NO310724B1 - Steroid-forbindelser med befruktningshindrende og antiosteoporose-aktivitet, anvendelser derav, farmasöytiskpreparat inneholdende steroidforbindelsene samt fremgangsmåte forfremstilling derav - Google Patents
Steroid-forbindelser med befruktningshindrende og antiosteoporose-aktivitet, anvendelser derav, farmasöytiskpreparat inneholdende steroidforbindelsene samt fremgangsmåte forfremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO310724B1 NO310724B1 NO19980737A NO980737A NO310724B1 NO 310724 B1 NO310724 B1 NO 310724B1 NO 19980737 A NO19980737 A NO 19980737A NO 980737 A NO980737 A NO 980737A NO 310724 B1 NO310724 B1 NO 310724B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ring
- steroid
- solution
- alkyl
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 Steroid Compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-yne Chemical compound BrCCC#C XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFJUPOHDHZILEV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylboronane Chemical compound C1CCCCCCCB1C1CCCCCCCC1 KFJUPOHDHZILEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QHORRKSZGBYGPH-UHFFFAOYSA-L benzylidene(dichloro)ruthenium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1 QHORRKSZGBYGPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- QGPMZVCLBQLHQX-XSYGEPLQSA-N (8r,9s,13s,14s)-17-(dimethylhydrazinylidene)-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(=NN(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGPMZVCLBQLHQX-XSYGEPLQSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007115 1,4-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDGWNPNLFEXIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)prop-2-enyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=C)CI FLDGWNPNLFEXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- CJSBUWDGPXGFGA-UHFFFAOYSA-N dimethyl-butadiene Natural products CC(C)=CC=C CJSBUWDGPXGFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- VTIZPJJBPVMLRT-UHFFFAOYSA-N heptane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)C VTIZPJJBPVMLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- INGJYKISFRSCQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-iodobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCI INGJYKISFRSCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny klasse steroide forbindelser og spesielt en steroidforbindelse som har formel (I)
hvor
^R3 er =0; -OH; = -OR eller -OOCR, hvor R er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer;
R7 er H; Ci-4-alkyl; C2-5-alkenyl eller C2-5-alkynyl,
Rn er H; C-M-alkyl; C2-4-alkenyl; C2^-alkynyl eller Ci-4-alkyliden,
E representerer, sammen med karbonatomene 16 og 17 i ring D, en fire til syv-
leddet karbosyklisk ring, idet nevnte ring er a i forhold til D-ringen, substituert med Re og eventuelt omfatter én eller to endocykliske dobbeltbindinger;
RE er H; C^-alkyl; C2-6-alkenyl; C2-6-alkynyl; Ci^-alkyliden; -(CH2)n-OH,
-(CH2)n-CHO; -OR; -OOCR; hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
-(CH2)n-N3 eller -(CH2)n-CN, hvor n er 0 til 5,
R17 er -OH; eller -OOCR hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
idet den steroide forbindelsen eventuelt kan ha én eller flere dobbeltbindinger valgt fra gruppen A9(10); A5(10); A4(5); eller ring A kan være aromatisk, og stereoisomere derav. Idet a-stillingen til ring E vis-å-vis ring D er vesentlig, ettersom de tilsvarende steroider som har ring E i p-stilling ikke har den nødvendige biologiske aktivitet. Det skal bemerkes at, på grunn av nomenklaturen, vil noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha et navn som omfatter referanse til 16p- og/eller 17(3-substituenter. Uansett er imidlertid, i alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, E-ringen som helhet a;
Enhver alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkyliden-gruppe i steroid-forbindelsen som
har formel (I), kan være forgrenet eller uforgrenet. Hvis R3 eller Rn er forbundet med steroid-skjelettet gjennom en enkeltbinding, omfatter det substituerte karbonatomet i steroid-skjelettet enten et hydrogenatom eller er
involvert i en dobbel karbon-karbon-binding. Re er forbundet med E-ringen gjennom en enkeltbinding, idet det substituerte karbonatomet i E-ringen også omfatter et hydrogenatom.
Det ble overraskende funnet at steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerkede og interessante østrogene og/eller progestagene egenskaper. På grunn av disse spesifikke karakteristika er steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget egnet for anvendelse for forhindring eller behandling av peri-menopausale eller post-menopausale lidelser, omfattende klimakterie-symptomer så som hetebølger og humør-forstyrrelser, urogenitale lidelser så som inkontinens, hud- (og vagina-epitel-) atrofi og andre symptomer knyttet til østrogen-mangel eller østrogen-svekking, så som osteoporose, aterosklerose og Alzheimer's sykdom. Steroid-forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget egnet for forhindring eller behandling av osteoporose som er et resultat av østrogen-mangel.
Videre kan steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for befruktningshindrende formål.
Steroid-forbindelser som har 16,17-ring-substitusjon er beskrevet. Chemical Abstracts 89: 215660p (Kamernitskii A.V. et al.) beskriver en steroid-forbindelse omfattende en 16,17-ringsluttet 5- eller 6-leddet ring og en acetyl-gruppe i stilling 17. Forbindelsene beskrevet i denne publikasjonen skiller seg imidlertid fra steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at karbonatomet i stilling 11 bærer et hydrogenatom.
Chemical Abstracts 123: 285604t (Wang, J. et al.) beskriver steroid-forbindelser som har en 10-leddet E-ring med to trippel-bindinger, en hydroksyl-gruppe i stilling 17 og et hydrogenatom i stilling 11.
EP 411,733 (Schering AG) beskriver en steroid-forbindelse som har en 6-leddet E-ring, idet karbonatomet i stilling 17 er med i en CO-binding. Forbindelsene beskrevet i EP 411733 skiller seg imidlertid fra steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at karbonatomet i stilling 11 bærer en (substituert) aryl-gruppe. Disse forbindelsene er beskrevet som kompetitive antagonister for progesteron.
Således beskriver ingen av disse referansene fra kjent litteratur steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de som er beskrevet i kjent litteratur ved substitusjon i stillingene 11, 16 og 17. Mer spesielt omfatter steroid-forbindelsene ifølge oppfinnelsen en ring E, som deler karbonatomene i stillingene 16 og 17 med den fem-leddede ring D og er a i forhold til nevnte D-ring. I tillegg er karbonatomet i stilling 17 substituert med en oksygenatom-inneholdende gruppe gjennom en CO-binding. Karbonatomet i stilling 11 bærer ikke en aryl-gruppe.
Videre angir ingen av publikasjonene ovenfor de interessante farmasøytiske egenskapene til steroid-forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse danner således en ny klasse steroid-forbindelser, som definert ved deres in vitro og in vivo aktivitet.
Spesielt for å oppnå selektiv østrogen-aktivitet, er i steroid-forbindelsene ifølge oppfinnelsen, E-ringen hensiktsmessig en fem-leddet ring. Det er foretrukket at E-ringen er en seks-leddet ring, på grunn av forbindelsenes fordelaktige østrogen/progestogen-profiler, som omfatter både kraftige, selektive østrogener og kraftige blandede østrogen/progestagen-forbindelser. I henhold til en foretrukket utførelsesform er A-ringen aromatisk og de andre ringene er mettede, og det er videre foretrukket at R7 er a-propyl. Den mest foretrukne forbindelse, betegnet Org 38515, er videre karakterisert ved at R3 og R17 er OH og Rn og RE er H.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en steroid-forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel, så som beskrevet i standard-referansen, Gennaro et al., Remmington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack publishing Company, 1990, se spesielt del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture.). Blandingen av steroid-forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk godtagbare tilsetningsmidler kan presses til faste doseenheter, så som piller, tabletter eller kan fremstilles i kapsler eller suppositorier. Ved hjelp av farmasøytisk egnede væsker kan forbindelsene også anvendes som et injeksjons-preparat i form av en løsning, suspensjon eller emulsjon eller som en spray, f.eks. nesespray. For fremstilling av doseenheter, f.eks. tabletter, kan anvendelse av konvensjonelle additiver så som fyllstoffer, farvestoffer, polymere bindemidler og lignende anvendes. Generelt kan et hvilket som helst farmasøytisk godtagbart additiv som ikke innvirker på funksjonen av de aktive forbindelser, anvendes. Steroid-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også innbefattes i et implantat, en vaginal ring, et plaster, en gel og et hvilket som helst annet preparat for forsinket frigjøring.
