CZ50598A3 - Steroidní sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Steroidní sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ50598A3 CZ50598A3 CZ98505A CZ50598A CZ50598A3 CZ 50598 A3 CZ50598 A3 CZ 50598A3 CZ 98505 A CZ98505 A CZ 98505A CZ 50598 A CZ50598 A CZ 50598A CZ 50598 A3 CZ50598 A3 CZ 50598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- ring
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title description 2
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000516950 Atheroides Species 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 4
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-yne Chemical compound BrCCC#C XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 3
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- OGUASZAAVFYYIL-XGXHKTLJSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-13-methyl-3-oxo-2,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OGUASZAAVFYYIL-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- FOIBDFKNELQUBW-UHFFFAOYSA-N [Ru]=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound [Ru]=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FOIBDFKNELQUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTINAOLTRPNYET-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-iodo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)CI DTINAOLTRPNYET-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- IJLXLZGJDSJGIQ-BILPMHSYSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r,17s)-16-ethyl-17-(2-hydroxyacetyl)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](CC)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)CC2 IJLXLZGJDSJGIQ-BILPMHSYSA-N 0.000 description 1
- WURSFVLFUANRBL-CEGNMAFCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WURSFVLFUANRBL-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARMQOVIAIOKIV-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropane-1,3-dione iron Chemical compound [Fe].O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1.O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1.O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 PARMQOVIAIOKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000409898 Empodisma minus Species 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical group NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N [(13s)-1-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C12CC[C@]3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C(OC(C)=O)=CC=C2OC(=O)C KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJSBUWDGPXGFGA-UHFFFAOYSA-N dimethyl-butadiene Natural products CC(C)=CC=C CJSBUWDGPXGFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRVJNHZGFEXGW-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane hydrochloride Chemical compound C[Si](C)(C)C.Cl MKRVJNHZGFEXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OWVJMAKUWHECNI-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-methylprop-2-enyl)silane Chemical group CC(=C)C[Si](C)(C)C OWVJMAKUWHECNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká steroidních sloučenin, způsobu jejich výroby^ a farmaceutického prostředku s jejich obsshem.
P_o_d_s_t_a_t_a___v_y_n_á_l_e_z_u_
Předložený vynález se týká nové skupiny steroidních sloučenin, a zvláště sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterémj
-Rj znamená J =0J -OHJ =NORJ -ORJ nebo -OOCRJ skupiny, ve kterýchj
| R | označuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; |
| R6 | označuje vodík! =CH * nebo -(CHO) H! kde m je 1 nebo 4 ni po případě 2, a kde steroidní sloučenina může miťvjednu nebo více dvojných vazeb; zvolenými1 ze skupiny delta 9(10)· delta 5(10); delta 4(5); delta 11(12); delta 14(15); |
| nebo | kterýkoliv z kruhů A hebo B může být aromatického charakteru. Přítomnost, nebo absence vodíkových atomů, která nebyla zobratena, záleží na tom, zda příslušný kruh je nasycený r nebo nenasycený, nebo aromatický; a který je ihned zřejmý, b^ž^ně erudovanému, odbornému pracovníkovi |
| R7 | označuje vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuj alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; nebo all^ynylovou skupinu, se 2 až 5 atomy uhlíku, |
| kde | «* alkylová; alkenylová; nebo all^nylová skupina může být substituována 1 až 3 atomy halogenu, nezávisle zvole- ného ze skupiny atomů fluoru a chloru. |
| R11 | označuje vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku; alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; alkjrnylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; |
| nebo | alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkujkde alkylová skupina, alkenylová skupina; alkynylová skupina; nebo alkylidenová skupina může být substituována 1 až 3 atomy halogenu, nezávisle zvolenými ze skupiny atomů fluoru a chloru. |
• · označuje, včetně atomů uhlíku v poloze 16 a 1? kruhu
DJ čtyř- nebo sedmičlenný kruh, jinak řečeno kruh, který je v poloze alfa vzhledem kX kruhu D* substituovaný Rg, po případě zahrnující jedhu, nebo dvě endocyklické dvojné vazby.
Alfa-poloha kruhu E; vzhledem ku kruhu D* je podstatná, protože příslušné steroidy, mající kruh E v beta-poloze, nevykazují požadovanou biologickou aktivitu.
Je vhodné poznamenat, že z nomenklaturních důvodů, některé sloučeniny, uváděné v předloženém vynálezu, jsou ožnačeny názvem, který zahrnuje odkazy na 16beta; a/nebo 17beta-substituenty. Ale bez ohledu na toto upozornění, u všech sloučenin uváděných v předloženém vynálezu, je E-kruh v celku označován jako alfa.
označuje vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuj alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; alkylidenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylovou, spirostrukturální skupinu s kruhy, se 2 až 6 atomy uhlíku;
a -or; sr; -oocr; -nhr; -nrr; -nhcor skupiny;
kde;
vzájemně závislé); označuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; -NCOJ “^CH2^n”N3 akuP^ny» nebo;
-(CH2)n-CN skupinu, kde n = 0 až 5J a kdej alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina;
alkylidenová skupina; nebo cvkloalkylová skupina, může být
substituována 1 až 3 substituenty; nezávisle zvolenými ze skupiny, obsahující -0R; -SR; -OOCR; -NHR; -NRR; a NHCOR skupiny J přičemž R je definováno podobně jako už výše, t.j, atomy fluoru a chloru.
R^ označuje -OH; -OCH^OR; -OR; nebo -OOCR skupinu;
kde;
R označuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jakékoliv alkylové; alkenylové; alkynylové; nebo alkylidenové skupiny ve steroidní sloučenině, dle vzorce (I)^ mohou být bučí rozvětvené, nebo nerozvětvené.
V případě, že R^JRg, nebo R11, je připojena ku steroidnímu skeletu jednoduchou vazbou, obsahuje substituovaný uhlíkový atom steroidního skeletu bučí atom vodíku, nebo je zahrnut do dvojné vazby uhlík-uhlík.
V případě, že Rg je připojen ku E-kruhu jednoduchou vazbou, obsahuje substituovaný uhlíkový atom E-kruhu také vodíková atom.
Překvapivé bylo zjištění, že steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, vykazují vyniká jí cf^za jímavé estrogenní, a/nebo progestagenní vlastnosti.
V důsledku těchto specifických charakteristik, jsou steroidní sloučeninyr zahrnuté do předloženého vynálezu, velmi vhodné pro použití při prevenci, nebo léčbě perimenopausálních, nebo postmenopausálních potíží, včetně klinakterických symptomů, jako jsou na příklad návaly horka a náladovost; urogenitální potíže, jako na příklad inkontinence; atrofie kůže ( a vaginálního epithelu); a ostatní symptomy, spojené s nedostatkem • · · · • ·
- 5 estrogenů, nebo jejich úbytkem, jako je na příklad osteoporóza, atherosklerpza; a Alzheimerova choroba.
Steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, jsou velmi vhodné pro léčbu osteoporózy, která je důaledkem nedostatku estrogenů.
Dále, steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, lze použít pro kontraceptivní účely.
V časopise Chemical Abstracts,89* 215660pJ ( autor Kamernitskii A.V. se sp.), je popsána steroidní sloučenina, obsahující 16,17-anelovaný \ pěti- nebo šestičlenný kruh ( připojení ke kruhu)J a acetylovou skupinu v poloze 17.
Sloučeniny, uvedené ve zmíněné publikaci, se však liší od steroidních sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu tím, že na uhlíkovém atomu v poloze 11, mají atom vodíku.
V publikaci Chemical Abstracts,^23,285604tj ( autor Wang J. se sp.), jsou popsány steroidní sloučeniny, mající desetičlěnný E-kruhJ se dvěma trojnými vazbami; hydroxylovou skupinou v poloze 17J a vodíkovým atomem v poloze 11.
Evropský patent (EP); číslo 411.733 ( Schering AG); zahrnuje steroidní sloučeninu, mající šestičlenný kruh EJ a uhlíkový atom v poloze 17 je začleněn v CO-vazbě.
I « «
- 6 Sloučeniny, zahrnuté v EPJ číslo 411.733J se však liší od steroidních sloučeninř zahrnutých do předloženého vynálezu tím, že uhlíkový atom v ρσίοζβ 11 nese( je substituován) akrylovou skupinou.
Tyto sloučeniny jsou popisovány jako kompetitivní antagonisté progesteronu.
Žádný z výše uvedených odkazů se tedy netýká steroidních sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu.
Steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, se liší od t&ch, které jsou uváděny v rámci vývoje stavu této discipliny, substitucí v poloze 11J 16 a 17.
Zejména je pozoruhodné, že steroidní sloučeniny zahrnuté do předloženého vynálezu, obsahují E-kruh,sdílející uhlíkové atomy v poloze 16a 17 s pětičlenným kruhem DJ a k^tré jsou v alfa-konfiguraci ku zmíněnému kruhu D.
Navíc, uhlíkový atom v poloze 17, je substituován skupinou obsahující kyslíkový atom, prostřednictvím CO- vazby. Uhlíkový atom v poloze 11 nenese jakoukoliv arylovou skupinu.
Dále, žádná z výše uvedených a citovaných publikací se nezmiňuje o zajímavých farmaceutických vlastnostech steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu,
Steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, představují tedy novou skupinu steroidních sloučenin, jak bylo prokázáno i jejich aktivitou in vitro a in vivo.
Pro docílení specifických, selektivních estrogenních aktivit u steroidních sloučenin, zahrnutých do předloženého • ·
- 7 vynálezu,, je vhodné, aby E-kruh byl pětičlenný kruh.
Z aspektů výhodných estrogen/progestagenních profilů sloučenin, které zahrnují jak účinné, selektivní estrogeny, tak účinné, smíšené estrogen/progestagenní sloučeniny, je výhodné, je-li E-kruh šestičlenný kruh.
Je výhodné, je-li A-kruh v molekule aromatický; a zbývající kruhy jsou nasycené, přičemž je dále výhodné, když
R? označuje alfa-propylovou skupinu.
Nejvýhodnější sloučenina, označená kódem Org-38.515, je dále charakterizována tím, žez* a R^ jsou OH-skupinyJ a p6’ a
X
Rg označuj· vodík.
Předložený vynález se také vztahuje ku farmaceutickému prostředku, obsahujícímu steroidní sloučeninu^zahrnutou do předloženého vynálezu, smíchanou s farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými složkami, popsanými na příklad ve standardním literárním odkazu,, t.j. Gennaro se sp.; Rennhingtons Pharmaceutical Sciences; (18th.Ed.; Mack Publishing CompanyJ viz zvláště Část 8J Phalrmaceutical Preparations and Their Manufacture ( Farmaceutické přípravky a jejich výroba).
Směs steroidních sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu; a farmaceuticky přijatelných pomocných složek, může být slisována do pevných dávkovačích forem, jako jsou na příklad pilulkyJ tablety; nebo může být zpracována do kapslí, nebo čípků.
- 8 Při použití farmaceuticky vhodných kapalin, mohou být zmíněné sloučeniny aplikovány také jako injekční prostředky ve formě roztokuJ suspenze ýemulzej. nebo ve formě spraye, na příklad nosního spraye.
Pro přípravu dávkovacách jednotek, jako na příklad, tablet, se uvažuje použití konvenčních pomocných složek, jako na příklad plnidelj barviv; polymerních vazebných agensj a podobných složek.
Obecně lze použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou pomocnou složku, která neinterferuje s funkcí použitých aktivních sloučenin.
Steroidní sloučeniny, zahrnuté do předloženého vynálezu, mohou být také použity ve formě implantátu; vaginálních kroužkůjv^áglgstí, gelu; a jakéhokoliv jiného prostředku, umožňujícíHá/uvolňpvání účinné složky.
Vhodné nosiče, které mohou být použity v aplikovaných prostředcích, zahrnují laktoauj škrob; deriváty celuloayj a podobné látky, nebo jejich směsi, namíchané ve vhodném množství.
Vynález se dále vztahuje na použití steroidní sloučeniny,zahrnuté do vynálezu, použitelné pro výrobu léčiva, vykazujícího aktivitu při úlevě perimenopausálníchja/nebo poatmenopausálních potíží, a zvláště antiosteoXporózní aktivitu.
Vynález ae ted^Py^ká lékařských indikací při peri- a/nebo postmenopauaalních ( klimakterických) potížích; a oateoporózy; t.j. léčebného režimu, v pblasti hormonální podpůrné léčby, týkající ae aplikace aloučeniny popaané už výše( ve vhodné farmaceutické aplikační formě); pacientovi, v tomto případě ženě.
- 9 Vynález se dále vztahuje na použití steroidní sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vhodné pro výrobu léčiva vykazujícího kontracepční aktivitu, jako je na příklad kontracepce, zahrnující aplikaci sloučeniny, popsané už výše,( ve vhodné farmaceutické lékové forměženě, nebo zvířecí samici.
Vynález se vztahuje konečně i na použití steroidní sloučeniny pro výrobu léčiva, vykazujícího selektivní estrogenní aktivitu, jako na příklad léčiva, z obecného hlediska vhodného pro použití v oblasti hormonální podpůrné therapie.
• · • · · · • ·
Synthesa 16alfa,17alfa-anelovených ( ve formě kruhu spojených) steroidů se v prvé řadě obecně týká připojení vhodného, funkčního C3J nebo C4 fragmentu, ku uhlíku 16, v poloze alfa-steroidu ( pro tvorbu pětičlenných, respektive šestičlenných kruhů).
Pro usnadnění tohoto procesu se 17-keto funkce obečině konvertuje v prvé řadě do dimethylhydrazonu, který se opět odštěpí po ustJv^n^^iůSccionality postranního řetězce.
Uzavření kruhu lze provést technikami spojenými s organokovy, jako na příklad reakce omega-jodalkylových derivátů s přechodnými kovy, jako je na příklad samarium ( v případě pětičlenných kruhů, zi^zorněných v Příkladě I); nebo tvorbou organolithných derivátů, za použití reagens, jako je na příklad t-butyllithium ( znázorněných při tvorbě šestičlenného kruhu v rámci Příkladu II ).
Alternativně lze připravit pětičlenna£ kruhy^pomocí tvorby anionů štěpením křemíkových skupin v omega-silyl postranních řetězcích pomocí fluoridu, jak je také uvedeno v rámci Příkladu III.
- 10 Při reakcích, spojených s uzavíráním kruhu pomocí radikál-enionových reakcí, za použití prvků, jako je na příklad sodík, nebo lithium, jak je dokumentováno také v rámci Příkladu IV, lze podobně dobře použít jako substráty i omegaacetyleny.
Celkově rozdílný přístup spočívá ve tvorlaě anelovaných kruhů pomocí technik metatéze ( výměnné reakce) olefinů, za použití katalyzátorů z přechodných kovů, jako je například rutheniumj molybden; nebo tungsten.
Ku konci této reakce slouží jako substráty alfa-dialkenylované steroidy ,které jsou snadno dostupné alkylací steroidních ketonů v poloze C-16; a následujícím zavedením alkenového fragmentu pomocí organokovovývh anionových derivátů ( lithiáty a podobně).
Jako příklad reakce tohoto typu je uvedena v rámci Příkladu v; tvorba pěti- ; a šestičlenných kruhů.
Kromě výše uvedených sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu; a rozličného použití těchto sloučenin, zafirnuje předložený vynález také výše zmíněné postupy přípravy 16, 17-anelovených steroidů tvorbou kruhu, připojenému ku steroidnímu skeletu, přičemž tento kruh zahrnuje uhlíkové atomy, 16 a 17| zmíněného skeletu.
Tyto postupy, které nebyly v rámci vývoje určité skupiny dosud použity, umožňují přípravu širokého spektra 16,17— anelovaných steroidů.
Na příklad SRN (DE) patent; číslo 19,709.87^ ( dosud nezveřejněný), popisuje postup, který vykazuje závažná omezení z hledisek přípravy specifických sloučenin, které mají být synthetizovány.
Postup zahrnuje /4 + 2/ -cykloadiční reakci butadienu, nebo dimethylbutadienu, se silně aktivovanou dvojnou vazbou v poloze C16 - 17, což znamená, že na C—17, musí být přítomný vždy silný, elektrony přitahující, substituent, jako na příklad -CN skupina, nebo acylová skupina, který účinně limituje počet případných voleb.
Dále zmíněný postup umožňuje tvorbu pouze šestičlenných kruhů, a umožňuje přípravu limitovaného počtu variací sloučenin,, a vyžaduje symetrickou butadienovou strukturu vzhledem ktomu, že se u těchto postupů projevuje nedostatek regioselektivity.
Postupy, zahrnuté do předloženého vynálezu, teto unesení nemají, a umožňují stereoselektivní a regioselektivní synthesy v širokém rozmezí pěti-J a šestičlenných^6,17-ane^ovaných kruhů, jak už bylo popsáno výše.
V oblasti steroidní chemie představují tak zmíněné postu py invenční přínos.
Předložený vynález je znázorněn následujícím zobrazením ( Schématya Příklady, aniž by byl nutně omezen jen na specifické začlenění v nich uvedených údajů.
Obrázky ( Schémata ) ( Publikované na dalších stranách ve formě strukturních vzorců)
S ch e m a 1:
Schematické znázornění postupu syntheay dvou ateroidních sloučenin ( 12 a 13), dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 2 až 13, jak je popsáno také v rámci Příkladu I·
S ch e m a 2:
Schematické znázornění poatupu ayntheay tří ateroidních sloučenin ( 19,20 a 21), dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 14 sž 21r jak je také popsáno v rámci Příkladu II.
S ch e m a 3:
Schematické znázornění postupu syntheay dvou ateroidních sloučenin ( 30 a 33), dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 22 až 33, jak je také popsáno v rámci Příkladu III.
S ch e m a 4:
Schematické znázornění poatupu ayntheay ateroidní sloučeniny (39)J dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 34 až 39, jak je také popsáno v rámci Příkladu IV.
S ch e m a 5:
Schematické znázornění postupu synthesy steroidní sloučeniny (44)J dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 40 až 44, jak je také popsáno.v rámci Příkladu V.
S ch e m a 6:
• · · · • « · · ·
- 13 Schematické znázornění postupu synthesy ateroidní sloučeniny (47); dle předloženého vynálezu, zahrnující sloučeniny 40 až 47; jak je také popsáno v rámci Příkladu VI.
Čísla v závorkách náleží ku příslušnému strukturnímu vzorci sloučenin, uvedených v jedhotlivých Schématech.
• · • · · ·
- 14 P_ř_í_k_l_a_d_2___2_£_2_Σ_®_ά_θ_2_ί___v y π á 1 e z u
Příklad I
Příprava (17beta)-17-(acetyloxy)-estra-4,6-dien-3-onu Sloučenina 1
I když žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu lze snadno synthetizovat dehydrogenací steroidů v poloze C6-C7,dle postupů, publikovaných v odborné literatuře ( na příklad za použití chlorenilu, nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-4-benzochinonu /DDQ/^byl vyvinut nový postup, který umožňuje použití různých 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy steroidů, stejně dobře jako substrátů pro získání . přístupu ku příslušným 17-ketosteroidům, které mohou být deethinylovány zpracováním s uhličitanem mědnatým,. vy sráženým na Celitu ( oxid křemičitý).
Ačkoliv podobná konverze byla v odborné literatuře popsána za použití uhličitanu stříbrného, v předloženém vynálezu uvedený postup je výhodný tím, že používá mnohem levnější reagens.
Dávka uhličitanu mědnatého na Celitu byla připravena následujícím postupem :
Ve směsi 500,0 ml methanolu^ a 100,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, bylo během 15,0 minut přečištěno 100,0 g Celitu ( oxidu křemičitého). Tato směs byla zfiltrována, a několikráte byla promyta s vodou až do neutrální reakce.
Získaný materiál byl rozmíchán ne kaši v roztoku, připraveném rozpuštěním 60,0 g trihydrátu dusičnanu mědnatého ve 400,0 ml vody. Ku vzniklé směsi byl poté přidán po kapkách, za intensivního míchání, roztok, připravený rozpuštěním 30,0 g hydrátu uhličitanu sodného, ve 200,0 ml vody.
- 15 PČ míchání této směsi po dobu dalších 15,0 minut, byla pevná látka odfiltrována,, a promyta s vodou» (Aby byla odstraněna většina vody ještě před sušením, byla pevná látka rozmíchána na kaši v acetonu; a po zfiltrování byla následně promyta s pentanem).
Konečné vysušení bylo provedeno za vakua, při teplotě 80,0°C, přes noc.
Bylo získáno 160,0 g žádaného re8gens.
Nasuspendováním 4,0 g (17beta)-17-hydroxypregna-4,6-dien20-yn-3-onuJ a 20,0 g uhličitanu mědnatého na oxidu křemičitém, ve 100,0 ml toluenu, byla připravena směs, která byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, za použití Dean-Starkova lapače, po dobu 6,0 hodin, s cílem odstranit zbytky vody.
Průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie ne tenké vrstvě. Poté, co byla reakce ukončena, byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý.Získaný filtrát byl zahuštěn, a zbytek byl rozmíchán ve směsi isopropyletheru a hexanu.
Bylo získáno 2,40 g pregna-4,6-dien-20-7yh-3,1 7-dionu.
Teplota tání : 182,0 - 184,0°C
Redukcí výše zmíněné sloučeniny s tetraboritaném sodným, byl získán žádaný 17beta-alkohol, ze kterého po acetylaci s acetanhydridem byl získán žádaný (17beta)-17-( acetyloxy)estra-4,6-dien-3-on;t.j. Sloučenina 1.
Příprava (7alfa, 17beta )-17-(acetyloxy )-7-propylestr3-4-en-
3-onu
Sloučenina 2 ·· *···
1,40 g lithia; a při teplotě minus
- 16 Roztok propyllithia ( připravený z 9,0 ml propylbromidu, v 60,0 ml etheru,
20,0°C); byl přidán při teplotě minus 40,0°C &u směai 7,60 g jodidu mědnéhoj v 60,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu delší 0,50 hodiny, byl k ní přidán po kapkách, při teplotě minus 40,0°C roztok, připravený rozpuštěním 5,20 g;(17beta)-17( acetyloxy)-estra-4,6-dien-3-onu; ( Sloučenina 1)‘ ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato reakční směs míchána po dobu dalších 15,0 minut, byla reakce dokončena; a směs byla nalita do 300,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu 8monnéhoJ a poté byla vyextrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta, vysušena, a po odpaření rozpouštědla byl organický materiál vyjmut do 30,0 ml tetrahydrofuranu; a míchán za přítomnosti 3,0 mlj 6N roztoku kyseliny sírpvé, až došlo ku izomerizaci delta-5,6 izomeru, na
4,5-izomer.
Po uplynutí 1,0 hodiny byla směs zneutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vyextrahována s ethylacetátem.
Získaný surový produkt byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (8 : 2); jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,10 g v nadpise uvedené, žádané Sloučeniny 2.
Teplota tání : 97,0 - 100,0°C
Příprava (7alfa,17beta)-7-propylestra-1,3,5(1O)-trien-3,17 diol-17-acetátu
Sloučenina 3• ·
- 17 Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 gj (7alfa,17 beta)-17-(acetyloxy)-7-propylestr-4-en-3-enu; ( Sloučenina 2)J ve 300,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 12,0 g bromidu mědnatéhoj a vzniklá směs byla míchána po dobu 20,0 hodin, přičemž průběh reakce byl sledován; pomocí chromátografie na tenké vrstvě ( destičky byly zakoupeny u společnosti Měrek AG ( Německo).
Poté byla reakční směs nalita do vody; a vyextrahována s ethylacetátem. Získaný surový produkt byl chromatografován na krátkém sloupci ae silikagelem, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (4 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 13,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 3; ve formě bíle zbarvené, amorfní látky.
Rf= 0,57; ( směs heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,17beta)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien17-ol-acetátu
Sloučenina 4
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 13,50 g)(7alfa, 17be ta ) -7-propylestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-17-acetátu; (Sloučenina 3)J v 60,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno po částech 2,40 g hydridu sodného (60%ní disperze v minerálním oleji).
Poté, co byla reakční směs po dobu 1,0 hodiny míchána, vývoj vodíku poklesl. Poté byly ku reakční směsi přidány po kapkách 3,0 ml methyljodiduj a poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, byla nalita do 300,0 ml vodyj a produkt byl vytřepán s ethylacetátem.
Po odpaření těkavých složek byl získaný zbytek vyjmut do 20,0 ml tetrahydrofuranu; a k tomuto roztoku bylo přidáno • ·
- 18 4,0 g hydroxidu sodného v 80,0 ml methanolu.
Poté, co byla směs po dobu 1,0 hodiny míchána, bylo zmýdelnění dokončeno; a reakční směs byla neutralizována přidáním s 1N roztokem kyseliny sírové, a produkt byl vyextrahován a ethylacetátem.
Bylo získáno 11,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 4.
Rf= 0,34J (heptan : ethylacetát; 7:3)
Příprava (7alfa)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(1O)-trien-17onu
Sloučenina 5
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,40 g* 3.0-methyl7alfa-propylestradiolu; ( Sloučenina 4 )J v 50,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 15,0 g práškové formy octanu sodného; 30,0 g silikageluj a 32,0 g pyridiniumchlorchromátu.
Poté, co byla tato reakční směs po dobu 1,0 hodiny míchána, byla oxidace ukončena; a přebytek reagens byl rozrušen, přidáním 1,0 ml isopropanolu, a po uplynutí 10,0 minut přidáním 150,0 ml hexanu.
Všechny získané sraženiny byly zfiltrovány přes oxid křemičitý, (Celit); a filtrát byl zahuštěn do sucha.
Bylo získáno 9,60 g žádaného, v podstatě čistého ketonu ( Sloučenina 5).
Rf= 0,54; (heptan : ethylacetát; 7:3).
• ·
Příprava (17alfa)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 6
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,20 g*t 7alfapropyl-3-O-methylestronu^ ( Sloučenina 5)^ ve 60,0 ml toluenu^; bylo přidáno 6,0 ml dimethylhydrezínuj a 0,50 ml kyseliny trifluoroctové.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpěthydrogenuhličitanu sodnéhoj a oddělená organická vrstva byla promyta několikráte s vodou, a poté vysušena se síranem sodným.
Poté byla směs zahuštěna, a chromátografována.
Bylo získáno 11,40 g žádaného, v nadpise uvedeného hydrazonSJ ( Sloučenina 6)* ve formě látky olejovité konzistence.
Rf= 0,30J heptan : ethylqcetátj 7:3).
Příprava /7alfa,16alfa-(S)/-16-/3-//dimethyl-(1,1-dimethyle thyl)-sily l/-oxy/-2-methylpropyl/-3-methoxy-7-propylesti^>z 1,3,5(1O)-trien-onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 7
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,60 gj (7alfa)-3methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu.dimethylhydrazonu \ ( Sloučenina 6)' ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě minus 40,0°CJ 5,60 ml butyllithia ( 1,5N roztok v hexanu).
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 40,0°C po dobu 0,50 hodiny, byl k ní přidán roztok,
připravený rozpuštěním 2,70 g; (2R)-2-methyl-3-jodpropanolO-terc.-butyldimethylsilyletheru (TBDMS); v 5,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě minus 20,0°C další 1,0 hodinu; a následně byla nalita do vody; a extrahována, a v konečné fázi byla chromatografována.
Bylo získáno 4,60 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeni ny 7.
Rf= 0,50J ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava /7alfa,16alfa-(S)/-16-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-3methoxy-7-propylestra-1,3,5dO)-trien-17-onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 8
Roztok, připravený rozpuštěním 4,60 g‘/7alfa,16alfa-(S)16-/3-//dimethyl-(1,1-dimethyl)-3Ílyl/-oxy/-2-methylpropyl/3-methoxy-7-propylestr-1,3,5(10)-trien-17-onu.dimethylhydrazonu; ( Sloučenina 7); v 5,0 ml tetrahydrofuranu, byl reagován s 15,0 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, po dobu 1,0 hodiny, a při teplotě 50,0°C.
Vzniklá reakční směs byla neředěna se 100,0 ml vody; a poté byla vyextrahována s ethylacetátem produkt zpracován přes krátký sloupec se silikagelem.
Bylo získáno 3,10 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 8; ve formě látky olejovíté konzistence.
Rf= 0,18; (heptani : ethylacetátJ 7:3).
• ·
- 21 Příprava /7alfa,16alfa-(S)/-16-/2-methyl-3-//(4-methylfenyl)sulfonyl/-oxy/-propyl/-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 10
Roztok, připravený rozpuštěním 2,80 g*/7alfa,16alfa-(S)/16- (3-hydroxy-2-me thylpropyl )-3-me thoxy-7-propylestra-1,3,5(10)trien-17-onu; ( Sloučenina 9 ); v 7,0 ml pyridinu, byl reagován při teplotě 0°C a 2,60 g tosylchloridu ( p-toluensulfonylchlorid)·
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin, byl přebytek reagena rozložen mícháním směsi za přítomnosti ledu, po dobu 0,50 hodiny. Produkt byl vyextrahován s ethylacetátem, a poté byl přečištěn za použití chromatografie.
Bylo získáno 3,20 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 10; ve formě bezbarvé látky, olejovíté konzistence.
Rf= 0,35; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava /7alfa,16alfa-(S)/-16-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-3methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 9
Směs, připravená smícháním 3,10 gz’/7alfa, 16alfa-(S)/-16(3-hydroxy-2-me thylpr opyl )-3-me thoxy-7-pr opy les tra-1,3,5(10)trien-17-onu. dimethylhydrazojju; ( Sloučenina 8); se 30,0 ml acetonuj a 3,0 ml vody, byla reagována se 3,0 g kyselé pryskyřice Amberlyst-15 ( Eluka AG); po dobu 2,0 hodin; a při teplotě 55,O°C.
Poté byla reakční směs zfiltrována, a zahuštěna.
Bylo získáno 2,80 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 9; ve formě látky olejovité konzistence.
• · • · ··· · • ·
Rf =
0,755 ( heptan : aceton; 1:1).
Příprava /7slfa,16alfa-(S)/-16-(3-jod-2-methylpropyl)-7-propylestre-1,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 11
Směs, připravená smícháním 3,20 gz’/7alfa, 16alf a-(S )/-16/2-me thy 1-3-// (4-me thylfenyl)-sulfonyl/-oxy/-propyl/-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onuJ ( Sloučenina 10); a 10,0 g jodidu sodnéhor ve 30,0 ml acetonu, byla zahřívána při teplotě 65,O°C po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla vzniklá reakční směs nalita do vody; a následné byla vyextrahována s ethylacetátem.
Bylo získáno 2,90 g žádanéy^* nadpise uvedeného jodiduj ( Sloučenina 11).
O,55J ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (4 'S,7alfa,16beta,17beta)-3,4^5,16-tetrahydro-3-methoxy4 '-me thy 1-7-pr opy 1-17H-cy klopě ntal-/16,17-/-e s tra-1,3,5(10)trien-17-olu
Sloučenina 12
Ku roztoku jodidu samarnatého, připraveného smícháním
3,0 g kovového samaria; a 4,70 gj 1 r2-diíjodethanu, ve 70,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě 0oCJ 20,0 mg tris(dibenzoylmethanet)-železa; a následně ještě roztok, připravený rozpuštěn&\^78lfa,16alfa-(S)/-16-(3-jod-2 ·· ····
-23methylpropyl)-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu;(Sloučenina 11); v 10,0 ml tétrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční aměa míchána po dobu 1,0 hodiny, byla nalita do vody, okyselena s 2N roztokem kyseliny sírové; a poté byla vyextrahována s etherem. Získaný surový produkt byl za účelem odstranění 16,17-beta-izomeru chromatografován.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 12.
R^= θ,32; (heptan : ethylacetát; 7:3).
Podobný beta-izomer vykazoval :
Rf= 0,37;
Příprava (4*S,7alfa, 16beta, 17beta)-3't 4' 5*,16-tetrahydro-4'methyl-7-propyl-17H-cyklopenta-/16,17/-estra-1,3,5(10)-trien 3,17-diolu
Sloučenina 13
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 700,0 mg[(4*S,7alfa, 16beta,17beta)-3,4*,5^ 16-tetrahydro-3-methoxy-4- methyl-7propyl-17H-cyklopenta-/16,17/-estra-1,3,5(10)-trien-17-olu; ( Sloučenina 12); v 5,0 ml toluenu, bylo přidáno 14,0 m& diisobuty^c^it^ílydridu ( DIBAL); ( 1M roztok v toluenu ).
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin, aby se docílilo štěpení etheru. Přebytek reagens byl rozrušen přídavkem vody, následovaným neředěním směsi se 40,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt byl vyextrahován do ethylacetátu.Po vysušení, ·· ·· • · · « ·· • · ·
a zahuštění , byl zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diisopropyletherem.
Bylo získáno 460,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 13; ve formě pevné, krystalické látky.
Teplota tání :
166,0 - 168,0°C ·· ·· • · •· •· • · · •·
0,36; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příklad II
Příprava (7alfa,16alfa)-16-/4-//dimethyl-(1,1-dime thylethyl)silyl/-oxy/-butyl/-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5( 10)-trien17-onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 14
I^/roztoku, připravenému rozpuštěním 3,90 g hydrazonu; t. j. Sloučeniny 6$ t.j. (17alfa)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5 (10)-trien-17-onu.dimethylhydrazonu; ve 45,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě minus 60,0°C celkem 8,50 mi; 1,5N roztoku butyllithia v hexanu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 0,50 hodiny, a poté byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 4,20 g jodbutanol-terc.-butyldimethylsilyletheru; v 5,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 1,0 hodiny; a následně byla nalita do 200,0 ml vodyj a vyextrahována s ethylacetátem.
Po chromatografickém přečištění zbytku na silikagelu, bylo získáno 6,20 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 14J ve formě látky olejovité konzistence.
·· ·· • · · · • · ·· «f ·· ·· ···· ··· ·
0,52; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,16alfa)-16-(4-hydroxybutyl)-3-methoxy-7-propyle a tra-1,3,5(10)-tri e n-17-onu.dime thylhydra z onu
Sloučenina 15
Roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g;(7alfa,I6alfa)-16/4-//dime thy1-(1,1-dime thyle thy1)-aily1)-oxy/-butyl/-3-me thoxy7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu.dimethylhydrazogu ; (Sloučenina 14); v 5,0 ml tetrahydrofuranu,,byl po dobu 2,0 hodin reagován 3 20,0 mi; 1M roztoku tetraměthylamoniumfluoridu v te trahydrofuranu.
Reakční směs byle poté nelita do vody; a extrahována a ethylacetátem. Zbytek byl chromátografován.
Bylo získáno 4,10 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 15; ve formě látky olejovíté konzistence.
0,17; (heptan : ethylacetát; 7 : 3 )
Příprava (7alfa,16alfa)-16-(4-hydroxybutyl)-3-methoxy-7-propy1estra-l,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 16
Směs, připravená smícháním 4,0 gj(7alfa,16alfa)-16-(4hydroxybutyl)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onuJ ( Sloučenina 15); se 40,0 ml acetonu; 4,0 ml vody; a 4,0 g kyselé pryskyřice Amberlyst-15J byla míchána při teplotě 50,0°C po dobu 2,0 hodin.
• · • ·
Poté byla reakční směs zfiltrována, zahuštěna, a následně byla vyjmuta do 40,0 ml toluenu. Poté byla směs vysušena a zahuštěna.
Bylo získáno 3,70 g v podstatě čisté, v nadpise uvedené, a žádané Sloučeniny 16.
R^= 0,61 * ( heptan : acetonj 1:1).
R^= 0,65J výchozího materiálu.
Příprava (7alfa,16alfa)-16-/4-//(4-methylfenyl)-sulfonyl/-oxy/butyl/-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 17
Směs, připravená smícháním 3,70 g‘ (7alfa,16alfa)-16-(4hydroxybutyl)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onuJ ( Sloučenina 16); a 3,20 g tosylchloridu,’ v 10,0 ml vysušeného pyridinu, byla míchána při teplotách 0 gž 5,0°C’po dobu 3,0 hodin. Poté, co byla reakční směs naředěne s vodou, byl produkt vyextrahován s ethylacetátem.
Po přečištění chromatografií bylo získáno 4,60 g tosylátuj t.j. žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 17.
0,45; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,17alfa)-16-(4-jodbutyl)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17-onu • · • · • · ·
Sloučenina 18
Směa, připravená smícháním 4,60 gj (7alfa,16alfa)-16-/4//(4-me thylfenyl)-sulfonyl/-oxy/-buty1/-7-propyle stra-1,3,5 (10)-trien-17-onuJ ( Sloučenina 17)J a 20,0 g jodidu sodného, ve 50,0 ml acetonu,, byla zahřívána při teplotě 60,0°C po dobu 1 ,50 hodiny.
Poté byla reakční směs zahuštěna; zředěna s vodou; a extrahována s toluenem. Po vysušení a zahuštění, bylo získáno 4,40 g jodidur t.j. žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 18; ve formě v podstatě čistého materiálu.
0,50; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-3-methoxy-7-propyl-16,24-cyklo19,2l-dinerchol-1,3,5(10)-trien-17-olu
Sloučenina 19
Roztok, ρϊ-ipravený rozpuštěním 3,80 g* (7alfa,17alfa)16-(4-jodbutyl)-3-methoxy-7-propylestra-1,3,5(10)-trien-17onuj ( Sloučenina 18); ve 20,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl reagován při teplotě minus 60,0°C s 9,0 mi; 1,70 M roztoku terč,-butyllithia v heptanu.
Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě minus 60,000 po dobu 15,0 minut, byla nalita do vody; a vyextrahována s ethýlacetátem. Získaný surový produkt byl po odstranění těkavých složek mechanicky zpracován, a vyjmut s heptanem.
Bylo získáno 1,90 g v podstatě čisté, v nadpise uvedené J a žádané Sloučeniny 19.
Teplota tání :
161,0 - 162,0°C
Rf= 0,40; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-17-hydroxy-7-propyl-16,24-cyklo-
19,21-dinorchol-4-en-3-onu
Sloučenina 21
Ku roztoku, připravenému smícháním 1,0 g lithiaJ s 90,0 ml tekutého amoniaku, byl přidán při teplot® minus 33,O°C roztok, připravený rozpuštěním 1,30 g ; (7alfa,16alfa,17alfa)3-me thoxy-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchol-1,3,5(10)-trien17-oluJ ( Sloučenina 19); ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Poté, co byla reakční směs zahřívána za míchání pod zpětným chladičem při refluxní teplotě amoniaku po dobu 4,0 hodin, byla smcíhána se 20,0 ml ethanolu.Poté byl amoniak v silném proudu dusíku odpařen.
Zbytek byl neředěn s 50,0 ml vody,, a poté byl vyextrahován s ethylacetátem.Po zahuštění oddělené organické fáze, byl zbytek mechanicky zpracován, a vyjmut s heptanem.
Bylo získáno 1,10 g čistého meziproduktu, t.j. dienoletheru.
Teplota tání : 190,0 - 192,0°C
Výše uvedený, získaný materiál, byl rozpuštěn ve X5,0 ml tetrahydrofuranu, a|smíchán s 5,0 mi; 6N roztoku kyseliny sírové. Poté, co byla tato reakční směs míchána po dobu 6,0 hodin, byla zneutralizována s uhličitanem sodným; a produkt byl vyextrahován s ethylacetátem. Surový materiál byl přečištěn chromá tografií.
Bylo získáno 610,0 nežádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 2i; ve formě bíle zbarfené, pěnovíté látky.
• · • ·
Rf= O,25J ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-7-propyl-16,24-cyklo-19,21dinorchttl-1,3,5(10)-trien-3,17-diolu
Sloučenina 20
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 600,0 mg; (7alfa, 16alfa,17alfa)-3-me thoxy-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchol1 ,3,5(10)-trien-17-olu; ( Sloučenina 19)J v 5,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno 12,0 mlj 1M roztoku diisobutylaluminiumhydrí du ( DIBAL); v toluenu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin, byla demethylace dokončena, a přebytek reagens byl rozrušen opatrným přidáním vody. Poté byla směs nalita do 50,0 mi; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a produkt byl vyextrahován do ethylacetátu.
Po oddělení byla organická vrstva vysušena, zahuštěna,a zbytek byl zpracován s diisopropyletherem.
Bylo získáno 310,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučenitání : 240,0°C
0,20; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
ny 20.
Teplota
V
Příklad III • · • · · · • · • ·
- 30 Příprava (11beta,16alfa)-11-methyl-16-/2-/(trimethylsilyl)methyl/-prop-2-enyl/-estr-5-en-3,17-dion-cyklo-(1,2-ethandiyl)acetalu
Sloučenina 23
Ku roztoku, připravenému smícháním 12,70 ml hexamethyldisilazanu, a 50,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán při teplotě minus 50,0°Cz·roztok ( 40,0 ml); 1,5 M butyllithia, v heptanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 20,0 minut, byl k ní pomalu přidán roztok, připravený rozpuštěním Sloučeniny 22 ( viz Schéma III a vzorec 22 na dalších stranách); ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, při udržování teploty minus 50,0°C. Poté byla reakční směs míchána další 0,5& hodiny, s následně byl k ní přidán roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g*, 3-jod-
2-trimethylsilylmethylpropílnu, ve 25,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté byla reakční směs míchána při teplotě minus 20,0°C další 3,0 hodiny; a následně byla nalita do 400,0 ml vody. Produkt byl extrahován s ethylácetátem,’ a chromátoferafován na silikagelu.Po mechanickém zpracování, a vyjmutí s heptanem, bylo získáno 12,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 23.
Teplota tání : 184,0 - 185,0°C
O,55J ( heptan : ethylacetátj 7:3).
Příprava (11beta, I6beta, 17beta)-4^ 5', 16,17-tetrahydro-17hydroxy-11-methyl-4- methylen-3*H-cyklopenta-/16,17/-estra-
5,16-dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethandiyl)-acetalu
Sloučenina 24
Roztok, připravený rozpuštěním 8,80 gj (11beta,16alfa)31
-me thyl-16-/2-/ (trime thylsilyl )-me thyl/-prop-2~enyl/-estr5-en-3,17-dion-3-cyklp-(1,2-ethandiyl)-acetalu; ( Sloučenina
23)J ve 200,0 rniytetrahydrofuranu, byl reagován ae 4,0 ml
1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF); v tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byls zahřívána za refluxu pod zpět ným chladičem po dobu 15,0 minut, až byla reakcé^uzavřením kruhu dokončena. Poté bylo ku směsi přidáno dalších 15,0 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu; a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ješ££ další 1,0 hodinu tak, aby se odštěpil 17-0-ether, vzniklý během reakce.
Poté byla směs zahuštěna na malý objem, a po naředění s vodou, byla extrahována s ethylacetátem. Po chromátografickém přečištění bylo získáno 4,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 24.
Teplota tání : 141,0 - 142,0°C
0,28* ( heptan : ethylacetát; 7 ’· 3 ).
Příprava (4ZS, 11 beta,16beta,17beta)-4^ 5, 16,17-tetrahydro-17hydroxy-4'-( hydroxymethyl)-11-methyl-3zH-cyklopenta-/16,17/estra-5,16-dien-3-on-3-cyklo-( 1,2-ethandiyl)-acetalu,‘ a jeho 4*R analogu.
Sloučenina 25 a Sloučenina 26
Ku roztoku 9-BBN; t.j. 9-borbicyklo-/3.3.1/-nonyltrifluormethansulfonátu, připravenému ze 3,0 mi; 1M komplexu borandimethylsulfidu; a 4,0 mi; 1,5-cyklooktadienu; ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 3,80 g; (11beta,16beta,17beta)-4^ 5^ 16,17-tetrahydro17-hydroxy-11-methyl-4- methylen-3*H-cyklopenta-/16,17/-estra-
5,6-dien-3-on-3-cyklo-(l,2-ethandiyl)-acetalu; (Sloučenina 24);
• · · · • · v 10,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté byl přebytek reagens rozrušen opatrným přidáním 1,0 ml ethanoluj a poté ještě 20,0 mlj 2N roztoku hydroxidu sodného; a 10,0 mlJ 30%ního pébxidu vodíku.Tato směs byla míchána po dobu dalších 3,0 hodin; a po neředění s vodou, byla extrahována s ethylacetátem.
Surový produkt byl přechromatografován přes silikagel, za použití směsi toluenu a acetonu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 25; a 1,20 g Sloučeniny 26.
| Teplota | tání : | 178,0°C |
| *f= | 0,47; ( | toluen : ethylacetát; 1:1); |
| 8 | ||
| O,55J ( toluen : ethylacetát; 1:1); u Sloučeniny 26 |
Příprava (4*R, 11beta, l6beta, 17beta)-4, 5-y 16,17-tetrahydro-17hydroxy-11-methyl-4-//(4-methylfenyl)-sulf onyl-/oxy/-methyl/3 *H-cyklopenta-/16,17/-estra-6,16-dien-3-on-3-eyklo-(1,2— e thandiy1)-a ce talu
Sloučenina 31
Roztok, připravený smícháním 1,20 g Sloučeniny 26; t.j. 4*R analog (4 *S, 11 beta, 16beta, 17beta)-4 't 5,' 16,17-tetrahydro17-hydroxy-4- ( hydroxymethyl)-11-methyl-3zH-cyklopenta-/16, 17/-estra-5,16-dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethandiyl)-acetaluJ a 0,80 g tosylchloriduj v 5,0 ml pyridinu, byl míchán při teplotě • · · · • ·
0°C - 5,0°C po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs naředěna se směsí ledu a vody;
míchána po dobu 15,0 minut, a nálsdně byla extrahována s ethylacetátem. Po vysušení a zahuštění oddělené organické fáze Dylo získáno 1,60 g, v podstatě čisté, v nadpise uvedené a žádané Sloučeniny 31.
0,52; ( toluen : ethylacetát; 7:3).
Příprava (4*R,11beta,16beta,17beta)-4- butyl-4*5ý 16,17- tetrahydro-17-hydroxy-11-methyl-3'H-cyklopenta-/16,17/-estra-
5,16-dien-3-onu
Sloučenina 32
Kuprátové reagens bylo připraveno tak, že 12,0 mi; 2W etherového roztoku propylmaghesiumbromidu btjlo přidáno při teplotě minus 20,0°C ku 2,30 g jodidu mědnéhoj ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá směs míchána po dobu 15,0 minut, byl k ní přidán roztok, připravený rozpuštěním 600,0 mg ; (4^R, 11 beta, 16beta, 17beta)-4' 16,17-tetrahydro-17-hydroxy-11me thy1-4-///(4-me thylfenyl)-sulfonyl/-me thy1/-3*H-cyklopenta/16,17/-estra-5,16-dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethandiyl)-acetalu; ( Sloučenina 31); ve 3,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté byla reakční směs dále míchána při teplotě minus 20,0°C ještě 2,0 hodiny; a následně byla zpracována po přidání 60,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného; a 10,0 ml 10%ního roztoku amoniaku; a extrahována s ethylacetátem.
Surový produkt byl předhromatografován; a bylo získáno 420,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 32.
Teplota tání :
97,0 - 98,0°C • · · · • · ·· · ·
0,45 J ( hexan : ethylacetátu 7:3).
Příprava (4 ZR, 1 1beta, 16beta, 17beta )-4 z-butyl-4,z 5^ 16,17tetrahydro-17-hydroxy-11-methy1-3'H-cyklopenta-/16,17/-estra-
4,16-dien-3-onu
Sloučenina 33
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg} (4*R,11beta,16 beta,17beta)-4- butyl-4^ 5,z 16,17-tetrahydro-17-hydroxy-11methyl-3zH-cyklopenta-/16,17/-eatra-5,16-dien-3-onuJ ( Sloučenina 32 )J v 5,0 ml acetonu, byl reagován a 2,0 mlj 4N roztoku kyseliny sírové. Po 2,0 hodinách stání při teplotě místnosti, byla reakční směs neředěna s vodouj a extrahována s ethylacetátem.
Po chromatografickém přečištění bylo získáno 360,0 mg v podstatě čisté Sloučeniny 33J ve formě amorfního materiálu.
0,27J ( heptan : ethylacetátj 7:3).
Příprava (4*S,11 beta,16beta,17beta)-4^ 5\16,17-tetrahydro-4z( hydroxymethyl)-11-methy1-17-/(trimethylsilyl)-oxy/-3'H-cyklo penta-/16,17/-estra-5,16-dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethandiyl)acetalu
Sloučenina 27
Chránění funkce v poloze 17-OH bylo provedeno několikastupňovým postupem.
• ·
Nejprve byl acetylován primární alkohol tak, že ku roztoku 750,0 m gj (4 'S,11beta,16beta,I7beta)-4^ 5^ 16,17-tetrahydro-l7-hydroxy-4-( hydroxymethyl)-11-methyl-3zH-cyklopenta/16,l7/-estra-5,16-dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethandiyl)-acetaluJ ( Sloučenina 25 )J ve 2,0 ml pyridinu, bylo přidáno 5,0 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); a následně 0,50 ml acetanhydridu.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny,bylo k ní přidáno 10,0 g směsi ledu a vodyj a produkt byl extrahován s ethylacetátem.Po oddělení organické fáze; a jejím zahuštění, byl zbytek zpracován se směsí heptanu a diisopropyletheru.
Bylo získáno 730,0 mg monoacetátu.
Teplota tání ř. 112,0°C
Výše zmíněný, získaný materiál, byl rozpuštěn ve 3,0 ml dimethylformamidu, obsahujícího 200,0 mg imidazolu.Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 240,0 ^ul tetraměthylsilanchloridu ( TMS); a tato směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny.
Poté, po přidání 15,0 ml vody, byl produkt vyextrahován s etherem. Po vysušení oddělené organické fáze a jejím zahuštění, bylo získáno 900,0 mg v podstatě čistého derivátu silyletheru.
0,54; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Výše zmíněný, získaný produkt, byl rozpuštěn ve 3,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu,* a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 70,0 mg tetrahydrohlinitanu lithného. Poté, co byla tato směs -'míchána po dobu 10,0 minut, byla smíchána s 0,30 ml • · · · vodyj a 0,10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného; as 1,0 g síranu sodného. Poté byla směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a zahuštěna.
Bylo získáno 700,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 27J ve formě amorfního materiálu.
0,29; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (4*S,11beta,16beta,17beta)-3,3-/1,2-ethandiyl-bis(oxy)-/-4^ 5,* 16,17-tetrahydro-11-methyl-17-/(trimethylsilyl)oxy/-3 *H-cyklopenta-/16,17/-estra-5,16-dien-4- karboxaldehydu
Sloučenina 28
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 600,0 mg; (4zS,11beta, 16beta, 17beta)-4,'5,x 16,17-tetrahydro-4(hydroxymethyl)-l 1me tby 1-17-/(trime thylsilyl)-oxy/-3 *H-cyklopenta-/16,17/-e stra5,16 -dien-3-on-3-cyklo-(1,2-ethan\diyl)-acetalu; t.j. Sloučenina 27; v 15,0 ml dichlormethanu, bylo postupně přidáno’1,50 g bezvodého octanu sodného; 2,50 g silikagelu; a následně 2,0 g pyridiniumchlorchromátu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě míst nosti po dobu 1,0 hodiny. Po eru byla směs míchána dalších 15r0 minut; a po zfiltrování přes oxid křemičitý, byly ze směsi odpařeny těkavé složky.
Bylo získáno 420,0 g v podstatě čistého karboxaldehydu, t.j. žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 28J která během stání pomalu tuhla.
0,48; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příprava (4*S,11beta,16beta,17beta)-4^ 5^ 16,17-tetrahydro-11methyl-17-/(trimethylsilyl)-oxy/-3 zH-cyklopenta-/16,17/-estra-
5.16- dien-3-on-3-cyklo-(1,2-eths$íiyl)-acetalu
Sloučenina 29
Ku 1,3θ) g methyltrifenylfosfoniumchloridu, ve 25,0 ml tetrahydrofuranu,, bylo přidáno při teplotě minus 40,0°c; 1,70 ml *t 1M roztoku butyllithia v hexanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, bylo k ní přidáno 400,0 mgj (4^11btta,16beta,l7beta)3,3-/1,2-ethandiyl-bis-(oxy)-/-4,*5- ,16,17-tetrahydro-11me thyl-17-/(trime thylsilyl)-oxy/-3-H-cyklopenta-/16,17/-e s tra-
5.16- dien-4- karboxaldehyduj ( Sloučenina 28 )J ve 2,0 ml tetrahydrof uranu.
Poté byla reakční směs b^hem 0,50 hodiny vytemperována na teplotu místnosti; a následně byla rychle ochlazena nalitím do 100,0 ml vody. Produkt byl vyextrahován s diethyletherem; a poté byl chromatografován.
Bylo získáno 280,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 29; ve formě látky olejovíté konzistence.
Rf= 0,53; ( heptan : ethylacetát; 7:3)»
Rf3 0,23; výchozího materiálu
Příprava (4*S,11beta,16beta,17beta)-4-ethenyl-4^5Í 16,17-tetrahydro-11-methyl-17-hydroxy-3 *H-cyklopenta-/16,17/-estra-4,16dien-3-onu
Sloučenina 30 • ·
Roztok, připravený rozpuštěním 260,0 mgj (4*S,11beta,16 beta, 17be ta)-4-etheny 1-4-^5^ 16,17-tetrahydro-11-methyl-17/ (trime thy lsily 1) -oxy-/3 'H-cyklopenta-/16,17/-e stra-5,16-dien-
3-on-3-cyklo-( 1,2-ethandiyl)-acetalu; ( Sloučenina 29); ve směsi 3,0 ml tetrahydrofuranu a 3,0 mi; 4® roztoku kyseliny sírové, byl míchán při teplotě 45,θ°0 po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs zneutralizována a 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a produkt byl vyextrahován do ethylacetátu, a následně zpracován křátkecistáou chromatografií na silikagelu.
Bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 30.
0,25; ( heptan : ethylacetát; 7:3).
Příklad IV
Přípxrava 3-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/-estra1,3,5(10)-trien-17-onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 35
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,50 gj 3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-onu.dimethylhydrazonu; ( Sloučenina 34); ve 200,0 ml dimethylformamidu; bylo přidáno 13,0 g imidezolu; a poté, po kapkách, 15,0 g terč.-butyldimethylsilylchloridu ( TBDMSC1); ve 20,0 ml etheru.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 16,0 hodin, byla nalita do 2,0 litrů vody; a vzniklá směs byla míchána ještě po dobu 10,0 minut. Vzniklá sraženina byla zfiltrována; a za vakua byla vysušena.
• ·
Bylo získáno 20,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 35.
Teplota tání :
100,0 - 103,0°C
Příprava (16alfa)-3-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/16-(4-butynyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu. dimethylhydrazonu
Sloučenina 36
Alkylace steroid/^byla provedena s anionem, generovaného nejprve ze 4-brom-1-butynu.
Postup byl následující :
Roztok, připravený rozpuštěním 11,90 g) 3-//(1,1-dimethyle thy1)-dime thylsilyl/-oxy/-e stra-1,3,5(10)-trien-17-onu.d ime thy 1hydrazonuj ( Sloučenina 35)) ve 100,0 ml tetrahydrofuranu, byl reagován při teplotě minus 20,0°C ae 20,0 ml) 1,50 M roztoku butyllithia v hexanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 1,0 hodiny, byla ochlazena na teplotu minus 70,0°C. K t8kto vychlazené reakční směsi byl poté přidán po kapkách aninon 4-brom-1-butynu ( připravený přidáním 36,0 ml butyllithia ku 7,70 g 4-brom-1-butynu v 50,0 ml tetrahydrofuranu, při teplotě minus 78,0°C).
Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla míchána po dobu 1,0 hodin,* a poté byla nalita do 300,0 mll10%ního vodného roztoku chloridu amonného.
Poté byl produkt vyextrahován s ethylacetátem, a následně chromatografován.
Bylo získáno 9,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 36) ve formě látky olejovité konzistence.
Rf= 0,θ5; ( toluen : ethylacetát; 6:4).
Příprava (16alfa)-3-//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl/-oxy/16-(4-butynyl)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu
Sloučenina 37
Ku roztoku, připravenému smícháním 9,0 g; ( 16alfa)-3//(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)-oxy/-16-(4-butynyl)-estra1,3,5dO)-trien-17-onu.dimethylhydrazonu; ( Sloučenina 36); se 100,0 ml tetrahydrofuranu; a 70,0 mi; 1M acetátového pufru ( pH 4,50); bylo přidáno 15,0 g kyseliny jodisté, ve 40,0 ml ethanolu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 24,0 hodin; β následně bylo k ní přidáno 500,0 ml vody. Produkt byl vyextrahován s ethylacetátem; a následně byl chromatografován.
Bylo získáno 4,20 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 37J v surové formě.
Příprava (16alfa,17alfa)-3-//(1,1-dimethylethyl)-dime thylsilyl/oxy/-16r23-cyklo-1 9,24-dinorchol-1,3,5( 10),20-tetraen-17-olu
Sloučenina 38
Roztok lithiumnaftalenidu, připravený ze 3,40 g naftelenu, a 150,0 mg lithia ve formě třísek, ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrof uranu , by 1 přidáván po kapkách ku roztoku, získanému rozpuštěním 560,0 mg; (16alfa)-3-//(1,1-dimethylethyl)-dimethy1silyl/-oxy/-16- (4-butynyl )-estra-1,3,5(10 )-trieh-17-onu;
( Sloučenina 37 ); ve 5,0 ml tetrahydrofuranu, až zelené zbarvení směsi už přetrvávalo.
··· ·· ·· · ·· ··
- 41 Poté, co byla reakční směs míchána po dobu dalších 10,0 minut, byla nalita do 30,0 ml roztoku chloridu amonného; a produkt byl vyextrahován a ethylacetátem; a náaledně byl přečištěn chromátografií.
Bylo získáno 150,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 38yve formě krystalické látky.
Příprava (16alfa,17elfa)-16,23-cyklo-19,24—dinorchol-1,3,5(10), 20- tetraon-3,17-diolu
Sloučenina 39
Roztok, připravený rozpuštěním 130,0 mg; 3-//(1r1-dimethyle thy 1) -dime thylsilyl/-oxy/-e s tra-1,3,5(10 )-trien-17-onu,dimethylhydrazonu; ( Sloučenina 35); v 5,0 mi; 5%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové, byl míchán po dobu 2,0 hodin; při teplotě místnosti.
Poté byla tato reakční směs smíchána se 3,0 ml pyridinu; a po zahuštění byla zředěna s 10,0 ml vody. Produkt byl vyextrahován s ethylacetátem; .a v konečné fázi b$^?Hci&romatografovánXní.
Bylo získáno 65,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 39.
Teplota tání : 203,0 - 205,0°C
Příklad V
Λ Λ Λ Λ • ·
Příprava (7alfa,16alfa)-7-methyl-16-(prop-2-enyl)-estr-5(10)en-3,17-dion-3,3-dimethylacetalu
Sloučenina 41
Roztok, lithiumdiisopropylamidu, byl připraven při teplotě minus 20,d°C ze 16,60 mi; 1,50M roztoku butyllithia v hexanuj a 3,85 ml diisopropylaminuj ve 35,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 20,0 minut, byl k ní přidán roztok připravený rozpuštěním 8,30 g steroidu (40); ( viz Schéma VJ vzorec 40 na dalších stranách), ve 30,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,0°C po dobu 20,0 minut, a poté, po ochlazení ne teplotu minus 40,0°C, bylo k ní přidáno 2,20 ml allylbromidu; a míchání směsi pokračovalo při teplotě minus 20,0°C po dobu 4,0 hodin, kdy bylo kontrolou pomocí chromátografie na tenké vretvě zjištěno dokončení reakce.
Po smíchání směsi 3 200,0 ml 5%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, by18 směs vyextrahována s ethylacetátem. Po chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : 5%ní ethyláce tát, jako elučního činidla, bylo získáno 7,20 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 41J ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 85,0 - 86,0°C
Příprava (17alfa,16alfa,I7beta)-7methyl-16,17-bis-(prop-2enyl)-17-hydroxy-estr-5(10)-en-3-on-3,3-dimethylacetalu
Sloučen i :n a 42 • fr • · · ·· · ·
Ku roztoku 15,0 mi; 1M allylmagnesiumbromidu, ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán při teplotě minus 40,b°C roztok, připravený rozpuštěním 4,50 gj ( 7alfa,16alfa)-7-methyl-16( prop-2-enyl)-estr-5(10)-en-3,17-dion-3,3-dimethylácetaluj ( Sloučenina 41); ve 30,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut při výše uvedené teplotě, t.j. minus 40,0°C; a poté byla nalita do 250,0 ml 10%ního roztoku chloridu amonného; a následně byla vyextrahována s ethýlacetátem.
Po chromatografickém zpracování bylo získáno 3,20 g 16alfa,17alfa-diallylovégo derivátu, tlj. Sloučenina 42? ve formě bíle zbarveného, amorfního materiálu.
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-7-methy1-17-hydroxy-16,24cyklo-19,21.dinorchol-5(10),22-dien-3-on-3,3-dime thyláce talu
Sloučenina 43
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 1,30 gj (7alfa,16 alfa,17beta)-7-methyl-16,17-bis-(prop-2-enyl)-17-hydroxy-estr5(10)-en-3-on-3,3-dimethyla«etalu; ve 30,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 200,0 mg bis-( tricyklohexylfosfin)-benzylidenruthenium. dichloridu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána tak dlouho, dokud nebyla reakce dokončena. Poté bylo rozpouštědlo po částech odpařením odstraněno; a zbytek byl chromatografován na sloupci se silikagelem.
Bylo získáno 1,10 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 43; ve formě bíle zbarveného, amorfního materiálu.
0,38; ( heptan : ethylacetát; 7 : 3;/objem/objem/) φφ ·· • φ φφ φφφ» φφ φ φ φ φ φφ φφ
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-7-methyl-17-hydroxy-16,24-cyklo-
19,21-dinorchol-4,22-dien-3-onu
Sloučenina 44
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 gj (7alfa,16alfa,17 alfa)-7-methyl-17-hydroxy-16,24-cyklo-19,21-dinorchol-5(10)22-dien-3-on-3,3-dimethylác^t8^|/^&a3Ó^0®ml acetonu, byl smíchán s 5,0 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, až byla reakce dokončena. Po neutralizaci s 5%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, byla směs vyextrahována s ethylacetátem, a produkt byl následně zpracován na krátkém sloupci se silikagelem,
Získaný produkt byl dále zpracován s diisopropyletherem, a bylo získáno 0,65 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 44.
Teplota tání : 130,0 - 131,0°C
0,14J ( heptan : ethylacetátj 7
Příklad VI
Příprava (7alfa,16alfa,17alfa)-7-methyl-16-(prop-2-enyl)-17hydroxy-pregna-5(10),2O-dien-3-on-3,3-dimethylacetalu
Sloučenina 45
Roztok vinyllithia byl připraven tak, že 0,80 mi; 1,60M roztoku butyllithia v hexanujbylo přidáno při teplotě minus 50,0°C ku 0,32 ml vinylbutinstsnnanu, ve 3,0 ml tetrahydrofuranu.
• ·
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut, a poté byl k ní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním
300,0 mgj (7alfa,16alfa)-7-methyl-16-(prop-2-enyl)-estr-5(10)en-3,17-diea- 3,3-dimethylacetalu; ( Sloučenina 41 }*, ve 2,0 ml te trahydrofuranu.
Poté, co byle tato směs míchána dalších 15,0 minut, byla smíchána 8 20,0 ml 10%ního roztoku chloridu amonného, poté byla 'extrahována dd mihylacetátuj a produkt byl následně přečištěn chromatografií.
Bylo získáno 120,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 45J ve formě amorfního materiálu.
0,56; ( hepten : ethylacetát; 7 : 3;/objem/objem/).
Příprava (7alfa,16beta,17beta)-16,17-dihydro-17-hydroxy-5'Hcyklopenta-/16,17/-estre-5(10),16-dien-3-on-3,3-dimethylacetalu
Sloučenina 46
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 120,0 mgj (7alfa, 16alfa,17alfa)-7-methy1-16-(prop-2-enyl)-17-hydroxy-pregna-5 (10), 20-dien-3-on-3,3-dimethylácetaluj ( Sloučenina 45 ); ve 4,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 30,0 mg bis-(tricyklohexylfosfin)-benzylidenr\uthenium. dichloridu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; poté byla zahuštěna, 8 zfiltrována přes sloupec se silikagelem.
Bylo získáno 80,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny
46.
0,40; ( heptan : ethylacetát; 7 : 3; /objem/objem/).
- 46 Příprava (7alfa,16beta,17beta)-7-methyl-16,17-dihydro-17hydroxy-5 *H-cyklopenta-/16,17/-estra-4,16-dien-3-onu
Sloučenina 47
Roztok, připravený rozpuštěním 80,0 mg; ( 7alfa,lóbeta, 17beta)-16,17-dihydro-17-hydroxy-5zH-cyklopenta-/16,17/-estra5(lO),16-dien-3-on-3,3-dimethylacetalu; ( Sloučenina 46 ); ve 2,0 ml acetonu, byl smíchán s 0,20 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla mícháne při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté byla zneutralizována s hydrogenuhličitaném sodným, a naředěna s vodou. Produkt byl vyextrahován s ethylacetátem, a zpracován na krátkém sloupci s oxidem křemičitým.
Bylo získáno 45,0 mg žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 47.
Teplota tání : 175,0 - 176,O°C
R^= 0,49; ( heptan : ethylacetát; 1 : 1; /objem/objem/).
Na dalších stranách jsou uvedena Schémata 1 až 6, kde ve formě strukturních vzorců jsou znázorněnv postupy synthesy steroidních sloučenin, zahrnutých do předloženého vynálezu, a podrobněji popsaných výše v rámci Příkladů I až VI.
- 47 -
SCHÉMA I h3co
h3co
- 48 SCHÉMA II / /
• · · · • ·
SCHÉMA III
o • · · ·
SCHÉMA; IV φ φ
• · • ·
- 52 SCHÉMA VI • ·
• · • · · ·
- 53 Příklad VII
Test na prevenci ztráty kostní tkáně u krys po odnětí vaječníků (test na osteoporosu)
Po odnětí vaječníků dochází u krys ke ztrátě kostní tkáně v důsledku nedostatku estrogenů. Podáváním estrogenních látek je možno těmto projevům zabránit. Zkouška se užívá k vyhodnoceni antiosteoporotické účinnosti různých sloučenin u krys po vynětí vaječníků. Účinek na kostní tkáně je možno vyhodnotit periferní kvantitativní počítačovou tomografií pQCT hustoty kostní tkáně.
Pokusná zvířata
K pokusu byly použity krysí samice kmene Wistar, které ještě nevrhly mláďata, s hmotnosti 225 až 250 g. Slo o kmen Hsd/Cpd:Wu, křížený se SPF (Harlan, CPB, Zeist, Nizozemsko ).
Provedení pokusu
V den 1. byly krysy zváženy a rozděleny do klecí podle hmotností tak, že do první klece byla umístěna krysa s nejmenší hmotností a do poslední klece krysa s nejvyšší hmotností. Ošetřeni bylo náhodně rozděleno na bloky krys, přičemž jeden blok byl tvořen skupinou (3 + n), přičemž byla užita jedna zdravá krysa-placebo, jedna krysa OVX-placebo, jedna krysa OVX-referenční hodnota a jedna krysa pro podání zkoumané látky.
Vyjmutí vaječníků i simulovaná operace byly provedeny při narkóze etherem. Po zotavení po 24 hodinách byly po dobu 4 týdnů krysám podávány zkoumané látky, referenční látky
- 54 nebo pouze nosné prostředí, tyto materiály byly podávány jednou nebo dvakrát denně.
Měření hustoty kostní tkáně pomocí pQCT
Hustota kostní tkáně v mg/cm byla měřena na metafýzách stehenních kostí pomocí pQCT při použití zařízení XCT 960A, (Stratecm Birkenfeld, ARN) přímo po autopsii čerstvé tkáně. Byly provedeny dvě série vyšetření 360° při standardní tlouštce 1 mm. Rozlišovací schopnost byla 0,148 x 0,148 mm. Jedno vyšetření bylo provedeno ve vzdálenosti
5.5 mm od distálního konce stehenní kosti, kde byla měřena hustota trámcové struktury kostní hmoty metafýzy. Další vyšetření bylo provedeno v oblasti diafýzy ve vzdálenosti
13.5 mm od distálního konce, tato část stehenní kosti nemá rámcovou strukturu. V tomto případě byla měřena hustota kostní tkáně a geometrické parametry, například tlouštka kompaktní povrchové části kosti, celková plocha průřezu kosti a vnitřní průměr. Variace v měření hustoty kosti s trámcovou strukturou se pohybovaly v rozmezí 2 až 3 %. Přístroj XCT-960A byl kalibrován standardem, tvořeným hydroxyapatitem, uloženým do akrylové plastické hmoty.
Hodnocení výsledků
Po odstranění vaječníků dochází ke statisticky významnému poklesu hustoty trámcové minerální kostní tkáně při P je rovno nebo menší než 0,05, (AN0VA). Zkoumané látky byly považovány za účinné v případě, že se průměrné hodnoty hustoty kostní tkáně distální části stehenní kosti statisticky významně zvýšily ve srovnání s kontrolní skupinou krys s odstraněnými vaječníky.
- 55 Účinná dávka ΕΏ^θ je dávka, při jejímž podání je možno dosáhnout průměrného rozdílu v hustotě trámcové kostní tkáně v rozmezí 40 až 60 % ve srovnání se skupinou krys po odstranění vaječníků.
Literární citace:
Wronski T. J. a Yen C. F.: The ocariectomised rat as an animal model for postmenopausal bone loss. Cells and Materials, doplněk 1, (1991), 69 až 76.
Yamazaki I. a Yamaguchi H.: Characteristics of an ovariestomised osteopenic rat model. J. Bone Min. Res., 4, (1989), 12 až 22.
Ederween A. G. H., Spanjers C. P. M., Quaijtaal J. Η. M. a Kloosterboer H. J.: Effect of treatment with tibolone (Org OD 14) or 17alfa-ethinyl estradiol on bone mass, bone turnover and biomechanical quality of cortical and trabecular bone in mature ovariectomised rats. Osteoporosis Int., v tisku, 1998.
Příklad VIII
Zkouška na vazbu na receptor in vitro
Relativní afinita sloučenin podle vynálezu pro vazbu na receptor progesteronu byla měřena na cytoplasmatických receptorech progesteronu v buňkách lidského nádoru mléčné žlázy, použity byly buňky MCF-7, doba inkubace 16 hodin, teplota 4 °C. Získané hodnoty byly srovnávány s afinitou (16alfa)-16-ethyl-21-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dionu způsobem podle publikace E. W. Bergink a další, J. Steroid. Biochem., sv. 19, 1563 až 1570, 1983.
• · ···:··· · · ·· ·..* : ·· ··
- 56 Relativní afinita pro vazbu na receptor estradiolu byla měřena obdobným způsobem jako svrchu, avšak jako referenční látka byl použit 17beta-estradiol.
Zkoušna na estrogenní účinnost in vivo
Estrogenní účinnost in vivo byla stanovena známou zkouškou podle Allena a Doisyho, popsanou v publikaci F. Allen, L. A. Doisy, J. Amer. Med. Assoc., 81, 819 až 821, 1923.
Test na progestagenní účinnost in vivo
Progestagenní účinnost in vivo byla stanovena známou McPhailovou zkouškou, popsanou v publikaci McPhail Μ. K.: The assay of progestin, Journal of Physiology, 1934, 83, 145 až 156.
Několik sloučenin z příkladů I až VI a také další sloučeniny podle vynálezu, syntetizované analogickým způsobem, byly podrobeny zkouškám, popsaným v příkladech VII a VIII. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce, v nichž je uveden typ A-kruhu a substituce na atomech uhlíku v polohách 7, 11 a 17. Ve sloupcích, označených E a P, je uvedena relativní afinita vazby na receptory estrogenu a progesteronu. Hodnoty Εϋ^θ podle Allena a Doisyho a podle McPhaila jsou uvedeny v rnikrogramech/kg. Ve sloupci, který je označen Osteoporosis jsou uvedeny hodnoty ED^^, zjištěné při antiosteoporotickém testu, v dávce mikrogramy/kg/den, jak je popsáno svrchu.
Vysvětlivky k tabulce: NC = není kompetitivní, ND = nebylo stanoveno, aromatic. = aromatický, ring = kruh.
• · · ·
| I aromatic 1 | I aromatic 1 | I aromatic 1 | I aromatic 1 | | aromatic | | | aromatic | | aromatic | I aromatic | 1 aromatic | I aromatic 1 | I aromatic | t> CA £ O | > LA II 0 | > CA II 0 | > 4^ II Ca | | Δ 4=5 | > 4^ II LA | t> 4- II LA | > 4+ II LA | • <>« 4* II LA | • 4* II LA | • e> 4>> II LA | l> 4* II LA | O' 4* II LA | T~ > 4^. II LA | » ii |
| 3 i“! | T3 | 3 | 3 | 3 | 5 | 3 | X | X | X | X | X | X | 3 | 3 | 3 | 3 | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| O | O | 0 | o | tĎ | <6 | 0 | O | rt | |||||||||||||||||
| pyl | 3 | 3 | 73 | 5” | thy | thy | thy | thy | “3 | thy | a· | ||||||||||||||
| x | X | X | X | X | Π) | X | X | X | X | Q | X | X | X | X | CD | G | 3 | 3 | X | X | X | ||||
| ř | H-* | 3“ | 3* | 0 | C6 | ||||||||||||||||||||
| U- | uí | e. | 5- | ||||||||||||||||||||||
| β | |||||||||||||||||||||||||
| Cb | Ca | CA | 0 | TD | CA | Cb | CA | CA | Cb | cb | CA | CA | LA | LA | LA | LA | LA | cb | JU> | LA | <b | LA | LA | ||
| LA | A | A | Λ | A | CA | A | A | A | A | □ . | A | A | A | A | A | >1 | Ί | □ | 3 | ||||||
| • | 3 | 3 | 3 | 5 | i | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 09 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| S | JO | UQ | 70 | W | p. | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | oo | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | GQ | 00 | ' + | 00 | G3 | 00 | OQ | |
| 00 | + | + | 00 | + | + | + | + | + | + | + | + | 4^ | + | + | + | ||||||||||
| + | 4+ | 4+ | -}- | 4* | -C. | 4+ | U | 4+ | 4^· | 42» | CZ) | 4+ | 4*. | 4^· | |||||||||||
| 4* | 00 | cZ | CZ) | & | cZ | ώ | W N | ίΛ | CZ | ><·><:<>* | |||||||||||||||
| R- meth | á | g | cn | A | o | 73 | •3 | □ | 3 | 3 | o | Q. | cr | 3 | 3 | Μφ | |||||||||
| iethyl | o f | 3 0 73 '< | •ethyl | ropyl | ropyl | ropyl | lethyl | O L? | ó 3 | 3 | ometli | a tyl | O 3 | ethyl | |||||||||||
| LU | CJ | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | LU | |
| 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | -J | 00 | 00 | 00 | -u | 00 | 00 | 00 | 00 | -u | -u | 00 | |||||||||
| LA | LA | 4^ | CA | 00 | 0 | OO | 00 | CO | CO | 4» | CA | l—l | LU | 0 | LA | LU | CA | Cb | LU | tu | LA | LA | |||
| >—> | OO | ÍU | -J | kO | rb | rb | rb | Cb | LA | LA | 4+ | CA | LA | -J | 4-* | tu | 'U | —‘ | -u | 4+ | |||||
| LU | CA | 4x | 00 | O | LU | bJ | VO | 00 | O | Cb | O | O | tu | -u | O | LU | tu | Cb | 00 | ||||||
| • | |||||||||||||||||||||||||
| O tu | Cb | bJ LU | — | — | Λ | LU 00 | 0 c\ | LU | |||||||||||||||||
| 0 | Cb | 4*. | 0 | - | - | bJ | bu Ca | Cb | ÍU LU | LU | 00 | 4+ | bJ LA O | CM <b | LU Cb | LU | 1 0.3 | σ> | tT | LA | LA | LA | LA 00 | O | |
| v | v | v | V | V | V | v | V | V | V | V | ESíKí | ||||||||||||||
| ooo; | 0 Cb | Cb 4+ | bJ 4^ | 192 | 4000 | 500 | LU bJ | 1000 | 0001 | 4000 | 4000 | 125 | 0001 | 2000 | 125 | 000 | 192 | LU tu | 192 | LA 0 0 | •500 | 4000 | 4000 | •500 | ml jr.? R: $ |
| V bJ LA | I 4000 | | I >4000 | | >2000 I | § | | >4000 | 1 ND | 1 4000 | V 4. 0 0 0 | | >2000 | 0 0 0 | V 0 0 0 | | 2000 | 0 0 0 | 1 >125 | tu LA O | | >500 | I >125 | O 0 0 | Cb | 1 125 1 | 1 <zi 1 | 1 005 1 | tu LA | sžW ΤΕίφ il | |
| 0 | |||||||||||||||||||||||||
| v | v | v | v | v | v | v | v | v | ÍB | ||||||||||||||||
| ·—* | >— | A | CA | Λ | X- | tu | ^7· | —— | CA | tu | 4* | b-— | —i | tu | —-1 | ||||||||||
| —_J | \O | bJ | LU | O | 0 | 0 | 0 | 0 | | 1 | L/ | 0 | tu | O | LA | tu | 0 | 0 | 0 | Cí | 0 | 0 | ||||
| 0 | CA | tu | O | 0 | Cb | 0 | 0 | 0 | r—> | 0 | LA | O | O | Ca | 0 | 0 | 0 | O | o | 0 | |||||
| 0 | 0 | 0 | LJ | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | Γ s | |||||||||||||||
Relativní vazba sloučenin podle vynálezu na lidské receptory pro estradiol (E) nebo progesteron (P) a hodnoty ED _ in vivo po perorálním podání
Claims (10)
1. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I kde
..Rg znamená =0, -OH, =N0R, -0R nebo -OOCR, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
- 59 • · substituovaný skupinou R„ a popřípadě obsahující jednu nebo dvě endocyklické dvojné vazby,
Rj, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, alkylidenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, spiro-anelovaný cykloalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, -0R, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR, -NHCOR, kde R nebo každá skupina R nezávisle znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -NCO, -(CH_) -N„ nebo -(CH_) -CN, kde n = 0 až 5, přičemž alkylové, alkenylové, alkinylové, alkylidenové nebo cykloalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny -0R, -SR, -OOCR, -NHR, -NRR a -NHCOR, kde R má svrchu uvedený význam, atom fluoru a atom chloru,
R17 znamená -OH, -OCH2OR, -0R nebo -OOCR, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž steroidní sloučeniny popřípadě obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu ze skupiny D9(10), D5(10), D4(5), Dll(12), deltal4(15), nebo může být kterýkoliv z kruhů A nebo B aromatický .
2. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I podle náro. ku 1, v nichž kruh E je šestičlenný kruh.
•
3. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž kruh A je aromatický a ostatní kruhy jsou nasycené.
4. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 , v nichž R7 znamená alfa-propyl, kruh E je šestičlenný kruh, R^ a R^7 znamenají hydroxyskupiny a Rg, R^ a R£ znamenají atomy vodíku.
• · • · · ·
5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje steroidní sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
6. Použiti steroidních sloučenin obecného vzorce I » podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci a léčení obtíží v přechodu a po menopause.
7. Použití podle nároku 6, při němž je farmaceutický prostředek určen pro prevenci a léčení osteoporosy.
8. Použití steroidních sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku s antikoncepčním účinkem.
9. Způsob výroby steroidních sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, vyznačuj íc í se t í m , že se v 17-ketosteroidní sloučenině obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, naváže na atom uhlíku v poloze 16, sousedící se 17-ketoskupinou alkylový řetězec , popřípadě substituovaný tak, aby došlo ke vzniku omega-jodalkylové skupiny, načež se uzavře kruh působením organokovového reakčniho činidla.
10. Způsob výroby steroidních sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se v 17-ketosteroidní sloučenině obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, naváže na uhlíkové atomy 16 a 17 alkenylový řetězec, popřípadě substituovaný a kruh se uzavře metathesou olefinu při použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97102884 | 1997-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ50598A3 true CZ50598A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=8226513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98505A CZ50598A3 (cs) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | Steroidní sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6077873A (cs) |
| EP (1) | EP0869132B1 (cs) |
| JP (1) | JP4392066B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980071540A (cs) |
| CN (2) | CN100522984C (cs) |
| AR (1) | AR011680A1 (cs) |
| AT (1) | ATE205217T1 (cs) |
| AU (1) | AU723713B2 (cs) |
| BR (1) | BR9800718B1 (cs) |
| CA (1) | CA2229960C (cs) |
| CZ (1) | CZ50598A3 (cs) |
| DE (1) | DE69801539T2 (cs) |
| DK (1) | DK0869132T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164400T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016188A1 (cs) |
| HU (1) | HU223755B1 (cs) |
| ID (1) | ID19947A (cs) |
| IL (1) | IL123195A (cs) |
| NO (1) | NO310724B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329789A (cs) |
| PL (1) | PL188079B1 (cs) |
| PT (1) | PT869132E (cs) |
| RU (1) | RU2182153C2 (cs) |
| SG (1) | SG60203A1 (cs) |
| TR (1) | TR199800282A1 (cs) |
| TW (1) | TW403736B (cs) |
| ZA (1) | ZA981344B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403736B (en) * | 1997-02-21 | 2000-09-01 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| ES2204613T3 (es) * | 1999-04-06 | 2004-05-01 | Akzo Nobel N.V. | Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. |
| CO5271709A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos |
| TWI225068B (en) * | 2000-06-06 | 2004-12-11 | Akzo Nobel Nv | Anellated steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
| JP2002241395A (ja) * | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法 |
| US7250289B2 (en) | 2002-11-20 | 2007-07-31 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis of mouse |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| JP2010513475A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | ランドシュタイナー サイエンティフィック エッセ アー デ シー ヴイ | リセドロネートおよびビタミンｄ組成物 |
| TW201109346A (en) * | 2009-06-10 | 2011-03-16 | Organon Nv | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in women's healthcare |
| US8367648B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-02-05 | Msd Oss B.V. | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in womens healthcare |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE105299T1 (de) * | 1989-08-04 | 1994-05-15 | Schering Ag | 11 beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-methylen- estra-4,9-dien-3-one. |
| ES2127181T3 (es) * | 1989-08-04 | 1999-04-16 | Schering Ag | 11-beta-aril-gona-4,9-dien-3-onas. |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| ZA94715B (en) * | 1993-02-08 | 1994-10-24 | Akzo Nv | Steroids for treating menopausal complaints |
| TW403736B (en) * | 1997-02-21 | 2000-09-01 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity |
-
1998
- 1998-02-05 TW TW087101457A patent/TW403736B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 IL IL12319598A patent/IL123195A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 NZ NZ329789A patent/NZ329789A/en unknown
- 1998-02-18 ES ES98200518T patent/ES2164400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 DK DK98200518T patent/DK0869132T3/da active
- 1998-02-18 ZA ZA981344A patent/ZA981344B/xx unknown
- 1998-02-18 DE DE69801539T patent/DE69801539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 AT AT98200518T patent/ATE205217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 PT PT98200518T patent/PT869132E/pt unknown
- 1998-02-18 EP EP98200518A patent/EP0869132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 US US09/026,348 patent/US6077873A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 SG SG1998000359A patent/SG60203A1/en unknown
- 1998-02-20 CA CA002229960A patent/CA2229960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 BR BRPI9800718-1A patent/BR9800718B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 JP JP03945598A patent/JP4392066B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 AU AU55412/98A patent/AU723713B2/en not_active Ceased
- 1998-02-20 RU RU98103023/04A patent/RU2182153C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 PL PL98324939A patent/PL188079B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 TR TR1998/00282A patent/TR199800282A1/xx unknown
- 1998-02-20 CN CNB981085954A patent/CN100522984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 CZ CZ98505A patent/CZ50598A3/cs unknown
- 1998-02-20 AR ARP980100753A patent/AR011680A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-20 CN CNA2007101064034A patent/CN101092442A/zh active Pending
- 1998-02-20 NO NO19980737A patent/NO310724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 KR KR1019980005273A patent/KR19980071540A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 HU HU9800373A patent/HU223755B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 ID IDP980243A patent/ID19947A/id unknown
-
1999
- 1999-03-30 HK HK99101306A patent/HK1016188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-30 US US09/538,783 patent/US6313180B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920441B1 (de) | 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| US5866560A (en) | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| CZ50598A3 (cs) | Steroidní sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0906332B1 (de) | 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| DE19906159A1 (de) | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene | |
| JP2003515543A (ja) | １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| US7109360B1 (en) | 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| JP2003534248A (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての８β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| MXPA98001428A (en) | Steroid compounds that have anticonceptive and anti-osteoporo activity | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| AU2001258386A1 (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |