CN100522984C - 具有避孕和抗骨质疏松活性的甾族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的甾族化合物：该化合物包括E环，所述E环与五元环D环共享16和17位碳原子并相对于所述D环是α位置。另外，17位上的碳原子经CO键被含氧原子的基团取代。本发明还涉及包含所述甾族化合物的药物组合物。本发明的甾族化合物非常适用于预防或治疗绝经期间或绝经后的疾病，更优选适用于预防或治疗骨质疏松症。而且，本发明的甾族化合物能用于避孕的目的。

Description

具有避孕和抗骨质疏松活性的甾族化合物
本发明涉及一类新的甾族化合物，尤其涉及具有式(I)的甾族化合物：
Figure C98108595D00041
式(I)
式中：
…R3＝O；-OH；＝NOR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基；R6是H；＝CH2或-(CH2)mH，m为1或2，其中甾族化合物可任选具有一个或多个选自Δ9(10)；Δ5(10)；Δ4(5)；Δ11(12)；Δ14(15)的双键；或者环A或B可以是芳环；在式(I)中未描绘的氢原子的存在与否取决于给定的环是饱和的还是不饱和的或是芳族的，并且一般技术熟练人员一看即知，R7是H；C1-4-烷基；C2-5链烯基或C2-5链炔基，其中烷基，链烯基或链炔基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；R11是H；C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4链炔基或C1-4亚烷基，其中烷基，链烯基，链炔基或亚烷基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；包括D环的16和17位上的碳原子的E代表4-7元环，相对于D环成α位置的所述E环被RE取代并任选包括一个或两个桥环双键；相对于D环的E环的α位置是重要的，因为具有β位置的E环的相应的甾族化合物没有所需的生物活性。必须说明的是，由于命名法的原因，本发明的一些化合物具有包括提到16β和/或17β取代基的命名。然而，不考虑这些因素，在本发明的所有化合物中，E环作为一个整体成α位置，RE是H；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基，C1-6亚烷基；C2-6螺环烷基；-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR；-NHCOR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基，在RE为-NRR时，R之间互不相关；-NCO；-(CH2)n-N3或-(CH2)n-CN，n是0-5，其中烷基，链烯基，链炔基，亚烷基或环烷基可被1-3个独立选自-OR；-SR；-OOCR；-NHR；NRR和-NHCOR，R定义如上，氟原子和氯原子的取代基取代；R17是-OH；-OCH2OR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基；具有式(I)的甾族化合物中的任何烷基，链烯基，链炔基和亚烷基可以是支链或非支链的。如果R3，R6或R11通过单链与甾族化合物骨架相连，那么甾族化合物骨架上被取代的碳原子不是包括氢原子就是包含在一个碳-碳双键中。RE通过单键与E环相连，E环上取代的碳原子还包括氢原子。
令人惊奇地发现本发明的甾族化合物具有优良的和令人感兴趣的雌激素和/或孕激素特性。由于这些特性，本发明的甾族化合物非常适用于预防或治疗包括如潮热和情绪紊乱的更年期症状的绝经期间或绝经后的疾病，如失禁，皮肤(和阴道上皮)萎缩的泌尿生殖器的疾病，以及其它的与雌激素缺乏或停服雌激素有关的疾病，如骨质疏松症，动脉粥样硬化，和阿尔茨海默疾病。本发明的甾族化合物非常适用于预防或治疗由雌激素缺乏引起的骨质疏松症。
而且，本发明的甾族化合物能用于避孕的目的。
具有16，17-环取代的甾族化合物已被描述。Chemical Abstracts 89：215660p(KamemitskiiA.V.等)描述了包括经16，17成环的5或6元环和在17位上的乙酰基的甾族化合物。然而在该报道中公开的化合物与本发明的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子带有氢原子。
Chemical Abstracts123：285604t(Wang.J.等)公开了具有含有两个三键的10元E环、在17位上的羟基以及在11位上的氢原子的甾族化合物。
EP411,733(Schering AG)公开了具有6元E环和在17位上的涉及CO-键的碳原子的甾族化合物。然而在EP411733中公开的化合物与本发明的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子带有(被取代的)芳基。这些公开的化合物是孕酮的竞争性拮抗剂。
因此，现有技术的参考资料没有公开本发明的甾族化合物。本发明的甾族化合物与现有技术公开的甾族化合物的不同在于11，16和17位上的取代。更特别的是本发明的甾族化合物包括与5元D环共享16和17位碳原子并相对于所述D环成α的E环。另外，17位上的碳原子通过CO键被含氧原子的基团取代。11位上的碳原子不带有芳基。
而且，上述公开中没有提到本发明的甾族化合物的令人感兴趣的药学特性。因此，正如用甾族化合物的体外和体内活性所定义，本发明的甾族化合物形成了一类新的甾族化合物。
在本发明的甾族化合物中，为了专门获得选择性雌激素活性，E环适合为5元环。考虑到化合物的有利的雌激素/孕激素的分布，其既包括有效的选择性雌激素也包括有效的混合雌激素/孕激素化合物，E环优选是6元环。根据优选实施方案，A环是芳环，其它环是饱和的，其中还优选R7是α-丙基。最优选的化合物，代码为Org 38515，的特征在于R3和R17是OH，R6，R11和RE是H。
本发明还涉及包括与可药用的辅剂，如在标准参考文献Gennaro等.，Remmingtons Pharmaceutical Sciences，(18th ed.，Mack PublishingCompany，1990，尤其参见Part8：药物制剂以及制备(Pharmaceutical Preparationsand Their Manufacture)中描述的辅剂，相混合的本发明的甾族化合物的药物组合物。本发明的甾族化合物和可药用的辅剂的混合物可以被压制成固体剂量单元，如丸剂、片剂，或者被加工成胶囊或栓剂。借助于合适的药用液体，该化合物也能以溶液，悬浮液，乳剂的形式用作注射制品或者用作喷雾剂，如鼻用喷雾剂。为了制备如片剂的剂量单元，可考虑使用一般的添加剂，如填充剂，着色剂，聚合粘合剂等。一般可使用任何不影响活性化合物的作用的可药用添加剂。本发明的甾族化合物还可以被包含在植入物，阴道环，补片，凝胶以及其它的一些制剂中以达到缓释作用。
可与组合物一起施用的合适的载体包括乳糖，淀粉，纤维素衍生物等或其以合适的量使用的混合物。
本发明还涉及本发明的甾族化合物在制备具有减轻绝经期间和/或绝经后的疾病症状的活性，尤其是具有抗骨质疏松活性的药物中的应用。因此本发明也涉及绝经前和/或绝经后的(更年期)疾病以及骨质疏松症的医疗适应症，即在HRT(激素替代疗法)领域中的治疗方法，其包括用上文所述化合物对病人，指女性患者，进行给药(以合适的药物剂型)。
另外，本发明涉及本发明的甾族化合物在具有避孕活性的药物生产中的应用。因此本发明还涉及避孕的医疗适应症，即一种避孕的方法，其包括用上文所述的化合物对对象，指女性或雌性动物，进行给药(以合适的药物剂型)。
最后，本发明涉及甾族化合物在具有选择性的雌激素活性的药物生产中的应用。这样的药物一般适用于HRT(激素替代疗法)领域。
一般通过先将一个适当官能化的C3或C4片段连接到甾族化合物C16α位上(分别形成5元或6元环)来完成16α，17α-成环的甾族化合物的合成。为了简化该方法，一般先将17-酮官能团转化为二甲基腙，在连接所需的侧链官能度后，再将其解离。可以通过有机金属技术，例如，用过渡金属如钐处理ω-碘代烷基衍生物(就5元环而言，以实施例I为例)，或者通过使用如叔丁基锂的试剂来形成有机锂衍生物(在实施例II中举例说明了6元环的形成)来完成闭环作用。另一方面，如实施例III所示，通过氟化物参与ω-甲硅烷基侧链中的硅基的解离来产生阴离子能完成5元环的形成。
正如在实施例IV中使用如钠或锂元素，在以阴离子基为媒介的反应中，ω-双亚乙基同样能很好地用作闭环反应的底物。
一种完全不同的方法在于通过使用由过渡金属如钌，钼或钨衍生得到的催化剂，利用烯烃置换技术来形成环。为此，将16α，17α二链烯基化了的甾族化合物作为底物。通过将C-16上的甾族酮烷基化，然后用有机金属阴离子衍生物(氧化锂等)引入烯烃片段，能容易地得到所述底物。作为这一反应的一个例子，在实施例V中显示了形成5和6元环。
因此，除了本发明的上述化合物和这些化合物的不同用途外，本发明还提供了通过形成一个加到甾族化合物骨架上且包括所述骨架16和17位碳原子的环来制备经16，17成环的甾族化合物的上述方法。在甾族化学领域中还未被应用的这些方法可制备宽范围的经16，17成环的甾族化合物。如在DE19709870中(未预先公开)描述了一种方法，该方法对于能合成的特定化合物有严格限制。该方法涉及丁二烯或二甲基丁二烯与C16-17上被强烈活化的双键之间的[4+2]环化加成反应。这意味在C17位上必须总是存在一个强吸电子取代基，如-CN或酰基，这严重限制了可合成化合物的数目。而且，该方法只能制备6元环，也只能合成有限数量和种类的化合物，并需要对称的丁二烯结构，这是因为该方法缺少区域选择性。本发明的方法没有这些限制，并便于上述的种类繁多的经16，17成5-和6-元环的甾族化合物的立体选择性的和区域选择性的合成。因此，这些方法对甾族化学领域作出了贡献。
本发明用如下方案和实施例来说明，不必受其中公开的特定实施方案的限制。
方案1：示意说明如实施例I中所描述的本发明的两种甾族化合物(12和13)的合成方法(2-13)。
方案2：示意说明如实施例II中所描述的本发明的三种甾族化合物(19，20和21)的合成方法(14-21)。
方案3：示意说明如实施例III中所描述的本发明的两种甾族化合物(30和33)的合成方法(22-33)。
方案4：示意说明如实施例IV中所描述的本发明的一种甾族化合物(39)的合成方法(34-39)。
方案5：示意说明如实施例V中所描述的本发明的一种甾族化合物(44)的合成方法(40-44)。
方案6：示意说明如实施例VI中所描述的本发明的一种甾族化合物(47)的合成方法(40-47)。
圆括号中的数字是指方案中所示化合物的相应结构式。
实施例1
尽管根据文献方法(如使用氯醌或DDQ)，通过甾族化合物在C6C7上的脱氢可容易地合成所需物质1，但还发展了一种新方法，该方法能使用各种17-α-乙炔基，17-β-羟基甾族化合物作为得到合适的17-甾族化合物的物质。用沉淀在硅藻土(Celite)上的碳酸铜处理能使它们脱乙炔基。尽管在文献中描述了使用碳酸银的相似的转化，但本发明描述的方法具有使用极其廉价试剂的优点。硅藻土上的一批碳酸铜的制备如下。通过在500ml甲醇和100ml 6N HCl混合物中搅拌15min可将100g的硅藻土提纯。过滤混合物并用水洗涤数次直至中性。将所得物料加入到60g Cu(NO3)2·3H2O在400ml水中的溶液中形成淤浆。然后在充分搅拌的同时向其中滴加含有30g Na2CO3·H2O的200ml水溶液。再搅拌15min之后过滤物料并用水冲洗(为了在干燥前除去大部分水，应将物料在丙酮中形成淤浆并过滤，随后用戊烷冲洗)。最后在80℃下真空干燥过夜，得到160g的试剂。
将4g(17β)-17-羟基孕甾-4，6-二烯-20-炔-3-酮和20g的CuCO3-硅藻土悬浮于100ml甲苯中。用迪安-斯达克榻分水器将混合物回流6hr以除去残余的水。反应过程用薄层色谱法监测。完成反应后，将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物用异丙醚-己烷处理得到2.4g的孕甾-4，-6-二烯-20-炔-3，17-二酮，m.p.182-184。用硼氢化纳还原该化合物，得到所需的17β醇，用乙酸酐将其乙酰化得到所需的物质1。
(7-α，17-β)-17-(乙酰氧基)-7-丙基雌甾-4-烯-3-酮(2)
在-40℃时，将丙基锂溶液(在-20℃，由1.4g锂与9ml丙基溴在60ml乙醚中的反应制备)加入到含有7.6gCuI的60ml无水THF中。
