９：１）に注入して、生成物を酢酸エチ
ル中に抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブライン
で洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーによって、ジエチル２−［（７α，１７α）−３，１７−ジヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−７−
イル］プロパンジオエート（１３．６ｇ）を生じた。

【００８５】ｉｖ）− 実施例５のｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（１２．５ｇ）を、ジエチル２−［（７α，１７α）−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−７−イル
］プロパンジオエート（１５．３ｇ）を生じた。

【００８６】ｖ）− トルエン（１１２ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（７．５０ｇ）
とジカライト上の炭酸銅（ＩＩ）（１６．５ｇ）との混合物を、ディーン−シュ
タルクトラップを用いて水を除去しながら還流温度で２．５時間加熱した。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ジエチル２−［（７α）−３−［［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７−オキソエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−７−イル］プロパンジオエート（７．０７ｇ
）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００８７】ｖｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸（０．３６ｇ）を、エチレングリコール（
１２ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（２１ｍＬ）中の前段階で得られたケト
ン（７．０７ｇ）の溶液に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、水（２００
ｍＬ）を添加し、１時間撹拌を継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合
有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、ジエチル２−［（７α）−３−［［
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１７，１７−［１，２
−エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７
−イル］プロパンジオエート（８．４８ｇ）を得た。この生成物をさらに精製す
ることなく次に段階に用いた。

【００８８】ｖｉｉ）− 実施例５のｖｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、
前段階で得られた生成物（８．４８ｇ）を、（７α）−７−（１，３−ジヒドロ
キシプロプ−２−イル）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイクリッ
ク−１，２−エタンジイルアセタール（３．０ｇ）に転化させた。

【００８９】ｖｉｉｉ）− 塩化メタンスルホニル（４．６０ｍＬ）を、０℃に冷却した乾
燥ピリジン（１１６ｍＬ）中の前段階で得られたジオール（３．０ｇ）の溶液に
添加した。３５分間撹拌した後、反応混合物を水に注入して、生成物を酢酸エチ
ル中に抽出した。混合有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、減圧下で濃縮して、（７α）−７−［１，３−ビス［（メチルスルホニル
）オキシ］プロプ−２−イル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイ
クリック−１，２−エタンジイルアセタール（４．０８ｇ）を得た。この生成物
をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００９０】ｉｘ）− 前段階で得られた生成物（２．０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．４
５ｇ）、亜鉛粉末（３．１４ｇ）、水（４．１ｍＬ）およびジメトキシエタン（
４１ｍＬ）の混合物を還流下で３．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過
した。濾液をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α）−７−シクロプロピル
−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイクリック−１，２−エタンジイ
ルアセタール（１．４７ｇ）を生じた。この生成物をさらに精製することなく次
に段階に用いた。

【００９１】ｘ）− 実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（１．４７ｇ）を（７α）−７−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（０．６３ｇ）に
転化させた。

【００９２】ｘｉ）− 水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ）を、テトラヒドロフラン（
８．３ｍＬ）、エタノール（８．３ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）およびピリジン（
０．０５ｍＬ）の混合物中の前段階で得られた化合物（０．６３ｇ）の溶液に添
加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌し、その後、水に注入した。生成
物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液お
よびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、（７α，
１７β）−７−シクロプロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，
１７−ジオール（０．７１０ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく
次に段階に用いた。

【００９３】ｘｉｉ）− 前段階で得られた生成物（０．２９ｇ）、乾燥炭酸カリウム（０
．７７ｇ）、ヨードメタン（０．３５ｍＬ）および乾燥ジメチルホルムアミド（
０．８７ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽
和水溶液に注入して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β
）−７−シクロプロピル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−オール（０．０９６ｇ）を生じた。

【００９４】ｘｉｉｉ）− 実施例５のｉのもとに記載したものに類似した手順に従ったが
、ｔ−ブタノールをエタノールの代わりに用いて、上記生成物（０．１６７ｇ）
を（７α，１７β）−７−シクロプロピル−３−メトキシエストラ−２，５（１
０）−ジエン−１７−オール（０．２４ｇ）に転化させた。

【００９５】ｘｉｉ）−実施例１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（０．２４ｇ）を（７α，１７β）−７−シクロプロピル
−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（０．０８１ｇ）、融点１５
４〜１５８℃に転化させた。

【００９６】実施例１１（７α，１１β，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチルエ
ストル−４−エン−３−オン。

【００９７】ｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．６５ｇ）を、エタノール
（１１０ｍＬ）、ジオキサン（２２０ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（３５
．０ｍＬ）の混合物中の（１１β）−１１−メチルエストル−４−エン−３，１
７−ジオン［ｖａｎｄｅｎＢｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ，Ｓｔｅｒｏｉ
ｄ３０，４８１（１９７７）；１６．８６ｇ］の溶液に添加した。室温で４時
間撹拌した後、ピリジンを添加し、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相を水およびブライン
で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（１１β）
−３−エトキシ−１１−メチルエストラ−３，５−ジエン−１７−オン（２１．
８４ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた。

【００９８】ｉｉ）− ピリジン（１ｍＬ）を含有するテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中
の前段階で得られた生成物（２４．０ｇ）の溶液を、エタノール（２２０ｍＬ）
および水（２５ｍＬ）の混合物中のテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（２０
．７ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、水（
１６０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１１．１ｇ）の溶液で処理した。３０
分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル
中に抽出した。混合有機相を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水およびブライン
で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーによって、（１１β）−１１−メチルエストラ−４，６−ジエン
−３，１７−ジオン（１０．１ｇ）を生じた。

【００９９】ｉｉｉ）− −２０℃に冷却したメタノール（９３ｍＬ）およびジクロロメタ
ン（４６ｍＬ）の混合物中の前段階で得られた生成物（９．３ｇ）の溶液を、水
酸化ナトリウム（１．０ｇ）を含有するメタノール（１６６ｍＬ）中の水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．４９４ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を−１０℃で５
時間撹拌し、その後、アセトン（６２ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を水に
注入して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。混合有機相を水およびブラインで
洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（１１β，１
７β）−１７−ヒドロキシ−１１−メチルエストラ−４，６−ジエン−３−オン
（７．７０ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次に段階に用いた
。

【０１００】ｉｖ）− 実施例５のｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（７．２０ｇ）を（１１β，１７β）−１７−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１１−メチルエストラ−４，６
−ジエン−３−オン（５．７０ｇ）に転化させた。

【０１０１】ｖ）− 臭化エチルマグネシウムを用いる、実施例４のｉのもとに記載したも
のに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物（１．０ｇ）を（７α，１
１β，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチルエストル−４−
エン−３−オン（０．１２ｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ５．８６（ｍ，１Ｈ）、３
．６２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、０．８８（ｓ，
３Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）に転化させた。

【０１０２】実施例１２（７α，１１β，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシ−１１−メチル
エストル−４−エン−３−オン。

【０１０３】実施例４のｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、（１１β，１７
β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１１
−メチルエストラ−４，６−ジエン−３−オン（実施例１１、段階ｉｖ；１．３
０ｇ）を（７α，１１β，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシ−１１−
メチルエストル−４−エン−３−オン（０．０７０ｇ）、^１ＨＮＭＲ δ ５
．８４（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜５．０５（ｍ，２Ｈ）
、３．５９（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、０．８８（
ｓ，３Ｈ）に転化させた。

【０１０４】実施例１３（７α，１７β）−７，１３−ジエチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−
３−オン。

【０１０５】ｉ）− 実施例１１のｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、１３
−エチルゴン−４−エン−３，１７−ジオン［Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃ
ｈｅａｎｄＣｏ．，；ＡＧ，ＤＥ１８０６４１０（１９６７）；１００．
０ｇ］を３−エトキシ−１３−エチルゴナ−３，５−ジエン−１７−オン（１４
６．３ｇ）に転化させた。

【０１０６】ｉｉ）− 実施例５のｖｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（１４６．３ｇ）を（１７β）−３−エトキシ−１３−エ
チルゴナ−３，５−ジエン−１７−オール（１１５．０ｇ）に転化させた。

【０１０７】ｉｉｉ）− 実施例１１のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って
、前段階で得られた生成物（１１５．０ｇ）を（１７β）−１３−エチル−１７
−ヒドロキシゴナ−４，６−ジエン−３−オン（５６．３ｇ）に転化させた。

【０１０８】ｉｖ）− 実施例５のｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（５６．３ｇ）を（１７β）−１７−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１３−エチルゴナ−４，６−ジエン−３
−オン（６５．６ｇ）に転化させた。

【０１０９】ｖ）− 臭化エチルマグネシウムを用いる、実施例４のｉのもとに記載したも
のに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物（２５．０ｇ）を（７α，
１７β）−７，１３−ジエチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン（
３．１８ｇ）、融点１６１．５〜１６２．５℃に転化させた。

【０１１０】実施例１４（７α，１７β）−７−エテニル−１３−エチル−１７−ヒドロキシゴン−４
−エン−３−オン。

【０１１１】実施例４のｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、（１７β）−１
７−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１３−エチル
ゴナ−４，６−ジエン−３−オン（実施例１３、段階ｉｖ；２５．０ｇ）を（７
α，１７β）−７−エテニル−１３−エチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン
−３−オン（１．１８ｇ）、融点１５５．１〜１５６．３℃に転化させた。

【０１１２】実施例１５（７α，１７β）−７−エチルエストル−４−エン−１７−オール。

【０１１３】ｉ）− 実施例５のｉｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、（７
α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（
実施例１；１．５０ｇ）を（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエ
ストル−４−エン−３−オン−サイクリック−１，２−エタンジイルジチオアセ
タール（１．３２ｇ）に転化させた。

【０１１４】ｉｉ）− 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（
１．３２ｇ）の溶液を、−４０℃に冷却したアンモニア水（７０ｍＬ）中のナト
リウム（０．７２ｇ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、乾燥エタノールを
添加して、アンモニアを蒸発させた。水を添加して、生成物を酢酸エチル中に抽
出した。混合有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、水およびブラインで洗
浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーによって、（７α，１７β）−７−エチルエストル−４−エン−１７−
オール（０．６２ｇ）、融点１５５〜１５７℃を生じた。

【０１１５】実施例１６（７α，１７β）−７−エテニルエストル−４−エン−１７−オール。

【０１１６】実施例１５のもとに記載したものに類似した方法で、（７α，１７β）−７−
エテニル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（実施例４）から表
題化合物を調製した。

【０１１７】実施例１７（３β，７α，１７β）−７−エチルエストル−４−エン−３，１７−ジオー
ル。

【０１１８】実施例５のｖｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、（７α，１７
β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（実施例１
）から表題化合物を調製した。融点９３〜９５℃。

【０１１９】実施例１８（３α，７α，１７β）−７−エチルエストル−４−エン−３，１７−ジオー
ル。

【０１２０】ｉ）− 実施例５のｖのもとに記載したものに類似した手順に従って、（７α
，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（実
施例１；２．０ｇ）を（７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル］オキシ］−７−エチルエストル−４−エン−３−オン（２．
５８ｇ）に転化させた。

【０１２１】ｉｉ）− 実施例５のｖｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前
段階で得られた生成物（２．５８ｇ）を（３β，７α，１７β）−１７−［［（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−エチルエストル−４
−エン−３−オール（２．３０ｇ）に転化させた。

【０１２２】ｉｉｉ）− アゾジカルボン酸ジエチル（１．２０ｍＬ）を、乾燥トルエン（
６０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（２．０４ｇ）、トリフェニルホスフィ
ン（１．９１ｇ）およびｐ−ニトロ安息香酸（１．２２ｇ）の氷冷溶液に一滴ず
つ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶
液に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混合有機相を水およびブライン
で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーによって、（３α，７α，１７β）−１７−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−７−エチルエストル−４−エン−３−
オールｐ−ニトロ安息香酸塩（３．２０ｇ）を生じた。

【０１２３】ｉｖ）− 前段階で得られた生成物（１．９２ｇ）をテトラヒドロフラン中の
フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）に溶解した。反応混
合物を一晩撹拌し、その後、水に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、混
合有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄して、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
によって、（３α，７α，１７β）−７−エチルエストル−４−エン−３，１７
−ジオールｐ−ニトロ安息香酸塩（０．９３ｇ）を生じた。

【０１２４】ｖ）− 実施例４のｉｉのもとに記載したものに類似した手順に従って、前段
階で得られた生成物（０．９３ｇ）を（３α，７α，１７β）−７−エチルエス
トル−４−エン−３，１７−ジオール（０．２５ｇ）、融点１３４．８〜１３６
．５℃に転化させた。

【０１２５】実施例１９（３α，７α，１７β）−７−エチルエストル−５（１０）−エン−３，１７
−ジオール（ａ）および（３β，７α，１７β）−７−エチルエストル−５（１
０）−エン−３，１７−ジオール（ｂ）。

【０１２６】水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ）を、テトラヒドロフラン（４．２ｍ
Ｌ）およびメタノール（４．２ｍＬ）の混合物中の（７α，１７β）−７−エチ
ル−１７−ヒドロキシエストル−５（１０）−エン−３−オン（実施例２；０．
２５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、アセト
ンで反応を停止させた。混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出した
。混合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（３α，７α，１７
β）−７−エチルエストル−５（１０）−エン−３，１７−ジオール、融点９８
〜１００℃、および（３β，７α，１７β）−７−エチルエストル−５（１０）
−エン−３，１７−ジオール、融点６０〜６５℃を生じた。

【０１２７】実施例２０（３Ｅ，７α，１７β）−７−エテニル−３−（ヒドロキシイミノ）エストル
−４−エン−１７−オール（ａ）および（３Ｚ，７α，１７β）−７−エテニル
−３−（ヒドロキシイミノ）エストル−４−エン−１７−オール（ｂ）。

【０１２８】ピリジン（９．４ｍＬ）中の（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロ
キシエストル−４−エン−３−オン（実施例４；１．６３ｇ）の溶液に、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（４．１５ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で５０分間撹
拌した。冷却後、混合物を水（１１８ｍＬ）に注入した。生成物を酢酸エチル中
に抽出し、混合有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（３Ｅ，７α，１７β
）−７−エテニル−３−（ヒドロキシイミノ）エストル−４−エン−１７−オー
ル（０．６０ｇ）、［α］_Ｄ ^２０＝−４．８°（ｃ＝１．００、ジオキサン）、
および（３Ｚ，７α，１７β）−７−エテニル−３−（ヒドロキシイミノ）エス
トル−４−エン−１７−オール（０．６５ｇ）、融点２０６〜２２４℃を生じた
。

【０１２９】実施例２１ＬＨ抑制分析本発明の一部のアンドロゲンのインヴィトロでの効力は、成熟雄去勢ラットに
おいて、ＭＥＮＴとの比較で、決定した。

【０１３０】このモデルにおける血清ＬＨは高い（精巣テストステロンの負のフィードバッ
クが存在しないため、去勢されていないラットより５０倍高い）。これらのラッ
トに、本発明の化合物を、ラッカセイ油の懸濁液で、４日間、毎日経口投与する
処置を施した。投薬する前および最後の経口投与の３時間後に血液を尾静脈経由
で採取し、血清中のＬＨを測定した。アンドロゲンの効力（ＥＤ_５０）は、血清
ＬＨを５０％（±１０％）抑制するアンドロゲンの量（ｍｇ／ｋｇ）として示す
。

【０１３１】自家製試薬、ヒト絨毛性精線刺激ホルモンのβ−サブユニット（ｈＣＧ、ラッ
トのβ−サブユニットと相互反応する）志向型モノクローナル捕獲抗体、および
ビオチン標識検出抗体（組換えラットＬＨのα−サブユニット志向型ウサギポリ
クローナル抗体）を用いて、ハウス内でラットＬＨ時間分解免疫蛍光分析（ＴＲ
−ＩＦＭＡ）を展開した。組換えラットＬＨは、Ｈａｋｏｌａらによって説明さ
れた方法（１９９７年）に従って調製した。この２部位型ＩＦＭＡにおいて、ス
トレプタビジン−ユーロピウムとの最終インキュベーションによって、去勢され
ていないラットＬＨのみを決定する。ＩＦＭＡにおける検出は、比較的長い励起
時間中のランタン系列元素ユーロピウムの蛍光に基づく。ラットＬＨ標準物質の
濃度範囲は、０．００１〜１０ｎｇ／ｍＬであり、血清ＬＨを最適精度で測定す
るために、血清サンプルを分析緩衝液で８倍に希釈した［Ｈａｋｏｌａ，Ｋ．，
Ｂｏｏｇａａｒｔ，Ｐ．Ｖ．，Ｍｕｌｄｅｒｓ，Ｊ．，ｄｅＬｅｅｕｗ，Ｒ．
，Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．，Ｈｅｙｓｔ，Ｊ．Ｖ．，Ｓｗｏｌｆｓ，Ａ．，Ｃａ
ｓｔｅｒｅｎ，Ｊ．Ｖ．，Ｈｕｈｔａｎｉｅｍｉ，Ｉ．，ａｎｄＫｌｏｏｓｔ
ｅｒｂｏｅｒ，Ｈ．Ｊ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｒａｔｌｕｔｅｉｎｉｚ
ｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ；ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙＣｈｉｎｅｓｅｈａ
ｍｓｔｅｒｏｖａｒｙｃｅｌｌｓ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ（組換えラット黄体形
成ホルモン；チャイニーズハムスター子室による生産、精製および機能特性指摘
），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆ＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
１２８，４７（１９９７）］。

【０１３２】結果

【０１３３】

【表１】

【０１３４】実施例２２ヒト肝細胞とのインキュベーション後における本発明のアンドロゲンのｔ_１／ _２の決定ヒト肝細胞と接触した結果としての化合物の半減期は、代謝安定性の信頼でき
る指標として適用できる。この種のステロイドの吸収が高いことはよく知られて
いるので、この分析は、ヒトにおける経口活性に関するインヴィトロでのモデル
を提供する。半減期が短いほど、化合物が急速に代謝され、または反対に、半減
期が長いほど、化合物を投与した時、ヒトに対して効き目を発揮するという点で
良好でなことはおわかりいただけよう。

【０１３５】健康な若い（２５〜４５歳）男性の器官提供者から採取した肝細胞を液体窒素
中で冷凍保存して、使用するまでそこで保存した。それらを水浴中、３７℃で解
凍し、直ちに氷上に移して、１容積の冷（４℃）インキュベーション媒質［Ｇｌ
ｕｔａｍａｘＩ（登録商標）のウイリアム媒質Ｅ（フェノールレッドを含まな
い）、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬ、インスリン１μＭ、ヘミコハク酸ヒドロ
コルチゾン１０μＭ、ウシ胎仔血清０体積％］中で２回洗浄し、カウントして、
トリパンブルー排除によって生存度を調査した。細胞は、空気／Ｏ_２／ＣＯ_２混
合物（５５／４０／５）を伴う、１２−ウエル（非被覆）プレート中の懸濁液と
して、３７℃における媒質１．５ｍＬ中、０．５ｘ１０^６細胞／ウエルの公称濃
度でインキュベートした。プレートは、約１０ｒｐｍのオービタルシェーカにセ
ットした。

【０１３６】肝細胞を最終濃度１０ｎＭの試験すべき化合物と共にインキュベートした。０
．５、１および３時間後にインキュベートを止めて、インキュベーション混合物
全体をピペットでガラス管に移し、氷上で１容積のアセトンを添加した。窒素流
のもと、室温でアセトンを乾燥し、容積を１．５ｍＬに調整して、管を４℃、１
０．０００ｘｇで、３０分間遠心分離した。除蛋白上澄み液をＬＣ−ＭＳ／
ＭＳ分析のために回収した。

【０１３７】結果

【０１３８】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA09 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 NA14 ZC10 4C091 AA02 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG02 GG05 HH01 JJ01 KK01 KK04 LL01 MM01 MM03 NN01 PA09 QQ01 RR02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式：【化１】（式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、この場合、Ｒは、水
素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または（Ｃ_１〜６）アシルであり；Ｒ_２は、各々が任意にハロゲンで置換された、（Ｃ_２〜３）アルキル、イソプ
ロピル、（Ｃ_２〜３）１−アルケニル、イソプロペニル、１，２−プロパジエニ
ル、または（Ｃ_２〜３）１−アルキニルであり；またはＲ_２は、各々が任意に（
Ｃ_１〜２）アルキルまたはハロゲンで置換された、シクロプロピルまたはシクロ
プロペニルであり；Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１〜２）アルキルまたはエテニルであり；Ｒ_４は、（Ｃ_１〜２）アルキルであり；Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜１５）アシルであり；および点線は、任意の結合を示す）の化合物であるが、化合物が、（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキ
シエストル−４−エン−３−オン（７α−エチル−１９−ノルテストステロン）
またはそのカルボン酸エステルではなく、且つ、（７α，１７β）−１７−（ア
セチルオキシ）−７−プロピルエストル−４−エン−３−オン（酢酸７α−プロ
ピル−１９−ノルテストステロン）ではないことを条件とする化合物。
【請求項２】医薬品として用いるための構造式Ｉの化合物。
【請求項３】Ｒ_２が、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、１−プロ
ペニル、１−プロピニル、１，２−プロパジエニル、およびシクロプロピルから
成る群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ_１がオキソであり、Ｒ_３が水素であり、且つ、点線がΔ^４二重結合を示すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ_２がエチルまたはエテニルであることを特徴とする、前記
請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】（７α，１７β）−７，１３−ジエチル−１７−ヒドロキシ
ゴン−４−エン−３−オンおよび（７α，１７β）−７−エテニル−１３−エチ
ル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オンから成る群から選択されること
を特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】医薬品として用いるための化合物（７α，１７β）−７−エ
チル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（７α−エチル−１９−
ノルテルトステロン）。
【請求項８】製薬上許容され得る担体を含むと共に、医薬品として活性な
薬剤として、一般式Ｉ：【化２】（式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、この場合、Ｒは、水
素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または（Ｃ_１〜６）アシルであり；Ｒ_２は、各々が任意にハロゲンで置換された、（Ｃ_２〜３）アルキル、イソプ
ロピル、（Ｃ_２〜３）１−アルケニル、イソプロペニル、１，２−プロパジエニ
ル、または（Ｃ_２〜３）１−アルキニルであり；またはＲ_２は、各々が任意に（
Ｃ_１〜２）アルキルまたはハロゲンで置換された、シクロプロピルまたはシクロ
プロペニルであり；Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１〜２）アルキルまたはエテニルであり；Ｒ_４は、（Ｃ_１〜２）アルキルであり；Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜１５）アシルであり；および点線は、任意の結合を示す）を満たすステロイド化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９】ステロイド化合物において、Ｒ_２が、エチル、エテニル、エ
チニル、プロピル、１−プロペニル、１−プロピニル、１，２−プロパジエニル
、およびシクロプロピルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項８
に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】ステロイド化合物が、（７α，１７β）−７−エチル−１
７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン、（７α，１７β）−７，１３−
ジエチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オンおよび（７α，１７β）
−７−エテニル−１３−エチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オンか
ら成る群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】経口投与に適することを特徴とする、請求項８〜１０のい
ずれか一項に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】アンドロゲン不全症を治療するための医薬品の調製に関す
る式Ｉを満たす化合物の使用。
【請求項１３】黄体ホルモン物質の投与手段およびアンドロゲンの投与手
段を含み、後者の手段が請求項８〜１１のいずれか一項に記載の医薬品である雄
性避妊用具。
【請求項１４】その必要がある患者に有効量のアンドロゲンを投与するこ
とを含み、アンドロゲンが、一般式Ｉ：【化３】（式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、この場合、Ｒは、水
素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または（Ｃ_１〜６）アシルであり；Ｒ_２は、各々が任意にハロゲンで置換された、（Ｃ_２〜３）アルキル、イソプ
ロピル、（Ｃ_２〜３）１−アルケニル、イソプロペニル、１，２−プロパジエニ
ル、または（Ｃ_２〜３）１−アルキニルであり；またはＲ_２は、各々が任意に（
Ｃ_１〜２）アルキルまたはハロゲンで置換された、シクロプロピルまたはシクロ
プロペニルであり；Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１〜２）アルキルまたはエテニルであり；Ｒ_４は、（Ｃ_１〜２）アルキルであり；Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜１５）アシルであり；および点線は、任意の結合を示す）を満たすステロイド化合物であることを特徴とする、アンドロゲン不全症の治療
法。
【請求項１５】ステロイド化合物において、Ｒ_２が、エチル、エテニル、
エチニル、プロピル、１−プロペニル、１−プロピニル、１，２−プロパジエニ
ル、およびシクロプロピルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項
１４に記載の治療法。
【請求項１６】ステロイド化合物が、（７α，１７β）−７−エチル−１
７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン、（７α，１７β）−７，１３−
ジエチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オンおよび（７α，１７β）
−７−エテニル−１３−エチル−１７−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オンか
ら成る群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の治療法。