CZ20024014A3 - Steroidní derivát - Google Patents
Steroidní derivát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024014A3 CZ20024014A3 CZ20024014A CZ20024014A CZ20024014A3 CZ 20024014 A3 CZ20024014 A3 CZ 20024014A3 CZ 20024014 A CZ20024014 A CZ 20024014A CZ 20024014 A CZ20024014 A CZ 20024014A CZ 20024014 A3 CZ20024014 A3 CZ 20024014A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- obsahující
- alkyl
- compound
- steroid
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 72
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 6
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101500028584 Rattus norvegicus Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Steroidní derivát
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny steroidních sloučenin s přídatným kruhem E, vázaným na kruh D steroidní struktury s estrogenním účinkem.
Dosavadní stav techniky
V poslední době se soustřeďuje velký zájem na sloučeniny s afinitou pro receptor estrogenu. Tento zájem je založen na zjištění dvou odlišných podtypů receptorů, označovaných ERa a ERP (Mosselman a další, Febs Letters 392, 1996, 49-53 a EP-A-0798378). Sloučeniny, které jsou selektivní pro některý z podtypů těchto receptorů by mohly napomoci selektivnější léčbě s ohledem na tyto receptory estrogenů. Bylo by například možné dosáhnout určitých výhod na základě odlišné distribuce podtypů těchto receptorů v lidských tkáních. Tato distribuce by mohla zajistit nižší zatížení organismu estrogeny a tím i nižší výskyt vedlejších účinků těchto látek. Jako příklad léčebného zásahu, při němž by bylo výhodné mít k dispozici selektivní sloučeniny, je možno uvést antikoncepci, léčení potíží při menopauze, osteoporózu a potlačování růstu nádorů, závislých na estrogenech.
V EP 869132 jsou popsány estrogenní steroidní sloučeniny obecného vzorce 1
4.
(i:
kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu,
R6 znamená H, =CH2, -CH3 nebo -CH2-CH3,
R7 znamená H, Cl-C4alkyl, C2-C5alkenyl nebo C2-C5alkinyl, přičemž alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu,
Ru znamená H, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl nebo Cl-C4aikylidenovou skupinu, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová nebo alkylidenová skupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu, které se nezávisle volí z atomů fluoru nebo chloru,
E tvoří spolu s uhlíkovými atomy v poloze 16 a 17 steroidní struktury 4 až 7-členný kruh, který je v konfiguraci a cis vzhledem ke steroidní struktuře, popřípadě obsahuje 1 nebo 2 endocyklické vazby a je substituován skupinou RE.
V dokumentu EP 869132 se dále uvádí, že alkylové, alkenylové, alkinylové a alkylidenové skupiny steroidní sloučenin obecného vzorce 1 mohou být přímé nebo rozvětvené. V případě, že skupina ve významu Rg nebo Ru je vázána na steroidní strukturu jednoduchou chemickou vazbou, je na substituovaný atom uhlíku steroidní struktury vázán atom vodíků nebo se tento atom uhlíku účastní meziuhlíkovéudvojné vazby. Je zřejmé, že uvedené • · látky mohou obsahovat různé středy chirality a mohou existovat jako enanciomery a diastereomery. Hydroxylová skupiny mohou být dále substituovány například acylovou nebo alkylovou skupinou, což vede ke vzniku prekurzorů sloučenin obecného vzorce 1.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že steroidní sloučeniny vzorce 1, v němž uvedené symboly a skupiny mají svrchu uvedený význam, v nichž RE znamená β-hydroxyskupinu nebo prekurzory těchto látek, mají zcela neočekávaně reprodukovatelné lepší selektivitu pro receptor estrogenu a, tato selektivita je kombinována s vysokou účinností estrogenu a. Tyto sloučeniny, které budou dále uváděny jako sloučeniny podle vynálezu, mají obvykle nejen velmi malou účinnost na receptoru estrogenu β, avšak ve skutečnosti jsou obecně antagonisty na tomto receptoru, což přispívá k velmi vysoké selektivitě pro receptor estrogenu a, čímž je umožněno selektivní léčení na bázi blokády receptoru estrogenu β. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují svrchu uvedené enanciomery a diastereomery a každý z jednotlivých enanciomerů (R) a (S), v podstatě prosté, to znamená spolu s méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % a zvláště méně než 1 % druhého enanciomerů, zahrnuty jsou i směsi těchto enanciomerů v jakémkoliv poměru včetně racemických směsí, které obsahují v podstatě stejné množství obou enanciomerů.
Ve výhodném provedení tvoří podstatu vynálezu steroidní sloučeniny ve svrchu uvedeném významu, v nichž
4,
dále R6 znamená atom vodíku, R7 znamená Cl-C3alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kruh E je 5 nebo 6-členný kruh bez dvojných vazeb s hydroxyskupinou v poloze 22 v konfiguraci S, přičemž jinak vyjádřeno, jde o konfiguraci β vzhledem ke steroidní struktuře podle běžné nomenklatury steroidních látek.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je sloučenina vzorce 2, chemicky jde o (Ία, 16β, 17α,22S)-7propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-l, 3,5(10)-trien-3,17,22-triol s kódovým označením Org 41621.
Sloučeniny podle vynálezu tedy umožňují selektivní modifikaci účinnosti uvedených látek na receptorech a nebo β estrogenu v organismu.
Prekurzory jsou definovány jako sloučeniny, které se v organismu příjemce mění na sloučeniny obecného vzorce 1, v němž Re znamená β-hydroxylovou skupinu. Hydroxyskupiny v polohách 3, 17 a na kruhu E je například možno převést na ethery (alkyl*oxyskupiny) nebo estery, jako acyl*oxyskupiny, fosfátové skupiny, sulfátové, sulfonátové nebo aromatické karboxylátové skupiny, přičemž délka uhlíkového řetězce u skupin, označených ··· · ··
skupina je odvozena od řetězcem, aromatickým hvězdičkou není kritická. Acylová alkanu* s přímým nebo rozvětveným karboxylátem bude obecně fenylován, pyridinylován nebo pyrimidylová skupina. Délka alkylového a acylového řetězce se volí v závislosti na požadovaných vlastnostech prekursoru. Prekursory s delším řetězcem, například se zbytkem kyseliny laurové nebo kapronové jsou vhodnější pro prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky. Je známo, že substituenty tohoto typu se samovolně hydrolyzují nebo jsou enzymaticky hydrolyzovány na volné hydroxylové skupiny přímo na kostře výsledné látky. Uvedené prekurzory budou mít biologickou účinnost, která je srovnatelná se sloučeninami, na něž jsou tyto látky přeměněny v organismu příjemce. Účinné látky, na něž jsou prekurzory převáděny, se uvolní po různé době pobytu v organismu. Nástup účinku a jeho trvání a také distribuce prekurzoru se tedy mohou lišit od týchž vlastností původní látky.
Nové látky uvedeného typu jsou velmi žádané jak pro léčebné účely, tak pro fyziologický, lékařský a farmakologický výzkum látek tohoto typu. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčebným účelům tak, že jsou podávány různým živočichům včetně člověka, s výhodou savcům. Různá distribuce receptorů a a β v různých tkáních živočišného organismu, vytváří cílové struktury pro selektivní zásah do funkce různých tkání. Je známo, že k expresi estrogenních receptorů a dochází odlišně u různých čeledí převážně ve tkáních pochvy a jater, kdežto k expresi receptorů β dochází převážně ve tkáni prostaty, v epitheliálních buňkách krysího močového měchýře, ve svalovině cév a v určitých'oblastech mozku, například v bazální části předního mozku, v neocortexu a hippocampu.
···· ·♦
9 9 999 • 9 · · · • · 9 9 9 9 x- 9 9 9 9 9 9
O ···· 99 9
Tkáně, v nichž jsou přítomny oba typy receptorů, například hypofýza, hypotalamus, brzlík, děloha, a kostní tkáně.
Profil afinity sloučenin podle vynálezu k různým typům receptorů estrogenu činí tyto látky vhodné pro zlepšené léčení při sníženém výskytu vedlejších účinků estrogenu. To znamená, že při použití sloučenin podle vynálezu je možno dosáhnout selektivní modifikace účinnosti na estrogenních receptorech, s nimiž se sloučeniny podle vynálezu dostávají do styku. Tuto skutečnost je možno využít při léčení živočichů včetně člověka, avšak také pro nelékařské účely. Využít je možno tyto látky i k různým pokusným účelům, například při vyhledávání selektivních sloučenin nebo při laboratorních metodách in vitro pro získání dalších informací o estrogenních receptorech a o látkách, které se s těmito receptory dostávají do interakce. S výhodou je možno uvedené látky využít experimentálně k výzkumu antikoncepce na estrogenních receptorech a nebo β nebo k léčebným účelům v tomto směru a k léčení nebo prevenci poruch, při jejichž vzniku se účastní estrogenní receptory, k léčení obtíží při menopauze, k léčení osteoporózy, srdečních a cévních poruch, modulace účinnosti hypofyzárního hormonu, při benigní hypertrofii prostaty, při potlačování zhoubných nádorů, závislých na estrogenech, u zhoubných nádorů tlustého střeva, v případě endometriózy nebo v případě některých poruch centrálního nervového systému. Důležitou společnou vlastností těchto léčebných postupů je skutečnost, že se sloučenina podle vynálezu selektivně dostává do styku s určitými receptory estrogenů.
jsou vaj ečník ·♦·· ♦♦ ·· · ·♦ ·«·· • · · · · ·· ·· · • · · · 9 « ···
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Vynález se týká také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro selektivní působení na receptory estrogenu, zvláště pro léčení poruch, vznikajících na bázi receptoru estrogenu a, v těchto případech se podávají sloučeniny podle vynálezu v příslušné lékové formě. Vzhledem k antagonistickému účinku sloučenin podle vynálezu na estrogenních receptorech β je možno tyto látky použít také pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení poruch, vznikajících na bázi estrogenního receptoru β, v tomto případě se rovněž podává sloučenina podle vynálezu v příslušné lékové formě.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití steroidních derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku s antikoncepčním účinkem. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné pro antikoncepci, při níž se ženě nebo jinému živočichu podává společně progestogen a estrogen, tak jak je v oboru běžné, přičemž místo obvyklého typu estrogenu se podává sloučenina podle vynálezu v příslušné lékové formě.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku se selektivním estrogenním účinkem, výsledný farmaceutický prostředek bude obvykle určen jako substituční léčba hormonem, HRT při obtížích v menopauze, zvláště při osteoporóze.
Pokud jde o dávky sloučenin podle vynálezu, budou tyto dávky obvyklé jako při běžném podávání estrogenu, to
• · · · ** «» ·· ·-*· znamená, že se jednotlivá dávka bude pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg.
K tomuto účelu je možno připravovat lékové formy, které v jednotlivé dávce obsahují svrchu uvedenou jednotlivou dávku sloučeniny podle vynálezu. Vynález se tedy týká také farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu spolu s jednou nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit různými postupy, které jsou v organické chemii obecně známé, zvláště pokud jde o chemii steroidních látek. Jako příklad je možno uvést publikace Fried J. a Edwards, J.
A. , Organic Reactions in Steroid Chemistry, svazek I a II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972, a C. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day, lne., San Francisco, 1963.
Při syntéze sloučenin podle vynálezu je nutno vytvořit steroidy s dalším kruhem, anelovaným v polohách 16, 17. Způsoby výroby takových látek byly popsány v EP 869132. V případě sloučenin podle vynálezu je nutno do tohoto anelovaného kruhu zavést další hydroxylovou funkci. K tomuto účelu je obvyklé provádět kontenzační reakci takovým způsobem, aby vznikly vhodně uložené dvojné vazby. Tohoto cíle je možno dosáhnout například při použití známého postupu s použitím olefinů, při němž se užívají katalyzátory na bázi přechodného kovu, odvozené například od ruthenia, molybdenu nebo wolframu pro uzavření 16a,17a-bis nenasyceného fragmentu na nenasycený 5- nebg S-členný kruh. Takto syntetizovaný <9 ·»♦· • * ···· t ♦ · · » • · · · * • ♦ · · · 9 • · · · · · ♦· ·» «♦ ’
··· • · » • · · • · · <
• · · · ·· ·· olefinový kruh je nejprve stereoselektivně epoxidován. Toho je obecně možno dosáhnout různými činidly, například peroxykyselinami, obvykle v prostředí s přísadou pufru nebo při použití katalytických systémů s využitím komplexních sloučenin kovů v přítomnosti oxidačních činidel, například peroxidu vodíku nebo terč.butylhydroperoxidu. V případě sloučenin podle vynálezu je možno dosáhnout dobrých výsledků při použití kyseliny peroxybenzoové v přítomnosti pufru na bázi hydrogenuhličitanu sodného. Epoxidy je pak možno téměř regioselektivně reduktivně otevřít při použití reakčních činidel typu hydridů za vzniku požadovaných β-alkoholů. Hydroxyskupiny je možno snadno syntetizovat také při použití hydroborace/oxidace. V těch případech, kdy se získají a-hydroxysloučeniny, je možno snadno uskutečnit inverzi podle Mitsunoby, která vede k získání β-alkoholů, které jsou požadovanými látkami. Získané hydroxysloučeniny je možno převést na prekursory, například alkylethery, acylestery, uhličitany, sulfonáty nebo fosfáty reakcí s příslušným alkylhalogenidem nebo chloridem kyseliny podle potřeby.
Farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu, je možno připravit popřípadě při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, tak jak jsou popsány v souhrnné publikaci Gennaro a další,
Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. Směs jedné nebo většího počtu sloučenin podle vynálezu a jedné nebo většího počtu farmaceuticky přijatelných pomocných látek ,> -/
je možno lisovat na pevné lékové formy, například pilulky nebo tablety, nebo je možno tuto směs zpracovat na kapsle nebo čípky. V případě použití farmaceuticky přijatelných kapalných pomocných látek je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také jako injekční prostředky ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí nebo také ve formě sprejů, například na nosní sliznici. Sloučeniny podle vynálezu mohou také tvořit část implantátu, pesaru, náplasti, gelu, nebo jakéhokoliv jiného prostředku, který může zajistit řízené uvolňování účinné látky. Při zpracování na lékové formy, například tablety, je možno použít běžné přísady, jako jsou plniva nebo nosiče, barviva, polymerní pojivá a podobně. Obvykle je možno použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou přísadu, která nenarušuje funkci účinné látky. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat běžné nosiče, jako jsou laktóza, škrob, deriváty celulózy nebo směsi těchto látek.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby syntézy, použité v příkladové části přihlášky jsou znázorněny v následujících schématech I a II. Jednotlivé strukturní vzorce jsou označeny arabskými číslicemi.
9 9 9 9 9 •9 9999
Schéma I
···· ·· ·· · «· ···· • · · · · · · ·· · ··· ··· · · * ······ · · · · · • · · · · · · ···· • · ·· ·· ··· « · · ·
16 15
Sloučenina 2
K roztoku 5,65 ml vinyltributylcínu v 50 ml bezvodého THF se při teplotě -50 °C po kapkách přidá 12 ml 1,6 M BuLi v hexanu. Směs se ještě 0,5 hodiny míchá, načež se při teplotě -50 °C přidá roztok 6,2 g 16a-allyl, 7cc-ethylestron-3-0-methyletheru vzorce 1 ve 20 ml bezvodého THF. Směs se míchá ještě další 0,5 hodin a pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a chromatografuje na silikagelu, čímž se získají 4,2 g sloučeniny vzorce 2 ve formě oleje.
Rf = 0,47 (toluen/ethylacetát 95/5), pro sloučeninu 1 Rf = 0,65. NMR (CDC13) δ 5,80 (m, 1, CH allyl) , 6,07 (m,
1, CH vinyl) 0,98 (s, CH3) , 0,93 (t, 3, ethyl, 3,78 (s,
3, CH3) .
Sloučenina 3
K roztoku 4,2 g sloučeniny 2 v 80 ml methylenchloridu se přidá 0,32 g benzylidentriscyklohexyifosfinorutheniumdichloridu (Grubbsův katalyzátor pro methathesu) . Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá další podíl 0,3 g katalyzátoru. Po dvou hodinách, kdy je reakce ukončena, se směs odpaří a odparek se čistí chromatografii na sloupci, čímž se získá 3,5 g sloučeniny vzorce 3. Rf - 0,29 (heptan/ethylacetát 8/2), pro sločeninu 2 Rf = 0,55. NMR (CDCI3) δ 5,72 (m, CH=) 6,02 (m, 1, C=), 0,99 (s, 3, CH3) , 0,89 (t, 3, CH3) , 3,77 (OCH3) 0,92 (m, 3, CH3) .
Sloučenina 4
Směs 0,4 g steroidní sloučeniny vzorce 3a 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 12 ml methylenchloridu se zpracovává působením 0,34 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá několik hodin při teplotě místnosti, pak se reakční směs zředí vodou a přidá se roztok thiosíranu sodného k odstranění zbývajícího peroxidu. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem a pak se čistí chromatografii, čímž se získá 110 mg požadovaného β-epoxidu vzorce 4. Rf = 0,50 (toluen/aceton 9/1), NMR (CDC13) δ 0,98 (t, 3, CH3) , 0,92 (t, 3, CH3) , 3,65 + 3,70 (2xm, CH epoxidu).
Sloučenina 5
Roztok 80 mg steroidního derivátu vzorce 4 ve 3 ml THF se vaří pod zpětným chladičem s 10 mg L1AIH4. Po 2 hodinách výchozí materiál vymizí. Reakce se zastaví přidáním 30 μΐ nasyceného vodného roztoku síranu sodného
9 9 9 9 9 · · · • · · · 9 9 9 · • · ··· 9 · · ·
9 9 9 · · 9 · • 9 9 9 999 a 0,20 g síranu sodného, směs se míchá ještě 15 minut a pak se zfiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a odparek se nechá projít krátkým sloupcem oxidu křemičitého, čímž se získá 55 mg sloučeniny vzorce 5. Rf = 0,24 (toluen/aceton 9/1), NMR (CDC13) δ 4,04 (m, 1, CHOH),
3,78 (s, 3, OCH3) 2,85 (m, 2, CH2 na C6) , 0,92 (s, 3,
CH3) .
Sloučenina 6
K roztoku methanthiolátu sodného, (připraveného z 0,7 ml ethanthiolu a 0,27 g 60% disperze hydridu sodíku) v 9 ml DMF se přidá 120 mg steroidního derivátu vzorce 5. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Chromatografií organického materiálu se získá 80 mg sloučeniny vzorce 6 s teplotou tání 224 až 226 °C.
Rf = 0,30 (toluen/aceton 8/2), NMR (CDC13) δ 4,00 (m, 1, CHOH), 7,12 (ar Hl), 6,20 (ar H2), 6,54 (ar H4).
Sloučenina 7
K roztoku 2,7 g steroidního derivátu vzorce 3 ve 20 ml methylenchloridu a 3 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 1,9 ml trimethylsilylchloridu. Směs se míchá 0,5 hodiny a pak se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 3,3 g v podstatě čistého silyloxyderivátu vzorce 7. Rf = 0,8 (heptan/aceton 8/2), NMR (CDC13) δ 0,03 (s, 9, TMS) , 5,68, 5,91 (2x s, CH olefin).
Sloučenina 8
Roztok 3,2 g sloučeniny vzorce 7 ve 25 ml bezvodého THF se při teplotě 0 °C zpracovává přidáním roztoku 2,2 ml komplexu boranu a dimethylsulfidu ve 20 ml THF. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 45 °C. Pak se přebytek reakčního činidla odstraní opatrným přidáním 4,5 ml absolutního ethanolu a pak 11 ml 2 N NaOH a 7,7 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá přes noc, pak se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá 1,7 g výsledného a-alkoholu vzorce 8. Rf = 0,36 (heptan/aceton 8/2), NMR (CDCI3) δ 4,42 (m, 1, CHOH) , 0,12 (s, 9, TMS), 0,79 (s, 3, CH3) .
Sloučenina 9
K roztoku 1,6 g sloučeniny vzorce 8 a 1,3 g trifenylfosfinu v 60 ml toluenu se při teplotě 0 °C přidá 0,84 g kyseliny p-nitrobenzoové a 0,8 ml diethylasodikarboxylátu. Směs se 1 hodinu míchá, po této době je reakce ukončena. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje ethylacetátem. Chromatografickým čištěním se získá 2,9 g β-nitrobenzoátu, Rf - 0,64, (heptan/aceton 8/2), NMR (CDC13) δ 5,34 (m, 1,
CHOC(O)Ar), 0,91 (s, 3, CH3) , 0,95 (t, 3, CH3) , 3,80 (s,
3, OCH3) . Tento materiál se rozpustí ve 40 ml směsi THF a methanolu v objemovém poměru 1:1 a přidají se 4 ml 2 N NaOH. Směs se ještě 15 minut míchá, pak se reakční směs vlije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po průchodu krátkým sloupcem,oxidu křemičitého se získá ······ ♦· · ···· • · · · · · · · · • · · » * · ·· • · · · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·
1,3 g β-alkoholu vzorce 9. Rf= 0,64 (heptan/aceton 8/2)
NMR (CDC13) δ 4,31 (m, 1, CHOH) .
Sloučenina 10
Roztok 1,3 g sloučeniny 9 ve 30 ml acetonu se zpracovává přidáním 2 ml 2 N HCl. Po jedné hodině se směs neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Odparek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 1,0 g sloučeniny vzorce 10. Rf = 0,10 (heptan/aceton 8/2), NMR (CDCI3) δ 0,90 (t, 3, CH3), 0,95 (s, 3, CH3) , 4,48 (m, 1, CHOH).
Sloučenina 11
K roztoku methanthiolátu sodného (připraveného z 0,7 ml ethanthiolu a 0,3 g 60% disperze NaH) v 9 ml DMF se přidá 120 mg steroidního derivátu vzorce 10. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem.
Chromatografií organického materiálu se získá 80 ml sloučeniny vzorce 11 s teplotou tání 143 až 145 °C (směs ethanolu a vody). Rf = 0,41 (toluen/aceton 7/3), NMR (CDCI3) δ 4,45 (m, 1, CHOH), 0,93 (s, 3, CH3) , 0,90 (t,
3, CH3), 6,62 + 7,10 (AB,2, Hl,2), 6,53 (d, 1, H4).
Sloučenina 13
K roztoku 29 ml 1 M alylmagnesiumbromidu v etheru se přidá 80 ml bezvodého. THF,.·. Pak se při teplotě -50 °C přidá roztok 10 g 7a-propyl,16a-alylestron-3-0···· «· ·* t ·· ···· • · · · «·· · · · • · · · · · · · ·
-benzyletheru vzorce 12 ve 40 ml THF. Směs se míchá ještě 0,5 hodiny, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a vlije se do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a čistí chromatografií na silikagelu k odstranění stereoisomerů, čímž se získá 7,2 g požadovaného 16a, 17cc-diallylderivátu vzorce 13. Rf = 0,26 (heptan/ethylacetát 9/1), 17β-allylisomer Rf = 0,45. NMR (CDCI3) δ 0,88 (t, 3, CH3) , 0,96 (s, 3, CH3) , 6,08 (m, 1, CH allyl), 5,80 (m, 1, CH allyl), 4,95-5,20 (m, 4, 2x CH2 alllyl) 5,02 (CH2OBz).
Sloučenina 14
Podíl 40 mg benzylidentriscyklohexylf osf inorutheniumdichloridu (Grubbsův katalyzátor pro metathesu) se přidá k roztoku 450 mg sloučeniny vzorce 13 v 10 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá ještě 400 mg katalyzátoru. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří a nahradí se 20 ml toluenu a směs se míchá s 5 g bazického oxidu hlinitého při teplotě 60 °C k absorbci katalyzátoru. Po filtraci přes celit a promytí toluenem a ethylacetátem se získá 400 mg téměř čistého produktu vzorce 14. Rf = 0,34 (heptan/ethylacetát 8/2), Rf = pro sloučeninu 13 = 0,45. NMR (CDC13) δ 5,02 (s, 2, CH2O),
5,97 (s, 2, CH=CH) , 0,97 (s, 3, CH3) .
Sloučenina 15
K roztoku 340 mg sloučeniny vzorce 14 v 0,5 ml methylenchloridu se přidá 8 μΐ pyridinu, 0,14 ml 30% vodného roztoku perox-idu- vodíku a pak ještě 2 mg
methyltrioxorhenia. Směs se míchá 1 hodinu až do ukončení epoxidace, což vede převážně ke tvorbě požadovaného β-epoxidu a současně k tvorbě malého množství a-isomeru. Směs se vlije do směsi vody a nasyceného Na2S2O3 a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Chromatografií se získá 230 mg produktu vzorce 15 a 80 mg nežádoucího α-epoxidu. Rf = 0,36 (toluen/ethylacetát 95/5) pro sloučeninu 14 Rf = 0,39. NMR (CDC13) δ 3,31, 3,38 (m, 2,
CH(O)CH).
Sloučenina 16
Směs 4,2 g sloučeniny vzorce 15 a 350 mg LiAlH4 ve 20 ml bezvodého THF se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a přidá se k ní 1 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného, 28 ml ethylacetátu a 8 g síranu sodného. Směs se míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje přes celit, filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje, čímž se získá 3,4 g produktu vzorce 16 s teplotou tání 147 až 148 °C. Rf = 0,20 (toluen/ethylacetát 8/2) pro sloučeninu vzorce 23 Rf = 0,55. NMR (CDC13) δ 4,25 (široký, s, 1, CHOH) , 090 (s, 3, CH3) , 0,86 (t, 3, CH3) , 5,02 (s, 2, OCH2Ar) .
Sloučenina 17, (7α,16β,17α,22S)-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-l,3,5(10)-trien-3,17,22-triol
Roztok 3,3 g sloučeniny vzorce 16 ve 200 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 300 mg 5% paladia na aktivním uhlí. Po ukončení·reakce se katalyzátor odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Odparek ··©· • ··
se rozetře s etherem a pak s vodou, čímž se získá 1,7 g sloučeniny vzorce 17 s teplotou tání 146 až 147 °C. Rf = 0,53 (toluen/ethylacetát 1/1), pro sloučeninu vzorce 16 Rf = 0,60. NMR (CDC13) δ 4,26 (široký, s, 1, CHOH) 7,14, 6,62 AB, 2, Hl, H2), 6,54 (d, H4).
Zkoušky na estrogenní účinnost in vitro
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svou vazbu a účinnost na receptorech estrogenů a mimoto byla provedena transaktivační zkouška při použití lidského receptoru estrogenu a nebo β.
Kompetitivní vazba na cytoplasmatický lidský receptor estrogenu a nebo β z rekombinantních buněk vaječníků čínského křečka (CHO) byla použita pro stanovení relativní afinity vazby (=RBA) a poměru účinnosti zkoumané látky ve srovnání se 17β-estradiolem (E2) pro receptory estrogenu a nebo β v cytosolu rekombinantních buněk CHO, stabilně po transfekci lidským receptorem estrogenu a (hERa) nebo lidským receptorem estrogenu β (ΙιΕΡβ) .
Estrogenní a antiestrogenní účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena biologickou zkouškou in vitro při použití rekombinantních buněk vaječníků čínského křečka (CHO), stabilně po transfekci současně lidským receptorem estrogenu a (hERa) nebo lidským receptorem estrogenu β (ΙιΕΕβ) , krysím promotorem oxytocinu (RO) a reportérovým genem pro luciferázu (LUC).. Pak se srovnává estrogenní agonistická transaktivace (poměr účinnosti) zkoumané látky při stimuladi transaktivace enzymu luciferazy, »· · · · · zprostředkované receptory estrogenu hERa nebo hERP se standardní transaktivací estrogenem estradiolem. Antiestrogenní účinnost (poměr účinnosti) zkoumaného látky vyvolat inhibici transaktivace enzymu luciferázy, zprostředkované receptory estrogenu hERcc nebo hERP působením 17p-estradiolu se srovnává se standardní látkou ICI 164384, chemicky (7α, 17β)-N-butyl-3,17-dihydroxy-N-methylestra-1,3,5(10)-trien-7-undekanamidem.
| Slouč. vzorce 3 | r7 | Rn | 6-kruh (n=l) nebo 5-kruh (n=0) | Vazba Era/ErP | Trans- aktivace Era/Erp | Agonist. selektivita Ercc/ErP |
| A | H | H | 6-kruh | 8,6/0,3 | 5,5/0,2 | 27 |
| B | ch3 | H | 6-kruh | 20/5,2 | 16/<0,1 | >160 |
| C (=11) | c2h5 | H | 5-kruh | 18/14 | 12/<0,1 | >120 |
| D | c2h5 | H | 6-kruh | 17/8,7 | 11,5/<O,1 | >115 |
| E(=17ý | C3H7 | H | 6-kruh | 42/13,9 | 26/<0,l | >260 |
| F | H | c3h7 | 5-kruh | 16,3/0,4 | 11/0,2 | 55 |
1) je Org 41621 . > -*
Μ·· 99 «« · 99 9999
999 99 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9 9
9999 99 9 9999
99 99 999 99 99
Při zkoušce na antagonismus je poměr selektivity Era/ErP <0,1/67.
Známá látka vzorce 3, která však neobsahuje hydroxyskupinu v poloze 22, R? znamená α-propyl, Rn znamená atom vodíku a kruh E je β-členný, jde tedy o (7α,16β,17a)-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5 (10)-trien-3,17-diol má poměr selektivity Era/ErP při vazebné zkoušce 15/7 a při agonistické zkoušce na transaktivaci 0,3/<0,l.
Test na prevenci ztráty kostní tkáně po vyjmutí vaječníků u krys (antiosteoporotická zkouška)
Při vyjmutí vaječníků u krys dochází ke ztrátě kostní tkáně v důsledku nedostatku estrogenů. Podáváním estrogenních sloučenin je možno této ztrátě zabránit. Zkouška se užívá k vyhodnocení různých látek na antiosteoporotickou účinnost u krys bez ovarií (OVX). Účinek na kostní tkáň je možno vyhodnotit periferní kvantitativní počítačovou tomografií (pQCT) nebo kvantitativní analýzou rtg-snímků. Koncentrace osteokalcinu v plazmě a koncentrace deoxypyridinolinu, vápníku a fosfátu v moči poskytuje informaci o kostním metabolismu. Vzestup hmotnosti dělohy a pokles celkové hmotnosti organismu a hmotnosti brzlíku odráží estrogenní účinek.
Pokusná zvířata • φ φ φ · φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ ·
Byly použity zralé krysí samice kmene Wistar o hmotnosti 225 až 250 g, které ještě nebyly březí. Kmen: Hsd/Cpd:Wu, SPF pěstování Harlan CPB, Zeist, Nizozemsko.
Provedení pokusu
Ve dni 1 byly krysy zváženy a rozděleny do klecí podle hmotnosti tak, že krysa s nejmenší hmotností byla umístěna do první klece a nejtěžší krysa do poslední klece. Zkoumané látky byly podávány náhodným způsobem. V etherové narkóze byly vyjmuty vaječníky nebo byla provedena simulovaná operace. Po zotavení z narkózy po 24 hodinách byla krysám podávána referenční sloučenina, zkoumaná látka nebo nosné prostředí jednou nebo dvakrát denně po dobu 4 týdnů. V průběhu tohoto období byly krysy každý týden zváženy. Po čtyřech týdnech byla provedena autopsie. Krysy byly anestetizovány etherem a z břišní aorty byla odebrána krev. Byly vyjmuty obě stehenní kosti, obratle LI, L2, L3 a L4 (případně), děloha, brzlík, játra, ledviny, nadledvinky, štítné žlázy a hypofýzy. Měření hustoty minerálů kostní tkáně a měření geometrie pravé stehenní kosti bylo provedeno pomocí pQCT v den autopsie na čerstvé tkáni. Hustota trámcové kosti metafysální části stehenní kosti FBMDDIS mg/cm3 byla měřena pomocí pQCT na příslušném zařízení XCT 960A, (Statec, Birkenfeld, SRN).
Interpretace výsledků
Vyjmutí ovarií vyvolává statisticky významný pokles hustoty kostní tkáně a pokles objemu trámcové kosti ve stehenní kosti a současně statisticky významný vzestup ···· *· · 4 · · · ····
4 44 ·· « ··· · · 4
OO ·· 444 4 · 4 · 4 4
4444444 4 4 · 4 ·♦ ·· 44 444 44 44 osteokalcinu v krevní plasmě a deoxypyridinolinu v moči (P<0,05, ANOVA).
Bylo prokázáno, že zkoumané látky jsou účinné v tom případě, že došlo k statisticky významnému vzestupu průměrné hustoty kostní tkáně ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž byly pouze vyjmuty vaječníky. Účinky zkoumaných látek na koncentraci deoxypyridinolinu v moči odráží účinek na resorbci kostní tkáně, účinek na koncentraci osteokalcinu v plasmě odráží účinek na metabolismus kostní tkáně a může napomoci pochopení mechanismu účinku.
Minimální účinná dávka MAD je dávka, při níž je dosaženo průměrného rozdílu v hustotě trámcové kosti v rozmezí 40 až 60 %.
Literární údaje
Wronski T.J. and Yen C.F.: The ovariectomised rat as an animal model for postmenopausal bone loss. Cells and Materials, Supp. 1 (1991): 59-76.
Yamazaki I. and Yamaguchi H.: Characteristics of an ovariectomised osteopenic rat model. J. Bone Min. Res. 4 (1989): 12-22.
Ederveen A.G.H. and Kloosterboer H.J.: Tibolone, a steroid with a tissuespecific hormonal profile, completely prevents ovariectomy-induced bone loss in sexually mature rats. J. Bone & Minerál Research sv. 14, s. 1963-1970, 1999.
Výsledky
Sloučenina 17 (Org 41621): Osteoporóza, perorální podání, dávka 30 gg/kg.
44 4 44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44
Referenční sloučenina (7α, Ιββ,17α)-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-l,3,5(10)-trien-3,17-ďiol: perorální podání, dávka 190 gg/kg.
Zkouška na estrogenní účinnost in vivo
Estrogenní účinnost in vivo byla sledována pomocí testu, popsaného v publikacích F. Allen, L. A. Doisy, J. Amer. Med. Assoc., 81, 819-821, 1923.
Výsledky
Sloučenina 17 (Org 41621): Podkožní podání 5 gg/kg, perorální podání 30 pg/kg.
Referenční sloučenina (7α, 16β,17a)-7-propyl-16,24-cyklo-19,21-dinorchola-l,3,5(10)-trien-3,17-diol podkožní podání 24 gg/kg, perorální podání 125 gg/kg.
Claims (7)
1. Steroidní derivát obecného vzorce 1 kde přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu,
R6 znamená H, =CH2, -CH3 nebo -CH2-CH3,
R7 znamená H, Cl-C4alkyl, C2-C5alkenyl nebo C2-C5alkinyl, přičemž alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu,
Rn znamená H, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl nebo Cl-C4alkylidenovou skupinu, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová nebo alkylidenová skupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu, které se nezávisle volí z atomů fluoru nebo chloru,
E tvoří spolu s uhlíkovými atomy v poloze 16 a 17 steroidní struktury 4 až 7-členný kruh, který je v konfiguraci a cis vzhledem ke steroidní struktuře, popřípadě obsahuje 1 nebo 2 endocyklické vazby, jakož i prekursory této látky.
2. Steroidní derivát podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž Rě znamená atom vodíku, R7 znamená Cl-C3alkyl, kruh E je 5 nebo 6-člěnný kruh bez dyojných vazeb, « · · ♦ · © ·©· ·©·© ·· · • © © ··· ©·· rif ·©···©··©· ©
ΖΌ ··©··©« ·©·© ·· ·· ·· ··· ·· ©· obsahující v poloze 22 hydroxyškupinu ve stereokonfiguraci S.
3. Steroidní derivát podle nároku 1 nebo 2, vzorce 2 (7cc,16p,17a,22S) -7-propyl-16, 24-cyklo-19,21-dinorchola-1,3,5(10)-trien-3,17,22-triol.
4. Steroidní derivát podle některého z nároků 1 až 3 pro použití k léčebným účelům.
5. Způsob selektivní modifikace účinnosti na receptorech estrogenu, vyznačující se tím, že se do styku s těmito receptory uvede steroidní derivát podle některého z nároků 1 až 3.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jde o nelékařský postup.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 5, vyznačuj ící se t i m, že jde o selektivní modifikaci účinnosti na receptorech estrogenu a, při níž se uvádí do styku s těmito receptory steroidní derivát podle některého z nároků 1 až 3. < 4'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201986 | 2000-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024014A3 true CZ20024014A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=8171601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024014A CZ20024014A3 (cs) | 2000-06-06 | 2001-05-01 | Steroidní derivát |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7868193B2 (cs) |
| EP (1) | EP1294739B1 (cs) |
| JP (1) | JP5095902B2 (cs) |
| KR (1) | KR100769865B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235908C (cs) |
| AR (1) | AR028080A1 (cs) |
| AT (1) | ATE293124T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001258386B2 (cs) |
| BR (1) | BR0111445A (cs) |
| CA (1) | CA2410220C (cs) |
| CZ (1) | CZ20024014A3 (cs) |
| DE (1) | DE60110069T2 (cs) |
| DK (1) | DK1294739T3 (cs) |
| ES (1) | ES2240454T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301190A3 (cs) |
| IL (1) | IL152957A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012117A (cs) |
| NO (1) | NO324247B1 (cs) |
| PE (1) | PE20020214A1 (cs) |
| PL (1) | PL203732B1 (cs) |
| PT (1) | PT1294739E (cs) |
| RU (1) | RU2255090C2 (cs) |
| SK (1) | SK286852B6 (cs) |
| TW (1) | TWI225068B (cs) |
| WO (1) | WO2002000682A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209452B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201109346A (en) * | 2009-06-10 | 2011-03-16 | Organon Nv | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in women's healthcare |
| US8367648B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-02-05 | Msd Oss B.V. | Substituted 16,17-annellated steroid compounds for use in womens healthcare |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3194821A (en) | 1963-12-30 | 1965-07-13 | Abbott Lab | 17alpha-substituted 17beta-hydroxyestrenes |
| CA2200423C (en) | 1996-03-26 | 2006-12-19 | Sietse Mosselman | Novel estrogen receptor |
| IL123195A (en) * | 1997-02-21 | 2002-11-10 | Akzo Nobel Nv | Steroid compounds with anti-pregnancy activity and against bone thinning, preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
2001
- 2001-04-17 TW TW090109186A patent/TWI225068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 BR BR0111445-0A patent/BR0111445A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AU AU2001258386A patent/AU2001258386B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 DE DE60110069T patent/DE60110069T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 HU HU0301190A patent/HUP0301190A3/hu unknown
- 2001-05-01 JP JP2002505804A patent/JP5095902B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 DK DK01931676T patent/DK1294739T3/da active
- 2001-05-01 MX MXPA02012117A patent/MXPA02012117A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 AT AT01931676T patent/ATE293124T1/de active
- 2001-05-01 RU RU2002135594/04A patent/RU2255090C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 KR KR1020027016657A patent/KR100769865B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 AU AU5838601A patent/AU5838601A/xx active Pending
- 2001-05-01 EP EP01931676A patent/EP1294739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 US US10/297,706 patent/US7868193B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 PL PL359238A patent/PL203732B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 WO PCT/EP2001/004868 patent/WO2002000682A1/en not_active Ceased
- 2001-05-01 PT PT01931676T patent/PT1294739E/pt unknown
- 2001-05-01 IL IL15295701A patent/IL152957A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 ES ES01931676T patent/ES2240454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 CN CNB018107451A patent/CN1235908C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 CZ CZ20024014A patent/CZ20024014A3/cs unknown
- 2001-05-01 CA CA002410220A patent/CA2410220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 SK SK1707-2002A patent/SK286852B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 PE PE2001000401A patent/PE20020214A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 AR ARP010102107A patent/AR028080A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-20 ZA ZA200209452A patent/ZA200209452B/en unknown
- 2002-12-02 NO NO20025793A patent/NO324247B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-15 US US12/816,058 patent/US20100249083A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-20 US US13/112,184 patent/US20110224183A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| US6958327B1 (en) | 18 Norsteroids as selectively active estrogens | |
| US20040087565A1 (en) | 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| EA014325B1 (ru) | 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат | |
| EP1131336B1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| RU2182153C2 (ru) | Стероидное соединение, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| JP2003515543A (ja) | １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| HRP20050009A2 (en) | 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogen | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| KR100825534B1 (ko) | 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔 | |
| AU2001258386A1 (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity | |
| HK1052012B (en) | 16, 17-carbocyclic condensed steroid compounds having selective estrogenic activity | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| US20050282791A1 (en) | 18-nor steroids as selectively active estrogens |