再搅拌0.5hr后，在-40℃时滴加含有5.2g的(17β)-17-(乙酰氧基)雌甾-4，6-二烯-3-酮(1)的20ml THF溶液。再搅拌15min完成反应，将混合物倒入300ml饱和的NH4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将在洗涤，干燥和蒸发出溶剂后分离出的有机物料溶解在30ml THF中并在3ml 6N H2SO4存在下进行搅拌以使一些Δ5，6异构体异构化为Δ4，5异构体。1小时后，用饱和的NaHCO3溶液中和混合物并用乙酸乙酯进行萃取。粗产品经硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2)分离得到2.1g的2，m.p.97-100℃。
(7-α，17-β)-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇17-乙酸酯(3)
向含有15g 2的300ml乙腈溶液中加入12g CuBr2。将混合物搅拌20hr，同时用薄层色谱法监测反应(薄层色谱板从MerckA.G.，Germang购得)。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯进行萃取。粗产品经短硅胶柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱液)分离提供了13.5g白色非晶形的3。Rf0.57(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，17-β)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇乙酸酯(4)
向含有13.5g 3的60ml DMF溶液中分批加入2.4g NaH(在矿物油中的60％分散液)。在搅拌1hr后，氢的析出减少。然后滴加3ml的甲基碘。在室温下搅拌1hr后，将反应混合物倒入300ml水中，然后用乙酸乙酯萃取产物。将蒸发掉挥发组分后的残余物溶解在20ml THF中，并向其中加入含有4g NaOH的80mlCH3OH溶液。搅拌1小时后完成皂化作用。通过加入1N H2SO4来中和反应混合物，并将产物萃取到乙酸乙酯中，得到11.5g的4，Rf0.34(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(5)
向含有10.4g 3-O-甲基7α-丙基雌二醇4的50ml的二氯甲烷溶液中依次加入15g粉状的乙酸钠，30g硅胶和32g氯铬酸吡啶
Figure C98108595D0009151652QIETU
搅拌1hr后完成氧化作用。通过加入1ml异丙醇，10min后再加150ml己烷来破坏过量的试剂。通过硅藻土过滤所有的沉淀，浓缩滤液至干燥。得到9.6g基本上纯的酮5；Rf0.54(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(6)
向含有11.2g 7α-丙基-3-O-甲基雌甾酮5的60ml甲苯溶液中加入6ml二甲基肼和0.5ml三氟乙酸。
将混合物回流1.5hr。冷却至室温后，用5％NaHCO3中和反应混合物，并且用水洗涤有机层数次，用硫酸钠进行干燥。在浓缩和经色谱分离后，得到11.4g油状的腙6；Rf0.30(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
[7-α，16-α(S)]-16-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-2-甲基丙 基]-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(7)
在-40℃下，向含有2.6g 6的30ml无水THF溶液中加入5.6ml BuLi(在己烷中的1.5N的溶液)。在该温度下将混合物搅拌0.5hr后，向其中加入含有2.7g(2R)-2-甲基-3-碘丙醇-O-叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚的5ml THF。在-20℃下再搅拌1hr后，将反应混合物倒入水中并进行萃取。随后的色谱法提供了4.6g的7；Rf0.50(庚烷/乙酸乙酯7/3)
[7-α，16-α(S)]-16-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10) -三烯-17-酮二甲基腙(8)
在50℃下，用在THF中的15ml 1M TBAF处理含有4.6g 7的5ml THF溶液1小时。混合物用100ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。在产物通过短硅胶柱后，得到3.1g油状的8；Rf0.18(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
[7-α，16-α(S)]-16-[2-甲基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]丙基]-7-丙基雌甾 -1，3，5(10)-三烯-17-酮(10)
在0℃下用2.6g甲苯磺酰氯处理含有2.8g 9的7ml吡啶溶液。搅拌2hr后，通过用冰搅拌0.5hr来分解过量试剂。用乙酸乙酯萃取产物并用色谱法纯化，得到3.2g无色油状的10；Rf0.35(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
[7-α，16-α(S)]-16-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三 烯-17-酮(9)
在55℃下，将含有3.1g 8的30ml丙酮和3ml水的混合物用3g的大孔树脂(amberlyst)-15酸性树脂(FlukaA.G.)处理2hr。然后过滤和浓缩反应混合物，得到2.8g油状的9；Rf0.75(庚烷/丙酮1/1)。
[7-α，16-α(S)]-16-(3-碘代-2-甲基丙基)-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17- 酮(11)
在65℃下，将3.2g 10和10g NaI在30ml丙酮中的混合物加热1hr。在将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取后，得到2.9g碘化物11；Rf0.55(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(4’S，7-α，16β，17-β)-3，4’，5’，16-四氢-3-甲氧基-4’-甲基-7-丙基-17H-环戊二 烯并[16，17]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇(12)
由3g金属钐和70ml无水THF中的4.7g 1，2-二碘乙烷制备SmI2的溶液。在0℃向该溶液中加入20mg三(二苯甲酰methanato)铁，然后加入含有2.8g11的10ml THF溶液。再搅拌1hr后，将混合物倒入水中，用2N H2SO4酸化并用乙醚萃取。
将所得粗产品进行色谱分离以除去一些16，17-β异构体，得到1.6g 12；Rf0.32(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
有关的β异构体的Rf值为0.37。
(4’S，7-α，16-β，17-β)-3’，4’，5’，16-四氢-4’-甲基-7-丙基-17H-环戊二烯并 16，17]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇(13)
向含有700mg 12的5ml甲苯溶液中加入15ml DIBAL(在甲苯中的1M溶液)。将混合物回流3hr以完成醚的裂解。通过加入水来分解过量试剂，然后用40ml2N HCl进一步稀释。用乙酸乙酯萃取产物。干燥和浓缩后，用二异丙醚研制剩余物，得到460mg晶状13；M.p.166-168℃；Rf0.36(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
实施例II
(7-α，16-α)-16-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]丁基]-3-甲氧基 -7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(14)
在-60℃向含有3.9g腙6的45ml无水THF溶液中加入在己烷中的8.5ml 1.5NBuLi溶液。搅拌0.5hr后，向其中滴加含有4.2g 4-碘代丁醇-TBDMS醚的5ml THF溶液。随后在-20℃搅拌该混合物1hr，然后将其倒入200ml水中并用乙酸乙酯萃取。
经硅胶色谱提纯作用得到6.2g油状的14；Rf0.52(庚烷/乙酸乙酯7/3)。(7-α，16-α)-16-(4-羟基丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二 甲基腙(15)
将含有6g14的5ml THF溶液用在THF中的20ml 1M氟化四丁铵处理2hr。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经色谱法分离后留下4.1g油状的15；Rf0.17(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，16-α)-16-(4-羟基丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮 (16)
将由4g15，40ml丙酮，4ml水和4g大孔树脂-15酸性树脂组成的混合物在50℃搅拌2hr。将混合物过滤，浓缩并溶解在40ml甲苯中，干燥并浓缩，得到3.7g基本上纯的16；Rf0.61(庚烷/丙酮1/1)；原材料Rf0.65。
(7-α，16-α)-16-[4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]丁基]-7-丙基雌甾-1，3，5(10)- 三烯-17-酮(17)
将3.7g 16和在10ml无水吡啶中的3.2g甲苯磺酰氯的混合物在0-5℃搅拌3hr。用水稀释后，用乙酸乙酯萃取产物。经色谱提纯作用得到4.6g甲苯磺酸酯17；Rf0.45(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，17-α)-16-(4-碘代丁基)-3-甲氧基-7-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮 (18)
将4.6g17和在50ml丙酮中的20g NaI的混合物在60℃加热1.5hr。将反应混合物浓缩，用水稀释并用甲苯萃取。干燥、浓缩后，得到4.4g基本上纯的碘化物18；Rf0.50(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，16-α，17-α)-3-甲氧基-7-丙基-16，24-环-19，21-二去甲基胆-1，3，5(10)-三 烯-17-醇(19)
在-60℃将含有3.8g碘化物18的20ml无水THF的溶液用在庚烷中的9ml1.7M的叔丁基锂溶液处理。在-60℃下搅拌15min后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将除去挥发性组分后得到的粗产品用庚烷研制，得到1.9g基本上纯的19；M.p.161-162℃；Rf0.40(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，16-α，17-α)-17-羟基-7-丙基-16，24-环-19，21-二去甲基胆-4-烯-3- 酮(21)
在-33℃，向含有1g锂的90ml液态氨溶液中加入含有1.3g 19的30ml无水THF溶液。在回流氨中搅拌4hr后，将反应混合物用20ml乙醇处理，然后在稳定的氮气流条件下蒸发掉氨。剩余物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，然后将剩余物用庚烷进行研制，得到1.1g纯二烯醇醚中间体；M.p.190-192℃。
将该物料溶解在25ml THF中并用5ml 6N H2SO4处理。搅拌6hr后，用Na2CO3中和混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。所得粗产品经色谱提纯作用得到610mg白色泡沫状的21；Rf0.25(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(7-α，16-α，17-α)-7-丙基-16，24-环-19，21-二去甲基胆-1，3，5(10)-三烯-3，17- 二醇(20)
向含有600mg 19的5ml无水甲苯溶液中加入在甲苯中的12ml 1M DIBAH(氢化二异丁基铝)。回流2hr后完成脱甲基作用。通过小心加入水来破坏过量试剂并随后将混合物倒入50ml 4N盐酸中，将产物萃取到乙酸乙酯中。干燥，浓缩有机层，用二异丙醚处理残余物，得到310mg 20；M.p.240℃，Rf0.20(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
实施例III
(11-β，16-α)-11-甲基-16-[2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙-2-烯基]雌甾-5-烯- 3，17-二酮3-环(1，2-亚乙基)缩醛(23)
在-50℃下，向12.7ml六甲基二硅氮烷在50ml THF中的溶液中加入40ml1.5M BuLi的庚烷溶液。搅拌20min后，在-50℃时向其中缓慢加入含有16.5g 22的100ml THF溶液。再搅拌0.5hr后，加入25ml含有25g 3-碘代-2-三甲基甲硅烷基甲基丙烯的THF溶液。在-20℃时搅拌反应混合物3hr，然后将其倒入400ml水中。产物用乙酸乙酯萃取并用硅胶色谱分离。用庚烷进行研制后得到12.5g产品23；M.p.184-185℃；Rf0.55(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氢-17-羟基-11-甲基-4’-亚甲基-3’H-环戊二 烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-环(1，2-亚乙基缩醛)(24)
用4ml 1M氟化四丁铵(TBAF)的THF溶液处理200ml含有8.8g 23的无水THF溶液。将混合物回流15min以完成闭环反应。然后再加入15ml 1M TBAF溶液并延长回流1hr以便使反应中形成的17-氧-甲硅烷基醚裂解。然后将混合物浓缩至小体积并用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。用色谱提纯得到4.0g 24；M.p.141-142℃，Rf0.28(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氢-17-羟基-4’-(羟基甲基)-11-甲基- 3’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-环(1，2-亚乙基缩醛)(25)及其4’R 类似物(26)
用3ml 10M甲硼烷-甲硫醚配合物和4ml 1，5-环辛二烯(在30ml无水THF中)制备二环壬硼烷(9-BBN)溶液。向该溶液中加入10ml含有3.8g 24的THF溶液。
将混合物搅拌2hr，并通过小心加入1ml乙醇，然后加入20ml 2N NaOH溶液和10ml 30％ H2O2来破坏过量试剂。将混合物再搅拌3hr，然后用水进一步稀释并用乙酸乙酯萃取。
在硅胶上将粗产品进行色谱分离(用甲苯/丙酮作洗脱液)，得到2.1g 25(M.p.178℃，Rf0.47(甲苯/丙酮1/1))和1.2g26(Rf0.55(甲苯/丙酮1/1))。(4’R，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氢-17-羟基-11-甲基-4-[[[(4-甲基苯 基)磺酰基]氧基]甲基]-3’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮-3-环(1，2- 亚乙基缩醛)(31)
在0-5℃，将5ml含有1.2g26和0.8g甲苯磺酰氯的吡啶溶液搅拌0.5hr。然后用冰-水稀释混合物，搅拌15min，用乙酸乙酯萃取。干燥和浓缩有机相，得到1.6g基本上纯的31；Rf0.52(甲苯/乙酸乙酯7/3)。
(4’R，11-β，16-β，17β)-4’-丁基-4’，5’，16，17-四氢-17-羟基-11-甲基-3’H-环戊 二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮(32)
在-20℃时，通过向20ml含有2.3g CuI的THF中加入12ml 2M的溴化丙基镁/乙醚溶液制备铜酸盐试剂。搅拌15min后，向其中加入3ml含有600mg 31的THF。在-20℃时，再继续搅拌2hr。通过加入60ml饱和NH4Cl和10ml 10％氨水结束反应，随后用乙酸乙酯萃取。粗产物用色谱分离，得到420mg 32；M.p.97-98℃，Rf0.45(己烷/乙酸乙酯7/3)。
(4’R，11-β，16-β，17-β)4，-丁基-4，，5’，16，17-四氢-17-羟基-11-甲基-3’H-环戊 二烯并[16，17]雌甾-4，16-二烯-3-酮(33)
用2ml 4N H2SO4处理5ml含有400mg 32的丙酮溶液。在室温下2hr后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经色谱提纯作用得到360mg基本上纯的非晶形物料33；Rf0.27(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’，5’，16，17-四氢-4’-(羟基甲基)-11-甲基-17-[(三 甲基甲硅烷基)氧基]-3’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-环(1，2-亚 乙基缩醛)(27)
在多步法中进行17-OH官能团的保护。首先将伯醇乙酰化。接着向2ml含有750mg25的吡啶溶液中加入5mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后加入0.5ml乙酸酐。搅拌1hr后，加入10g冰-水，然后用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机物料，并用庚烷-二异丙醚处理残余物，得到730mg单乙酸酯；M.p.112℃。将该物料溶解在3ml含有200mg咪唑的DMF中。然后加入240μl TMS-氯化物，在室温下搅拌混合物0.5hr。在加入15ml水后，用乙醚萃取产物。经干燥和浓缩得到900mg基本上纯的甲硅烷基醚；Rf0.54(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
将所得产物溶解在3ml无水THF中并加入70mg LiAlH4。搅拌10min后，将混合物依次用0.3ml水，0.1ml 2N NaOH和1g Na2SO4处理。然后经硅藻土进行过滤并浓缩得到700mg非晶形的物料27；Rf0.29(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(4，S，11-β，16-β，17-β)-3，3-[1，2-亚乙基双(氧)]-4’，5’，16，17-四氢-11-甲基- 17-[(三甲基甲硅烷基)氧]-3’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-4’-甲醛(28)
向15ml含有600mg 27的二氯甲烷溶液中加入1.5g无水乙酸钠，2.5g硅胶，然后加入2g氯铬酸吡啶
Figure C98108595D0009151652QIETU
将混合物在室温下搅拌1hr。然后加入50ml乙醚并再次搅拌15min。经硅藻土过滤反应混合物，然后蒸发掉挥发性组分，得到420mg基本上纯的甲醛28；一种在静置条件下缓慢固化的化合物；Rf0.48(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’-乙烯基-4’，5’，16，17-四氢-11-甲基-17-[(三甲基甲 硅烷基)氧基]-3’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5，16-二烯-3-酮3-环(1，2-亚乙基缩醛) (29)
在-40℃时，向25ml含有1.3g氯化甲基三苯基鏻的THF中加入1.7ml 1.5MBuLi的己烷溶液。搅拌30min后，加入2ml含有400mg 28的THF。将混合物在约0.5hr内加热至室温，然后倒入100ml水中中止反应。将产物用二乙基醚萃取，随后经色谱分离得到280mg油状的29；Rf0.53(庚烷/乙酸乙酯7/3)；原材料Rf：0.23。
(4’S，11-β，16-β，17-β)-4’-乙烯基-4’，5’，16，17-四氢-11-甲基-17-羟基-3’H-环 戊二烯并[16，17]雌甾-4，16-二烯-3-酮(30)
在45℃时，将含有260mg 29的3ml　THF和3ml 4N H2SO4的混合物的溶液搅拌2hr。然后将反应混合物用5％ NaHCO3溶液中和并将产物萃取到乙酸乙酯中。
经短程硅胶色谱法分离得到150mg 30；Rf0.25(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
实施例IV
3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(35)
向200ml含有15.5gr 3-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(34)的DMF溶液中加入13g咪唑，然后滴加20ml含有15gTBDMSCl的乙醚溶液。再次搅拌16hr后，将反应混合物倒入2升水中，所得混合物被搅拌10min。过滤沉淀并真空干燥，得到20g 35，M.p.100-103℃。
(16α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16-(4-丁炔基)雌甾-1， 3，5(10)-三烯-17-酮二甲基腙(36)
用首先由4-溴-1-丁炔产生的阴离子进行甾族化合物的烷基化作用。过程如下。在-20℃时，将100ml含有11.9g 35的THF溶液用20ml 1.5M BuLi的己烷溶液处理。在-20℃搅拌1hr后，冷却反应混合物至-70℃。向其中滴加4-溴-1-丁炔的阴离子的冷溶液(通过在-78℃下向50ml THF中的7.7g4-溴-1-丁炔中加入36mlBuLi来制备所述冷溶液)并加热反应混合物至室温。然后再次搅拌混合物1hr，将其倒入300ml 10％ NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯萃取产物。经色谱法分离后得到9.5g油状的36；Rf0.85(甲苯/乙酸乙酯6/4)。
(16α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16-(4-丁炔基)雌甾- 1，3，5(10)-三烯-17-酮(37)
向由100ml含有9g 36的THF和70ml 1M乙酸盐缓冲液组成的溶液(pH4.5)中加入40ml含有15g高碘酸的乙醇。搅拌混合物24hr。然后加入500ml水并用乙酸乙酯萃取产物。所得粗产品经色谱法分离得到4.2g37。
(16α，17α)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-16，23-环-19，24- 二去甲基胆-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(38)
由3.4g萘和30ml含有150mg锂片的无水THF制备萘基锂溶液。将该溶液滴加到5ml含有560mg 37的THF溶液中直至反应混合物为暗绿色。再次搅拌10min后，将反应混合物倒入30ml NH4Cl中并用乙酸乙酯萃取产物。
经色谱分离提纯得到150mg晶状38。
(16α，17α)-16，23-环-19，24-二去甲基胆-1，3，5(10)，20-四烯-3，17- 二醇(39)
将5ml含有130m g35的5％HCl的甲醇溶液在室温下搅拌2hr。然后反应混合物用3ml吡啶处理并进行浓缩，用10ml水稀释。将产物萃取到乙酸乙酯中，最后用色谱法提纯，得到65mg 39；M.p.203-205℃。
实施例V
(7α，16α)-7-甲基-16-(丙-2-烯基)-雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮3，3-二甲基 缩醛(41)
在-20℃时，由16.6ml 1.5M丁基锂的己烷溶液和3.85ml二异丙基胺的35mlTHF溶液制备二异丙基氨基化锂溶液。搅拌20min后，加入30ml含有8.3g甾族合物40的THF溶液并将混合物在-20℃搅拌20min。冷却至-40℃后，加入2.2ml烯丙基溴，然后在-20℃继续搅拌4hr，之后用薄层色谱监测表明反应完成。加入200ml 5％的NaHCO3溶液将混合物骤冷，然后用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法(己烷-5％乙酸乙酯作为洗脱液)得到7.2g的白色固体状41；M.p.85-86℃。
(7α，16α，17β)-7-甲基-16，17-双(丙-2-烯基)-17-羟基-雌甾-5(10)烯 -3-酮3，3-二甲基基缩醛(42)
在-40℃时，向15ml 1M的溴化烯丙基镁(在30ml THF中)溶液中加入30ml含有4.5g的41的THF溶液。在此温度下搅拌30min后，将混合物倒入250ml 10％的NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取，所得产物经色谱分离得到3.2g白色非晶状的16α，17α二烯丙基衍生物42。
(7α，16α，17α)-7-甲基-17-羟基-16，24-环-19，21-二去甲基胆-5(10)， 22-二烯-3-酮3，3-二甲基缩醛(43)
将200mg二氯化双(三环己基膦)亚苄基钌加入到30ml含有1.3g 42的二氯甲烷溶液中，搅拌直至反应完成。浓缩除去部分溶剂而残余物经硅胶柱色谱分离得到1.1g白色非晶状的43。Rf＝0.38(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。
(7α，16α，17α)-7-甲基-17-羟基-16，24-环-19，21-二去甲基胆-4，22-二烯-3- 酮(44)
将30ml含有1g 43的丙酮溶液用5ml 2N HCl处理。在室温下搅拌2hr后反应完成。用5％NaHCO3溶液中和后，用乙酸乙酯萃取混合物，并将产物通过短硅胶柱。所得产物用二异丙醚处理，得到0.65g 44；M.p.130-131℃；Rf0.14(庚烷/乙酸乙酯7/3)。
实施例VI
(7α，16α，17α)-7-甲基-16-(丙-2-烯基)-17-羟基-孕甾-5(10)，20- 二烯-3-酮3，3-二甲基缩醛(45)
在-50℃时，通过向0.32ml乙烯基三丁基锡(在3ml THF中)中加入0.8ml1.6M丁基锂的己烷溶液来制备乙烯基锂溶液。搅拌20min后，向其中滴加2ml含有300mg 41的THF溶液。再搅拌15min后，加入20ml 10％NH4Cl溶液使混合物骤冷，然后将产物萃取到乙酸乙酯中。随后经色谱提纯得到120mg非晶状的45；Rf0.56(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。
(7α，16β，17β)-16，17-二氢-17-羟基-5’H-环戊二烯并[16，17]雌甾-5 (10)，16-二烯-3-酮3，3-二甲基缩醛(46)
将30mg二氯化双(三环己基膦)亚苄基钌加入到4ml含有120mg 45的二氯甲烷溶液中。搅拌2hr后，将混合物浓缩并经硅胶柱过滤，得到80mg 46，Rf0.40(庚烷/乙酸乙酯7/3V/V)。
(7α，16β，17β)-7-甲基-16，17-二氢-17-羟基-5’H-环戊二烯并[16，17]雌甾- 4，16-二烯-3-酮(47)
用0.2ml 2N HCl处理2ml含有80mg 46的丙酮溶液。在室温下搅拌2hr后，通过加入NaHCO3来中和反应混合物，并用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取并使之经过短硅胶柱，得到45mg 47；M.p.175-176℃，Rf0.49(庚烷/乙酸乙酯1/1V/V)。
方案I
Figure C98108595D00191
方案II
方案III
Figure C98108595D00211
方案iv
Figure C98108595D00221
方案V
Figure C98108595D00231
方案VI
Figure C98108595D00241
实施例VII
预防大鼠体内因卵巢切除引起的骨质损失的试验(抗骨质疏松试验) 引言
由于缺乏雌激素，因此卵巢切除会引起大鼠体内的骨质损失。用雌激素化合物给药可以预防骨质损失。本试验用来评估一种化合物在卵巢切除后的大鼠体内的抗骨质疏松活性。通过用周边定量计算X线断层照相术(pQCT)测定小梁骨矿质密度能评估化合物对骨重量的作用。
试验动物
优选成熟未交配的雌性Wistar大鼠，225-250g。鼠种：Hsd/Cpd：Wu，SPF-bred by Harlan，CPB，Zeist，荷兰。
实验
在实验的第一天将大鼠进行称重并按体重放入笼中。最轻的大鼠放入第一个笼中，最重的大鼠放入最后一个笼中。对每组大鼠进行随机处理。每组大鼠由1只完整的安慰剂大鼠，1只OVX安慰剂大鼠，1只OVX对照大鼠和1只经相应的n次处理的大鼠组成(每组鼠3+n只)。
在乙醚麻醉下，进行Sham手术和卵巢切除术。在24小时内从麻醉状态苏醒过来之后，每天用赋形剂，参照化合物或试验化合物对大鼠实施一次或两次给药，持续四周。
用pQCT检测骨矿质密度
在解剖新鲜组织后，立即用pQCT(周边定量计算X线断层照相机；XCT960A，Stratec，Birkenfeld，Germany)检测股骨的干骺端部的小梁骨矿质密度(mg/cm3)。由于X-射线束，进行具有1mm标准厚度的两次360°扫描。扫描分辨为0.148×0.148mm。在距离股骨末梢5.5mm处进行一次扫描，在该处可测量干骺端部的小梁骨矿质密度。在骨干内距离股骨末梢13.5mm处进行另一次扫描，此处不含小梁骨。在后一次扫描中测量了皮质骨矿质密度和几何参数，如皮质厚度，总骨面积，内径和外径。在对股骨未梢中小梁骨矿质密度的测量中，内部分析和相互分析的偏差为大约2-3％。XCT-960A用夹在丙烯酸塑料中的羟基磷灰石的标准样校正。
结果说明
卵巢切除术导致了小梁骨矿质密度统计学上显著地降低(P≤0.05，二向方差分析)。与卵巢被切除的对照组相比，当末梢股骨的平均骨矿质密度值显著增加时，试验化合物被认为是有效的。
与经Sham手术和卵巢切除术的组相比，能够使小梁骨矿质密度的平均比例差达到40-60％范围内时的剂量是有效剂量(ED50)。
参考文献
Wronski T.J.和Yen C.F.：用作绝经后骨质损失的动物模型的卵巢切除的大鼠。Cells and Materials，Supp.1(1991)：69-76.
Yamazaki I.和Yamaguchi H.：卵巢切除的骨质稀少的大鼠模型的特性。J.Bone Min.Res4(1989)：12-22。
Ederveen A.G.H.，Spanjers C.P.M.，QuaijtaalJ.H.M.和Kloosterboer H.J.：在成熟卵巢切除大鼠中用替勃龙(Org OD 14)或17α-乙炔基雌二醇治疗对骨质损失、骨代谢和皮质骨和小梁骨的生物力学质量的效果。Osteoporosis Int.inpress，1998。
实施例VIII
体外受体结合试验
通过人体乳腺肿瘤细胞中存在的胞浆孕酮受体可测定本发明化合物的相对孕酮受体结合亲合力(MCF-7细胞，培养时间16h，温度4℃)并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的亲合力进行比较(按照E.W.Bergink等人，J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)中描述的方法。
除用17β雌二醇作为参照外，用与上述相同的方法测定相对的雌二醇受体结合亲合力。
体内雌激素活性试验
用已知的在F.Allen，L.A.Doisy，J.Amer.Med.Assoc.，81，819-821(1923)中描述的Allen Doisy试验方法测定体内雌激素活性。
体内孕激素活性试验
用已知的在McPhail，M.K.：The assay of progestin，Journal　ofPhysiology，1934，83：145-156中描述的McPhail试验方法测定体内孕激素活性。
将实施例I-VI的几种化合物以及以类似方法合成的本发明的其它化合物进行实施例VII和VIII中所述试验。结果见表，其中标明了A环的类型以及在C7，C11和C17上的取代基。在E列和P列中给出了雌激素和孕酮的相对结合亲和力。Allen Doisy和McPhail试验的ED50结果以μg/kg标明。在标题为“骨质疏松”一列中给出了抗骨质疏松试验的ED50结果(如上所述，剂量以每天μg/kg计)。
Figure C98108595D00281

Claims (8)

1.具有下式的甾族化合物
Figure C98108595C00021
式中
R3是-OH；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基；
R6是H；＝CH2或-(CH2)mH，m为1或2；
R7是H；C1-4-烷基；C2-5链烯基或C2-5链炔基，其中烷基，链烯基或链炔基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；
R11是H；C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4链炔基或C1-4亚烷基，其中烷基，链烯基，链炔基或亚烷基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；
E连同D环的16和17位上的碳原子一起代表6元环，所述环相对于D环为α位置，被RE取代；
RE是H；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；C1-6亚烷基；C2-6螺环烷基；-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR；-NHCOR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基，在RE为-NRR时，各R之间互不相关；-NCO；-(CH2)n-N3或-(CH2)n-CN，n是0-5，其中烷基，链烯基，链炔基，亚烷基或环烷基可被1-3个独立选自-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR和-NHCOR，R定义如上，氟原子和氯原子的取代基取代；
R17是-OH；-OCH2OR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1的甾族化合物，其特征在于R7是α-丙基，R3和R17是OH，R6，R11和RE是H。
3.包括根据权利要求1或2的甾族化合物和可药用辅剂的药物组合物。
4.根据权利要求1或2的甾族化合物在制备用于预防或治疗更年期症状和与雌激素缺乏或停用雌激素有关的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于所述疾病是骨质疏松症。
6.根据权利要求1或2的甾族化合物在制备具有避孕活性的药物中的用途。
7.根据权利要求1或2的经16，17成环的甾族化合物的制备方法，包括采用具有下式的17-甾酮化合物，
Figure C98108595C00031
其中取代基具有与上述权利要求1中所述的相同定义，并在相邻于17-酮部分的C16上连接被合适地官能团化的取代的或未取代的烷基以得到ω-碘代烷基部分，并通过用有机金属试剂处理使得ω-碘代烷基部分发生闭环。
8.根据权利要求1或2的经16，17成环的甾族化合物的制备方法，包括采用具有下式的17-甾酮化合物，
其中取代基具有与上述权利要求1中所述的相同定义，并在C16和C17每一个上连接取代的或未取代的链烯基，并使用衍生于过渡金属的催化剂，经烯烃置换作用进行闭环反应。
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