JP5095902B2 - 選択的エストロゲン活性を有する16,17−炭素環縮合ステロイド化合物 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、エストロゲン活性を有する、ステロイド骨格のD環に結合した付加的E環を有するステロイド化合物に関する。
【0002】
(背景技術)
エストロゲン受容体に親和性を有する新規化合物は、常に関心が持たれている。これは、ERαおよびERβで示される、受容体の2つの明確なサブタイプの発見によるものである(Mosselmanら、FEBS Letters 392(1996)49−53、およびEP−A−0798378参照)。そのような受容体サブタイプに選択的な化合物は、より選択的なエストロゲン受容体関連治療を提供することができる。例えば、ヒト組織における受容体サブタイプの異なる分布から利益が得られる。これは、少ないエストロゲン関連副作用で治療することを可能にする。選択的化合物から利益を得ることができるエストロゲン関連医療の例は、避妊治療、更年期不定愁訴治療、骨粗鬆症治療、およびエストロゲン依存性腫瘍抑制である。
【0003】
EP 0869132において、下記式(1)で示されるエストロゲンステロイド化合物が開示されている:
【0004】
【化3】
[式中、
点線の結合は、任意の二重結合を表し;
R6は、H、=CH2、または−CH3、または−CH2−CH3であり;
R7は、H、C1−4−アルキル、C2−5アルケニルまたはC2−5−アルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、フッ素原子および塩素原子から成る群から独立に選択される1から3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
R11はH、C1−4−アルキル、C2−4−アルケニル、C2−4−アルキニルまたはC1−4−アルキリデンであり、該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキリデン基は、フッ素原子および塩素原子から成る群から独立に選択される1から3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;
Eは、ステロイド骨格の炭素原子16および17と一緒になって、4から7員の環を表わし、該環は、ステロイド骨格に対してシス配置におけるαであり、任意に、1個または2個の環内結合を有し、種々の意義を有するREで置換されていてもよい]。
【0005】
さらに、EP 0869132において、式(1)のステロイド化合物のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデン基は、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよいことが開示されている。R6またはR11が、単結合を介してステロイド骨格に結合している場合、ステロイド骨格の置換炭素原子は、水素原子を有するか、または二重炭素−炭素結合に関与している。化合物はキラリティの種々の中心を有してもよく、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在することができる。ヒドロキシル基を、アシルまたはアルキルのような置換基でキャップして、式(1)の化合物のプロドラッグを得ることができる。
【0006】
REがβ−ヒドロキシル基であることを特徴とする式(1)[記号および用語は前記に定義した通りである]のステロイド化合物またはそのプロドラッグは、高エストロゲンα有効性と組み合わされた、エストロゲン受容体αへの一貫して高い選択性を有することが意外にも見出された。本発明の化合物と以下に称するそのような化合物は、通例、エストロゲン受容体βにおいて極めて低い活性であるだけでなく、事実上、エストロゲン受容体βにおける一般に拮抗薬であり、これは、エストロゲン受容体αへの極めて高い選択性に寄与し、エストロゲン受容体βの遮断に基づく選択的治療を可能にする。本発明の化合物は、前記の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および他方の鏡像異性体を実質的に含まない、即ち、5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満の他方の鏡像異性体と会合している各(R)および(S)鏡像異性体、および実質的に同じ量の該2つの鏡像異性体を含有するラセミ混合物を包含するそのような鏡像異性体のあらゆる割合の混合物を包含する。
【0007】
本発明の好ましい実施例は、前記のように定義され、さらに、R6がHであり、R7が分岐鎖または非分岐鎖C1−3−アルキルであり、E環が、二重結合を有さず、S立体配置(該配置は、言い換えれば、立体化学概念において一般的な意味による、ステロイド骨格に対してβである)の22位にヒドロキシを有する、5または6員の環であることを特徴とする、ステロイド化合物である。
【0008】
最も好ましい化合物は、コード名Org 41621を有する式(2)の化合物、(7α,16β,17α,22S)−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17,22−トリオールである:
【0009】
【化4】
【0010】
従って、本発明の化合物は、生体におけるエストロゲンαまたはβ受容体の活性の、より指向的な、言い換えれば選択的な改質を可能にする。
【0011】
プロドラッグは、受容者の体内で、REがβ−ヒドロキシル基である式1の化合物に変換する化合物として定義される。特に、3,17位およびE−環上のヒドロキシ基を、例えば、エーテル(アルキル*オキシ)またはエステル、例えばアシル*オキシ、ホスフェート、スルフェート、スルホネートまたは芳香族カルボキシレートに変換することができる(アステリスク(*)を付した基の炭素鎖長は厳しく限定されない。)。アシル基は直鎖または分岐鎖アルカン*から誘導され、芳香族カルボキシレートは一般にフェニル、ピルジニルまたはピリミジルを含む。アルキル基およびアシル基の長さは、プロドラッグの所望の特性に依存して選択され、例えばラウリル鎖またはカプロイル鎖を有する長鎖プロドラッグは、持効性製剤およびデポー製剤に好適である。そのような置換基は、自発的に加水分解するか、または酵素的に加水分解して、化合物の骨格上の遊離ヒドロキシル置換基になることが知られている。そのようなプロドラッグは、該プロドラッグが受容者体内で変換される化合物に匹敵する生物活性を有する。プロドラッグが変換される活性化合物は、親化合物と称される。プロドラッグの作用の開始および作用持続時間ならびに体内における分布は、親化合物のそのような特性とは異なることもあり得る。
【0012】
新規に見出されたそのような選択的化合物は、医療ならびに生理学的、医学的および薬理学的試験の両方において、極めて必要とされている。本発明の局面において、本発明の化合物は、受容者(ヒトまたは動物、好ましくはヒト)に投与することによって治療に使用することができる。生体の種々の組織におけるαおよびβ受容体の種々の分布は、種々の組織の機能により選択的に干渉する標的を提供する。種依存性エストロゲン受容体αは、主として膣組織および肝組織において発現され、β受容体は、主として、前立腺組織、ラット膀胱の上皮細胞層、血管内皮平滑筋細胞およびある脳領域、例えば、基底前脳(basal forebrain)、新皮質および海馬において発現されることが知られている。両方の受容体が存在する組織は、例えば、下垂体、視床下部、胸腺、子宮、卵巣および骨である。
【0013】
本発明の化合物のエストロゲン受容体親和性プロフィールは、減少したエストロゲン関連副作用において、該化合物を、増進エストロゲンまたは抗エストロゲンに好適なものにする。従って、本発明は、本発明の化合物をエストロゲン受容体に接触させることによる、エスロゲン受容体の活性の選択的改質法を開示する。そのような方法は、ヒトまたは動物の体の治療法であることができるが、非医療法であることもできる。後者の方法は、試験法、例えば、選択的化合物のアッセイ、または相互作用するエストロゲン受容体または化合物に関する情報を得るためのインビトロ実験法であることができる。好ましくは、これらの化合物は、選択的エストロゲン受容体αまたはβに関連した、避妊、試験または内科治療、例えば、エストロゲン受容体関連疾患、更年期不定愁訴、骨粗鬆症、心臓血管疾患、下垂体ホルモン調節の変更、良性前立腺肥大、エストロゲン依存性腫瘍抑制、結腸癌、子宮内膜症または中枢神経系疾患の治療および予防に使用することができる。これらの選択的方法および治療の重要な共通の特徴は、本発明の化合物をエストロゲン受容体に接触させることを含むことである。
【0014】
本発明は、選択的エストロゲン受容体関連治療用の薬剤、またはエストロゲン受容体α関連疾患の治療用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用にも関し、該使用は、本発明の化合物(好適な医薬投与形態)を患者に投与することを含む。エストロゲン受容体βにおける本発明の化合物の拮抗作用を考慮して、本発明は、本発明の化合物(好適な医薬投与形態)を患者に投与することを含むエストロゲン受容体β関連疾患の治療用の、薬剤の製造も提供する。
【0015】
さらに、本発明は、避妊活性を有する薬剤の製造における、本発明の化合物の使用にも関する。従って、本発明は、避妊の医学的指示、即ち、患者、女性または雌動物への、当分野で慣習的なプロゲストゲンおよびエストロゲンの投与を含む避妊法も提供し、該避妊法においてエストロゲンは本発明の化合物(好適な医薬投与形態)である。
【0016】
最後に、本発明は、選択的エストロゲン活性を有する薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関し、そのような薬剤は一般に、更年期不定愁訴の軽減、特に抗骨粗鬆症活性を有するHRT(ホルモン補充療法)の分野において好適である。
【0017】
本発明の化合物の投与量は、エストロゲン関連化合物に一般的な程度、例えば、0.01から100mg/投与の程度である。
【0018】
この目的のために、前記の治療用量と同程度の量の本発明の化合物を含有する投与単位を製造することができる。従って、本発明は、1つ以上の医薬適合性のある助剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【0019】
本発明の化合物は、一般に有機化学分野、特にステロイド化学分野で既知の種々の方法によって製造することができる。例えば、Fried, J.およびEdwards, J.A.,「Organic Reactions in Steroid Chemistry」、第Iおよび第II版、Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972、およびC. Djerassi、「Steroid Reactions」、Holden−Day, Inc., San Francisco, 1963参照。
【0020】
本発明の化合物の合成において、付加的16,17アネレーテッド(anellated)環を有するステロイドを合成しなければならない。その方法は、EP 0869132に開示されている。本発明の化合物について、付加的ヒドロキシ官能基をアネレーテッド環に導入しなければならない。この目的のために、例えばルテニウム、モリブデンまたはタングステンから誘導される遷移金属触媒を使用して、16α,17α−ビス不飽和フラグメントを不飽和アネレーテッド5または6員環に接近させるよく知られているオレフィン複分解法を使用することによって、好適に配置した二重結合を合成手順から得るようにアネレーション(anellation)反応を行うのが有利である。このように合成されたオレフィン環を最初に立体選択的にエポキシ化する。これは一般に、酸化剤(例えば、過酸化水素またはt−ブチルヒドロペルオキシド)の存在下に金属錯体を使用し、過酸(好ましくは緩衝媒体中)のような薬剤または触媒系を使用して行うことができる。本発明の場合、過安息香酸および炭酸水素ナトリウム緩衝剤を使用して、良好な結果が一般に得られる。エポキシドを、ほぼ部位選択的に還元的に、水素化物試薬を用いて開いて、必要とするβ−アルコールを得ることができる。ヒドロキシ基は、炭化水素/酸化法を適用することによって容易に合成することができる。α−ヒドロキシ化合物が得られる場合、Mitsunobuの発明は、目的とするアルコールであるβ−アルコールに容易に誘導することができる。必要であれば、適切なハロゲン化アルキルまたは酸塩化物を使用する反応によって、ヒドロキシ化合物を、プロドラッグ、例えば、アルキルエーテル、アシルエステル、カーボネート、スルホネートまたはホスフェートに変換することができる。
【0021】
標準参照文献Gennaroら、Remmington’s Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack publishing Company, 1990、特にPart8:Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture参照)に記載されている医薬適合性のある助剤と組み合わせるかまたは組み合わせずに、1つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を製造することができる。1つ以上の本発明の化合物、および1つ以上の医薬適合性のある助剤の混合物を圧縮して、固体投与単位、例えば丸剤または錠剤にすることができ、または加工処理してカプセル剤または坐剤にすることができる。医薬適合性のある液体によって、化合物を、溶液、懸濁液、乳液の形態の注射製剤、またはスプレー、例えば鼻腔スプレーとして投与することもできる。本発明の化合物は、インプラント、膣リング、パッチ、ゲル、および徐放用のあらゆる他の製剤に含有させることもできる。投与単位、例えば錠剤を形成するために、充填剤または担体、着色剤、ポリマー結合剤などのような一般的な添加剤も使用することができる。一般に、活性化合物の作用を妨げないあらゆる医薬適合性のある添加剤を使用することができる。組成物を投与するのに使用しうる好適な担体は、好適な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、およびそれらの混合物を包含する。
【0022】
(実施例)
実施例に使用される合成経路を、スキームIおよびIIに示す。化合物を識別するために使用されている数字は、これらのスキームにおける構造式によって規定される。
【0023】
【化5】
【0024】
化合物2
乾燥THF50mL中の5.65mLのビニルトリブチル錫の溶液に、12mLのヘキサン中1.6M BuLiを、−50℃で滴下した。さらに30分間攪拌した後、20mLの乾燥THF中の6.2grの16α−アリル,7α−エチルエストロン−3−O−メチルエーテル(1)の溶液を、−50℃で添加した。さらに30分間攪拌した後、混合物を飽和NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、4.2gの化合物2を油状物として得た。Rf0.47(トルエン/酢酸エチル 95/5、化合物1のRf0.65)。
NMR(CDCl3)δ5.80(m,1,CH アリル)、6.07(m,1,CH ビニル)、0.98(s,CH3)、0.93(t,3,エチル)、3.78(s,3,CH3)。
【0025】
化合物3
塩化メチレン80mL中の4.2gの化合物2の溶液に、0.32gのベンジリデントリシクロヘキシルホスフィノルテニウムジクロリド(Grubbs複分解触媒)を添加した。1時間攪拌した後、0.3gの追加量の触媒を添加した。反応の終了後(2時間)、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.5gの化合物3を得た。Rf0.29(ヘプタン/酢酸エチル 8/2、化合物2のRf0.55)。
NMR(CDCl3)δ5.72(m,CH=)、6.02(m,1,C=)、0.99(s,3,CH3)、0.89(t,3,CH3)、3.77(0CH3)、0.92(m,3,CH3)。
【0026】
化合物4
メチレンクロリド12mL中の、0.4gのステロイド3および0.5gのNaHCO3の混合物を、0.34gのm−Cl−過安息香酸で処理した。周囲温度で数時間攪拌した後、反応を水で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で処理して、残留過酸化物を分解した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、最後にクロマトグラフィーによって精製して、110mgの目的とするβ−エポキシド4を得た。Rf0.50(トルエン/アセトン 9/1)。
NMR(CDCl3)δ0.98(t,3,CH3)、0.92(t,3,CH3)、3.65+3.70(2xm,エポキシド CH’s)。
【0027】
化合物5
THF3mL中の80mgのステロイド4の溶液を、10mgのLiAlH4を使用して還流した。2時間後、出発物質が消失した。30μlの飽和Na2SO4溶液および0.20gのNa2SO4を添加することによって、混合物を鎮め、15分間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通して、55mgの化合物5を得た。Rf0.24(トルエン/アセトン 9/1)。
NMR(CDCl3)δ4.04(m,1,CHOH)、3.78(s,3,OCH3)、2.85(m,2,C6におけるCH2)、0.92(s,3,CH3)。
【0028】
化合物6
DMF9mL中のナトリウムエタンチオレート(0.7mLのエタンチオールおよび0.27gの60%NaH分散液から製造)の溶液に、120mgのステロイド5を添加した。混合物を3時間還流した。次に、反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物質をクロマトグラフィーにかけて、80mgの化合物6を得た。融点 224〜226。Rf0.30(トルエン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ4.00(m,1,CHOH)、7.12(ar H1)、6.20(ar H2)、6.54(ar H4)。
【0029】
化合物7
塩化メチレン20mLおよびピリジン3mL中の、2.7gのステロイド3の溶液に、トリメチルシリルクロリド1.9mLを0℃で添加した。30分間攪拌した後、反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、3.3gの本質的に純粋なシリルオキシ誘導体7を得た。Rf0.8(ヘプタン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ0.03(s,9,TMS)、5.68、5.91(2xs,CH オレフィン)。
【0030】
化合物8
乾燥THF25mL中の3.2gの化合物7の溶液を、0℃で、THF20mL中のボラン−ジメチルスルフィド錯体2.2mLの溶液で処理した。次に、反応を45℃で2時間撹拌した。4.5mLの無水エタノール、次に11mLの2N NaOHおよび7.7mLの30%過酸化水素を注意深く添加することによって、過剰の試薬を分解した。反応を一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得た粗成生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.7gの目的とするα−アルコール8を得た。Rf0.36(ヘプタン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ4.42(m,1,CHOH)、0.12(s,9,TMS)、0.79(s,3,CH3)。
【0031】
化合物9
トルエン60mL中、1.6gの化合物8および1.3gのトリフェニルホスフィンの溶液を、0℃で、p−ニトロ安臭香酸0.84gおよびジエチルアゾジカルボキシレート0.8mLで処理した。1時間攪拌した後、反応を終了した。混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーによって精製して、β−ニトロベンゾエート2.9gを得た。Rf0.64(ヘプタン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ5.34(m,1,CHOC(O)Ar)、0.91(s,3,CH3)、0.95(t,3,CH3)、3.80(s,3,OCH3)。
この物質を、40mLのTHF−メタノール(1/1 v/v)の混合物に溶解し、2N NaOH溶液4mLで処理した。15分間攪拌した後、反応を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシリカカラムに通した後、1.3gのβ−アルコール9を得た。Rf0.64(ヘプタン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ4.31(m,1,CHOH)。
【0032】
化合物10
アセトン30mL中の1.3gの化合物9の溶液を、2mLの2N HClで処理した。1時間後、飽和NaHCO3を添加することによって混合物を中和し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、1.0gの化合物10を得た。Rf0.10(ヘプタン/アセトン 8/2)。
NMR(CDCl3)δ0.90(t,3,CH3)、0.95(s,3,CH3)、4.48(m,1,CHOH)。
【0033】
化合物11
DMF9mL中のナトリウムエタンチオレート(0.7mLのエタンチオールおよび0.3gの60%NaH分散液から製造)の溶液に、120mgのステロイド10を添加した。混合物を3時間還流した。次に、反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物質をクロマトグラフィーにかけて、80mgの化合物11を得た。融点 143〜145℃(エタノール−水)。Rf0.41(トルエン/アセトン 7/3)。
NMR(CDCl3)δ4.45(m,1,CHOH)、0.93(s,3,CH3)、0.90(t,3,CH3)、6.62+7.10(AB,2,H1,2)、6.53(d、1、H4)。
【0034】
化合物13
エーテル中の1M アリルマグネシウムブロミド29mLの溶液に、乾燥THF80mLを添加した。THF40mL中の、10grの7α−プロピル,16α−アリルエストロン−3−O−ベンジルエーテル12を、−50℃で添加した。30分間攪拌した後、混合物を室温に冷まし、NH4Cl飽和水溶液300mLに注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、立体異性体を除去し、7.2gの目的とする16α,17α−ジアリル誘導体13を得た。Rf0.26(ヘプタン/酢酸エチル 9/1、17β−アリル異性体のRF0.45)。
NMR(CDCl3)δ0.88(t,3,CH3)、0.96(s,3,CH3)、6.08(m,1,CH アリル)、5.80(m,1,CH アリル)、4.95−5.20(m,4,2X CH2 アリル)、5.02(CH2OBz)。
【0035】
化合物14
40mgのベンジリデントリスシクロヘキシルホスフィノルテニウムジクロリド(Grubbs複分解触媒)を、塩化メチレン10mL中の450mgの化合物13の溶液に添加した。1時間攪拌した後、さらに400mgの触媒を添加した。2時間後、溶媒を除去し、トルエン20mLを添加し、混合物を塩基性アルミナ5gと一緒に60℃で攪拌して、触媒を吸収した。セライトで濾過し、トルエンおよび酢酸エチルで洗浄して、400mgのほぼ純粋な化合物14を得た。Rf0.34(ヘプタン/酢酸エチル 8/2)、化合物13のRf0.45。NMR(CDCl3)δ5.02(s,2,CH2O)、5.97(s,2,CH=CH)、0.97(s,3,CH3)。
【0036】
化合物15
塩化メチレン0.5mL中の340mgの化合物14の溶液に、8μlのピリジン、0.14mLの30%H2O2水溶液、次に2mgのメチルトリオキソレニウムを添加した。1時間攪拌した後、エポキシ化が終了し、主として、目的とするβ−エポキシド、ならびにいくらかのα−異性体を得た。混合物を、水および飽和Na2S2O3に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにかけて、230mgの化合物15および80mgの目的としないα−エポキシドを得た。
Rf0.36(トルエン/酢酸エチル 95/5、参考:化合物14のRf0.39)。
NMR(CDCl3)δ3.31、3.38(m,2,CH(O)CH)。
【0037】
化合物16
乾燥THF20mLの中の、4.2gの化合物15および350mgのLiAlH4の混合物を、2時間還流した。次に、混合物を冷却し、次に、1mLのNa2SO4飽和水溶液、28mLの酢酸エチルおよび8gのNa2SO4で処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、反応をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、3.4gの化合物16を得た。融点 147〜148℃。Rf0.20(トルエン/酢酸エチル 8/2、化合物15のRf0.55)。
NMR(CDCl3)δ4.25(ブロードs,1,CHOH)、0.90(s,3,CH3)、0.86(t,3,CH3)、5.02(S,2,OCH2Ar)。
【0038】
化合物17;(=7α,16β,17α,22S)−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17,22−トリオール
エタノール200mL中の3.3gの化合物16の溶液を、300mgの5%Pd/Cの存在下に水素化した。反応の終了後に、触媒をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、エーテル、次に水ですりつぶし、1.7gの化合物17を得た。融点 146〜147℃。Rf0.53(トルエン/酢酸エチル 1/1、化合物16のRf0.60)。
NMR(CDCl3)δ4.26(ブロードs,1,CHOH)、7.14、6.62(AB,2,H1,H2)、6.54(d,H4)。
【0039】
インビトロエストロゲン活性試験
ヒトエストロゲン受容体αまたはβを使用して、結合アッセイおよび転写促進アッセイにおいて、化合物を、エストロゲン受容体活性について試験する。
【0040】
組換えチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞からの細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβへの競合結合を使用して、(17β)−エストラジオール(E2)と比較して、ヒトエストロゲン受容体α(hERα)またはβ受容体(hERβ)で安定にトランスフェクションした組換えCHO細胞のサイトゾルに存在するエストロゲン受容体αまたはβへの、被験化合物の相対的結合親和性(RBA)(効力比率(potency ratio))を推定する。
【0041】
ヒトエストロゲン受容体α(hERα)またはβ(hERβ)で安定に共トランスフェクションした組換えチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ラットオキシトシンプロモーター(RO)およびルシフェラーゼリポーター遺伝子(LUC)を使用して、化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン活性を、インビトロバイオアッセイにおいて測定する。エストロゲン受容体hERαまたはhERβによって媒介される酵素ルシフェラーゼの転写促進を刺激する被験化合物のエストロゲン作用性転写促進(効力比率)を、標準エストロゲンエストラジオールと比較する。(17β)−エストラジオールによる、エストロゲン受容体hERαまたはhERβによって媒介される酵素ルシフェラーゼの転写促進を阻害する被験化合物の抗エストロゲン活性(効力比率)を、標準ICI 164.384((7α,17β)−N−ブチル−3,17−ジヒドロキシ−N−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−7−ウンデカンアミド)と比較する。
【0042】
結果
【0043】
【化6】
【0044】
【表1】
【0045】
化合物17は、拮抗薬アッセイにおいて、<0.1/67のErα/Erβ選択性比率を有する。
【0046】
22−ヒドロキシを有さず、R7α−プロピル、R11水素および6員のE環を有する、式3で示される先行技術の化合物(7α,16β,17α)−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオールは、結合アッセイにおいて15/7、作用薬転写促進アッセイにおいて0.3/<0.1の、ERα/ERβ比率を有する。
【0047】
ラットにおける卵巣摘出誘発骨減少の予防についての試験(抗骨粗鬆症試験)
概説:
ラットの卵巣摘出は、エストロゲン欠乏を原因とする骨減少を誘発する。エストロゲン化合物の投与は、この作用を予防する。この試験を使用して、子宮摘出(OVX)ラットにおける抗骨粗鬆症活性について、化合物を評価する。骨質量における作用は、末梢定量コンピューター連動断層撮影によるか、またはX線画像の定量分析によって評価することができる。血漿オステオカルシンおよび尿デオキシピリジノリン、カルシウムおよび燐酸塩は、骨代謝に関する情報を与える。子宮重量の増加、および体重および胸腺重量の減少は、エストロゲン作用を示している。
【0048】
被験動物:
225から250gの成熟処女ウィスターネズミ。菌株:Hsd/Cpd:Wu,SPF− Harlan, CPB, Ziest, The Netherlandsによって交配。
【0049】
実験:
実験の第一日に、ラットの体重を測定し、体重の順にケージに分類し、最も軽い体重のラットは最初のケージに入れ、最も重いラットは最後のケージに入れる。ラットにおける処置を無作為化する。
【0050】
擬手術および卵巣摘出術をエーテル麻酔下に行う。24時間以内に麻酔から覚めた後、賦形剤、参照化合物または被験化合物を、4週間にわたって1日に1回または2回投与する。この期間中、ラットの体重を毎週測定する。4週間後に解剖する。解剖時に、ラットにエーテルで麻酔をかけ、腹大動脈から採血する。両大腿骨、脊椎L1L2L3L4(場合によっては)、子宮、胸腺、肝臓、腎臓、副腎、甲状腺、および下垂体が切開された。右大腿骨の骨無機質密度および形の測定を、解剖の日に、新鮮組織におけるpQCTによって行う。大腿骨の骨幹端部分の海綿質無機質密度(FBMDDIS mg/cm3)を、pQCT(末梢定量コンピューター連動断層撮影機;XCT 960A, Stratec, Birkenfeld, Germany)で測定する。
【0051】
結果の説明:
卵巣摘出は、大腿骨の遠位骨密度および海綿質容量を統計的に有意に減少させ、血漿オステオカルシンおよび尿デオキシピリジノリンのレベルを統計的に有意に増加させる(P<0.02、2 way ANOVA)。
【0052】
遠位大腿骨の平均骨密度数値が、卵巣摘出対照群と比較して増加している場合に、被験化合物は活性であると考えられる。尿デオキシピリジノリンレベルにおける化合物の作用は、骨吸収における作用を反映し、血漿オステオカルシンレベルにおける作用は、骨代謝回転における作用を反映し、作用機構の理解を助けることができる。
【0053】
最少活性用量(MAD)は、海綿質無機質密度における等比中項差が40から60%に達する用量である。
【0054】
参考文献:
Wronski T. J.およびYen C. F.:閉経後骨減少の動物モデルとしての卵巣摘出ラット。Cells and Materials, Supp. 1(1991):69−76。
【0055】
Yamazaki I.およびYamaguchi H.:卵巣摘出骨減少ラットモデルの特徴。J. Bone Min. Res. 4(1989):12−22。
【0056】
Ederveen A.G.H.およびKloosterboer H.J.:Tibolone、組織特異性ホルモンプロフィールを有するステロイドは、性的に成熟したラットにおける卵巣摘出誘発骨減少を完全に予防する。J. Bone & Mineral Research Vol 14, pp 1963−1970, 1999。
【0057】
結果:
化合物17(Org 41621):骨粗鬆症試験 経口 30μg/kg。
【0058】
先行技術化合物(7α,16β,17α)−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール:経口 190μg/kg。
【0059】
インビボにおけるエストロゲン活性試験
F. Allen, L. A. Doisy, J. Amer. Med. Assoc., 81, 819−821(1923)に記載されているAllen Doisy試験によって、インビボエストロゲン活性を測定した。
【0060】
結果:
化合物17(Org 41621):Allen Doisy sc 5μg/kg、経口 30μg/kg。
【0061】
先行技術化合物(7α,16β,17α)−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール:Allen Doisy sc 24μg/kg、経口 125μg/kg。
Claims (10)
- 治療に使用される請求項1〜3のいずれか一項に記載のステロイド化合物。
- 選択的エストロゲン受容体関連治療用の薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載のステロイド化合物の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体関連治療が、閉経期近くおよび閉経後の不定愁訴の予防または治療であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 前記エストロゲン受容体関連治療が避妊治療であることを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のステロイド化合物、および医薬適合性のある助剤を含む医薬組成物。
- 前記治療が、更年期不定愁訴を軽減するためのホルモン補充療法であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記治療が、抗骨粗鬆症活性を有することを特徴とする、請求項9に記載の使用。
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