Egnede bærere med hvilke preparatene kan administreres, omfatter laktose, stivelse, cellulose-derivater og lignende eller blandinger derav anvendt i egnede mengder.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en steroid-forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som har lindrende aktivitet for. peri- og/eller post-menopausale lidelser, spesielt anti-osteoporose-aktivitet. Oppfinnelsen egner seg således også for medisinske indikasjoner ved peri-og/eller post-menopausale (klimakterie) lidelser og osteoporose, dvs. en metode for behandling innen området HRT ("hormon replacement" terapi), som omfatter administrering til en kvinnelig pasient av en forbindelse som beskrevet ovenfor (i en egnet farmasøytisk doseform).
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en steroid-forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som har befruktningshindrende aktivitet. Oppfinnelsen er således også egnet ved medisinsk indikasjon for befruktningshindring, dvs. en metode for befruktningshindring som omfatter administrering av en forbindelse som beskrevet ovenfor (i en egnet farmasøytisk doseform), til et individ, som er en kvinne eller et hunndyr.
Endelig angår oppfinnelsen anvendelse av steroid-forbindelsen for fremstilling av et medikament som har selektiv østrogen aktivitet, idet et slikt medikament generelt er egnet på området HRT ("hormon replacemenf-terapi).
Syntese av 16a,17a-ringsluttede steroider blir generelt utført ved først å binde et hensiktsmessig funksjonalisert C3- eller C4-fragment til Ci6 a-stilling i steroidet (for dannelse av henholdsivs 5-leddede eller 6-leddede ringer). For å lette denne prosessen blir 17-keto-funksjonen generelt først omdannet til et dimetylhydrazon, som blir avspaltet igjen etter samling av de ønskede sidekjede-funksjonalitetene. Ring-lukning kan tilveiebringes ved organometalliske teknikker, så som behandling av co-jodalkylderivater med overgangsmetaller, så som samarium (når det gjelder 5-leddede ringer, eksemplifisert i eksempel I) eller ved dannelse av organolitium-derivater ved anvendelse av reagenser så som f-butyllitium (eksemplifisert for dannelse av 6-leddede ringer i eksempel II). Alternativt kan dannelse av fem-leddede ringer tilveiebringes via dannelse av anioner ved fluorid-assistert spaltning av silicium-grupper i ©-silyl-sidekjeder, som funnet i eksempel III.
co-acetylener kan tilsvarende like godt tjene som substrater for ringluknings-reaksjoner i rest-anion-medierte reaksjoner, ved anvendelse av elementer så som natrium eller litium som eksemplifisert i eksempel IV.
En helt forsjellig tilnærming består i dannelse av ringsluttede ringer ved anvendelse av olefin-metatese-teknikker, ved anvendelse av katalysatorer
avledet fra overgangsmetaller så som ruthenium, molybden eller wolfram. Før dette formålet tjener 16a,17a-dialkenylerte steroider som substrater. De er lett tilgjengelige ved alkylering av steroidale ketoner ved C-16, fulgt av innføring av et alken-fragment via organometalliske anioniske derivater (litiater etc). Som et eksempel på en slik reaksjon er dannelse av både 5- og 6- leddede ringer demonstrert i eksempel V.
I tillegg til de ovenstående forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og de forskjellige anvendelser av disse forbindelsene, tilveiebringer således oppfinnelsen også ovenstående fremgangsmåter for fremstilling av 16,17-ringsluttede steroider ved å danne en ring som blir satt til et steroid-skjelett, hvilken ring omfatter karbonatomene 16 og 17 i nevnte skjelett. Disse fremgangsmåtene, som ikke har vært anvendt innen steroid-kjemi, tillater fremstilling av en rekke 16,17-ringsluttede steroider. F.eks. i DE 19709870 (ikke forhånds-publisert) er det beskrevet en fremgangsmåte som har alvorlige begrensninger i de spesifikke forbindelsene som kan syntetiseres. Metoden involverer en [4+2] cykloaddisjons-reaksjon av butadien eller dimetylbutadien med en sterkt aktivert dobbeltbinding ved C16-17. Dette betyr at i C17 må alltid en sterk elektron-tiltrekkende substituent, så som -CN eller -acyl, være til stede, hvilket sterkt begrenser antall opsjoner. Videre tillater fremgangsmåten bare at 6-ringer kan fremstilles, tillater et begrenset antall og variasjon av forbindelser og krever en symmetrisk butadien-struktur, og metodene mangler regioselektivitet. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har ikke disse begrensningene og tillater stereoselektiv og regioselektiv syntese av en rekke 5- og 6-ring 16,17-ringsluttede steroider som beskrevet ovenfor. Disse fremgangsmåtene gir således et oppfinnerisk bidrag til området steroid-kjemi.
Foreliggende oppfinnelse illustreres av de følgende Figurene (skjema) og Eksempler uten nødvendigvis å være begrenset til de spesifikke utførelsesformer beskrevet der.
FIGURER (SKJEMA)
Skjema 1: skjematisk representasjon (2-13) av en fremgangsmåte for syntese av to steroid-forbindelser (12 og 13) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel I.
Skjema 2: skjematisk representasjon (14-21) av en fremgangsmåte for syntese av tre steroid-forbindelser (19, 20 og 21) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel II.
Skjema 3: skjematisk representasjon av en fremgangsmåte (22-33) for syntese av to steroid forbindelser (30 og 33) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel III.
Skjema 4: skjematisk representasjon av en fremgangsmåte (34-39) for syntese av en steroid-forbindelse (39) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel IV.
Skjema 5: skjematisk representasjon av en fremgangsmåte (40-44) for syntese av en steroid forbindelse (44) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel V.
Skjema 6: skjematisk representasjon av en fremgangsmåte (40-47) for syntese av en steroid-forbindelse (47) ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet i Eksempel VI.
Tallene i parentes angir den tilsvarende strukturformel til forbindelsene representert i skjemaet.
EKSEMPEL I
Selv om det ønskede substrat 1 lett kan syntetiseres ved dehydrogenering av steroidene ved C6C7 i henhold til litteratur-metoder (f.eks. ved anvendelse av chloranil eller DDQ) er det utviklet en ny metode som tillater at en rekke 17-a-etinyl,17-(3-hydroksy-steroider kan anvendes så vel som substrater for å oppnå de passende 17-keto-steroider. De kan være de-etinylert ved behandling med kobber-karbonat utfelt på Celite. Selv om en lignende omdannelse er beskrevet i litteraturen ved anvendelse av sølvkarbonat, har den her beskrevne metoden fordelen av anvendelse av et meget billigere reagens. En porsjon CUCO3 på Celite ble fremstilt som følger. 100 g Celite ble renset ved omrøring i en blanding av 500 ml metanol og 100 ml 6N HCI i 15 min. Blandingen ble filtrert og vasket flere ganger med vann inntil den var nøytral. Det således oppnådde materiale ble oppslemmet i en oppløsning av 60 g Cu(N03)2.3H20 i 400 ml vann. Til dette ble deretter dråpevis under effektiv omrøring satt en oppløsning av 30 g Na2C03.H20 i 200 ml vann. Etter omrøring i ytterligere 15 min. ble materialet filtrert og vasket med vann (for å fjerne mesteparten av vannet før tørring ble materialet oppslemmet i aceton og filtrert og deretter vasket med pentan). Tørring ble til slutt utført /' vakuum ved 80° natten over, hvilket ga 160 g reagens. 4 g (17p>17-hydroksypregna-4,6-dien-20-yn-3-on og 20 g CuC03-Celite ble suspendert i 100 ml toluen. Blandingen ble tilbakeløpskokt i omtrent 6 timer med en Dean-Stark-felle for å fjerne gjenværende vann. Utviklingen av reaksjonen ble overvåket ved tic.
Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen filtrert over Celite. Filtratet ble konsentrert og residuet behandlet med isopropyleter-heksan, hvilket ga 2,4 g pregna-4,6-dien-20-yn-3,17-dion, sm.p. 182-184. Reduksjon av dette med natriumborhydrid ga den ønskede 17p-alkohol, som etter acetylering med eddiksyreanhydrid ga det ønskede substrat 1.
( 7- alfa. 17- beta)- 17-( acetvloksv)- 7- propyløstr- 4- en- 3- on 12 )
En oppløsning av propyllitium (fremstilt fra 1,4 g Li og 9 ml propylbromid i 60 ml eter ved -20 °C) ble ved -40 °C satt til 7,6 g Cul i 60 ml tørrTHF.
Etter omrøring i ytterligere 0,5 time, ble en oppløsning av 5,2 g (17 beta)-17-(acetyloksy)østra-4,6-dien-3-on (1] i 20 ml TH F tilsatt dråpevis ved -40 °C. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter var reaksjonen fullstendig, og blandingen ble hellet på 300 ml mettet NH4CI-løsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske materialet, isolert etter vasking, tørring og avdampning av oppløsningsmidlet, ble tatt opp i 30 ml THF og omrørt i nærvær av 3 ml 6N H2SO4 for å isomerisere noe A 5,6 -isomer til A4.5 -isomer. Etter 1 time ble blandingen nøytralisert med mettet NaHCCvløsning og ekstrahert med etylacetat. Kromatografi av råproduktet over silikagel (heptan /etylacetat 8/2) ga 2,1 g av 2, sm.p. 97-100 °C.
( 7- alfa. 17- beta )- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 3. 17- diol 17- acetat ( 3)
Til en oppløsning av 15 g av 2 i 300 ml acetonitril ble satt 12 g CuBr2. Blandingen ble omrørt i 20 timer, mens reaksjonen ble overvåket ved TLC (tlc-plater ble anskaffet fra Merck A.G., Tyskland). Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Kromatografi av råproduktet over en kort silikagel-kolonne (heptan/etylacetat 4/1 som elueringsmiddel) ga 13,5 g av 3 som et hvitt, amorft materiale. Rf 0,57 (hept/etylac. 7/3).
( 7- alfa. 17 beta)- 3- metoksv- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 17- ol- acetat ( 4)
Til en oppløsning av 13,5 g av 3 i 60 ml DMF ble satt 2,4 g NaH (60% dispersjon i mineralolje) i porsjoner. Etter omrøring i 1 time hadde hydrogen-utviklingen stanset. Deretter ble 3 ml metyljodid tilsatt dråpevis. Etter én times omrøring ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i 300 ml vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Residuet som var tilbake etter avdampning av flyktig stoff ble tatt opp i 20 ml THF, og en oppløsning av 4 g NaOH i 80 ml CH3OH ble innført. Etter omrøring i 1 time var forsåpningen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1N H2SO4, og produktet ble ekstrahert i etylacetat, hvilket ga 11,5 g av 4, Rf 0,34 (hept/etylac. 7/3).
( 7- alfa)- 3- metoksv- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 17- on i 5)
Til en oppløsning av 10,4 g 3-0-metyl-7a-propyløstradiol 4 i 50 ml metylenklorid ble deretter satt 15 g pulverisert natriumacetat, 30 g silikagel og 32 g pyridinium-klorkromat. Etter omrøring i 1 time var oksydasjonen fullstendig. Overskudd av reagens ble nedbrutt ved tilsetning av 1 ml isopropanol, fulgt av 150 ml heksan 10 min. senere. Alle fellingene ble filtrert over Celite og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Dette ga 9,6 g av i det vesentlige rent keton 5; Rf 0,54 (hept./etylacetat 7/3).
( 7- alfa)- 3- metoksv- 7- propvløstra- 1, 3. 5( 10)- trien- 17- on- dimetvlhvdrazon ( 6)
Til en oppløsning av 11,2 g 7a-propyl-3-0-metyløstron 5 i 60 ml toluen ble satt 6 ml dimetylhydrazin og 0,5 ml trifluoreddiksyre.
Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 5% NaHCC«3 og det organiske laget ble vasket flere ganger med vann og tørret over natriumsulfat. Etter konsentrering og kromatografi var 11,4 g av hydrazonet 6 tilbake som en olje; Rf 030 (hept/etylac. 7/3).
r7- alfa. 16- alfa ( S) 1- 16- r3 rfdimetvld . 1- dimetvletvl) silvnoksv1- 2- metvlpropvll- 3-metoksv- 7- propvløstr- 1, 3. 5( 10)- trien- 17- on- dimetvlhvdrazon ( 7)
Til en oppløsning av 2,6 g av 6 i 30 ml tørr TH F ble ved -40 °C satt 5,6 ml BuLi (1,5 N løsning i heksan). Etter omrøring i 0,5 time ved denne temperatur ble 2,7 g (2R)-2-metyl-3-jodpropanol-0-ferf.butyldimetylsilyl-(TBDMS) eter i 5 ml THF innført. Etter omrøring i ytterligere en time ved - 20°C ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert . Påfølgende kromatografi ga 4,6 g av 7 ; Rf 0,50 ( hept./etylac. 7/3 0,50).
f7- alfa. 16alfa ( S) 1- 16-( 3- hvdroksv- 2- metvlpropyl)- 3- metoksv- 7- propvløstra-1, 3. 5( 10)- trien- 17- on- dimetvlhvdrazon ( 8)
En oppløsning av 4,6 g av 7 i 5 ml THF ble behandlet med 15 ml 1M TBAF i THF i 1 time ved 50°C. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etter at produktet var ført gjennom en kort silikagelkolonne ble 3,1 g av 8 oppnådd som en olje ; Rf 0,18 (hept./etylac. 7/3).
r7- alfa, 16- alfa( S) 1- 16- r2- metvl- 3- fr( 4- metvlfenvnsulfonvnoksv1propvll- 7-propyløstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 17- on ( 10)
En oppløsning av 2,8 g av 9 i 7 ml pyridin ble behandlet ved 0°C med 2,6 g tosylklorid. Etter omrøring i 2 timer ble overskudd av reagens dekomponert ved omrøring med is i 0,5 time. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og renset ved kromatografi, hvilket ga 3,2 g av 10 som en farveløs olje; Rf 0,35 (hept./etylac. 7/3).
r7- alfa. 16- alfa( S) 1- 16-( 3- hvdroksv- 2- metvlpropvl)- 3- metoksv- 7- propyløstra-1. 3. 5( 10)- trien- 17- on ( 9)
En blanding av 3,1 g av 8 i 30 ml aceton og 3 ml vann ble behandlet med 3 g amberlyst-15 sur harpiks ( Fluka A.G.) i 2 timer ved 55°C. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert, hvilket ga 2,8 g av 9 som en olje;
Rf 0,75 (heptan/aceton 1/1).
r7- alfa- 16- alfa.( S) l- 16-( 3- iod- 2- metvlpropyl)- 7- propvløstra- 1. 3, 5( 10)- trien- 17- on
( 11)
En blanding av 3,2 g av 10_ og 10 g natriumjodid i 30 ml aceton ble oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var hellet i i vann og ekstrahert med etylacetat ble 2,9 g av jodidet H oppnådd ; Rf 0,55 (hept/etylac. 7/3).
