JPH10273499A - 避妊活性及び抗骨粗鬆症活性を有するステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 避妊活性及び抗骨粗鬆症活性を有する新規な
ステロイド化合物群の提供。 【解決手段】 本発明は、式 【化１】 を有するステロイド化合物を提供し、この化合物は、５
員環であるＤ環と１６位及び１７位の炭素原子を共有
し、かつＤ環に対してα配置であるＥ環を含む。加え
て、１７位の炭素原子はＣＯ結合を介して酸素原子含有
基で置換される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイド化合
物、特に式（Ｉ）

【０００２】

【化５】

【０００３】〔式中

【０００４】

【化６】

【０００５】は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは
−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基であり、Ｒ₆はＨ、＝ＣＨ₂または−（Ｃ
Ｈ₂）_mＨであり、その際ｍは１または２である〕を有す
る新規な一群のステロイド化合物に係わる。

【０００６】

【従来の技術】１６，１７−環置換を有するステロイド
化合物はすでに開示されている。Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓ ８９， ２１５６６０ｐ（Ａ．
Ｖ． Ｋａｍｅｒｎｉｔｓｋｉｉ等）には、１６，１７
−環付加５員または６員環を有し、かつ１７位にアセチ
ル基を有するステロイド化合物が記載されている。しか
し、この刊行物に開示された化合物は、１１位の炭素原
子が水素原子を伴う点で本発明によるステロイド化合物
と相違する。

【０００７】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
１２３， ２８５６０４ｔ（Ｊ．Ｗａｎｇ等）には、二
つの三重結合を有する１０員Ｅ環を有し、かつ１７位に
ヒドロキシル基、１１位に水素原子を有するステロイド
化合物が開示されている。

【０００８】ヨーロッパ特許第４１１，７３３号（Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）には、６員Ｅ環を有するステロイ
ド化合物であって１７位の炭素原子がＣＯ結合を構成す
るものが開示されている。しかし、このヨーロッパ特許
に開示された化合物は、１１位の炭素原子が（置換され
た）アリール基を伴う点で本発明によるステロイド化合
物と相違する。上記化合物はプロゲステロンに対する競
合的拮抗物質であることが開示されている。

【０００９】従来技術に関する上記参考文献のうちで本
発明によるステロイド化合物を開示したものは無い。本
発明によるステロイド化合物は従来技術に開示されたス
テロイド化合物と、１１位、１６位及び１７位における
置換によって相違する。本発明によるステロイド化合物
は特に、１６位及び１７位の炭素原子を５員Ｄ環と共有
し、かつ前記Ｄ環に対してα配置であるＥ環を有する。
加えて、１７位の炭素原子はＣＯ結合を介して酸素原子
含有基で置換される。１１位の炭素原子はアリール基を
伴わない。

【００１０】そのうえ、上記刊行物のうちのいずれも、
本発明によるステロイド化合物の興味深い薬物特性を示
唆していない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、そのｉｎ
ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性によって定義される
新規なステロイド化合物群を提供することを目的とす
る。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【００１３】

【化７】

【００１４】〔式中

【００１５】

【化８】

【００１６】は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは
−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基であり、Ｒ₆はＨ、＝ＣＨ₂または−（Ｃ
Ｈ₂）_mＨであり、その際ｍは１または２である〕を有す
るステロイド化合物であって、Δ９（１０）、Δ５（１
０）、Δ４（５）、Δ１１（１２）及びΔ１４（１５）
の中から選択された１個以上の二重結合を任意に有し
得、またはそのＡ環もしくはＢ環いずれかが芳香環であ
り得る一群の新規なステロイド化合物を提供する。式中
に表記しなかった水素原子の存否は、所与の環が飽和し
ているかどうか、あるいはまた芳香環であるかどうかに
依存し、当業者には通常直ちに明らかである。

【００１７】本発明によれば、式（Ｉ）中Ｒ₇はＨ、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₅ア
ルキニルであり、その際アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選
択された１〜３個のハロゲン原子で置換され得る。

【００１８】Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ア
ルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキリ
デンであり、その際アルキル、アルケニル、アルキニル
またはアルキリデン基はフッ素原子及び塩素原子の中か
ら独立に選択された１〜３個のハロゲン原子で置換され
得る。

【００１９】Ｅ環はＤ環の炭素原子１６及び１７を含む
４〜７員環であり、この環はＤ環に対してα配置であ
り、Ｒ_Eで置換されており、かつ場合によっては１個ま
たは２個の環内二重結合を有する。Ｅ環がＤ環に対して
α配置をとることは重要であり、なぜならＥ環をβ配置
で有する対応するステロイドは必要な生物学的活性を有
しないからである。本発明による化合物のうちの幾つか
は、命名法に従い１６β及び／または１７β置換基を含
む名称を有することに留意するべきである。しかし、そ
れとは無関係に、本発明の化合物のいずれにおいてもＥ
環は全体としてα配置を取る。

【００２０】Ｒ_EはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ア
ルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデ
ン、Ｃ₂〜Ｃ₆スピロ環付加シクロアルキル、−ＯＲ、−
ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ
（前記式中Ｒは、またＲ_Eが−ＮＲＲである場合は各Ｒ
が互いに独立に、炭素原子１〜６個のアルキルであ
る）、−ＮＣＯ、−（ＣＨ₂）_n−Ｎ₃または−（ＣＨ₂）
_n−ＣＮ（前記式中ｎは０〜５である）であり、その際
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデンまた
はシクロアルキル基は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−
ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは先に規
定したとおりである）、フッ素原子及び塩素原子の中か
ら独立に選択された１〜３個の置換基で置換され得る。

【００２１】Ｒ₁₇は−ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＯＲ、−ＯＲま
たは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは炭素原子１〜６個の
アルキルである。

【００２２】式（Ｉ）を有するステロイド化合物中のア
ルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキリデン基は
いずれも、分枝鎖状であってもなくてもよい。Ｒ₃、Ｒ₆
またはＲ₁₁がステロイド骨格に単結合を介して結合して
いる場合、ステロイド骨格上の該置換基が結合している
炭素原子は水素原子を伴うか、または炭素−炭素二重結
合を有する。Ｒ_EはＥ環に単結合を介して結合し、この
場合もＥ環上の該置換基が結合している炭素原子は水素
原子を伴う。

【００２３】

【発明の実施の形態】驚くべきことに、本発明のステロ
イド化合物は優れた、そして興味深いエストロゲン特性
及び／またはプロゲスターゲン特性（ｐｒｏｇｅｓｔａ
ｇｅｎｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有することが判明し
た。これらの特定特性に基づき、本発明のステロイド化
合物は、一過性熱感及び気分障害などの更年期症状、失
禁などの尿生殖病訴、皮膚（及び膣上皮）萎縮、並びに
骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー
病などの、エストロゲンの欠乏または投与中止（ｗｉｔ
ｈｄｒａｗａｌ）に関連する他の諸症状を含めた閉経前
後（ｐｅｒｉ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）または閉経後の
病訴の予防もしくは治療に用いるのにきわめて適当であ
る。本発明によるステロイド化合物は、エストロゲン欠
乏に起因する骨粗鬆症の予防または治療にきわめて適す
る。

【００２４】更に、本発明のステロイド化合物を避妊の
目的で用いることも可能である。

【００２５】特に選択的エストロゲン活性を達成するた
めには、本発明によるステロイド化合物のＥ環を５員環
とすることが適当である。本発明の化合物が好ましいエ
ストロゲン／プロゲストーゲンプロフィールを有するた
めにはＥ環が６員環であることが好ましく、このような
化合物には強力な選択的エストロゲン化合物と、強力な
混合エストロゲン／プロゲスターゲン化合物との両方が
含まれる。好ましい一具体例によれば、Ａ環は芳香環
で、その他の環は飽和しており、その際Ｒ₇がα−プロ
ピルであれば更に好ましい。「Ｏｒｇ ３８５１５」と
いうコードを付した最も好ましい化合物は更に、Ｒ₃及
びＲ₁₇がＯＨであり、Ｒ₆、Ｒ₁₁及びＲ_EはＨであるとい
う特徴も有する。

【００２６】本発明は、標準的な参考文献であるＧｅｎ
ｎａｒｏ等， “Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ” １８ｔｈ
ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ， １９９０（特にＰａｒｔ ８： Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎ
ｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載
されているような、医薬に許容可能な補助物質と混合さ
れた本発明によるステロイド化合物を含有する医薬組成
物も提供する。本発明によるステロイド化合物と医薬に
許容可能な補助物質との混合物は、圧縮して丸剤、錠剤
といった固体投与単位としたり、カプセル剤や坐剤に加
工したりできる。医薬に適した液体を用いれば、本発明
の化合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射剤とし
て、あるいはまた噴霧剤、例えば鼻腔内用噴霧剤（ｎａ
ｓａｌ ｓｐｒａｙ）として適用することも可能であ
る。投与単位、例えば錠剤の製造では、充填剤、着色
剤、ポリマー性結合剤等といった通常の添加剤の使用が
考えられる。添加剤は通常、医薬に許容可能でかつ活性
化合物の機能を妨げない任意のものを用い得る。本発明
のステロイド化合物を、インプラント、膣リング（ｖａ
ｇｉｎａｌ ｒｉｎｇ）、パッチ、ゲル及び他の任意の
徐放製剤中に存在させることも可能である。

【００２７】組成物に投与可能な形態を付与するべく用
いられる適当なキャリヤに、適量で用いられるラクトー
ス、澱粉、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物
が含まれる。

【００２８】本発明は更に、閉経前後及び／または閉経
後病訴軽減活性、特に抗骨粗鬆症活性を有する医薬の製
造への本発明によるステロイド化合物の使用も提供す
る。即ち本発明は、閉経前後及び／または閉経後（更年
期）病訴及び骨粗鬆症への医学的指示、即ちＨＲＴ（ホ
ルモン補充療法）分野での治療方法にも係わり、この方
法は先に述べた本発明の化合物を（適当な医薬投与形態
で）女性患者に投与することを含む。

【００２９】本発明は、避妊活性を有する医薬の製造へ
の本発明によるステロイド化合物の使用も提供する。即
ち本発明は、避妊への医学的指示、即ち避妊方法にも係
わり、この方法は先に述べた本発明の化合物を（適当な
医薬投与形態で）女性または雌性動物である被検者に投
与することを含む。

【００３０】最後に、本発明は選択的エストロゲン活性
を有する医薬の製造への本発明のステロイド化合物の使
用も提供し、前記のような医薬は通常ＨＲＴ（ホルモン
補充療法）の分野に適する。

【００３１】１６α，１７α−環付加ステロイドの合成
は通常、まずステロイドのＣ₁₆α配置に適宜官能化した
Ｃ３またはＣ４フラグメントを（それぞれ５員環または
６員環形成のために）結合させることによって行なう。
前記操作を容易にするべく、通常最初に１７−ケト官能
基をジメチルヒドラゾンに変換するが、これは必要な側
鎖官能部分の集成（ａｓｓｅｍｂｌｙ）後に再び開裂さ
せる。閉環は、例えば、ω−ヨードアルキル誘導体をサ
マリウムのような遷移金属で処理するなどの有機金属技
術によって（実施例１に示した５員環の場合）、または
ｔ−ブチルリチウムのような試薬の使用により有機リチ
ウム誘導体を生成させることによって（実施例２で６員
環の形成に関して例示）実現し得る。あるいは他の場合
には、実施例３に示したように、ω−シリル側鎖中のケ
イ素基がフッ化物の介助により開裂することによるアニ
オン発生を介して５員環を形成させ得る。

【００３２】実施例４に示したように、ω−アセチレン
も、ナトリウムやリチウムのような元素を用いるラジカ
ルアニオン媒介反応において閉環反応のための基質とし
て同じく十分に機能し得る。

【００３３】全く異なるアプローチの一つでは、ルテニ
ウム、モリブデンまたはタングステンのような遷移金属
に由来する触媒を用いるオレフィンメタセシス技術の適
用によって環付加環を形成させる。この操作のために
は、１６α，１７α−ジアルケニル化ステロイドが基質
として有用である。１６α，１７α−ジアルケニル化ス
テロイドは、Ｃ₁₆においてステロイドケトンをアルキル
化し、その後アニオン性有機金属誘導体（リチオ化物
（ｌｉｔｈｉａｔｅｓ）等）を介してアルケンフラグメ
ントを導入することによって容易に入手可能である。上
記のような反応の一例としての５員環及び６員環の形成
を、共に実施例５に示した。

【００３４】即ち本発明は、先に述べた本発明の化合物
及び該化合物の様々な使用に加えて、ステロイド骨格に
該骨格の炭素原子１６及び１７を含む環を付加させるこ
とにより１６，１７−環付加ステロイドを製造する上述
の方法も提供する。ステロイド化学の分野でこれまで適
用されたことのない本発明の方法によって、様々な１
６，１７−環付加ステロイドの製造が可能となる。例え
ば、ドイツ特許第１９７０９８７０号（事前公告（ｐｒ
ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈ）無し）には合成可能な特定化合物
に関して重大な制約を有する方法が開示されている。こ
の方法は、Ｃ₁₆−Ｃ₁₇において強力に活性化された二重
結合を用いるブタジエンまたはジメチルブタジエンの
［４＋２］付加環化反応を含む。このことは、Ｃ₁₇には
−ＣＮまたは−アシルといった強い電子求引置換基が常
に存在しなければならず、その結果選択肢の数が甚だし
く制限されることを意味する。そのうえ、この方法では
６員環しか製造できず、得られる化合物の数及び種類が
限られ、かつ該方法が位置選択性を欠くためブタジエン
は対称構造を有しなければならない。本発明の方法は上
述のような制約を有せず、先に述べたようにきわめて様
々な１６，１７−５員及び６員環付加ステロイドの立体
選択的及び位置選択的合成を可能にする。即ち、本発明
の方法はステロイド化学の分野に対して発明的な寄与を
為すものである。

【００３５】

【実施例】本発明を以下の図式及び実施例によって詳述
するが、本発明はこれらの図式及び実施例に開示された
特定の具体例に必ずしも限定されない。

【００３６】図式 図式１は、実施例１に述べた２種の本発明によるステロ
イド化合物（１２及び１３）の合成過程（２〜１３）を
概略的に示す。

【００３７】図式２は、実施例２に述べた３種の本発明
によるステロイド化合物（１９、２０及び２１）の合成
過程（１４〜２１）を概略的に示す。

【００３８】図式３は、実施例３に述べた２種の本発明
によるステロイド化合物（３０及び３３）の合成過程
（２２〜３３）を概略的に示す。

【００３９】図式４は、実施例４に述べた本発明による
ステロイド化合物（３９）の合成過程（３４〜３９）を
概略的に示す。

【００４０】図式５は、実施例５に述べた本発明による
ステロイド化合物（４４）の合成過程（４０〜４４）を
概略的に示す。

【００４１】図式６は、実施例６に述べた本発明による
ステロイド化合物（４７）の合成過程（４０〜４７）を
概略的に示す。

【００４２】括弧内の数字は、図式中に示した化合物の
構造式の番号に対応する。

【００４３】実施例１ 必要な基質１は、文献に記載された方法に従い（例えば
クロラニルまたはＤＤＱの使用によって）ステロイドを
Ｃ６Ｃ７において脱水素することにより容易に合成でき
るが、適当な１７−ケトステロイドを得るための基質と
して様々な１７α−エチニル，１７β−ヒドロキシステ
ロイドも用いることを可能にする新規な方法を開発し
た。ステロイドのエチニル化はセライト上に沈澱した炭
酸銅での処理によって行ない得る。炭酸銀を用いる類似
の変換法が文献に記載されているが、ここに開示する方
法にははるかに安価な試薬を用いるという利点が有る。
セライト上のＣｕＣＯ₃のバッチは次のように製造し
た。１００ｇのセライトを、５００ｍｌのメタノールと
１００ｍｌの６Ｎ ＨＣｌとの混合物に加えて１５分間
攪拌することにより精製した。混合物を濾過し、中和す
るまで数回水で洗浄した。このようにして得られた物質
を、６０ｇのＣｕ（ＮＯ₃）₂・３Ｈ₂Ｏを４００ｍｌの
水に溶解させた溶液に加えてスラリー化した。次に、得
られたスラリーに、３０ｇのＮａ₂ＣＯ₃・Ｈ₂Ｏを２０
０ｍｌの水に溶解させた溶液を有効攪拌下に滴下し加え
た。更に１５分間攪拌後、物質を濾別し、水で洗浄し
た。（乾燥前に大部分の水を除去するべく、物質をアセ
トンに加えてスラリー化し、これを濾過し、その後ペン
タンで洗浄した）。最後に８０℃で一晩真空乾燥を行な
い、１６０ｇの試薬を得た。

【００４４】４ｇの（１７β）−１７−ヒドロキシプレ
グナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン及び２０
ｇのＣｕＣＯ₃−セライトを１００ｍｌのトルエン中に
懸濁させた。混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップと
共に約６時間還流させ、それによって幾分か残留する水
を除去した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反
応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃
縮し、残留物をイソプロピルエーテル−ヘキサンで処理
して２．４ｇのプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン
−３，１７−ジオン（ｍ．ｐ． １８２〜１８４℃）を
得た。この物質をホウ水素化ナトリウムで還元して必要
な１７β−アルコールを得、これを無水酢酸でアセチル
化して必要な基質１を得た。

【００４５】（７α，１７β）−１７−（アセチルオキ
シ）−７−プロピルエストラ−４−エン−３−オン
（２） プロピルリチウムの溶液（−２０℃において６０ｍｌの
エーテル中で１．４ｇのＬｉ及び９ｍｌの臭化プロピル
から製造）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の７．６ｇのＣｕ
Ｉに−４０℃において添加した。その後０．５時間攪拌
してから、５．２ｇの（１７β）−１７−（アセチルオ
キシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン（１）を２
０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を−４０℃において滴
下し加えた。更に１５分間攪拌したところで反応が完了
し、混合物を３００ｍｌのＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液上へ注
ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。洗浄し、脱水し、か
つ溶媒を蒸発させて単離した有機物質を３０ｍｌのＴＨ
Ｆ中に取り、これを３ｍｌの６Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄の存在下に
攪拌して、幾分かのΔ５，６異性体をΔ４，５異性体へ
と異性化した。１時間後、混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和
溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（８／２のヘプタン／
酢酸エチル）に掛けて２．１ｇの２（ｍ．ｐ． ９７〜
１００℃）を得た。

【００４６】（７α，１７β）−７−プロピルエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール
１７−アセテート（３） １５ｇの２を３００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた
溶液に１２ｇのＣｕＢｒ₂を添加した。混合物を、ＴＬ
Ｃで反応を監視しながら２０時間攪拌した（ＴＬＣプレ
ートはＭｅｒｃｋ ＡＧ， Ｇｅｒｍａｎｙから購
入）。次に、反応混合物を水上へ注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。粗生成物を短いシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィー（溶離剤として４／１のヘプタン／酢酸エ
チル使用）に掛けて、１３．５ｇの３を白色の非晶質物
質として得た。Ｒ_f ０．５７（７／３のヘプタン／酢
酸エチル）。

【００４７】（７α，１７β）−３−メトキシ−７−プ
ロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オールアセテート（４） １３．５ｇの３を６０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液に
２．４ｇのＮａＨ（鉱油中に６０％分散）を少しずつ添
加した。１時間攪拌後、水素発生が収まった。次に、３
ｍｌのヨウ化メチルを滴下し加えた。周囲温度で１時間
攪拌後、反応混合物を３００ｍｌの水中へ注ぎ、生成物
を酢酸エチルで抽出した。揮発性物質蒸発後に残った残
留物を２０ｍｌのＴＨＦ中に取り、これに、４ｇのＮａ
ＯＨを８０ｍｌのＣＨ₃ＯＨに溶解させた溶液を導入し
た。１時間攪拌後、鹸化が完了した。反応混合物を１Ｎ
Ｈ₂ＳＯ₄の添加によって中和し、生成物を酢酸エチル
中に抽出して１１．５ｇの４を得た。Ｒ_f ０．３４
（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００４８】（７α）−３−メトキシ−７−プロピルエ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
（５） １０．４ｇの３−Ｏ−メチル，７α−プロピルエストラ
ジオール４を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液
に１５ｇの粉末状酢酸ナトリウム、３０ｇのシリカゲル
及び３２ｇのクロロクロム酸ピリジニウムを逐次添加し
た。１時間攪拌後、酸化が完了した。１ｍｌのイソプロ
パノールを添加し、その１０分後に１５０ｍｌのヘキサ
ンを添加することによって余分な試薬を排除した。セラ
イトでの濾過によってあらゆる沈澱物を除去し、濾液を
濃縮乾固した。それによって、９．６ｇの実質的に純粋
なケトン５を得た。Ｒ_f ０．５４（７／３のヘプタン
／酢酸エチル）。

【００４９】（７α）−３−メトキシ−７−プロピルエ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジ
メチルヒドラゾン（６） １１．２ｇの７α−プロピル−３−Ｏ−メチルエストロ
ン５を６０ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に６ｍｌの
ジメチルヒドラジン及び０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸
を添加した。混合物を１．５時間還流させた。ｒ．ｔ．
に冷却後、反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ₃で中和し、
有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。
濃縮及びクロマトグラフィー後、１１．４ｇのヒドラゾ
ン６が油として残留した。Ｒ_f ０．３０（７／３のヘ
プタン／酢酸エチル）。

【００５０】［７α，１６α（Ｓ）］−１６−［３
［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキ
シ］−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−７−プロ
ピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オンジメチルヒドラゾン（７） ２．６ｇの６を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液
に５．６ｍｌのＢｕＬｉ（１．５Ｎヘキサン溶液）を−
４０℃において添加した。前記温度で０．５時間攪拌
後、５ｍｌのＴＨＦ中の２．７ｇの（２Ｒ）−２−メチ
ル−３−ヨードプロパノール−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルを導入した。−２０℃で
更に１時間攪拌後、反応混合物を水中へ注ぎ、抽出し
た。その後のクロマトグラフィーによって４．６ｇの７
を得た。Ｒ_f ０．５０（７／３のヘプタン／酢酸エチ
ル）。

【００５１】［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−７−
プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オンジメチルヒドラゾン（８） ４．６ｇの７を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を５０
℃で１時間、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ １５ｍｌで処
理した。混合物を１００ｍｌの水で稀釈し、酢酸エチル
で抽出した。生成物を短いシリカゲルカラムに通した
後、３．１ｇの８を油として得た。Ｒ_f ０．１８（７
／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００５２】［７α，１６α（Ｓ）］−１６−［２−メ
チル−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］プロピル］−７−プロピルエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１７−オン（１０） ２．８ｇの９を７ｍｌのピリジンに溶解させた溶液を０
℃において２．６ｇのトシルクロリドで処理した。２時
間攪拌後、氷と共に０．５時間攪拌することによって余
分な試薬を分解させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、
クロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇの１０を
無色の油として得た。Ｒ_f ０．３５（７／３のヘプタ
ン／酢酸エチル）。

【００５３】［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−７−
プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン（９） ３．１ｇの８を３０ｍｌのアセトン及び３ｍｌの水に加
えた混合物を５５℃において２時間、３ｇのＡｍｂｅｒ
ｌｙｓｔ−１５酸性樹脂（Ｆｌｕｋａ ＡＧ）で処理し
た。その後、反応混合物を濾過及び濃縮して、２．８ｇ
の９を油として得た。Ｒ_f ０．７５（１／１のヘプタ
ン／アセトン）。

【００５４】［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヨ
ード−２−メチルプロピル）−７−プロピルエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１１） ３．２ｇの１０及び１０ｇのヨウ化ナトリウムを３０ｍ
ｌのアセトンに加えた混合物を６５℃で１時間加熱し
た。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した
後、２．９ｇのヨウ化物１１を得た。Ｒ_f ０．５５
（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００５５】（４′Ｓ，７α，１６β，１７β）−３，
４′，５′，１６−テトラヒドロ−３−メトキシ−４′
−メチル−７−プロピル−１７Ｈ−シクロペンタ［１
６，１７］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オール（１２） ３ｇのサマリウム金属及び４．７ｇの１，２−ジヨード
エタンを７０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えてＳｍＩ₂の溶液
を調製した。この溶液に０℃において２０ｍｇのトリス
（ジベンゾイルメタナト）鉄を添加し、続いて２．８ｇ
の１１を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し
た。その後１時間攪拌してから、混合物を水上へ注ぎ、
２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で酸性化し、エーテルで抽出した。

【００５６】上記のようにして得られた粗生成物をクロ
マトグラフィーに掛けて幾分かの１６，１７−β異性体
を除去し、１．６ｇの１２を得た。Ｒ_f ０．３２（７
／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００５７】関連するβ異性体のＲ_f値は０．３７であ
る。

【００５８】（４′Ｓ，７α，１６β，１７β）−
３′，４′，５′，１６−テトラヒドロ−４′−メチル
−７−プロピル−１７Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−
ジオール（１３） ７００ｍｇの１２を５ｍｌのトルエンに溶解させた溶液
に１５ｍｌのＤＩＢＡＬ（１Ｍトルエン溶液）を添加し
た。混合物を３時間還流させてエーテル開裂を実現し
た。水を添加し、次いで４０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで更に
稀釈することによって余分な試薬を排除した。生成物を
酢酸エチルで抽出した。脱水及び濃縮後、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕して４６０ｍｇの結晶質の１
３を得た。ｍ．ｐ． １６６〜１６８℃； Ｒ_f ０．
３６（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００５９】実施例２ （７α，１６α）−１６−［４−［［ジメチル（１，１
−ジメチルエチル）シリル］オキシ］ブチル］−３−メ
トキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７オンジメチルヒドラゾン（１４） ３．９ｇのヒドラゾン６を４５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解
させた溶液にＢｕＬｉの１．５Ｎヘキサン溶液８．５ｍ
ｌを−６０℃において添加した。０．５時間攪拌後、
４．２ｇの４−ヨードブタノール−ＴＢＤＭＳエーテル
を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加えた。そ
の後、混合物を−２０℃で１時間攪拌してから２００ｍ
ｌの水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

【００６０】シリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、６．２ｇの１４を油として得た。Ｒ_f
０．５２（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００６１】（７α，１６α）−１６−（４−ヒドロキ
シブチル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒ
ドラゾン（１５） ６ｇの１４を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液をテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液２０
ｍｌで２時間処理した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。クロマトグラフィー後、４．１ｇの
１５が油として残留した。Ｒ_f ０．１７（７／３のヘ
プタン／酢酸エチル）。

【００６２】（７α，１６α）−１６−（４−ヒドロキ
シブチル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１６） ４ｇの１５と、４０ｍｌのアセトンと、４ｍｌの水と、
４ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５酸性樹脂との混合物を
５０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、４
０ｍｌのトルエン中に取り、脱水し、かつ濃縮して、
３．７ｇの実質的に純粋な１６を得た。Ｒ_f ０．６１
（１／１のヘプタン／アセトン）。出発物質のＲ_f値は
０．６５。

【００６３】（７α，１６α）−１６−［４−［［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ブチル］−７
−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン（１７） ３．７ｇの１６及び３．２ｇのトシルクロリドを１０ｍ
ｌの乾燥ピリジンに加えた混合物を０〜５℃で３時間攪
拌した。水で稀釈後、生成物を酢酸エチルで抽出した。
クロマトグラフィーにより精製して４．６ｇのトシラー
ト１７を得た。Ｒ_f ０．４５（７／３のヘプタン／酢
酸エチル）。

【００６４】（７α，１７α）−１６−（４−ヨードブ
チル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１８） ４．６ｇの１７及び２０ｇのヨウ化ナトリウムを５０ｍ
ｌのアセトンに加えた混合物を６０℃で１．５時間加熱
した。反応混合物を濃縮し、水で稀釈し、トルエンで抽
出した。脱水及び濃縮後、４．４ｇのヨウ化物１８が実
質的に純粋な物質として残留した。Ｒ_f ０．５０（７
／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００６５】（７α，１６α，１７α）−３−メトキシ
−７−プロピル−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジ
ノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オー
ル（１９） ３．８ｇのヨウ化物１８を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解
させた溶液を−６０℃においてｔ−ブチルリチウムの
１．７Ｍヘプタン溶液９ｍｌで処理した。その後１５分
間−６０℃で攪拌してから、混合物を水中へ注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。揮発性物質除去後に得られた粗生成
物をヘプタンで粉砕して、１．９ｇの実質的に純粋な１
９を得た。ｍ．ｐ． １６１〜１６２℃； Ｒ_f ０．
４０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００６６】（７α，１６α，１７α）−１７−ヒドロ
キシ−７−プロピル−１６，２４−シクロ−１９，２１
−ジノルコラ−４−エン−３−オン（２１） １ｇのリチウムを９０ｍｌの液体アンモニアに溶解させ
た溶液に−３３℃において、１．３ｇの１９を３０ｍｌ
の乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。その後４時
間還流アンモニア中で攪拌してから、反応混合物を２０
ｍｌのエタノールで処理し、次いでアンモニアを窒素の
定常流下に蒸発させた。残留物を５０ｍｌの水で稀釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を
ヘプタンで粉砕して１．１ｇの純粋なジエノールエーテ
ル中間体を得た。ｍ．ｐ． １９０〜１９２℃。

【００６７】この物質を２５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、
５ｍｌの６Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で処理した。６時間攪拌後、混
合物をＮａ₂ＣＯ₃で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。このようにして得られた粗な物質をクロマトグラ
フィーにより精製して、６１０ｍｇの２１を白色の泡と
して得た。Ｒ_f ０．２５（７／３のヘプタン／酢酸エ
チル）。

【００６８】（７α，１６α，１７α）−７−プロピル
−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（２
０） ６００ｍｇの１９を５ｍｌの乾燥トルエンに溶解させた
溶液にＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
の１Ｍトルエン溶液１２ｍｌを添加した。２時間還流
後、脱メチル化が完了した。水を慎重に添加することに
よって余分な試薬を排除し、その後混合物を５０ｍｌの
４Ｎ塩酸上へ注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を脱水し、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで処理して３１０ｍｇの２０を得た。ｍ．ｐ． ２４
０℃； Ｒ_f ０．２０（７／３のヘプタン／酢酸エチ
ル）。

【００６９】実施例３ （１１β，１６α）−１１−メチル−１６−［２−
［（トリメチルシリル）メチル］プロパ−２−エニル］
エストラ−５−エン−３，１７−ジオン３−環状（１，
２−エタンジイル）アセタール（２３） １２．７ｍｌのヘキサメチルジシラザンを５０ｍｌのＴ
ＨＦに加えた溶液にＢｕＬｉの１．５Ｍヘプタン溶液４
０ｍｌを−５０℃において添加した。２０分間攪拌後、
１６．５ｇの２２を１００ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶
液を−５０℃においてゆっくり流入させた。更に０．５
時間攪拌後、２５ｇの３−ヨード−２−トリメチルシリ
ルメチルプロペンを２５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液
を導入した。反応混合物を−２０℃で更に３時間攪拌
し、その後４００ｍｌの水上へ注いだ。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに
掛けた。ヘプタンで粉砕後、１２．５ｇの化合物２３を
得た。ｍ．ｐ． １８４〜１８５℃； Ｒ_f ０．５５
（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００７０】（１１β，１６β，１７β）−４′，
５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−
１１−メチル−４′−メチレン−３′Ｈ−シクロペンタ
［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン
３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（２４） ８．８ｇの２３を２００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた
溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液４ｍｌで処理した。混合物を１
５分間還流させ、それによって閉環反応を完了させた。
次に、反応の間に生成した１７−Ｏ−シリルエーテルを
開裂させるべく、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液を１５ｍ
ｌ追加して還流を１時間延長した。その後、混合物を僅
かな体積に濃縮し、水で稀釈してから酢酸エチルで抽出
した。クロマトグラフィーにより精製して４．０ｇの２
４を得た。ｍ．ｐ． １４１〜１４２℃； Ｒ_f ０．
２８（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００７１】（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−
４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロ
キシ−４′−（ヒドロキシメチル）−１１−メチル−
３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１
６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイル
アセタール）（２５）とその４′Ｒ類似体（２６） ３ｍｌの１０Ｍボラン−ジメチルスルフィド複合体及び
４ｍｌの１，５−シクロオクタジエンを３０ｍｌの乾燥
ＴＨＦに加えてボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）の溶
液を調製した。この溶液に、３．８ｇの２４を１０ｍｌ
のＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。

【００７２】混合物を２時間攪拌し、その後１ｍｌのエ
タノール、次いで２０ｍｌの２ＮＮａＯＨ溶液及び１０
ｍｌの３０％ Ｈ₂Ｏ₂を慎重に添加することによって余
分な試薬を排除した。この混合物を更に３時間攪拌し、
その後水で更に稀釈し、酢酸エチルで抽出した。

【００７３】粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー（溶離剤としてトルエン／アセトン使用）に掛け
て、２．１ｇの２５（ｍ．ｐ． １７８℃； Ｒ_f
０．４７（１／１のトルエン／アセトン））及び１．２
ｇの２６（Ｒ_f ０．５５（１／１のトルエン／アセト
ン））を得た。

【００７４】（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−
４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロ
キシ−１１−メチル−４−［［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］メチル］−３′Ｈ−シクロペ
ンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−
オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（３
１） １．２ｇの２６及び０．８ｇのトシルクロリドを５ｍｌ
のピリジンに溶解させた溶液を０〜５℃で２時間攪拌し
た。次に、混合物を氷水で稀釈し、１５分間攪拌し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を脱水及び濃縮して、１．
６ｇの実質的に純粋な３１を得た。Ｒ_f ０．５２（７
／３のトルエン／酢酸エチル）。

【００７５】（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−
４′−ブチル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ
−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−３′Ｈ−シクロペ
ンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−
オン（３２） −２０℃において、２０ｍｌのＴＨＦ中の２．３ｇのＣ
ｕＩにプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍエーテル溶
液１２ｍｌを添加することによってクプラート（ｃｕｐ
ｒａｔｅ）試薬を調製した。１５分間攪拌後、６００ｍ
ｇの３１を３ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し
た。攪拌を−２０℃で２時間以上継続した。６０ｍｌの
ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液及び１０ｍｌの１０％アンモニアの
添加によって反応を完了させ、その後酢酸エチルで抽出
した。粗生成物をクロマトグラフィーに掛けて４２０ｍ
ｇの３２を得た。ｍ．ｐ． ９７〜９８℃； Ｒ_f
０．４５（７／３のヘキサン／酢酸エチル）。

【００７６】（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−
４′−ブチル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ
−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−３′Ｈ−シクロペ
ンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−
オン（３３） ４００ｍｇの３２を５ｍｌのアセトンに溶解させた溶液
を２ｍｌの４Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で処理した。ｒ．ｔ．で２時
間経過後、混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し
た。クロマトグラフィーにより精製して、３６０ｍｇの
実質的に純粋な３３を非晶質物質として得た。Ｒ_f
０．２７（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００７７】（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−
４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−４′−（ヒド
ロキシメチル）−１１−メチル−１７−［（トリメチル
シリル）オキシ］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１
７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状
（１，２−エタンジイルアセタール）（２７） １７−ＯＨ官能基の保護を多段操作で行なった。まず、
第一級アルコールをアセチル化した。即ち、７５０ｍｇ
の２５を２ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に５ｍｇの
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、次いで０．
５ｍｌの無水酢酸を添加した。１時間攪拌後、１０ｇの
氷水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物
質を濃縮し、残留物をヘプタン−ジイソプロピルエーテ
ルで処理して７３０ｍｇのモノアセテートを得た。ｍ．
ｐ． １１２℃。

【００７８】この物質を、２００ｍｇのイミダゾールを
含有する３ｍｌのＤＭＦに溶解させた。次に、２４０μ
ｌのＴＭＳ塩化物を添加し、混合物を室温で０．５時間
攪拌した。１５ｍｌの水の添加後、生成物をエーテルで
抽出した。脱水及び濃縮して、９００ｍｇの実質的に純
粋なシリルエーテル誘導体を得た。Ｒ_f ０．５４（７
／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００７９】この生成物を３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解さ
せ、これに７０ｍｇのＬｉＡｌＨ₄を添加した。１０分
間攪拌後、混合物を０．３ｍｌの水、０．１ｍｌの２Ｎ
ＮａＯＨ及び１ｇのＮａ₂ＳＯ₄で逐次処理した。その
後、混合物をセライトで濾過し、かつ濃縮して、７００
ｍｇの２７を非晶質物質として得た。Ｒ_f ０．２９
（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００８０】（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１１−メチル
−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３′Ｈ−シ
クロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン
−４′−カルボキシアルデヒド（２８） ６００ｍｇの２７を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ
た溶液に１．５ｇの無水酢酸ナトリウム、２．５ｇのシ
リカゲル、次いで２ｇのクロロクロム酸ピリジニウムを
添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、５０
ｍｌのエーテルを添加し、更に１５分間攪拌してから反
応混合物をセライトで濾過し、続いて揮発性物質を蒸発
させて、４２０ｍｇの実質的に純粋なカルボキシアルデ
ヒド２８を得た。この化合物は放置するとゆっくり固化
する。Ｒ_f ０．４８（７／３のヘプタン／酢酸エチ
ル）。

【００８１】（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−
４′−エテニル−４′，５′，１６，１７−テトラヒド
ロ−１１−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキ
シ］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−
５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタン
ジイルアセタール）（２９） −４０℃において、２５ｍｌのＴＨＦ中の１．３ｇのメ
チルトリフェニルホスホニウムクロリドにＢｕＬｉの
１．５Ｍヘキサン溶液１．７ｍｌを添加した。３０分間
攪拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇの２８を添加し
た。混合物を約０．５時間で室温に加温し、その後１０
０ｍｌの水中へ注ぐことにより反応停止させた。生成物
をジエチルエーテルで抽出し、続いてクロマトグラフィ
ーに掛けて、２８０ｍｇの２９を油として得た。Ｒ_f
０．５３（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。出発物質
のＲ_f値は０．２３。

【００８２】（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−
４′−エテニル−４′，５′，１６，１７−テトラヒド
ロ−１１−メチル−１７−ヒドロキシ−３′Ｈ−シクロ
ペンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３
−オン（３０） ２６０ｍｇの２９を３ｍｌのＴＨＦと３ｍｌの４Ｎ Ｈ
₂ＳＯ₄との混合物に溶解させた溶液を４５℃で２時間攪
拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ₃の５％溶液で
中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。

【００８３】短路（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ）シリカゲル
クロマトグラフィーによって１５０ｍｇの３０を得た。
Ｒ_f ０．２５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００８４】実施例４ ３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オンジメチルヒドラゾン（３５） １５．５ｇの３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（３
４）を２００ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液に１３ｇの
イミダゾールを添加し、続いて２０ｍｌのエーテル中の
１５ｇのＴＢＤＭＳＣｌを滴下し加えた。その後１６時
間攪拌してから、反応混合物を２ｌの水上へ注ぎ、得ら
れた混合物を更に１０分間攪拌した。沈澱物を濾別し、
かつ真空乾燥して２０ｇの３５を得た。ｍ．ｐ． １０
０〜１０３℃。

【００８５】（１６α）−３−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６−（４−ブチ
ニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オンジメチルヒドラゾン（３６） ４−ブロモ−１−ブチンの最初に生じたアニオンを用い
てステロイドのアルキル化を行なった。操作は次のとお
りであった。１１．９ｇの３５を１００ｍｌのＴＨＦに
溶解させた溶液を−２０℃においてＢｕＬｉの１．５Ｍ
ヘキサン溶液２０ｍｌで処理した。−２０℃で１時間攪
拌後、反応混合物を−７０℃に冷却した。４−ブロモ−
１−ブチンのアニオンの冷溶液（−７８℃において５０
ｍｌのＴＨＦ中の７．７ｇの４−ブロモ−１−ブチンに
３６ｍｌのＢｕＬｉを添加することにより調製）を滴下
し加え、反応混合物を室温に加温した。次に、混合物を
更に１時間攪拌してから３００ｍｌの１０％ ＮＨ₄Ｃ
ｌ水溶液中へ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。
クロマトグラフィー後、９．５ｇの３６を油として得
た。Ｒ_f ０．８５（６／４のトルエン／酢酸エチ
ル）。

【００８６】（１６α）−３−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６−（４−ブチ
ニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン（３７） ９ｇの３６を１００ｍｌのＴＨＦ及び７０ｍｌの１Ｍ酢
酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解させた溶液に４０ｍｌの
エタノール中の１５ｇの過ヨウ素酸を添加した。混合物
を２４時間攪拌した。次に、５００ｍｌの水を添加し、
生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られ
た粗な物質をクロマトグラフィーに掛けて４．２ｇの３
７を得た。

【００８７】（１６α，１７α）−３−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６，２
３−シクロ−１９，２４−ジノルコラ−１，３，５（１
０），２０−テトラエン−１７−オール（３８） ３．４ｇのナフタレン及び１５０ｍｇのリチウムチップ
を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えてリチウムナフタレニド
（ｌｉｔｈｉｕｍ ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｄｅ）の溶
液を調製した。この溶液を、５６０ｍｇの３７を５ｍｌ
のＴＨＦに溶解させた溶液に、反応混合物の濃緑色が持
続するようになるまで滴下し加えた。その後１０分間攪
拌してから、反応混合物を３０ｍｌのＮＨ₄Ｃｌ中へ注
ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。

【００８８】クロマトグラフィーにより精製して、１５
０ｍｇの結晶質の３８を得た。

【００８９】（１６α，１７α）−１６，２３−シクロ
−１９，２４−ジノルコラ−１，３，５（１０），２０
−テトラエン−３，１７−ジオール（３９） １３０ｍｇの３５をメタノール中の５％ ＨＣｌ ５ｍ
ｌに溶解させた溶液を室温で２時間攪拌した。次に、反
応混合物を３ｍｌのピリジンで処理し、濃縮し、１０ｍ
ｌの水で稀釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、最
後にクロマトグラフィーにより精製して６５ｍｇの３９
を得た。ｍ．ｐ． ２０３〜２０５℃。

【００９０】実施例５ （７α，１６α）−７−メチル−１６−（プロパ−２−
エニル）−エストラ−５（１０）−エン−３，１７−ジ
オン３，３−ジメチルアセタール（４１） −２０℃においてブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶
液１６．６ｍｌと、３．８５ｍｌのジイソプロピルアミ
ンとを３５ｍｌのＴＨＦに加えてリチウムジイソプロピ
ルアミドの溶液を調製した。２０分間攪拌後、８．３ｇ
のステロイド４０を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液
を添加し、混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。次い
で−４０℃に冷却後、２．２ｍｌの臭化アリルを添加
し、それから更に４時間−２０℃で攪拌を継続したとこ
ろ、前記時間の経過後に反応が完了したことをＴＬＣで
の監視によって確認した。混合物を、ＮａＨＣＯ₃の５
％溶液を２００ｍｌ添加することによって反応停止さ
せ、その後酢酸エチルで抽出した。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸
エチル使用）によって、７．２ｇの４１を白色の固体と
して得た。ｍ．ｐ． ８５〜８６℃。

【００９１】（７α，１６α，１７β）−７−メチル−
１６，１７−ビス（プロパ−２−エニル）−１７−ヒド
ロキシ−エストラ−５（１０）−エン−３−オン３，３
−ジメチルアセタール（４２） １５ｍｌの１Ｍ臭化アリルマグネシウムを３０ｍｌのＴ
ＨＦに溶解させた溶液に−４０℃において、４．５ｇの
４１を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。
前記温度で３０分間攪拌後、混合物をＮＨ₄Ｃｌの１０
％溶液２５０ｍｌ上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。こ
のようにして得られた生成物をクロマトグラフィーに掛
けて、３．２ｇの１６α，１７α−ジアリル誘導体４２
を白色の非晶質物質として得た。

【００９２】（７α，１６α，１７α）−７−メチル−
１７−ヒドロキシ−１６，２４−シクロ−１９，２１−
ジノルコラ−５（１０），２２−ジエン−３−オン３，
３−ジメチルアセタール（４３） １．３ｇの４２を３０ｍｌのメチレンジクロリドに溶解
させた溶液に２００ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホ
スフィン）ベンジリデンルテニウムジクロリドを添加し
た。反応混合物を反応完了まで攪拌した。溶媒の一部を
濃縮によって除去し、残留物をシリカゲルカラム上での
クロマトグラフィーに掛けて、１．１ｇの４３を白色の
非晶質物質として得た。Ｒ_f ０．３８（７／３ ｖ／
ｖのヘプタン／酢酸エチル）。

【００９３】（７α，１６α，１７α）−７−メチル−
１７−ヒドロキシ−１６，２４−シクロ−１９，２１−
ジノルコラ−４，２２−ジエン−３−オン（４４） １ｇの４３を３０ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を５
ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで処理した。室温で２時間攪拌した
ところ、反応が完了した。ＮａＨＣＯ₃の５％溶液で中
和後、混合物を酢酸エチルで抽出し、生成物を短いシリ
カゲルカラムに通した。このようにして得られた生成物
をジイソプロピルエーテルで処理して０．６５ｇの４４
を得た。ｍ．ｐ． １３０〜１３１℃； Ｒ_f ０．１
４（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。

【００９４】実施例６ （７α，１６α，１７α）−７−メチル−１６−（プロ
パ−２−エニル）−１７−ヒドロキシ−プレグナ−５
（１０），２０−ジエン−３−オン３，３−ジメチルア
セタール（４５） −５０℃において３ｍｌのＴＨＦ中の０．３２ｍｌのビ
ニルトリブチル錫にブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン
溶液０．８ｍｌを添加することによってビニルリチウム
の溶液を調製した。２０分間攪拌後、３００ｍｇの４１
を２ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加えた。更
に１５分間攪拌してから混合物を、ＮＨ ₄Ｃｌの１０％
溶液を２０ｍｌ添加することによって反応停止させ、続
いて生成物を酢酸エチル中に抽出した。その後、クロマ
トグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの４５を非晶
質物質として得た。Ｒ_f ０．５６（７／３ ｖ／ｖの
ヘプタン／酢酸エチル）。

【００９５】（７α，１６β，１７β）−１６，１７−
ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−５′Ｈ−シクロペンタ
［１６，１７］エストラ−５（１０），１６−ジエン−
３−オン３，３−ジメチルアセタール（４６） １２０ｍｇの４５を４ｍｌのメチレンジクロリドに溶解
させた溶液に３０ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホス
フィン）ベンジリデンルテニウムジクロリドを添加し
た。２時間攪拌後、混合物を濃縮し、かつシリカゲルカ
ラムで濾過して８０ｍｇの４６を得た。Ｒ_f ０．４０
（７／３ ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。

【００９６】（７α，１６β，１７β）−７−メチル−
１６，１７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−５′Ｈ−シ
クロペンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン
−３−オン（４７） ８０ｍｇの４６を２ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を
０．２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで処理した。室温で２時間攪
拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ₃の添加によって中和
し、水で稀釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、かつ
短いシリカカラムに通して４５ｍｇの４７を得た。ｍ．
ｐ． １７５〜１７６℃； Ｒ_f ０．４９（１／１
ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。

【００９７】図式１

【００９８】

【化９】

【００９９】図式２

【０１００】

【化１０】

【０１０１】図式３

【０１０２】

【化１１】

【０１０３】図式４

【０１０４】

【化１２】

【０１０５】図式５

【０１０６】

【化１３】

【０１０７】図式６

【０１０８】

【化１４】

【０１０９】実施例７ ラットにおける卵巣摘出誘導型骨喪失の予防に関する試
験（抗骨粗鬆症試験） 前置 卵巣摘出はラットにおいて、エストロゲン欠乏に起因す
る骨喪失を誘導する。この骨喪失はエストロゲン型化合
物の投与によって予防できる。卵巣摘出ラットにおいて
化合物の抗骨粗鬆症活性を評価する試験を行なう。海綿
骨（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）骨ミネラル濃度の末梢骨定
量的コンピュータ処理断層撮影（ｐＱＣＴ）測定によっ
て、骨量への影響を評価することができる。

【０１１０】試験動物 好ましくは２２５〜２５０ｇの成熟した未交尾雌Ｗｉｓ
ｔａｒラット。系統：Ｈｓｄ／Ｃｐｄ：Ｗｕ（Ｈａｒｌ
ａｎ， ＣＰＢ， Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒ
ｌａｎｄｓがＳＰＦ飼育）。

【０１１１】実験 実験第１日にラットの体重を測定し、その体重順にラッ
トをケージに分配する。体重の最も軽いラットを最初の
ケージに入れ、最も重いラットを最後のケージに入れ
る。処理はブロック毎にラットに対してランダムに実施
する。一つのブロック（３匹＋処理数に対応するｎ匹の
ラットから成る群）は、１匹のＩｎｔａｃｔプラシーボ
ラットと、１匹のＯＶＸプラシーボラットと、１匹のＯ
ＶＸ基準ラットと、ｎの処理につき各１匹のラットとか
ら成る。

【０１１２】エーテル麻酔下に擬手術及び卵巣摘出を行
なう。２４時間以内に麻酔から回復後、賦形剤、基準化
合物または試験化合物を４週間毎日１回または２回投与
する。

【０１１３】ｐＱＣＴによる骨ミネラル濃度測定 大腿骨の骨幹端部分の海綿骨骨ミネラル濃度（ｍｇ／ｃ
ｍ³）を、新鮮な組織に関する剖検の直後にｐＱＣＴ
（Ｓｔｒａｔｅｃ， Ｂｉｒｋｅｎｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙの末梢骨定量的コンピュータ処理断層撮影機ＸＣ
Ｔ−９６０Ａ使用）で測定した。Ｘ線ビームに起因して
１ｍｍの標準厚みを有する３６０°走査像を二つ撮影し
た。走査像の解像度は０．１４８×０．１４８ｍｍであ
る。一方の走査像を大腿骨の遠位端から５．５ｍｍのと
ころで撮影し、この位置で骨幹端部分の海綿骨骨ミネラ
ル濃度を測定した。他方の走査像は上記遠位端から１
３．５ｍｍのところで、即ち海綿骨を含まない骨幹にお
いて撮影した。後者の走査像では皮質骨ミネラル濃度、
並びに皮質厚み、総骨面積、外径及び内径などの幾何的
パラメーターを測定した。大腿骨遠位部分の海綿骨骨ミ
ネラル濃度の測定に関するアッセイ内及びアッセイ間変
動は２〜３％であった。ＸＣＴ−９６０Ａは、アクリル
プラスチック中に埋め込んだヒドロキシアパタイトの標
準値で較正した。

【０１１４】結果の解釈 卵巣摘出は統計的に有意の海綿骨骨ミネラル濃度低下を
招く（Ｐ≦０．０５；二元ＡＮＯＶＡ）。大腿骨遠位部
分の平均骨ミネラル濃度値が卵巣摘出対照群と比較して
有意に増大した場合、試験化合物を活性であると看做
す。

【０１１５】活性投与量（ＥＤ₅₀）は、擬手術を施した
群と卵巣摘出群とで海綿骨骨ミネラル濃度を比較してそ
の差の平均比率が４０〜６０％となるような投与量であ
る。

【０１１６】参考文献 ―Ｔ． Ｊ． Ｗｒｏｎｓｋｉ及びＣ． Ｆ． Ｙｅ
ｎ， “Ｔｈｅ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｓｅｄ ｒａ
ｔ ａｓ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ
ｐｏｓｔｍｅｎｏｐｏｓａｌ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ，”
Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， Ｓｕｐ
ｐ．１， ｐｐ．６９−７６， １９９１． ―Ｉ． Ｙａｍａｚａｋｉ及びＨ． Ｙａｍａｇｕｃｈ
ｉ， “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａｎ
ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｓｅｄ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉ
ｃ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ，” Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉ
ｎ． Ｒｅｓ． ４， ｐｐ．１２−２２， １９８
９． ―Ａ． Ｇ． Ｈ． Ｅｄｅｒｖｅｅｎ， Ｃ． Ｐ．
Ｍ． Ｓｐａｎｊｅｒｓ， Ｊ． Ｈ． Ｍ． Ｑｕ
ａｉｊｔａａｌ及びＨ． Ｊ． Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏ
ｅｒ， “Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｗｉｔｈ ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｏｒｇ ＯＤ １４）
ｏｒ １７α−ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ
ｏｎ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ， ｂｏｎｅ ｔｕｎｏｖｅ
ｒ ａｎｄｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｑｕｌｉｔｙ
ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｎｄ ｔｒａｂｅｃｕｌ
ａｒ ｂｏｎｅ ｉｎ ｍａｔｕｒｅ ｏｖａｒｉｅｃ
ｔｏｍｉｓｅｄ ｒａｔｓ，” Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ
ｉｓ Ｉｎｔ．（印刷中）， １９９８．実施例８ ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合試験 ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７細胞； インキュベーション
時間１６時間、温度４℃）に存在する細胞質プロゲステ
ロン受容体に関して本発明の化合物の相対的プロゲステ
ロン受容体結合親和性を測定し、（１６α）−１６−エ
チル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン（Ｅ． Ｗ． Ｂｅｒｇｉｎｋ
等， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １
９， ｐｐ．１５６３−１５７０， １９８３に記載さ
れた操作に従い取得）の親和性と比較した。

【０１１７】上述と同様にして、ただし基準物質として
は１７β−エストラジオールを用いて、相対的エストラ
ジオール受容体結合親和性も測定した。

【０１１８】ｉｎ ｖｉｖｏエストロゲン活性試験 Ｆ． Ａｌｌｅｎ及びＬ． Ａ． Ｄｏｉｓｙ， Ｊ．
Ａｍｅｒ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． ８１， ｐ
ｐ．８１９−８２１， １９２３に記載された、良く知
られたＡｌｌｅｎ−Ｄｏｉｓｙ試験によってｉｎ ｖｉ
ｖｏエストロゲン活性を測定した。

【０１１９】ｉｎ ｖｉｖｏプロゲスターゲン活性試験 Ｍ． Ｋ． ＭｃＰｈａｉｌ， “Ｔｈｅ ａｓｓａｙ
ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ８３， ｐｐ．１４５−１
５６， １９３４に記載された、良く知られたＭｃＰｈ
ａｉｌ試験によってｉｎ ｖｉｖｏプロゲスターゲン活
性を測定した。

【０１２０】実施例１〜６による化合物、及び類似の方
法で合成した他の本発明による化合物のうちの幾つかに
対して、実施例７及び８に述べた試験を行なった。結果
を次表にまとめる。この表にはＡ環の種類と、炭素原子
７、１１及び１７における置換とが示してある。記号Ｅ
及びＰを付した列に、エストロゲン受容体及びプロゲス
テロン受容体に関する相対的結合親和性を示す。Ａｌｌ
ｅｎ−Ｄｏｉｓｙ試験及びＭｃＰｈａｉｌ試験の結果と
してのＥＤ₅₀は単位μｇ／ｋｇによって示してある。
「骨粗鬆症」と題する列には、抗骨粗鬆症試験の結果と
して得られたＥＤ₅₀（先に述べた投与量； 単位はμｇ
／ｋｇ，日）を示す。

【０１２１】

【表１】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中 【化２】 は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲで
   あり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   基であり、Ｒ₆はＨ、＝ＣＨ₂または−（ＣＨ₂）_mＨであ
   り、その際ｍは１または２であり、Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄
   アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₅アルキニ
   ルであり、その際アルキル、アルケニルまたはアルキニ
   ル基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択され
   た１〜３個のハロゲン原子で置換され得、Ｒ₁₁はＨ、Ｃ
   ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
   ニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキリデンであり、その際アルキ
   ル、アルケニル、アルキニルまたはアルキリデン基はフ
   ッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３
   個のハロゲン原子で置換され得、ＥはＤ環の炭素原子１
   ６及び１７と共に４〜７員環を構成し、この環はＤ環に
   対してα配置であり、Ｒ_Eで置換されており、かつ場合
   によっては１個または２個の環内二重結合を有し、Ｒ_E
   はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜
   Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₂〜Ｃ₆スピ
   ロ環付加シクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣ
   Ｒ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒ
   は、またＲ_Eが−ＮＲＲである場合は各Ｒが互いに独立
   に、炭素原子１〜６個のアルキルである）、−ＮＣＯ、
   −（ＣＨ₂）_n−Ｎ₃または−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ（前記式
   中ｎは０〜５である）であり、その際アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、アルキリデンまたはシクロアルキル
   基は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ
   Ｒ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは先に規定したとおりで
   ある）、フッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択さ
   れた１〜３個の置換基で置換され得、Ｒ₁₇は−ＯＨ、−
   ＯＣＨ₂ＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際
   Ｒは炭素原子１〜６個のアルキルである〕を有するステ
   ロイド化合物であって、Ｄ９（１０）、Ｄ５（１０）、
   Ｄ４（５）、Ｄ１１（１２）及びΔ１４（１５）の中か
   ら選択された１個以上の二重結合を任意に有し得、また
   はそのＡ環もしくはＢ環いずれかが芳香環であり得るス
   テロイド化合物。
2. 【請求項２】 Ｅ環が６員環であることを特徴とする請
   求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ環が芳香環であり、その他の環は飽和
   していることを特徴とする請求項１または２に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₇がα−プロピルであり、Ｅ環は６員
   環であり、Ｒ₃及びＲ₁₇はＯＨであり、Ｒ₆、Ｒ₁₁及びＲ
   _EはＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 請求項１から４のいずれか１項に記載の
   ステロイド化合物及び医薬に許容可能な補助物質を含有
   する医薬組成物。
6. 【請求項６】 閉経前後または閉経後の病訴の予防また
   は治療薬の製造への請求項１から４のいずれか１項に記
   載のステロイド化合物の使用。
7. 【請求項７】 病訴が骨粗鬆症であることを特徴とする
   請求項６に記載の使用。
8. 【請求項８】 避妊活性を有する医薬の製造への請求項
   １から４のいずれか１項に記載のステロイド化合物の使
   用。
9. 【請求項９】 請求項１から４のいずれか１項に記載の
   １６，１７−環付加ステロイドを製造する方法であっ
   て、式 【化３】 〔式中置換基は先の請求項に規定したとおりである〕を
   有する１７−ケトステロイドを得、炭素原子１６、即ち
   １７−ケト部分に隣接する炭素原子にω−ヨードアルキ
   ル部分を得るべく適宜官能化した置換または非置換アル
   キル鎖を結合させ、有機金属試薬での処理によってω−
   ヨードアルキル部分の閉環を惹起することを含む方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から４のいずれか１項に記載
    の１６，１７−環付加ステロイドを製造する方法であっ
    て、式 【化４】 〔式中置換基は先の請求項に規定したとおりである〕を
    有する１７−ケトステロイドを得、炭素原子１６及び１
    ７それぞれに置換または非置換アルケニル鎖を結合さ
    せ、遷移金属由来の触媒を用いてオレフィンメタセシス
    を経ての閉環を惹起することを含む方法。