( 4' S. 7- alfa. 16beta. 17- beta)- 3.. 4'. 5'. 16- tetrahvdro- 3- metoksv- 4'- metvl- 7- propvl-17H- cvklopentaM 6. 171østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 17- ol ( 12)
En oppløsning av Sm^ ble fremstilt fra 3 g samarium-metall og 4,7 g 1,2-dijodetan i 70 ml tørr THF. Til denne løsningen ble ved 0°C satt 20 mg tris(dibenzoylmetanato)jern, fulgt av en oppløsning av 2,8 g av 11 i 10 ml THF. Etter omrøring i ytterligere en time ble blandingen hellet på vann, surgjort med 2N H2SO4 og ekstrahert med eter.
Det således oppnådde råproduktet ble kromatografert for å fjerne noe 16,17-beta-isomer og ga 1,6 g av 12; Rf 0,32 (hept/etylac. 7/3).
Den beslektede beta-isomer har en Rf-verdi på 0,37.
( 4' S. 7- alfa. 16- beta. 17- beta)- 3'. 4'. 5'. 16- tetrahvdro- 4'- metvl- 7- propyl- 17H-cvklopentaf16. 171østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 3. 17- diol ( 13)
Til en oppløsning av 700 mg av 12 i 5 ml toluen ble satt 15 ml DIBAL (1M i toluen). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer for å frembringe eter-spaltning. Overskudd av reagens ble ødelagt ved tilsetning av vann, fulgt av videre fortynning med 40 ml 2N HCI. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørring og konsentrering ble residuet utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 460 mg krystallinsk 13; Sm.p. 166-168 °C ; Rf 0,36 (hept./etylac. 7/3).
EKSEMPEL II
( 7- alfa. 16- alfa)- 16- r4- frdimetvl ( 1. 1 - dimetvletvl) silvl1oksv1butvn- 3- metoksv- 7-propvløstra- 1. 3. 5( 1 OVtrien- 17- on- dimetvlhvdrazon ( 14)
Til en oppløsning av 3,9 g av hydrazonet 6 i 45 ml tørr THF ble ved -60°C satt 8,5 ml 1,5N BuLi-løsning i heksan. Etter omrøring i 0,5 time ble en oppløsning av 4,2 g 4-jodbutanol-TBDMS-eter i 5 ml THF dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved -20 i 1 time og deretter hellet i 200 ml vann og ekstrahert med etylacetat.
Kromatografisk rensning over silikagel ga 6,2 g av 14 som en olje; Rf 0,52 (hept/etylac. 7/3).
( 7- alfa. 16- alfa)- 16-( 4- hvdroksvbutvl)- 3- metoksv- 7- propvløstra- 1. 3. 5( 10)- trien-17- on- dimetvlhvdrazon ( 15)
En oppløsning av 6 g av 14 i 5 ml THF ble behandlet med 20 ml 1M tetrabutylammonium-fluorid i THF i 2 timer. Reaksjonen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter kromatografi var 4,1 g av 15 tilbake som en olje; Rf 0,17 (hept/etylace. 7/3).
( 7- alfa. 16- alfa)- 16-( 4- hvdroksvbutvl)- 3- metoksv- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 1 OVtrien-17- on ( 16)
En blanding bestående av 4 g av 15, 40 ml aceton, 4 ml vann og 4 g Amberlyst-15 sur harpiks ble omrørt i 2 timer ved 50°C . Blandingen ble filtrert, konsentrert, tatt opp i 40 ml toluen, tørret og konsentrert, hvilket ga 3,7 g av i det vesentlige ren 16; Rf 0,61 (nept/aceton 1/1); utgangsmateriale Rf 0,65.
( 7- alfa, 16- alfa)- 16- r4- rr( 4- metvlfenvl) sulfonvl1oksvlbutvn- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 10)-trien- 17- on ( 17)
En blanding av 3,7 g av 16 og 3,2 g tosylklorid i 10ml tørr pyridin ble omrørt ved 0-5°C i 3 timer. Etter fortynning med vann ble produktet ekstrahert med etylacetat. Kromatografisk rensning ga 4,6 g av tosylatet 17; Rf 0,45 (hept./etylac. 7/3) 0,45.
( 7- alfa. 17- alfa)- 16-( 4- iodbutvl)- 3- metoksv- 7- propyløstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 17- on
( 18)
En blanding av 4,6 g av 17 og 20 g natriumjodid i 50 ml aceton ble oppvarmet ved 60° i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Etter tørring og konsentrering var 4,4 g av jodidet 18 tilbake som i det vesentlige rent materiale; Rf 0,50 (hept./etylac. 7/3).
( 7- alfa. 16- alfa. 17- alfa)- 3- metoksv- 7- propyl- 16. 24- cvklo- 19. 21 - dinorchola-1. 3. 5( 10)- trien- 17- ol ( 19)
En oppløsning av 3,8 g av jodidet 18 i 20ml tørr THF ble behandlet ved -60°C med 9 ml av en 1,7M løsning av fert.butyllitium i heptan. Etter omrøring i ytterligere 15 min. ved -60°C ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Råproduktet oppnådd etter fjernelse av de flyktige stoffene ble utgnidd med heptan, hvilket ga 1,9 g av i det vesentlige ren 19; Sm.p. 161-162°C; Rf 0,40 (hept./etylac. 7/3).
( 7- alfa. 16- alfa. 17- alfa)- 17- hvdroksv- 7- propyl- 16. 24- cvklo- 19. 21 - dinorchol- 4- en-3- on ( 21)
Til en oppløsning av 1 g litium i 90 ml flytende ammoniakk ble ved -33°C satt en oppløsning av 1,3 g av 19 i 30 ml tørr THF. Etter omrøring i ammoniakk under tilbakeløp i ytterligere 4 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 20 ml etanol fulgt av avdampning av ammoniakken under en konstant strøm av nitrogen. Residuet ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Konsentrasjon av den organiske fasen, fulgt av utgnidning av residuet med heptan, ga 1,1 g av rent dienoleter-mellomprodukt; Sm.p. 190-192°C.
Dette materialet ble oppløst i 25 ml THF og behandlet med 5 ml 6N H2S04. Etter omrøring i 6 timer ble blandingen nøytralisert med Na2CC>3 og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Kromatografisk rensning av det således oppnådde råmateriale ga 610 mg av 21 som et hvitt skum; Rf 0,25 (hept/etylac. 7/3).
( 7- alfa. 16- alfa. 17- alfa)- 7- propvl- 16. 24- cvklo- 19, 21 - dinorchola- 1, 3. 5( 1 0)- trien-3, 17- diol ( 20)
Til en oppløsning av 600 mg av 19 i 5 ml tørr toluen ble satt 12 ml 1M DIBAH (diisobutylaluminum-hydrid) i toluen . Etter 2 timers tilbakeløpsbehandling var demetyleringen fullstendig; overskudd av reagens ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av vann og deretter ble blandingen hellet på 50ml 4N saltsyre og produktet ble ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble tørret, konsentrert og residuet ble behandlet med diisopropyleter, hvilket ga 310 mg av 20_;
Sm.p. 240°C, Rf 0,20 (hept./etylac. 7/3)
EKSEMPEL III
( 11 - beta. 16- alfa)- 11 - metvl- 16- r2- r( trimetvlsilvnmetvnprop- 2- envnøstr- 5- en- 3. 17-dion- 3- cvklisk( 1. 2- etandivl ) acetal ( 23)
Til en oppløsning av 12,7 ml heksametyldisilazan i 50 ml THF ble ved -50°C satt 40 ml 1,5M BuLi i heptan-løsning. Etter omrøring i 20 min. ble en oppløsning av 16,5 g av 22 i 100 ml THF innført langsomt ved -50°C. Etter omrøring i ytterligere 0,5 time ble en oppløsning av 25 g 3-jod-2-trimetylsilylmetylpropen i 25 ml THF innført.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i ytterligere 3 timer og deretter hellet på 400 ml vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og kromatografert over silikagel. Etter utgnidning med heptan ble 12,5 g av produkt 23_ oppnådd; Sm.p. 184-185°C; Rf 0,55 (hept./etylac. 7/3).
( 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 17- hvdroksv- 11 - metvl- 4'-metvlen- 3' H- cvklopentan 6. 171østra- 5. 16- dien- 3- on- 3- cvklisk ( 1. 2- etandivl acetal) ( 24)
En oppløsning av 8,8 g av 23 i 200 ml tørr THF ble behandlet med 4 ml 1M tetrabutylammonium-fluorid (TBAF) i THF. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 min. for å fullføre ringluknings-reaksjonen. En ytterligere mengde av 15 ml 1M TBAF-løsning ble deretter tilsatt og tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i 1 time for å spalte 17-O-silyl-eter dannet under reaksjonen. Blandingen ble deretter konsentrert til et lite volum og fortynnet med vann, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Kromatografisk rensning ga 4,0 g av 24 ; Sm.p.. 141-142°C, Rf 0,28 (hept/etylac. 7/3).
( 4' S. 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 17- hvdroksv- 4'-( hvdroksvmetvl)- l1 - metvl- 3' H- cvklopentaf 16. 171østra- 5. 16- dien- 3- on- 3- cvklisk ( 12- etandivl acetal) ( 25) oa dens 4' R- analoa ( 26).
En oppløsning av borabicyklononan (9-BBN) ble fremstilt fra 3 ml 10M boran-dimetylsulfid-kompleks og 4 ml 1,5-cyklooktadien i 30 ml tørr THF. Til-denne ble satt en oppløsning av 3,8 g av 24 i 10 ml THF .
Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter ble overskudd av reagens ødelagt ved forsiktig tilsetning av 1 ml etanol, fulgt av 20 ml 2N NaOH-løsning og 10 ml 30% H2O2 . Denne blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer og deretter videre fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat.
Råproduktet ble kromatografert over silikagel (toluen/aceton som elueringsmiddel), hvilket ga 2,1 g av 25_ (Sm.p. 178 °C , Rf 0,47 (tol./acet. 1/1)) og 1,2 g av 26 (Rf 0,55 (tol./acet, 1/1)).
( 4' R. 11- beta. 16- beta. 17- beta)- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 17- hvdroksv- 11 - metvl- 4-frr( 4- metvlfenvl) sulfonvl1oksv1metvn- 3' H- cvklopentar 16. 171østra- 5. 16- dien- 3- on-3- cvklisk ( 1. 2- etandivl- acetal) ( 31)
En oppløsning av 1,2 g av 26_ og 0,8 g tosylklorid i 5 ml pyridin ble omrørt ved 0-5 °C i 2 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med is-vann, omrørt i 15 min. og ekstrahert med etylacetat. Tørring og konsentrasjon av den organiske fasen ga 1,6 g av i det vesentlige ren 31; Rf 0,52 (tol./etylac. 7/3).
( 4' R, 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4'- butvl- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 17- hvdroksv- 11 - metvl- 3' H- cvklopentaf 16. 171østra- 5. 16- dien- 3- on ( 32)
Et kuprat-reagens ble fremstilt ved tilsetning av 12 ml av en 2M propylmagnesiumbromid/eter-løsning til 2,3 g Cul i 20 ml THF ved -20°C. Etter omrøring i 15 min. ble en oppløsning av 600 mg 31 i 3 ml THF tilsatt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av 60 ml mettet NH4CI og 10 ml 10% ammoniakk, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Råproduktet ble kromatografert, hvilket ga 420 mg av 32; Sm.p. 97-98°C,
Rf 0,45 (heks./etylacet. 7/3).
( 4' R. 11- beta. 16- beta- 17- beta)- 4'- butvl- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 17- hvdroksv- 11 - metvl- 3' H- cvktopentaM 6. 171østra- 4. 16- dien- 3- on ( 33)
En oppløsning av 400 mg av 32 i 5 ml aceton ble behandlet med 2 ml 4N H2S04 . Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Kromatografisk rensning ga 360 mg av i det vesentlige ren 33 som et amorft materiale; Rf 0,27 (hept./etylac. 7/3).
( 4' S. 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4', 5'. 16. 17- tetrahvdro- 4'-( hvdroksvmetvl)- 11 - metvl- 17- r( trimetvlsilvl) oksv1- 3' H- cvklopentari 6. 171østra- 5. 16- dien- 3- on- 3-cvkliskd . 2- etandivl- acetal) ( 27)
Beskyttelsen av 17-OH-funksjonen ble utført ved en flertrinns metode. Først ble den primære alkohol acetylert. Til en oppløsning av 750 mg av 25 i 2 ml pyridin ble således satt 5 mg 4-dimetylaminopyridin (DMAP), fulgt av 0,5 ml eddiksyreanhydrid. Etter omrøring i 1 time ble 10 g is-vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon av produktet med etylacetat. Konsentrasjon av det organiske materiale og behandling av residuet med heptan-diisopropyleter ga 730 mg monoacetat; Sm.p. 112°C.
Dette materiale ble oppløst i 3 ml DMF inneholdende 200 mg imidazol. Deretter ble 240 jxl TMS-klorid tilsatt, og blandingen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 15 ml vann ble produktet ekstrahert med eter. Etter tørring og konsentrering ble 900 mg av i det vesentlige rent silyleter-derivat oppnådd ; Rf 0,54 (hept./etylac. 7/3).
Dette produktet ble oppløst i 3 ml tørr THF, og 70 mg LiAIH4 ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min. ble blandingen deretter behandlet med 0,3 ml vann og 0,1 ml 2N NaOH og 1 g NaS04. Deretter ble den filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga 700 mg av 27 som et amorft materiale; Rf 0,29 (hept/etylac. 7/3).
( 4' S. 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 3. 3- M . 2- etandivlbis( oksv) l- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro-11 - metvl- 17- r( trimetvlsilvl) oksv1- 3' H- cvklopentaf 16. 171østra- 5. 16- dien- 4'-karboksaldehvd ( 28)
Til en oppløsning av 600 mg av 27 i 15 ml metylenklorid ble satt 1,5 g vannfritt natriumacetat, 2,5 g silikagel fulgt av 2 g pyridiniumklorkromat. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 50 ml eter tilsatt og etter ytterligere omrøring i 15 min. ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite, fulgt av avdampning av flyktige stoffer, hvilket ga 420 mg ayJ det vesentlige rent karboksaldehyd 28 ; en forbindelse som langsomt stivnet ved henstand; Rf 0,48 (hept./etylac. 7/3).
( 4' S. 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4'- etenvl- 4'. 5'. 16. 17- tetrahvdro- 11 - metvl- 17-f( trimetvlsilvl) oksv13' H- cvklopentaf16. 171østra- 5. 16- dien- 3- on- 3- cvklisk ( 1. 2-etandivl- acetal) ( 29)
Til 1,3 g metyltrifenylfosfoniumklorid i 25 ml THF ble satt 1,7 ml av 1,5M BuLi i heksan-løsning ved -40°C. Etter omrøring i 30 min. ble 400 mg av 28 i 2 ml THF tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i omtrent 0,5 time og reaksjonen ble deretter stanset ved at den ble hellet i 100 ml vann. Produktet ble ekstrahert med dietyleter og deretter kromatografert, hvilket ga 280 mg av 29 som en olje; Rf 0,53 (hept./etylac. 7/3 ); utgangsmateriale Rf 0,23.
( 4' S. 11 - beta. 16- beta. 17- beta)- 4'- etenvl- 4', 5'. 16. 17- tetrahvdro- 11 - metvl- 17-hvdroksv- 3' H- cvklopentaf 16, 171østra- 4. 16- dien- 3- on ( 30)
En oppløsning av 260 mg av 29 i en blanding av 3 ml THF og 3 ml 4N H2S04 ble omrørt i 2 timer ved 45°C. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 5% NaHC03-løsning, og produktet ble ekstrahert i etylacetat. Kort kolonne silikagel-kromatografi ga 150 mg av 30; Rf 0,25 (hept./etylac. 7/3).
EKSEMPEL IV
3- ff( 1. 1 - dimetvletvl) dimetvlsilvl1oksv1østra- 1, 3. 5( 10)- trien- 17- on-dimetvlhvdrazon (35)
Til en oppløsning av 15,5 g av 3-hydroksyøstra-1,3,5(10)-trien-17-on-dimetylhydrazon ( 34) i 200 ml DMF ble satt 13 g imidazol, fulgt av dråpevis tilsetning av 15 g TBDMSCI i 20 ml eter. Etter omrøring i ytterligere 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet på 2 liter vann, og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Fellingen ble filtrert og tørret /' vakuum, hvilket ga 20 g av 35 , Sm.p. 100-103°C.
( 16alfa)- 3- rr( 1. 1 - dimetvletvl) dimetvlsilvlloksvl- 16-( 4- butvnvl) østra- 1. 3. 5( 10)-trien- 17- on- dimetvlhvdrazon (36)
Alkylering av steroidet ble utført med anionet dannet først fra 4-brom-1-butyn. Fremgangsmåten var som følger: En oppløsning av 11,9 g av 35 i 100 ml THF ble behandlet ved -20°C med 20 ml av en oppløsning av 1,5M BuLi i heksan. Etter omrøring i 1 time ved -20°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til -70°C. En kald løsning av anionet fra 4-brom-1-butyn (fremstilt ved tilsetning av 36 ml BuLi til 7,7 g 4-brom-1-butyn i 50 ml THF ved -78°C ) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time og deretter hellet i 300 ml 10% vandig NH4CI. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etter kromatografi ble 9,5 g av 36 oppnådd som en olje. Rf 0,85 (toluen/etylacetat 6/4).
( 16alfa)- 3- rr( 1. 1 - dimetvletvl) dimetvlsilvnoksv1- 16-( 4- butvnvl) østra- 1. 3. 5( 10)-trien- 17- on (37)
Til en oppløsning av 9 g av 36 i 100 ml THF og 70 ml 1M acetat-buffer (pH 4,5) ble satt 15 g perjodsyre i 40 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 24 timer. Deretter ble 500 ml vann tilsatt, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Kromatografi av det således oppnådde råmateriale ga 4,2 g av 37 .
( 16alfa. 17alfa)- 3- K( 1. 1 - dimetvletvl) dimetvlsilvnoksv1- 16. 23- cvklo- 19. 24-dinorchola- 1. 3. 5( 10). 20- tetraen- 17- ol (38)
En løsning av litium-naftalenid ble fremstilt fra 3,4 g naftalen og 150 mg litium-chips i 30 ml tørr THF. Denne løsningen ble satt dråpevis til en oppløsning av 560 mg av 37 i 5 ml THF inntil en mørkegrønn farve på reaksjonsblandingen vedvarte. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen hellet i 30 ml NH4CI og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Kromatografisk rensning ga 150 mg av krystallinsk 38.
( 16alfa. 17alfa)- 16. 23- cvklo- 19. 24- dinorchola- 1. 3. 5( 10). 20- tetraen- 3. 17- diol (39)
En oppløsning av 130 mg 35 i 5 ml 5% HCI i metanol ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 3 ml pyridin og konsentrert og fortynnet med 10 ml vann. Produktet ble ekstrahert i etylacetat og til slutt renset ved kromatografi, hvilket ga 65 mg 39; Sm.p. 203-205°C.
EKSEMPEL V
( 7a. 16cc)- 7- metvl- 16-( prop- 2- envl)- østr- 5( 10)- en- 3. 17- dion- 3. 3- dimetvlacetal
( 41)
En oppløsning av litium-diisopropylamid ble fremstilt fra 16,6 ml 1,5M butyllitium i heksan og 3,85 ml diisopropylamin i 35 ml THF ved -20° C . Etter omrøring i 20 min. ble en oppløsning av 8,3 g av steroid 40 i 30 ml THF tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved -20°. Etter avkjøling til -40°, ble 2,2 ml allylbromid tilsatt, og omrøring ble deretter fortsatt i ytterligere 4 timer ved - 20°, etter hvilken tid tlc-overvåkning viste at reaksjonen var fullført. Blandingen ble behandlet ved tilsetning av 200 ml 5% NaHC03-løsning , fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Kromatografi over silikagel (heksan-5% etylacetat som elueringsmiddel) ga 7,2 g av 41 som et hvitt, fast stoff; Sm.p. 85-86°.
( 7a. 16a. 17B)- 7- metvl- 16. 17- bis( prop- 2- envl)- 17- hvdroksv- østr- 5( 10) en- 3- on 3. 3- dimetvlacetal ( 42)
Til en oppløsning av 15 ml 1 M allylmagnesiumbromid i 30 ml THF ble ved -40° satt en oppløsning av 4,5 g av 41 i 30 ml THF. Etter omrøring i 30 min. ved denne temperatur, ble blandingen hellet på 250 ml 10% NH4CI-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det således oppnådde produktet ble kromatografert, hvilket ga 3,2 gav 16a,17a-diallyl-derivatet 42 som et hvitt, amorft materiale.
( 7g. 16a. 17a)- 7- metvl- 17- hvdroksv- 16. 24- cvklo- 19. 21 - dinorchola- 5( 10). 22- dien-3- on- 3. 3- dimetvlacetal ( 43)
Til en oppløsning av 1,3 g av 42 i 30 ml metylendiklorid ble satt 200 mg bis(tricykloheksylfosfin)benzyliden-rutheniumdiklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble delvis fjernet ved konsentrering, og det gjenværende materiale ble kromatografert på en silikagel- kolonne, hvilket ga 1,1 g av 43 som et amorft, hvitt materiale. Rf = 0,38 (heptan/etylacetat 7/3 volum/volum).
( 7g. 16a. 17a)- 7- metvl- 17- hvdroksv- 16. 24- cvklo- 19. 21 - dinorchola- 4. 22- dien- 3- on
(44)
En oppløsning av 1 g av 43 i 30 ml aceton ble behandlet med 5 ml 2N HCI. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur var reaksjonen fullstendig. Etter nøytralisering med 5% NaHC03-løsning ble blandingen ekstrahert med etylacetat, og produktet ble ført gjennom en kort silikagel-kolonne. Det således oppnådde produktet ble behandlet med diisopropyleter, hvilket ga 0,65 g av 44; Sm.p. 130-131; Rf (heptan /etylacetat 7/3) 0,14.
EKSEMPEL VI
( 7a. 16a. 17a)- 7- metvl- 16-( prop- 2- envl)- 17- hvdroksv- preqna- 5( 10). 20- dien- 3- on 3. 3- dimetvlacetal ( 45)
En oppløsning av vinyllitium ble fremstilt ved tilsetning av 0,8 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i heksan til 0,32 ml vinyltributyltinn i 3 ml THF ved -50°C. Etter omrøring i 20 min. ble en oppløsning av 300 mg 41 i 2 ml THF dråpevis tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 15 min. ble reaksjonen-stanset ved tilsetning av 20 ml 10% NH4CI-løsning , fulgt av ekstraksjon av produktet i etylacetat. Påfølgende kromatografisk rensning ga 120 mg av 45 som_et amorft materiale; Rf 0,56 (heptan/etylacetat 7/3 volum/volum).
( 7a. 16B. 17B)- 16. 17- dihvdro- 17- hvdroksv- 5' H- cvklopentaM 6. 171østra- 5( 10). 16-dien- 3- on- 3. 3- dimetvlacetal ( 46)
Til en oppløsning av 120 mg 45 i 4 ml metylen-diklorid ble satt 30 mg bis(tricykloheksylfosfin)benzyliden-rutheniumdiklorid . Etter omrøring i 2 timer ble blandingen konsentrert og filtrert gjennom en silikagel-kolonne, hvilket ga 80 mg 46j Rf 0,40 (heptan/etylacetat 7/3 volum/volum).
( 7a. 16B. 17B)- 7- metvl- 16. 17- dihvdro- 17- hvdroksv- 5' H- cvklopentaM 6. 171østra-4. 16- dien- 3- on ( 47)
En oppløsning av 80 mg 46J 2 ml aceton ble behandlet med 0,2 ml 2N HCI. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av NaHC03 og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og ført gjennom en kort silika-kolonne, hvilket ga 45 mg 47; Sm.p. 175-176°C , Rf 0,49 (heptan/etylacetat 1/1 volum/volum)
EKSEMPEL VII
Test på forhindring av ovariektomi- fremkalt bentap hos rotter ( anti-osteoporose- test).
Innføring
Ovariektomi fremkaller bentap hos rotter på grunn av østrogen-mangel. Administrering av østrogene forbindelser forhindrer denne effekt. Testen blir-anvendt for å bedømme anti-osteoporose-aktiviteten til en forbindelse hos ovariektomiserte rotter. Virkningen på ben-masse kan evalueres ved perifer Quantitave Computed Tomography (pQCT) måling av trabekulær ben-mineral-tetthet.
Test- dvr
Voksne jomfruelige Wistar hunnrotter, fortrinnsvis 225-250 g. Stamme: Hsd/Cpd:Wu, SPF-oppalet av Harlan, CPB, Zeist, Nederland.
Forsøk
På dag 1 av forsøket blir rottene veiet og fordelt mellom burene i henhold til kroppsvekt. Rottene med den laveste kroppsvekt i det første buret, og de tyngste rottene i det siste buret. Behandlingene er tilfeldig for rottene pr. blokk. En blokk (gruppe på 3 + n behandlinger) består av 1 intakt placebo- rotte, 1 OVX placebo-rotte, 1 OVX referanse-rotte og 1 rotte for hver n behandlinger. Sham-operasjon og ovariektomi blir utført under eter-anestesi. Etter oppvåkning fra anestesien blir, innen 24 timer, bærer, referanse-forbindelse eller test- forbindelse administrert én eller to ganger daglig i 4 uker.
Ben- mineral- tetthet- måling ved pQCT
Trabekulær ben-mineral-tetthet (mg/cm<3>) av metafysedelen av lårbenet ble målt ved pQCT (perifer Quantitative Computed Tomography-maskin; XCT 960A, Stratec, Birkenfeld, Tyskland) direkte etter autopsi av friskt vev. To 360° scanninger som, på grunn av røntgenstrålen, har en standard tykkelse på 1 mm, ble tatt. Scanningene har en oppløsning på 0,148 x 0,148 mm. En scanning ble tatt 5,5 mm fra den distale enden av femur, hvor den trabekulære benmineral-tettheten til metafyse-delen ble målt. Den andre scanningen ble tatt i diafysen 13,5 mm fra den distale enden, som ikke inneholder trabekulært ben. Ved sistnevnte scanning ble kortikal benmineral-tetthet og geometriske parametere, så som kortikal tykkelse, totalt ben-areal, ytre og indre diameter, bestemt. Intra- og inter-forsøks-variasjoner av målingene av trabekulær benmineral-tetthet i den distale femur var omtrent 2-3%. XCT-960A ble kalibrert med en standard av hydroksyapatitt i akrylplast.
Tolkning av resultater
Ovariektomi forårsaker en statistisk signifikant reduksjon i trabekulær benmineral-tetthet (P < 0,05, 2 vei ANOVA). Test-forbindelser blir betraktet som aktive når gjennosnittlig benmineral-tetthets-verider for den distale femur er betydelig øket sammenlignet med den ovariektomiserte kontroll-gruppen.
Den aktive dose (ED50) er den dose hvor en gjennomsnittlig proporsjonal forskjell i trabekulær benmineral-tetthet mellom 40 og 60% blir oppnådd sammenlignet med sham- og ovariektomiserte grupper.
Referanser
Wronski T.J. og Yen C.F.: The ovariectomised rat as an animal model for postmenopausal bone loss. Cells and og Materials, Supp. 1 (1991): 69-76. Yamazaki I. og Yamaguchi H.: Characteristics of an ovariectomised osteopenic rat model. J. Bone Min. Res. 4 (1989): 12-22.
Ederveen A.G.H., Spanjers C.P.M., Quaijtaal J.H.M. og Kloosterboer H.J.: Effect of treatment with tibolone (Org OD 14) or 17a-ethinyl estradiol on bone mass, bone turnover and biomechanical quality of cortical and trabecular bone in mature ovariectomised rats. Osteoporosis Int. in press, 1998.
EKSEMPEL VIII
Test på reseptor- binding in vitro
Den relative progesteron-reseptor-bindingsaffinitet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt for cytoplasmiske progesteron-reseptorer til stede i humane brysttumor-celler (MCF-7 celler, inkuberingstid 16 timer., temperatur 4°C) og sammenlignet med affiniteten til (16a)-16-etyl-21-hydroksy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (i henhold til fremgangsmåten beskrevet av E.W-. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563-1570 (1983)).
Den relative østradiol-reseptor-bindingsaffinitet ble målt på samme måte som beskrevet ovenfor, men ved anvendelse av 17p-østradiol som referanse.
Test på østrogen aktivitet in vivo
Den in vivo østrogene aktivitet ble bestemt ved hjelp av den velkjente Allen Doisy-test, beskrevet i F.AIIen, L.A.Doisy, J.Amer. Med.Assoc, 81,819-821 (1923)
Test på proqestagen aktivitet in vivo
Den in vivo progestagene aktivitet ble bestemt ved hjelp av den velkjente McPhail-test, beskrevet i McPhail, M.K.: The assay of progestin, Journal of Physiology, 1934, 83:145-156.
Mange av forbindelsene ifølge Eksemplene l-VI, så vel som andre forbindelser ifølge oppfinnelsen syntetisert på analog måte, ble underkastet testene beskrevet i Eksemplene VII og VIII. Resultatene er beskrevet i Tabellen, hvor typen A-ring og substitusjonen på karbonatomene nr. 7, 11 og 17 er angitt. I kolonnene med overskriften E og P, er de relative bindingsaffiniteter for østrogen- og progesteron-reseptorer angitt; ED50-resultatene fra AllenDoisy- og McPhail-testene er angitt i ug/kg. I kolonnen med overskrift "Osteoporose", er ED50 -resultater fra anti-osteoporose-testen angitt (dose i ng/kg,dag, som beskrevet ovenfor).
Claims (10)
1. Steroid forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor —er =0; -OH; = -OR eller -OOCR, hvor R er en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer;
R7 er H; d-4-alkyl; C2-5-alkenyl eller C2-5-alkynyl,
Rn er H; C^-alkyl; C2.4-alkenyl; C2^-alkynyl eller C^-alkyliden,
E representerer, sammen med karbonatomene 16 og 17 i ring D, en fire til syv-leddet karbosyklisk ring, idet nevnte ring er a i forhold til D-ringen, substituert med Re og eventuelt omfatter én eller to endocykliske dobbeltbindinger;
Re er H; Ci-e-alkyl; C2-6-alkenyl; C2.6-alkynyl; d-e-alkyliden; -(CH2)n-OH, -(CH2)n-CHO; -OR; -OOCR; hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; -(CH2)n-N3 eller -(CH2)n-CN, hvor n er 0 til 5,
R17 er -OH; eller -OOCR hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
idet den steroide forbindelsen eventuelt kan ha én eller flere dobbeltbindinger valgt fra gruppen A9(10); A5(10); A4(5); eller ring A kan være aromatisk, og stereoisomere derav.
2. Steroid forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E-ringen er en seks-leddet ring.
3. Steroid forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at A-ringen er aromatisk og de andre ringene er mettet.
4. Steroid forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R7 er a-propyl, E-ringen er en seks-leddet ring, R3 og R17 er OH og Rn og RE er H.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter steroid-forbindelsen ifølge hvilket som helst av de foregående krav og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsstoff.
6. Anvendelse av en steroid forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av peri-menopausale eller post-menopausale lidelser.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor lidelsen er osteoporose.
8. Anvendelse av en steroid forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament som har befruktningshindrende aktivitet.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et 16,17-ringsluttet steroid ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved anvendelse av et 17-keto-steroid som har formelen:
hvor substituent-gruppene har betydningen angitt i de foregående krav og binding til karbonatom 16, dvs. i nabostilling til 17-keto-gruppen, av en alkylkjede, substituert eller ikke, hensiktsmessig funksjonalisert for å oppnå en co-jodalkyl-gruppe og tilveiebringe ringlukning av co-jodalkyl-gruppen ved behandling med et organometallisk reagens.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et 16,17-ringsluttet steroid ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved anvendelse av et 17-keto-steroid som har formelen:
hvor substituent-gruppene har betydningen angitt i de foregående krav og binding til hvert av karbonatometene 16 og 17, av en alkenylkjede substituert eller ikke og tilveiebringelse av ringslutning via olefin-metatese ved anvendelse av en katalysator avledet fra et overgangsmetall.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97102884 | 1997-02-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980737D0 NO980737D0 (no) | 1998-02-20 |
| NO980737L NO980737L (no) | 1998-08-24 |
| NO310724B1 true NO310724B1 (no) | 2001-08-20 |
Family
ID=8226513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980737A NO310724B1 (no) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | Steroid-forbindelser med befruktningshindrende og antiosteoporose-aktivitet, anvendelser derav, farmasöytiskpreparat inneholdende steroidforbindelsene samt fremgangsmåte forfremstilling derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6077873A (no) |
| EP (1) | EP0869132B1 (no) |
| JP (1) | JP4392066B2 (no) |
| KR (1) | KR19980071540A (no) |
| CN (2) | CN101092442A (no) |
| AR (1) | AR011680A1 (no) |
| AT (1) | ATE205217T1 (no) |
| AU (1) | AU723713B2 (no) |
| BR (1) | BR9800718B1 (no) |
| CA (1) | CA2229960C (no) |
| CZ (1) | CZ50598A3 (no) |
| DE (1) | DE69801539T2 (no) |
| DK (1) | DK0869132T3 (no) |
| ES (1) | ES2164400T3 (no) |
| HK (1) | HK1016188A1 (no) |
| HU (1) | HU223755B1 (no) |
| ID (1) | ID19947A (no) |
| IL (1) | IL123195A (no) |
| NO (1) | NO310724B1 (no) |
| NZ (1) | NZ329789A (no) |
| PL (1) | PL188079B1 (no) |
| PT (1) | PT869132E (no) |
| RU (1) | RU2182153C2 (no) |
| SG (1) | SG60203A1 (no) |
| TR (1) | TR199800282A1 (no) |
| TW (1) | TW403736B (no) |
| ZA (1) | ZA981344B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403736B (en) * | 1997-02-21 | 2000-09-01 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| US6756366B1 (en) * | 1999-04-06 | 2004-06-29 | Akzo Nobel N.V. | Orally active androgens |
| CO5271709A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos |
| TWI225068B (en) | 2000-06-06 | 2004-12-11 | Akzo Nobel Nv | Anellated steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
| JP2002241395A (ja) * | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法 |
| US7250289B2 (en) | 2002-11-20 | 2007-07-31 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis of mouse |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| EP2127656A4 (en) * | 2006-12-20 | 2010-03-03 | Landsteiner Scient S A De C V | COMPOSITIONS OF RISEDRONATE AND VITAMIN D3 |
| TW201109346A (en) * | 2009-06-10 | 2011-03-16 | Organon Nv | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in women's healthcare |
| US8367648B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-02-05 | Msd Oss B.V. | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in womens healthcare |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991001958A2 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-21 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 11β-ARYL-GONA-4,9-DIEN-3-ONE |
| DE59005594D1 (de) * | 1989-08-04 | 1994-06-09 | Schering Ag | 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one. |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| ZA94715B (en) * | 1993-02-08 | 1994-10-24 | Akzo Nv | Steroids for treating menopausal complaints |
| TW403736B (en) * | 1997-02-21 | 2000-09-01 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
-
1998
- 1998-02-05 TW TW087101457A patent/TW403736B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 IL IL12319598A patent/IL123195A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 AT AT98200518T patent/ATE205217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 PT PT98200518T patent/PT869132E/pt unknown
- 1998-02-18 DK DK98200518T patent/DK0869132T3/da active
- 1998-02-18 ZA ZA981344A patent/ZA981344B/xx unknown
- 1998-02-18 DE DE69801539T patent/DE69801539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 EP EP98200518A patent/EP0869132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 ES ES98200518T patent/ES2164400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 NZ NZ329789A patent/NZ329789A/en unknown
- 1998-02-19 SG SG1998000359A patent/SG60203A1/en unknown
- 1998-02-19 US US09/026,348 patent/US6077873A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 ID IDP980243A patent/ID19947A/id unknown
- 1998-02-20 KR KR1019980005273A patent/KR19980071540A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 BR BRPI9800718-1A patent/BR9800718B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CZ CZ98505A patent/CZ50598A3/cs unknown
- 1998-02-20 PL PL98324939A patent/PL188079B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CA CA002229960A patent/CA2229960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 AR ARP980100753A patent/AR011680A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-20 JP JP03945598A patent/JP4392066B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 TR TR1998/00282A patent/TR199800282A1/xx unknown
- 1998-02-20 CN CNA2007101064034A patent/CN101092442A/zh active Pending
- 1998-02-20 HU HU9800373A patent/HU223755B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CN CNB981085954A patent/CN100522984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 NO NO19980737A patent/NO310724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 RU RU98103023/04A patent/RU2182153C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 AU AU55412/98A patent/AU723713B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-30 HK HK99101306A patent/HK1016188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-30 US US09/538,783 patent/US6313180B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU728843B2 (en) | 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)estratrienes, process for preparing the same, pharmaceutical preparations containing said 7alpha-(epsilo-aminoalkyl)estratrienes and their use for preparing medicaments | |
| JP5043681B2 (ja) | １８−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンおよびこれを含有する製剤 | |
| US5866560A (en) | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| NO310724B1 (no) | Steroid-forbindelser med befruktningshindrende og antiosteoporose-aktivitet, anvendelser derav, farmasöytiskpreparat inneholdende steroidforbindelsene samt fremgangsmåte forfremstilling derav | |
| DE60025958T2 (de) | 14,15-beta-methylen substituierte androgene | |
| SK3282002A3 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| KR100341066B1 (ko) | 게스타겐활성의19,11-다리결합4-에스트렌 | |
| KR20100102136A (ko) | １５α,１６α-메틸렌기 및 포화된 １７,１７-스피로락톤 고리를 갖는 １９-노르-스테로이드 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| JP5600069B2 (ja) | １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
| KR20100102688A (ko) | １７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체, 그의 용도, 및 그 유도체를 함유하는 약제 | |
| MXPA98001428A (en) | Steroid compounds that have anticonceptive and anti-osteoporo activity | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| DE19535851A1 (de) | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung | |
| MX2007002815A (es) | Esteroides substituidos pro 15( que tienen actividad. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |