JP4860880B2 - 選択的活性エストロゲンとしての８β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明の分野
本願発明は医薬の活性成分としての新規化合物、それらの製造、治療としてのそれらの使用、及び上記新規化合物を含む医薬としての調剤形態に関し、上記新規化合物は、インビトロにおいてラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本よりラット前立腺由来のエストロゲン・レセプター標本に強い親和性を持ち、そしてインビボにおいて子宮より骨に優先的な作用を持ち、及び／又は５ＨＴ２ａレセプター及び５ＨＴ２ａトランスポーターの発現活性化に関して著しい作用を持つ。前記化合物は新規、ステロイド性、組織選択的エストロゲンである。
【０００２】
本発明の背景
ホルモン欠乏誘発性症状の治療のためのエストロゲン療法及び骨、脳、血管、及び他の臓器系におけるエストロゲンの保護作用が明らかである。
【０００３】
ホルモン欠乏誘発性症状、例えばのぼせ、エストロゲン標的臓器の萎縮、及び失禁の治療におけるエストロゲンの有効性、並びに閉経期及び閉経後の女性における骨量低下の予防のためのエストロゲン療法のうまくいく使用がよく記録され、そして一般的に受け入れられている（Grady et al., 1992, Ann Intern Med 117 : 1016-1037）。閉経後の女性又は卵巣機能不全の女性におけるエストロゲン代償療法がエストロゲン治療していない女性に比べ心血管疾患の危険性を何かしら他の様式で低下させることもよく記録されている（Grady et al., loc. cit.）。
【０００４】
加えて、さらに最近の研究は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病に対するエストロゲンの保護作用（Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 27-35 ; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 36-41)、脳の機能、例えば記憶及び学習能力に関する保護作用（McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 8-15 ; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 21-26）、並びにホルモン欠乏誘発性気分変動に対する保護作用（Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 16-20）を確認している。
【０００５】
加えて、エストロゲン代償療法が大腸癌の発生率の減少に関連する証明された効果を持つ（Calle, E.F. et al., 1995, J. Natl Cancer Inst 87 : 517-523）。従来のエストロゲン又はホルモン代償療法（＝ＨＲＴ）において、天然エストロゲン、例えばエストラジオール、及びウマ尿で作られている抱合エストロゲンがそれ自身か又はゲスターゲンとの併用のいずれかにより使用されている。天然のエストロゲンに代えて、エステル化により得られる誘導体、例えば１７β−エストラジオール−吉草酸エステルを使用することもできる。
【０００６】
エストロゲンの活性化作用のために、エストロゲンは子宮内膜に使用され、それは子宮内膜癌の危険性の軽減をもたらす（Harlap, S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166 : 1986-1992）、好ましくはエストラジオール／ゲスターゲン組合せ製剤をホルモン代償療法に使用する。上記エストロゲン／ゲスターゲン組合せ物中の黄体ホルモン性成分は子宮内膜の肥大を防ぐが、しかし望まない周期的な月経出血がゲスターゲン含有組合せ物に関係しもする。
【０００７】
さらに最近の上記エストロゲン／ゲスターゲン組合せ製剤に代わるものに選択的エストロゲンが相当する。これまで、それらの非子宮効果（つまり非エストロゲン性）の部分的作用が原因で選択的エストロゲンは脳、骨、及び血管系においてエストロゲン様効果を持つ化合物であると定義されてきたが、しかしそれらは子宮内膜において増殖効果を持たない。
【０００８】
選択的エストラジオールの所望の特徴に部分的に合致する物質の型は、いわゆる「選択的エストロゲン・レセプター・モジュレータ」（ＳＥＲＭ）である（R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9) : 531-539）。この場合、これらはエストロゲン・レセプター・サブタイプ「ＥＲα」の部分的アゴニストである。しかしながら、この物質型は重大な閉経後症状、例えばのぼせの治療に関しては無効である。ＳＥＲＭの例として、骨粗しょう症の指標のために最近導入されたラロキシフェンについて述べる。
【０００９】
エストロゲン・レセプター・ベータ（ＥＲβ）
エストロゲン・レセプター−βがエストロゲン・レセプターの第２のサブタイプとして最近発見された（Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925-5930 ; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365 ）。ＥＲβの発現パターンはＥＲαのそれとは異なる（Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870 ）。そのため、ラット前立腺においてはＥＲαを上回りＥＲβが優位であり、これに対し、ラット子宮においてはＥＲβを上回りＥＲαが優位である。それぞれの場合において２のＥＲサブタイプの１方のみが発現される領域が脳内で同定された（Shugrue et al. (1996), Steroids 61 : 678-681 ; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66 : 63-67）。ＥＲβは、特に認知過程及び「気分」について重要であると考えられる領域に発現される（Shugrue et al. 1997, J Comparatire Neurology 388 : 507-525）。
【００１０】
これらの脳領域におけるＥＲβに関する分子標的は５ＨＴ２ａレセプター及びセロトニン・トランスポーターでありうる（G. Fink & B.E.H. Sumner 1996, Nature 383 : 306 ; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research 、印刷中）。神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリブタミン）は多数の過程の調節に関与し、上記過程は更年期に障害されうる。特に、更年期の感情及び認知への影響がセロトニン作動性の系に関係している。エストロゲン代償療法は、おそらくセロトニン・レセプター及びトランスポーター発現の調節により、これらのエストロゲン欠乏誘発症状の治療に関して証明された有効性を持つ。
【００１１】
比較的高いＥＲβ発現を伴う他の臓器系は、骨（Onoe, Y. et al., 1997, Endocrinology 138 : 4509-4512）、血管系（Register, T.C., Adams, M.R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64 : 187-191）、尿生殖管（Campbell-Thopson 1997, BBRC 240 : 478-483）、並びに精子細胞を含めた（Shugrue et al. 1998, Steroids 63 : 498-504）、精巣（Mosselmann, S. et al., 1996 Febs Lett 392 : 49-53）を含む。上記組織分布は、ＥＲβを介したエストロゲンの臓器機能の調節を示唆する。ＥＲβがこの点において機能を有するという事実はＥＲα−（ＥＲＫＯ）又はＥＲβ−（βＥＲＫＯ）ノックアウト・マウスにおける研究によっても分かる：卵巣切除はＥＲＫＯマウスにおいて骨量低下を生じ、これはエストロゲン代用により解消されうる（Kimbro et al. 1998, Abstract OR 7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans）。雌ＥＲＫＯマウスの血管内エストラジオールは血管中膜及び平滑筋細胞増殖を阻害もする（Iafrati, M.D. et al. 1997, Nature Medicine 3 : 545-548）。エストラジオールのこれらの保護作用はおそらくＥＲβを介してＥＲＫＯマウスで行われている。
【００１２】
βＥＲＫＯマウスの観察は前立腺及び膀胱におけるＥＲβの機能の兆しを提供する。高齢な雄マウスの場合、前立腺及び膀胱過形成が起こる（Krege, J.H. et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682）。加えて、雌ＥＲＫＯマウス（Lubahn, D.B. et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90 : 11162-11166 ）及び雄ＥＲＫＯマウス（Hess, R.A. et al. 1997, Nature 390 : 509-512）、並びに雌βＥＲＫＯマウス（Krege, J.H., 1998 ）は受胎能力障害を有する。その結果、精巣及び卵巣機能、並びに受胎能力の維持に関するエストロゲンの重要な機能が確認される。
【００１３】
前記ＥＲの２のサブタイプの異なる組織又は臓器分布に基づくサブタイプ特異的リガンドにより特異的標的臓器における選択的エストロゲン作用の達成が可能となった。インビトロにおけるレセプター結合試験においてＥＲαに比べてＥＲβを優先する物質はKuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870）により記載されていた。エストロゲン感受性パラメーター上でのエストロゲン・レセプターのサブタイプ特異的リガンドの選択的作用はこれまで示されなかった。
【００１４】
それ故に、本願発明の目的は、インビトロにおいてラット前立腺及びラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本への結合に対して解離作用を有し、かつインビボにおいて子宮作用より骨に対して解離作用を有する化合物を調製することである。前記化合物は、インビトロにおいてラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本よりラット前立腺由来のエストロゲン・レセプター標本に対して高い親和性を有し、かつインビボにおいて子宮における子宮活性化作用及び／又は５ＨＴ２ａレセプター及び５ＨＴ２ａトランスポーターの発現の活性化に対する顕著な作用に比べホルモン欠乏誘発性骨量低下に対する保護に関して高い能力を有する必要がある。
【００１５】
広範な意味において、子宮よりも骨において良好なエストロゲン作用の前記配合された薬理学的特性を有する化合物の入手を可能にする構造活性相関が本願発明により利用可能になる。
【００１６】
本発明により、前記目的は以下の一般式（Ｉ′）：
【００１７】
【化９】
【００１８】
｛式中、
Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子；
ラジカルＲ18−又はＲ18−Ｏ−（ここでＲ18は水素原子又は最大６の炭素原子を持つ直鎖若しくは分枝鎖、飽和若しくは不飽和炭化水素ラジカル、トリフルオロメチル基を意味する）；
基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−、（ここでＲ19はＲ20Ｒ21Ｎ基であり、Ｒ20及びＲ21が互いに独立に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル・ラジカル、基Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここでＲ22が、飽和若しくは最大３の位置での不飽和の場合により置換された直鎖若しくは分枝鎖、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された炭化水素であって、最大１０の炭素原子を持つもの、場合により置換されたＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルラジカル、場合により置換されたＣ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカル、又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル・ラジカルを示す）を意味するか、
あるいはＮ原子と一緒に、４〜６炭素原子又はモルフォリン・ラジカルを持つポリメチレンイミノ・ラジカルを意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、加えてアリール、ヘテロアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味するか又は一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ6 ′及びＲ7 ′は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、アルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル、あるいはプロプ−１−イニル・ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味し；
Ｒ9 は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖で飽和若しくは不飽和の、炭化水素ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味するか、あるいはＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11は、水素原子を意味するか、あるいはＲ9 又はＲ12と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、ハロゲン原子、飽和若しくは不飽和の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化（Ｆ，Ｃｌ）された炭化水素ラジカルであって、４炭素原子の最大直鎖長を持つもの、又は基−Ｘ−Ｒ18 ′を意味し、ここでＸが酸素若しくは硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が１〜３の炭素原子を持つアルキル・ラジカルであり；
Ｒ12は、水素原子を意味するか又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ14は、水素原子を意味するか又はＲ15と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ15は、水素原子を意味するか又はＲ14若しくはＲ16と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ16は、水素原子を意味するか又はＲ15と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ15 ′及びＲ16 ′は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ、水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22は、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体のエストロゲン欠乏誘発疾患及び症状の治療のための供給により達成される。
【００１９】
炭素原子６、７、９、１１、１５、１６、及び１７で可能な置換は、それぞれα−又はβ−位においてでありうる。
【００２０】
本発明の変異型により、以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ2 は、水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、さらにアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味し；
Ｒ6 ′は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ2 の下で示された意味での基Ｒ22を意味し；
Ｒ7 ′は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、アルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル−又はプロプ−１−イニル・ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味し；
Ｒ9 は、水素原子を意味するか又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11は、水素原子を意味するか又はＲ9 と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、ハロゲン原子、飽和若しくは不飽和の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化（Ｆ，Ｃｌ）された炭化水素ラジカルであって、４炭素原子の最大直鎖長を持つもの、又は基−Ｘ−Ｒ18 ′を意味し、ここでＸが硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が１〜３の炭素原子を持つアルキル・ラジカルであり；
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16はいずれの場合にも水素原子を意味し；
Ｒ16 ′は、水素原子、ハロゲン原子、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19、及びＲ22は上記全ての場合でＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の好ましい化合物を使用する。
【００２１】
本願発明の他の好ましい変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ2 は、水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、さらにアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味し；
Ｒ6 ′は、水素原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ7 ′は、水素原子、フッ素又は塩素原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖の、場合により部分的若しくは完全にフッ素化された、最大５の炭素原子を持つアルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル・ラジカル又はプロプ−１−イニル・ラジカルを意味し；
Ｒ9 は、独立に水素原子を意味するか、又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、フッ素又は塩素原子、飽和の、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基、基−Ｘ−Ｒ18 ′、ここでＸが硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が飽和の、直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基であり、クロロメチル基、あるいはクロロエチル基を意味し；
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16はいずれの場合にも水素原子を意味し；
Ｒ16 ′は、水素原子、フッ素若しくは塩素原子又は基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19、及びＲ22は上記全ての場合でＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の化合物の使用を求める。
【００２２】
本願発明の他の変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ9 、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、及びＲ16は、いずれの場合にも水素原子を意味するか、又はＲ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、及びＲ16は、いずれの場合にも水素原子を意味し、かつ、Ｒ9 及びＲ11は一緒にさらなる結合を意味し、そして他の全ての置換基が請求項１に示される意味を有する。｝の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を使用する。
【００２３】
一般式（Ｉ′）のエストラトリエン誘導体がＢ−、Ｃ−及び／又はＤ−環内にさらなる二重結合を含む場合、二重結合は好ましくは９（１１）、１４（１５）又は１５（１６）位に存在するか、あるいはこの二重結合が９（１１）及び１４（１５）又は１５（１６）位に存在する。
【００２４】
本発明の他の変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−とＲ18；基Ｒ18と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22である。｝のエストラトリエン誘導体である。
【００２５】
言い換えると、最後に言及した以下のゴナトリエン誘導体：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、ヒドロキシ基と水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基又はＣ2 〜Ｃ4 −アルケニル基である。｝が好ましく、そして特に好ましいものは以下：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、ヒドロキシ基と水素原子、メチル、エチル又はプロプ−１−イニル基である。｝により表されるものである。
【００２６】
最後に、Ｒ16 ′がいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−又はＲ19ＳＯ2 −Ｏ−を意味し；Ｒ17及びＲ17 ′がそれぞれ水素原子を意味し、そして他の全ての置換基が一般式（Ｉ′）に示される意味を持ちうる態様が存在する。
【００２７】
本願発明により好ましいものは以下の化合物の１以上の使用である：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
【化１２】
【００３１】
本願発明の他の可能な構造は、前記サブクレームから明らかである。
【００３２】
一般式（Ｉ′）の化合物の前記使用に加え、本発明は一般式（Ｉ）の化合物自身に関する。これらは以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ3 は、ヒドロキシ、メトキシ又はアセチル基であり、かつ同時に
Ｒ2 は、水素原子を表し、
Ｒ6 、Ｒ6 ′、Ｒ7 、及びＲ7 ′は、いずれの場合にも水素原子であり、
Ｒ8 は、メチル基を表し、
Ｒ9 は、水素原子を表すか又は
Ｒ9 及びＲ11は、一緒にさらなる結合を表し、
Ｒ11 ′及びＲ12は、いずれの場合にも水素原子を表し、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、Ｒ16、及びＲ16 ′は、いずれの場合にも水素原子を表し、そして
Ｒ17及びＲ17 ′は、β−ヒドロキシ基と水素原子；β−（２−ブロモアセチル）オキシ基と水素基；β−アセチル基と水素原子；β−カルボキシル基と水素原子を意味するか、あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に酸素原子を表す。｝の化合物を除く一般式（Ｉ′）の化合物である。
【００３３】
一般式（Ｉ′）の範囲から排除されるこの群の化合物は、以下の特許及び参考文献一覧表からすでに知られている：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
しかしながら、本願発明に関して選択的エストロゲン作用及び既知の化合物の使用がまだ記載されていない。
【００３６】
ほとんどの場合において、前記すでに知られたエストラトリエンは、従来の意味でのエストロゲンとして又は分析法での使用のための中間化合物として記載される。
【００３７】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物、並びに以下に記載される部分断片（II）及び（II′）において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子は常にハロゲン原子を意味しうる；フッ素がいかなる場合においても好ましい。１１β位については、特に塩素原子も置換基として指名されうる。特に、部分的又は完全にハロゲン化されうる炭化水素・ラジカルはフッ化ラジカルである。
【００３８】
炭化水素ラジカルＲ18は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はヘキシル・ラジカルである。
【００３９】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物、並びに以下に記載の断片構造（II）及び（II′）内のアルコキシ基ＯＲ18は、いずれの場合にも１〜６炭素原子を含むことができ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００４０】
前記Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル・ラジカルＲ20及びＲ21の典型はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルである。
【００４１】
１〜最大１０炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルＲ22の典型として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、及びデシルを言及でき；メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが好ましい。
【００４２】
全フッ素置換アルキル基として、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオルエチル、及びノナフルオロブチルを言及できる。部分的フッ素置換アルキル基の典型は、例えば２，２，２−トリフルオロエチル、５，５，５，４，４−ペンタフルオロペンチル、６，６，６，５，５，４，４，３，３−ノナフルオロヘキシル等である。
【００４３】
Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル基として、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル基を言及しうる。
【００４４】
Ｃ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカルはシクロアルキル部分に３〜７炭素原子を持ち；代表的な典型は直前に言及されたシクロアルキル基である。前記アルキル部分は最大８炭素原子を持つ。
【００４５】
Ｃ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカルの例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルプロピル基等を言及しうる。
【００４６】
本願発明の用語として、アリール・ラジカルはフェニル、１−又は２−ナフチル・ラジカルであり；上記フェニル・ラジカルが好ましい。
【００４７】
アリールは常にヘテロアリール・ラジカルをも含む。ヘテロアリールラジカルの例は、２−、３−又は４−ピリジニル、２−又は３−フリール、２−又は３−チエニル、２−又は３−ピロールイル、２−、４−又は５−イミダゾーリイル、ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、あるいは３−又は４−ピリダジニル・ラジカルである。
【００４８】
アリール又はヘテロアリール・ラジカルについての典型として、例えばメチル−、エチル−、トリフルオロメチル−、ペンタフルオロエチル−、トリフルオロメチルチオ−、メトキシ−、エトキシ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン−（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ−、アミノ−、モノ（Ｃ1-8 −アルキル）−、あるいは両アルキル基が一致するか若しくは異なる、ジ（Ｃ1-8 −アルキル）アミノ、両アラルキル基が一致するか若しくは異なる、ジ（アラルキル）アミノを言及しうる。
【００４９】
アルキル・ラジカルは最大１４、好ましくは６〜１０のＣ原子の環内、及び１〜８、好ましくは１〜４のＣ原子のアルキル鎖内に含まれるラジカルである。よって、アラルキル・ラジカルとして、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリールメチル、チエニルエチル、及びピリジルプロピルが好適である。前記環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、−ＮＯ2 、−Ｎ3 、−ＣＮ、Ｃ1 〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ20−アシル又はＣ1 〜Ｃ20−アシルオキシ基により１以上の位置で置換されうる。
【００５０】
前記アルキル基又は炭化水素ラジカルは部分的に又は完全にフッ素置換されるか、あるいは１〜５のハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ基により置換されうる。
【００５１】
ビニル又はアリル・ラジカルは本質的にＣ2 〜Ｃ5 −アルケニル・ラジカルにより定義される。
【００５２】
本発明の他の変異型は、エストラトリエン骨格の環Ｂ、Ｃ、及びＤ内に１以上の場合により共役した二重結合、特に６、７；７、８；９、１１；１１、１２；１４、１５及び１５、１６位に１以上の二重結合を提供する。この場合、７、８位又は１１、１２位の二重結合、あるいは６、７及び８、９位の２の二重結合が好ましい（つまり、芳香族のＡ−環と共にナフタレン系が形成される）。
【００５３】
３、１６、及び１７Ｃ原子で１以上のヒドロキシル基が、脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖、飽和若しくは不飽和Ｃ1 〜Ｃ14−モノ−若しくはポリカルボン酸又は芳香族カルボン酸、あるいはα−又はβ−アミノ酸によりエステル化されうる。
【００５４】
エステル化のためのこのようなカルボン酸として好適なものは、例えば：
モノカルボン酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオン酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、及びエライジン酸。
【００５５】
酢酸、吉草酸又はピバリン酸によるエステル化が好ましい。
【００５６】
ジカルボン酸：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、及びメサコン酸。
【００５７】
芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、ｏ−、ｍ−、及びｐ−トルイル酸、ヒドロアトロパ酸、アトロパ酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸。
【００５８】
安息香酸によるエステル化が好ましい。
【００５９】
アミノ酸として、当業者に十分に知られるこれらのクラスの物質の典型、例えばアラニン、β−アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン等が好適である。
【００６０】
β−アラニンによるエステル化が好ましい。
【００６１】
本願発明による好ましい化合物は以下の化合物である：
【００６２】
【化１４】
【００６３】
【化１５】
【００６４】
本発明の他の側面は以下の式（II）：
【００６５】
【化１６】
【００６６】
｛式中、
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖で、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された最大５の炭素原子、エチニル若しくはプロプ−１−イニル・ラジカルを持つアルキル又はアルケニルラジカルを表し、それはラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本への結合に関してインビトロにおける解離作用を有する化合物の全体構造の成分として、そして特に子宮より骨でのそれらのエストロゲン作用の優先的な解離作用を有する上述の化合物の全体構造の成分である。｝の構造部分（８β−置換−エストラ−１，３，５（１０）トリエン構造部分）の使用に関する。
【００６７】
前記芳香族のＡ−環に加え、１以上の二重結合をＢ−、Ｃ−、及び／又はＤ−環内の６（７）；９（１１）；１１（１２）；１４（１５）；及び１５（１６）位に提供しうる。
【００６８】
６、７、１１、１５及び１６炭素原子で考えられる置換基は、それぞれα−又はβ−位に存在しうる。
【００６９】
本願発明は以下の一般式（II′）：
【００７０】
【化１７】
【００７１】
｛式中、
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖で、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、最大５の炭素原子、エチニル若しくはプロプ−１−イニル・ラジカルを持つアルキル又はアルケニル・ラジカルに表す。｝の構造部分に関する。
【００７２】
同様に、これらの構造部分は、芳香族のＡ−環に加えＢ−、Ｃ−、及び／又はＤ−環内に１以上の二重結合を持つ。
【００７３】
６、７、１１、１５、１６、及び１７炭素原子で考えられる置換基は、いずれの場合にもα−又はβ−位に順番に存在しうる。
【００７４】
プロドラッグとして、本発明による８β−置換エストラトリエンのエステルは、それらの投与法、それらの作用の形、作用の強さ及び継続時間に関して、非エステル化活性成分に比べ利点を持つ。
【００７５】
本発明による８β−置換エストラトリエンのスルファメートは、薬理学的及び薬効学的利点をも有する。関連した効果が他のステロイド−スルファメートにおいてすでに記載されていた（J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995) ; Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)）。
【００７６】
本特許出願において、８β−置換エストラ−１，３，５（１０）トリエン骨格を基にしたステロイドが、インビトロにおいてラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本への結合に関して解離作用を持つ、及びインビボにおいて例えば子宮作用よりも骨作用に関する、好ましい解離作用を持つ選択的エストロゲンとしてエストロゲン・レセプターβ仲介疾患及び症状の治療について記載されている：これらの物質は子宮を刺激することなしに幅広い用量範囲にわたり骨保護法において作用する。
【００７７】
加えて、雄ラットにおいて前記物質は脳下垂体ホルモンＬＨ及びＦＳＨの分泌を阻害することなく精巣摘出誘発骨量低下に対する防御作用を持ちうる。
【００７８】
それらの肝臓への作用は同じ用量範囲においてわずかである。
【００７９】
加えて、前記物質は血管系及び脳機能にエストロゲン様作用を発揮する。−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強く結合する物質は、ＬＨ放出におけるそれらの陽性効果に比べて、セロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現の促進に関してより強い影響を及ぼす。故に、神経伝達物質セロトニンの調節が関与する過程は有利に影響され、そして本発明による化合物は特に気分及び認知に有利な効力を発揮する。
【００８０】
それらは、ヒトにおけるセロトニン又はセロトニンｍＲＮＡのレベルを操るための薬物の製造のためにＷＯ９７／４５１２５に記載の条件の中でエストロゲンとして使用されうる。
【００８１】
本発明による８β−置換エストラ−１，３，５（１０）トリエンは、対応の標的組織又は標的臓器におけるエストロゲン・レセプターαよりもエストロゲン・レセプターβの高い含量により特徴づけられるさまざまな症状及び疾患の治療のための選択的エストロゲンとして好適である。
【００８２】
本発明は、少なくとも１の一般式（Ｉ）の化合物（又はその有機及び無機酸による生理学的に適合しうる付加塩）、及び医薬製剤の製造、特に以下の適応症のための一般式（Ｉ′）の化合物の使用にも関する。
【００８３】
前記化合物は、経口及び非経口投与の両者を経て以下の適応症のために使用されうる。
【００８４】
本願特許に記載される新規選択的エストロゲンが医薬製剤中の単独の成分として、又は特に抗エストロゲン又はゲスターゲンと組合せて使用されうる。特に好ましくは、ＥＲα−選択的抗エストロゲン又は末梢選択的に活性である、つまり血液脳関門を通過しない抗エストロゲンと選択的エストロゲンの組合せである。
【００８５】
前記物質及びそれらを含む医薬製剤は、閉経期及び閉経後症状、特にのぼせ、睡眠障害、神経過敏、気分変動、失禁、膣萎縮、及びホルモン欠乏誘発性感情障害の治療に特に好適である。前記物質は、ホルモン代償、並びに外科的な、薬物的又は他の形態で引き起こされる卵巣機能不全の場合のホルモン欠乏誘発性症状の治療のために好適でもある。閉経後の女性及び更年期の男性、子宮摘出を行った女性又はＬＨＲＨアゴニスト又はＬＨＲＨアンタゴニストによる治療を受けた女性における骨量低下の予防はこの一部でもある。
【００８６】
前記化合物は男性の更年期及び女性の更年期の障害の緩和のために、つまり月経困難症に伴って起こる障害の治療、並びににきびの治療に加え、本質的に予防及び治療の両方のための男性及び女性ホルモン代償療法（ＨＲＴ）のために好適である。
【００８７】
加えて、前記物質は、ホルモン欠乏誘発性性骨量低下及び骨粗しょう症の予防のために、心血管疾患、特に血管疾患、例えば動脈硬化症の予防のために、動脈平滑筋細胞の増殖阻害のために、原発性肺高血圧症の治療のために、及びホルモン欠乏誘発性性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、並びに記憶及び学習能力のホルモン欠乏誘発性性の減退の予防のために使用されうる。
【００８８】
加えて、前記物質は炎症性疾患及び免疫系の疾患、特に自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎の治療のために使用されうる。
【００８９】
加えて、前記化合物は男性の不妊及び前立腺疾患の治療のために使用されうる。
【００９０】
前記化合物は、天然のビタミンＤ３又はカルシトリオール・アナログと組合せて骨形成のために又は骨量低下を引き起こす治療法（例えば、グルココルチコイドを用いる治療法、化学療法）に対する支援療法として使用されることもできる。
【００９１】
最後に、一般式（Ｉ′）の化合物は、プロゲステロン・レセプター・アンタゴニストを伴い、具体的には、特にホルモン代償療法及び婦人科の疾患の治療に使用されうる。
【００９２】
エストロゲン及び同時に、逐次又は別個に使用される純粋な抗エストロゲンを含む閉経期又は閉経後の症状の選択的エストロゲン療法のための治療薬はすでにＥＰ−Ａ ０ ３４６ ０１４に記載されている。
【００９３】
投与される一般式（Ｉ′）の化合物の量は広範囲の中で変化し、そしてあらゆる有効量に及びうる。治療すべき症状及び投与の種類に基づき、投与される前記化合物の量は、１日当たり０．０１μｇ／kg体重〜１０mg／kg体重、好ましくは０．０４μｇ／kg体重〜１mg／kg体重である。
【００９４】
ヒトにおいては、これが日用量０．８μｇ〜８００mg、好ましくは３．２μｇ〜８０mgに対応する。
【００９５】
本発明により、投薬単位は一般式（Ｉ′）の１以上の化合物を１．６μｇ〜２００mg含む。
【００９６】
本発明による化合物及びその酸付加塩は医薬組成物及び製剤の製造に好適である。前記医薬組成物又は医薬製剤は、場合により他の薬理学的に又は医薬としての活性物質と混合した、本発明による化合物又はそれらの酸付加塩の１以上を活性成分として含む。前記医薬製剤の製造は既知の方法により行われ、それにより既知の及び一般的に使用される医薬アジュバント、並びに他の一般的に使用される媒質及び希釈剤を使用しうる。
【００９７】
上述の媒質及びアジュバントとして、例えば医薬品、化粧品、及び関連分野のためのアジュバントとして以下の参考文献一覧に薦められるか又は記載されているものが好適である：Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 to 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete発行 [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields] ; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, p. 72 and ff. : Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
【００９８】
前記化合物を経口又は非経口、例えば腹腔内、筋中、皮下又は経皮的に投与しうる。
【００９９】
経口投与のために、カプセル、ピル、錠剤、コート錠等が好適である。前記活性成分に加え、前記投薬単位は医薬として適合する媒質、例えばスターチ、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑沢剤、ケイ酸、タルク等を含みうる。
【０１００】
非経口投与のために、前記活性成分を生体適合希釈剤中に溶解又は懸濁しうる。希釈剤として、可溶化剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の有無にかかわらず頻繁に油を使用する。使用される油の例は、オリーブ油、落花生油、綿油、大豆油、キャスター油、及びゴマ油である。
【０１０１】
前記化合物を活性成分の徐放を可能にするために配合された蓄積注射又はインプラント製剤の形で使用しうる。
【０１０２】
不活性物質として、インプラントは、例えば生分解性重合体又は合成シリコン、例えばシリコン・ゴムを含みうる。加えて、経皮投与のために、前記活性成分を、例えばパッチに添加しうる。
【０１０３】
一般式（Ｉ′）の活性化合物を詰め込んだ膣内システム（例えば膣リング）又は子宮内システム（例えば、ペッサリー、コイル、ＩＵＤｓ、Ｍｉｒｅｎａ（商標））の製造のために、さまざまな重合体、例えばシリコン重合体、酢酸ビニル・エチレン、ポリエチレン又はポリプロピレンが好適である。
【０１０４】
前記活性成分のより良好な生物学的利用能を達成するために、前記化合物をシクロデキストリン・クラスレートとして配合することもできる。この目的のために、前記化合物をα−、β−又はγ−シクロデキストリン又は後者の誘導体と反応させる（ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２６５６）。
【０１０５】
本発明により、一般式（Ｉ′）の化合物をリポソームによりカプセル化することもできる。
【０１０６】
方法
エストロゲン・レセプター結合試験
新しい選択的エストロゲンの結合親和性を、ラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本に対する、リガンドとして３Ｈ−エストラジオールの使用を伴う競合実験により試験した。前立腺サイトソルの調製及び前立腺サイトソルを用いたエストロゲン・レセプター試験を Testas et al. (1981) により記載のとおり行った（Testas, J. et al., 1981, Endocrinology 109 : 1287-1289）。
【０１０７】
ラット子宮サイトリルの調製、並びにそのＥＲ含有サイトソルを用いたレセプター試験を、Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann, U. et al., 1995, Contraception 51 : 45-52) に記載のいくつかの変更を伴い、基本的にはStack及びGorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) により記載のとおり実施した。
【０１０８】
本願特許に記載した物質はラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対して高い結合親和性を持つ。この場合、ラット前立腺においてはＥＲαを上回ってＥＲβが支配的であり、そしてラット子宮においてはＥＲβを上回ってＥＲαが支配的であろうことが推測される。表１は、前立腺及び子宮レセプターへの結合の割合がヒトＥＲβ及びＥＲαに対する相対結合親和性（ＲＢＡ）の商と定性的に一致することを示す（Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870）(表１）。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
表２は、本発明により使用される化合物８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（化合物Ｄ）、並びに本発明による以下の化合物：
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
についての結果を示す。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、ラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対して高い親和性を示す。
【０１１５】
加えて、「前立腺ＥＲ対子宮ＥＲ試験系」の予測可能性をインビトロ試験により組織選択的作用に関して確認した。前立腺ＥＲを優先する物質は骨における作用を優先する、骨及び子宮作用に関してインビボにおいて好ましくは分離される。加えて、−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強い結合を有する物質は、ＬＨ放出に対するそれらの陽性効果に比べセロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現増加に関してより強い影響を及ぼす。
【０１１６】
骨試験
３ヶ月齢の雌ラットの卵巣を摘出し、そしてその手術直後から１日１回２８日間試験化合物により処理する。この投与を落花生油／エタノールにより皮下に行った。前記動物を最後の投与の翌日に屠殺し、そして脛骨並びに子宮を取り外した。この子宮を計量し、固定し、そして組織学的試験のために準備した。骨密度の測定をｐＱＣＴ（定量的コンピューター断層撮影装置）を使い準備した長骨でエクスビボにおいて実行する。この測定は脛骨近位の関節の膨らみから４〜６mmの距離で行う。
【０１１７】
卵巣摘出は計測エリアの小柱骨の密度を約４００mgのＣａ2+／cm3 〜約３００mgのＣａ2+／cm3 まで低下させる。本願発明による一般式（Ｉ）の化合物による処理により、この骨密度の低下は予防又は阻害される。脛骨近位の骨密度を計測した。
【０１１８】
好ましくは、ラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対する高い結合親和性は、５０％子宮刺激を生じる量に比べて５０％骨保護を生じるインビボにおける本発明による化合物のかなり少ない量に反映され、上記の量は卵巣摘出した、つまりシャム手術を受けた無傷の動物と異なり卵巣切除後２８日目の未処理の雌ラットにおいて観察される骨量低下に関連する。
【０１１９】
本発明によるエストロゲンの血管作用を、R. Elhage et al., 1997により記載されたＡｐｏＥノックアウト・マウスのモデル、並びにバルーン−カテーテル誘発性血管傷害のモデル（再狭窄モデル）において測定する（Elhage, R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17 : 2679-2684）。
【０１２０】
脳機能に対するエストロゲンの作用を検出するために、オキシトシン−、オキシトシン・レセプター−又はバソプレッシン−ｍＲＮＡ発現を代わりのパラメーターとして使用する（Hrabovszky, E. et al. 1998, Endocrinology 1339 : 2600-2604）。卵巣摘出ラットを試験物質又は媒質により７日間処理する（投与：皮下又は経口、１日６回）。７日目の最初の投与の後に、前記動物の首を切り、子宮重量を測定し、そして好適な脳切片においてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いてオキシトシン−、オキシトシン・レセプター−又はバソプレッシン−ｍＲＮＡレベルを調べる。子宮成長の活性化及びオキシトシン・レセプターｍＲＮＡの増加に関してＥＤ50値を測定する。
【０１２１】
インビボにおける本発明による物質の解離エストロゲン作用を証明するための他の可能性は、ラットにおける上記物質の単回投与の後に、ＥＲβ・リッチな脳領域において５ＨＴ２ａレセプターの発現及びセロトニン・トランスポーター・タンパク質及びｍＲＮＡレベルへの効果が計測されうる事実にある。セロトニン・レセプター及びトランスポーター発現への効果に比べ、ＬＨ分泌への効果が計測される。−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強い結合を有する物質は、ＬＨ放出に対するそれらの陽性効果に比べセロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現の増加に関してより強い影響を及ぼす。セロトニン・レセプター及びトランスポーターの密度を放射性リガンドを用いて脳切片において測定し、そして対応のｍＲＮＡをｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いて測定する。この方法は以下の文献に記載されている：G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383 : 306 ; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research、印刷中。
【０１２２】
ラット子宮エストロゲン・レセプターよりもラット前立腺エストロゲン・レセプターに対するそれらのより強い結合について、本発明による物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、セロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現増加をもたらす。
【０１２３】
本発明による化合物の製造
本発明による一般式（Ｉ）（又は（Ｉ′））の化合物を実施例に記載のとおり製造する。一般式（Ｉ′）のさらなる化合物を実施例に記載の試薬に相同な試薬を用いて類似の手順により得ることができる。
【０１２４】
遊離ヒドロキシ基のエーテル化及び／又はエステル化を当業者にとって一般的な方法により行う。
【０１２５】
本発明による化合物は、α、β−立体異性体として炭素原子６、７、１１、１５、１６、及び１７において提供されうる。記載された方法による化合物の製造において、ほとんどの場合で前記化合物は対応のα、β−異性体の混合物として蓄積する。前記混合物を、例えばクロマトグラフィー工程により分離しうる。
【０１２６】
一般式（Ｉ）により、考えられる置換基は最終形態ですでに提供されているか又は出発物質において前駆物質の形態で提供され、置換されたエストロンはすでに所望の最終産物に対応している。
【０１２７】
炭素原子７への置換基又は反応性前駆物質の導入は、６−ビニルスルホン上の置換基又は前駆物質の求核付加反応により可能となる（ＤＥ ４２ １８ ７４３ Ａ１）。この場合、例えばクロマトグラフィー工程により分離されうる７α−及び７β−置換化合物が、その反応物及び選択された反応条件に基づくさまざまな割合で得られる。
【０１２８】
１７−置換基は、所望の置換基又はその反応性前駆物質の求核付加により既知の工程に従い導入されもし、そして場合によりさらに補強される。
【０１２９】
本発明による８β−置換エストラトリエン−カルボン酸エステルを既知でもある方法と同じように対応のヒドロキシ・ステロイドから製造される（例えばPharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Pharmaceutical Active Ingredients, Syntheses, Patents, Applications] ; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978, Arzneimittel, Fortschritte [Pharmaceutical Agents, Improvements] 1972 to 1985 ; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Editors), VCH 1987, pp. 773-814を参照のこと）。
【０１３０】
本発明によるエストラトリエン−スルファメートは、塩基の存在下でのスルファモイル・クロライドを用いたエステル化により対応のヒドロキシ・ステロイドから本技術分野で知られる方法を用いて入手できる（Z. Chem. 15, 270-272 (1975) ; Steroids 61, 710-717 (1996)）。
【０１３１】
スルファミド基のその後のアシル化は本発明による（Ｎ−アシル）スルファメートを生じ、これについて、薬物動態学的な利点が８−置換の存在する場合においてすでに検出されていた（ＤＥ １９５ ４０ ２３３ Ａ１を参照のこと）。
【０１３２】
Ｎ−置換及びＮ−非置換スルファモイル・クロライドによるポリヒドロキシル化ステロイドの部位選択的エステル化を、非エステル化を維持すべきそれらのヒドロキシ基の部分的な保護により実行する。シリル・エーテルはこの目的のために好適な選択的反応性を有する保護基となる、なぜなら、これらのシリル・エーテルはスルファメート形成条件下で安定であり、そして上記シリル・エーテルがその分子内に含まれるまで残りのヒドロキシル基の再生のために付着し続ける時に、上記スルファメート基が無傷のまま維持される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。その分子内に１以上のさらなるヒドロキシル基を持つ本発明によるスルファメートの製造は、出発物質が好適なヒドロキシ−ステロイド・ケトンである場合に可能でもある。最初に、目標に依存して、存在する１以上のヒドロキシル基をスルファモイル化の対象にする。次に、場合によりスルファメート基を、塩基の存在下で所望のアシル・クロライドにより該当する（Ｎ−アシル）スルファメートに変換する。ここでのオキソスルファメート又はオキソ−（Ｎ−アシル）スルファメートの存在は還元により対応のヒドロキシスルファメート又はヒドロキシ−（Ｎ−アシル）スルファメートに変換される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。ホウ化水素ナトリウム及びボラン−ジメチル・スルフィド複合体が還元剤として好適である。
【０１３３】
炭素原子２への機能付与は、例えば事前の、リチウム塩基（例えばメチルリチウム、ブチルリチウム）を持つ対応の３−（２−テトラヒドロピラニル）−又は３−メチル・エーテルの２位の脱プロトン化を経た求電子置換により可能である。よって、例えばフッ素原子をフッ素化剤、例えばＮ−フルオロメタン・スルホンイミドとのＣ−Ｈ活性化基質との反応により導入しうる（ＷＯ９４／２４０９８）。
【０１３４】
前記エストラトリエン・ケトンの環Ｂ、Ｃ、及びＤ内への可変置換基の導入を、８位において置換されていない、製造された対応のエストラトリエン誘導体を用いて当業者に知られる化学的教示に従い基本的には実行しうる（特に：Steroide [Steroids], L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961 ; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melboume, 1972 ; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990 を参照のこと）。これは、例えば置換基、例えばヒドロキシル又はアルキルオキシ基、アルキル、アルケニル又はアルキニル基又はハロゲン、特にフッ素の導入に関する。
【０１３５】
しかしながら、一般式（Ｉ）による置換基をすでに８位で置換されているエストラトリエンの段階において導入することもできる。これは、特に前記所望の最終化合物の複合置換の場合に有用又は必要である。
【０１３６】
以下の実施例は本発明のより詳細な説明のために使用される。
【０１３７】
これらの実施例についての一般的な合成経路を図解１〜３に示す。
【０１３８】
上述の合成について出発物質として、ジエチルアルミナム・シアン化物を用いて反応により８β位において立体選択的に置換された１又は２型の１１−ケト−エストラトリエン誘導体（ＵＳ ３４９１０８９、Tetrahedron Letter, 1967, 37, 3603）を使用する。その後のＣ（１１）でのカルボニル官能基の還元、そして生み出されたヒドロキシル基の除去により、今度は８β−アルデヒドに変換されうる８β−置換エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンを得る。例えばその後の保護基の除去を伴うウィッティング反応による機能付与が本発明による８β−ステロイドをもたらす。この系列において最初に得られる１１−酸化エストラジオール誘導体を当業者に知られる方法に従い、二重結合Ｃ（９）−Ｃ（１１）のような前記ステロイドの多くの置換パターンにさらに反応させうる。例えば、１１α−ヒドロキシ基を、Vorbrueggen et al により説明された方法に従い１１β−フッ素原子に変換しうる。
【０１３９】
１７−置換なしに本発明による８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６ξ−ジオール誘導体の製造のために、主に以下の合成ストラテジーを使用する。これに関連して、前記８β−カルボニル官能基はアセタールとして保護される。続く酸化の後、最も簡単な場合にフェニルスルホニル・ヒドラジドとの反応により、１７−ケトステロイドをスルホニルヒドラゾンに変換しうる。分解反応により、Ｃ（１６）−Ｃ（１７）オレフィンの形成を行い（Z. Chem. 1970, 10, 221-2 ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81 ）、そこで次臭化物は部位／立体制御された方法を用いて保存される。８βの還元的脱ハロゲン化及びアセタール保護基の除去は、本発明による化合物への変換のための道を開く。この方法により得られる１６β−アルコールを既知の方法により１６α−エピマーに変換しうる（Synthesis 1980, 1）。
【０１４０】
Ｃ原子１６へのヒドロキシル基の導入のための他の変異型は、立体的に厳密なボランによる１６（１７）二重結合のハイドロボレーションにある。この反応について、これが１６−酸化産物をもたらすことが知られている（Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8）。アルカリ水素ペルオキシドによる酸化の後、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンとエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン１７の反応はその結果として１６α−ヒドロキシエストラトリエンを生じる。エピマー１６β−ヒドロキシ・ステロイドはこの反応においてそれほどではないにせよ形成される。その後の８β−置換基に対するさらなる変換が本発明による一般式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０１４１】
合成工程を制限することなく、いくつかの置換基と組合わせにおいても、前記エストロン骨格上の代表的な置換パターンを提供するために有用な特徴は、例えば以下の中に見られる：Ｃ（１）J. Chem. Soc.（Ｃ）1968, 2915；Ｃ（７）Steroids 54, 1989, 71；Ｃ（８α）Tetrahedron Letters 1991, 743 ；Ｃ（８β）Tetrahedron Letters 1964, 1763 ; J. Org. Chem. 1970, 35, 468；Ｃ（１１）J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549 ; Tetrahedron 33, 1977, 609 and J. Org. Chem. 60, 1995, 5316；Ｃ（９）ＤＥ−ＯＳ ２０３５８７９；J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095；Ｃ（１５）J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.)；Ｃ（１３α）Mendeleev Commun. 1994, 187；Ｃ（１４β）Z. Chem. 23, 1983, 410。
【０１４２】
実施例及び図解において、以下の略語を適用する：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル；ＤＨＰ＝ジヒドロピラン；ＤＭＳＯ＝ジメチル・スルフォキシド；ＭＴＢＥ＝メチル−テルト−ブチル・エーテル；ＤＩＢＡＨ＝ジイソブチル−アルミニウム・ヒドリド；ＬＴＢＡＨ＝リチウム−トリ−テルト−ブトキシアルミニウム・ヒドリド。
【０１４３】
実施例１
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１１−オン（２）
４７mlのジヒドロピラン及び０．９６ｇのピリジン・トルエンスルホネートを３５mlのジクロロメタン中、１５．２９ｇの１１−ケト−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１７β−オール（１）に室温で添加し、そしてそれを２時間撹拌した。次にこの反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と数回振とうし、水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で留去し、この残渣をシリカ・ゲル（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製した。こうして、１６．８ｇ（８３％）の淡黄色がかった粘稠の油を得た。
【０１４４】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１−オン（３）
１９５ｍｌのジエチルアルミナム・シアン化合物（１．０Ｍ、トルエン中）を３００ｍｌのトリエン中、２４．５ｇの１１−ケトステロイド２の溶液にアルゴン下、−５℃の温度で滴下にて添加し、そして冷却を続けながら１．５時間撹拌した。次にこの混合物を４７０ｍｌの氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、１時間撹拌し、酢酸エチルにより数回抽出し、そして回収した有機相を水及び食塩水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。シリカ・ゲルによる留去残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により１２．０ｇ（３７％）の総収量のフォームとして３を得た。
【０１４５】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１−オール（４）
４００ｍｌのＴＨＦ中、３３．１ｇのステロイド３の溶液を０℃まで冷却し、５１．０ｇのＬＴＢＡＨと少しずつ混合し、そしてこの溶液を冷却を続けながら１時間そして、室温で１時間撹拌した。２５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を上記反応液に０℃で滴下にて添加し、生じた沈殿をセライトによりろ過して分離し、そしてろ液を大方の場合留去により濃縮した。この残渣を酢酸エチルにより数回抽出し、次に回収した有機相を食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。こうして、２７．６ｇ（９７％）のフォーム状の４を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１４６】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（５）
２７．６mlのオキシ塩化リンを２７５mlのピリジン中、２７．６ｇの４の溶液に０〜５℃の温度で滴下にて添加し、そしてこの温度でさらに１．５時間撹拌した。次にこの混合物を滴下漏斗に移し、そして氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下にて添加した。次にジクロロメタンにより抽出し、回収した有機相を食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。こうして、２３．５ｇ（８９％）のほぼ無色のフォーム状の５を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１４７】
８β−カルボニル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（６）
１００mlのトルエン中、４１mlのＤＩＢＡＨの溶液を７０mlのトルエン中、１１．４ｇの８β−シアノ−ステロイド５に０℃でアルゴン下、滴下にて添加し、この温度で１．５時間撹拌した。この溶液を連続的に３３mlのエタノール、３３mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及び１２０mlの半濃塩酸と０℃で混合し、次に２時間還流した。この混合物を酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中で乾燥状態まで留去した。シリカ・ゲルによる上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により、３．２１ｇ（３５％）のフォーム状の６を得た。
【０１４８】
３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（７ａ）
６．５mlのトリエチレン・グリコール中、０．１８mlの水酸化ヒドラジニウム（８０％水により）及び５０mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（６）を３．５mlのトリエチレン・グリコール中、２２５mgの水酸化カリウム溶液に室温で添加し、そして２００℃で２時間加熱した。冷却後、それを連続的に１０mlの水及び１０％硫酸と混合した。この混合物をエーテルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去した。シリカ・ゲルを用いたこの残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により３６mg（７９％）の、１６８℃の融点を持つ３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オールを得た。
【０１４９】
実施例２
物質７ａの合成を実施例１、１．１〜１．６の下で説明した。
【０１５０】
３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（８ａ）
７５mgの３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（７ａ）を３．５mlのＴＨＦ及び１．５mlのメタノールから成る溶媒混合物中に溶解し、水素雰囲気下、室温で３．７５時間７５mgのパラジウム（１０％、炭酸マグネシウム上）と一緒に撹拌した。次に、この反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして、それにより得られたＴＬＣ均一なフォーム状産物（７４mg，９８％）をさらなる精製なしに次の段階に使用した。
【０１５１】
８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（８ｂ）
７４mgの３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを３mlの無水トルエン中に溶解し、０℃まで冷却し、そしてアルゴン下、０．６mlのＤＩＢＡＨと慎重に混合した。この反応混合物をゆるやかに還流させ、そして３．５時間この温度に保持した。次に、０℃まで再度冷却し、この溶液を連続的に２mlのエタノール、２mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及び２mlの半濃塩酸と混合し、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により中性で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中で乾燥状態まで留去した。７０mg（９９％）の、１６８〜１７０℃の融点を持つ無色の結晶を得た。
【０１５２】
実施例３
物質６の合成を実施例１、１．１〜１．５の下に説明した。
【０１５３】
８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（９）
１０mlのジクロロメタン中、５００mgの６の溶液を１．４５mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び２８mg（０．１１mmol）のピリジン・トルエンスルホネートと混合し、そして室温で１６時間撹拌した。この混合物を連続的に飽和重炭酸ナトリウム及び水により数回洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、有機相を真空中で乾燥状態まで留去した。５２７mg（８６％）の収量のフォームとして産物９を得た。
【０１５４】
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（１０ａ）
２５mlのＤＭＳＯ中、５８５mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を最初に４．９２ｇのメチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイドと、次に３９４mgの水素化ナトリウム（８０％、パラフィン油中）と慎重にアルゴン下で混合し、次に５５℃の内部温度までゆっくりと加熱した。冷却後、２５mlの水を滴下にて添加し、ジエチル・エーテルにより数回抽出し、水により洗浄し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。無色のフォームの形状の５２０mg（８９％）の８β−ビニル・ステロイドを得た。
【０１５５】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−３，１７β−ジオール（１１ａ）
５５０mgの３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンを一般的な操作指示１９に従い反応させた。１４９〜１５０℃の融点を持つ無色の結晶の収量は３１５mg（７６％）であった。
【０１５６】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（１０ｂ）
０．４mlのｎ−ペンタン及び２mlの１，２−ジメトキシエタン中、０．２２mlのジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネートの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、０．８２mlのテルト−ブチルリチウム溶液（１．７Ｍ、ｎ−ペンタン中）と混合し、そしてこの温度で０．２５時間撹拌した。ここで、同じ温度で３．５mlの１，２−ジメトキシエタン及び０．５８mlのｎ−ペンタン中、２２０mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を滴下にて添加し、そして冷却し続けながら０．５時間撹拌した。次に、それを最初は室温まで加熱し、そして次にｎ−ペンタンを蒸留しながら８４℃の内部温度まで１時間加熱した。冷却後、そのバッチを２０mlの氷水に注ぎ、薄茶色の沈殿をろ別し、それをジクロロメタンにより抽出し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒除去後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。油状のほとんど無色のステロイドの収量は１０８mg（４６％）であった。
【０１５７】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−３，１７β−ジオール（１１ｂ）
１０５mgの８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンをＤＩＢＡＨ／酸によるエーテル開裂に関する一般的な操作指示１９に従い反応させた。１０３〜１０６℃の融点を持つ無色の結晶の収量は７５mg（９３％）であった。
【０１５８】
実施例４
物質９の合成を実施例３、３．１の下に説明した。
【０１５９】
８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１２）
１．７３ｇの９をＴＨＦ及びメタノール（ｖ／ｖ＝７／３）から成る７５mlの溶媒混合物中に溶解し、１．０ｇのパラジウム（１０％、炭酸マグネシウム上）と一緒に水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。次に、この反応物をセライトを用いてろ過し、ろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして、それにより得られたＴＬＣ均一な、透明な油をさらに精製することなく他の反応のために使用した。
【０１６０】
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１３ａ）
１００mlのＤＭＳＯ中、２．４７ｇの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を最初に１９．８０ｇのメチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイドと、次に慎重に１．５８ｇの水素化ナトリウム（８０％、パラフィン油中）とアルゴン下で混合し、次に５５℃の内部温度まで２時間ゆっくりと加熱した。冷却後、１００mlの水を滴下にて添加し、ジエチル・エーテルにより数回抽出し、水により洗浄し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。１．９１ｇ（７８％）の８β−ビニル・ステロイドを無色のフォームとして得た。
【０１６１】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４ａ）
１．８６ｇの３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを一般的な操作指示１９に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後、１．２０ｇ（８６％）の収量で、１６３〜１６５℃の融点を持つ、無色の結晶の形状の粗製８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１６２】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１３ｂ）
１．０mlのｎ−ペンタン及び５．６mlの１，２−ジメトキシエタン中、０．６mlのジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネートの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、２．２mlのテルト−ブチルリチウム溶液（１．７Ｍ、ｎ−ペンタン中）と混合し、そしてこの温度で０．２５時間撹拌した。ここで、同じ温度で９．２mlの１，２−ジメトキシエタン及び１．６mlのｎ−ペンタン中、６００mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を滴下にて添加し、冷却し続けながら０．５時間撹拌した。次に、それを最初に室温まで、そして次にｎ−ペンタンを蒸留しながら、８４℃の内部温度まで加熱した。冷却後、そのバッチを４０mlの氷水に注ぎ、薄茶色の沈殿をろ別し、ジクロロメタンにより抽出し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。油状の、ほとんど無色のステロイドの収量は７５mg（１２％）であった。
【０１６３】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４ｂ）
一般的な操作指示１９に従い、７８mgの３−メトキシ−８β−（２，２−ジフルオロビニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを反応させた。１５４〜１５６℃の融点を持つ無色の結晶の収量は５６mg（９０％）であった。
【０１６４】
実施例５
物質１３ａの合成を実施例４、４．２の下に説明した。
【０１６５】
８β−エチル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
０．５０ｇの１３ａをＴＨＦ及びメタノール（ｖ／ｖ＝７／３）から成る２５mlの溶媒混合物中に溶解し、そして０．３０ｇのパラジウム（炭酸マグネシウム上に１０％）と一緒に水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。次に、この反応液をセライトを用いてろ過し、このろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして得られた透明なフォームをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１６６】
８β−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１５ａ，１５ｂ）
先の段階からの粗製８β−エチル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３３０mgを一般的な操作指示６．１及び６．２に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィーにより、１６１mg及び２０mgの収量でエピマーのエストラトリエン・ジオール１５ａ及び１５ｂを集めた粗製産物から分離し得た。１５ａの融点は約１４９〜１５２℃であり、そして１５ｂの融点は約１８５〜１８７℃である。
【０１６７】
実施例６
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３０mlのジクロロメタン中、７００mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールの溶液を７４０mgのピリジニウム・クロロクロム酸と混合し、そして室温で３時間撹拌した。シリカ・ゲルを用いた反応混合物のろ過（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）、そして続くロータリー・エバポレーターによる上記ろ液の留去による濃縮により、６８０mg（９８％）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンをほとんど無色のフォームとして得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用した。
【０１６８】
３−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４６０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを９．２ｇのピリジニウム・ハイドロクロライドに１８０℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。次に、それを氷に注ぎ、析出した沈殿物をろ別し、水により洗浄し、乾燥させた。２３９〜２４２℃の融点を持つ２−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの収量は４００mg（９０％）となった。
【０１６９】
実施例７
３−スルファモイルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
７６mgの３−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを７mlのジクロロメタン中に溶解し、０．２６mlの２，６−ジ−テルト−ブチルピリジン及び２２１mgのスルファモイル・クロライドと混合し、そして室温で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を水に添加し、そしてジクロロメタンにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして可能な限り、真空中で留去することで濃縮した。シリカ・ゲルを用いた、上記の得られた残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、４６mg（４８％）の１７−オキソ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを得た。
【０１７０】
３−スルファモイルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
４６mgの１７−オキソ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを１．５mのＴＨＦ及び１．５mlのメタノール中に溶解し、３３mgのボロ水素化ナトリウムと０℃で混合し、そして０℃で１時間撹拌した。次に、０．２mlの濃酢酸を添加し、そして真空中での留去により濃縮した。この残渣を酢酸エチル及び水の中に取り上げ、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。この粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／４）により精製し、そして８２〜８４℃の融点を持つ微小な針の形状の４５mg（９８％）の１７β−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを得た。
【０１７１】
実施例８
３−メトキシ−８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
５mlのＤＭＳＯ中、１００mgの８β−ホルミル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液をまず８３０mgのエチルトリフェニル・ホスホニウム・ブロマイドと、次に慎重に６４mgの水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）とアルゴン下で混合し、次に６０℃の内部温度まで２時間ゆるやかに加熱した。冷却後、１０mlの水を滴下にて添加し、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製した。無色のフォームの形状の２４mg（２３％）の８β−プロペニル・ステロイドを得た。
【０１７２】
８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２４mgの３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンをＴＨＰと３−メチル・エーテルの開裂についての一般的な操作指示に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に、１０mg（６６％）の収量で、１１９〜１２５℃の融点を持つ無色の結晶の形状の粗製８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１７３】
実施例９
３−メトキシ−１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
アルゴン下で８mlのＴＨＦ中に８５mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを溶解し、−７８℃まで冷却し、そして５．５mlのエチニルマグネシウム・ブロマイド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）及び１００mgのリチウム・アセチリド−エチレン・ジアミン複合体と混合した。室温まで加熱しながら、上記反応混合物を３時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、そして１０mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合した。この混合物を酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により、３０mg（３３％）の油状の１７α−エチニル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを得た。
【０１７４】
１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２mlのジクロロメタン中、１５mgの１７α−エチニル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール及び８２mgのヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、０．３mlの三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）と混合し、そして０℃で２４時間撹拌した。次に、この反応溶液を５℃まで冷却した飽和塩化アンモニウム溶液に滴下にて添加し、この混合物をジエチルエーテルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３）により、１５６℃の融点を持つ５mg（３５％）の１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１７５】
実施例１０
３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ジオール
２mlの無水ＴＨＦ中、５０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの溶液を−７８℃まで冷却した１mlのメチルリチウム溶液（ジエチル・エーテル中１．６Ｍ）にアルゴン下で滴下にて添加し、次に０．５mlの無水ジメチルホルムアミドを加え、そして室温まで加熱しながら１．５時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。上記有機相の留去による濃縮により、４２mg（８０％）の粗製３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを得、これをさらなる精製なしに３−メチル・エーテルの開裂のために使用した。
【０１７６】
１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
４０mgの３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い反応させた。こうして得られた１２９〜１３０℃の融点を持ち３０mg（７８％）の収量の１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールをシリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に得た。
【０１７７】
実施例１１
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエート
０．４８mlのトルエン中、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０％溶液を１００mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オール、２７７mgのトリフェニルホスフィン、１７５mgの４−ニトロ安息香酸、及び５mlのトルエンから成る混合物に滴下にて添加し、そしてそれを６０℃で３時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：ｎ＝ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）により、８４mg（５７％）の黄色の油状３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエートを得た。
【０１７８】
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オール
１２mlのメタノール及び０．４mlの水中、８０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエートの溶液を４８０mgの炭酸カリウムと混合し、そして室温で２４時間撹拌した。次に、それを可能な限り、真空中での留去により濃縮し、この残渣を水中に取り上げ、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてロータリー・エバポレーターによる留去で濃縮した。こうして、４０mg（５４％）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オールを得た。
【０１７９】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−オール
４０mg（０．１３mmol）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オールを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い、反応させた。今回得られた８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオールは、シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に１４９〜１５１℃の融点を持ち、９mg（２４％）の収量で得られた。
【０１８０】
実施例１２
１６−ジメチル−３−メチルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン
−４０℃まで冷却した、６mlの無水ＴＨＦ中、１５０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールの溶液を１．２mlのリチウム・ジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中、２Ｍ）とアルゴン下で混合し、そしてこの温度で１時間撹拌した。次に、０．２４mlのヨウ化メチルを同じ温度で添加し、そして室温まで加熱しながらさらに１時間撹拌した。次に、これを−５℃まで冷却し、４mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により洗浄し、ＭｇＳＯ4 を用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。
【０１８１】
こうして得られた粗製産物を同じ反応条件下で再び使用した。
【０１８２】
１３０mg（８０％）の黄−茶色の油状１６−ジメチル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを原材料として得た。
【０１８３】
１６−ジメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オール
１３０mgの粗製１６−ジメチル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い、反応させた。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製した。この場合、５０mg（４０％）の無色の結晶の、１１３〜１２３℃の融点（分解）を持つ１６−ジメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オールを得た。
【０１８４】
実施例１３
３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−７８℃まで冷却された、４mlのペンタン、２０mlの１，２−ジメトキシエタン、及び２mlのジエチルエチルホススホネートから成る混合物を８mlの１．７Ｍテルト−ブチルリチウム（ペンタン中）の溶液とアルゴン下で混合し、そしてこの温度で１５分間撹拌した。次に、８mlの１，２−ジメトキシエタン及び１．５mlのペンタン中、５００mgの８β−ホルミル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンから成る溶液を滴下にて添加し、冷却し続けながら３０分間撹拌し、そして室温まで加熱しながら１．５時間撹拌した。次に、上記ペンタンを蒸留し、そして残った反応溶液を３時間還流した。
【０１８５】
上記混合物を砕いた氷に注ぎ、そして純白の沈殿をろ別し、そして乾燥させた。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）の後に、無色のフォームの形状で２７５mg（５４％）の３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを得た。
【０１８６】
８β−プロプ−１−（Ｅ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２７５mgの３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンをＴＨＰと３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）の後に、１１０〜１２５℃の融点を持つ粗製８β−プロプ−１−（Ｅ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを１０８mg（５２％）の収量で得た。
【０１８７】
実施例１４
３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
０℃まで冷却した、２mlのＴＨＦ中、８０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの溶液を０．２mlのトリフルオロメチルトリメチル−シラン及び５mgのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物とアルゴン下で混合し、そしてそれを室温で２４時間撹拌した。暗黒色の反応溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルにより数回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製した。６３mg（５４％）の３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを暗黒色の油として得た。
【０１８８】
１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１．２６ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を６mlのＴＨＦ中、６０mgの３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−の溶液に添加し、そしてこれを室温で２時間撹拌した。次に、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、これを酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。油状の黄色の残渣（５０mg）をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１８９】
−７８℃まで冷却した、３mlのジクロロメタン中、５０mgの粗製３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを連続的に２４３mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム及び０．７mlのジクロロメタン中、１Ｍブロモ・トリクロライド溶液とアルゴン下で混合し、０℃まで加熱しながら２時間撹拌した。次に、上記反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に滴下にて添加し、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。この粗製産物（９０mg）をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製した。７６〜７９℃の融点を持つ２５mg（５２％）の粉末状の１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１９０】
実施例１５
２−フルオロ−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
３mlの１．３Ｍ ｓ−ブチルリチウム溶液を−７８℃まで冷却した、４mlのＴＨＦ中、１２０mgの３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液にアルゴン下で滴下にて添加し、これを３０分間撹拌し、次に４mlのＴＨＦ中、６５０mgのＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドから成る溶液を冷却しながら滴下にて添加した。この反応混合物をまず−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで加熱しながらさらに１６時間撹拌した。上記反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。暗黒色の油状粗製産物（３３０mg）をさらに精製することなしに次の段階に使用した。
【０１９１】
２−フルオロ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
先の段階での油状粗製産物を１０mlのメタノールに溶解し、１mlの水及び２５０mgのシュウ酸二水和物と混合し、６０℃まで１時間加熱した。
【０１９２】
処理のために、これを酢酸エチルにより希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロへキサン／酢酸エチル＝８／２）により分離した。こうして得られた２−フルオロ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１５mg，１８％）は６７〜７３℃の融点を持つ。
【０１９３】
実施例１６
３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−オール
３mlの１．３Ｍ ｓ−ブチルリチウム溶液を−７８℃まで冷却した、４mlのＴＨＦ中、１２０mgの３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液にアルゴン下で滴下にて添加し、これを３０分間撹拌し、次に０．５mlのホウ酸トリメチルを一度に添加した。０℃まで加熱しながら、これを２時間撹拌し、次に２mlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び１mlの３０％過酸化水素を添加し、最後に室温でさらに４時間撹拌した。
【０１９４】
上記混合物を水により希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、メチル−テルト−ブチル・エーテルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記留去残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により、６５mg（５２％）の無色の油状３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−オールを得た。
【０１９５】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，３，１７β−トリオール
先の段階での油状産物を３mlのメタノール中に溶解し、０．３mlの水及び５０mgのシュウ酸二水和物と混合し、そして６０℃まで１時間加熱した。
【０１９６】
処理のために、これを酢酸エチルにより希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。こうして得られた黄色がかった粉末状の８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，３，１７β−トリオール（３８mg，９５％）８２〜８５％の融点（分解）を持つ。
【０１９７】
酸による３−メトキシ−１７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラトリエン及び−テトラエンの対応の１７−アルコールへのエーテル開裂のための一般的な操作指示
１．０mmolのステロイドを２２mlのアセトン中に溶解し、そして１．５mlの４Ｎ塩酸と一緒に室温で３時間撹拌した。この時間の間に変換が完了しない場合、上記溶液を１．５時間５０℃までさらに加熱する。次にこれを２０mlの水により希釈し、ジクロロメタンにより数回抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして溶媒をロータリー・エバポレーターを用いて蒸留する。この方法により産生される粗製１７−ヒドロキシ化合物はフォームとして得られ、すぐにさらに処理される。
【０１９８】
酸及びＤＩＢＡＨによる３−メトキシ−１７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラトリエン及び−テトラエンの対応の３，１７−ジオールへのエーテル開裂のための一般的な操作指示
１．０mmolのステロイドを１５〜２０mlの無水トルエン中に溶解し、０℃まで冷却し、そして３．０mlのＤＩＢＡＨとアルゴン下で慎重に混合した。次に、連続的に１０mlのエタノール、１０mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及びを０℃まで冷却した上記溶液に滴下にて慎重に添加し、そしてこれを酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により中性的に洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去した。上記収量は９０〜９９％である。
【０１９９】
【化１９】
【０２００】
【化２０】
【０２０１】
【化２１】
本発明の分野
本願発明は医薬の活性成分としての新規化合物、それらの製造、治療としてのそれらの使用、及び上記新規化合物を含む医薬としての調剤形態に関し、上記新規化合物は、インビトロにおいてラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本よりラット前立腺由来のエストロゲン・レセプター標本に強い親和性を持ち、そしてインビボにおいて子宮より骨に優先的な作用を持ち、及び／又は５ＨＴ２ａレセプター及び５ＨＴ２ａトランスポーターの発現活性化に関して著しい作用を持つ。前記化合物は新規、ステロイド性、組織選択的エストロゲンである。
【０００２】
本発明の背景
ホルモン欠乏誘発性症状の治療のためのエストロゲン療法及び骨、脳、血管、及び他の臓器系におけるエストロゲンの保護作用が明らかである。
【０００３】
ホルモン欠乏誘発性症状、例えばのぼせ、エストロゲン標的臓器の萎縮、及び失禁の治療におけるエストロゲンの有効性、並びに閉経期及び閉経後の女性における骨量低下の予防のためのエストロゲン療法のうまくいく使用がよく記録され、そして一般的に受け入れられている（Grady et al., 1992, Ann Intern Med 117 : 1016-1037）。閉経後の女性又は卵巣機能不全の女性におけるエストロゲン代償療法がエストロゲン治療していない女性に比べ心血管疾患の危険性を何かしら他の様式で低下させることもよく記録されている（Grady et al., loc. cit.）。
【０００４】
加えて、さらに最近の研究は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病に対するエストロゲンの保護作用（Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 27-35 ; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 36-41)、脳の機能、例えば記憶及び学習能力に関する保護作用（McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 8-15 ; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 21-26）、並びにホルモン欠乏誘発性気分変動に対する保護作用（Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7) : pp. 16-20）を確認している。
【０００５】
加えて、エストロゲン代償療法が大腸癌の発生率の減少に関連する証明された効果を持つ（Calle, E.F. et al., 1995, J. Natl Cancer Inst 87 : 517-523）。従来のエストロゲン又はホルモン代償療法（＝ＨＲＴ）において、天然エストロゲン、例えばエストラジオール、及びウマ尿で作られている抱合エストロゲンがそれ自身か又はゲスターゲンとの併用のいずれかにより使用されている。天然のエストロゲンに代えて、エステル化により得られる誘導体、例えば１７β−エストラジオール−吉草酸エステルを使用することもできる。
【０００６】
エストロゲンの活性化作用のために、エストロゲンは子宮内膜に使用され、それは子宮内膜癌の危険性の軽減をもたらす（Harlap, S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166 : 1986-1992）、好ましくはエストラジオール／ゲスターゲン組合せ製剤をホルモン代償療法に使用する。上記エストロゲン／ゲスターゲン組合せ物中の黄体ホルモン性成分は子宮内膜の肥大を防ぐが、しかし望まない周期的な月経出血がゲスターゲン含有組合せ物に関係しもする。
【０００７】
さらに最近の上記エストロゲン／ゲスターゲン組合せ製剤に代わるものに選択的エストロゲンが相当する。これまで、それらの非子宮効果（つまり非エストロゲン性）の部分的作用が原因で選択的エストロゲンは脳、骨、及び血管系においてエストロゲン様効果を持つ化合物であると定義されてきたが、しかしそれらは子宮内膜において増殖効果を持たない。
【０００８】
選択的エストラジオールの所望の特徴に部分的に合致する物質の型は、いわゆる「選択的エストロゲン・レセプター・モジュレータ」（ＳＥＲＭ）である（R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9) : 531-539）。この場合、これらはエストロゲン・レセプター・サブタイプ「ＥＲα」の部分的アゴニストである。しかしながら、この物質型は重大な閉経後症状、例えばのぼせの治療に関しては無効である。ＳＥＲＭの例として、骨粗しょう症の指標のために最近導入されたラロキシフェンについて述べる。
【０００９】
エストロゲン・レセプター・ベータ（ＥＲβ）
エストロゲン・レセプター−βがエストロゲン・レセプターの第２のサブタイプとして最近発見された（Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925-5930 ; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365 ）。ＥＲβの発現パターンはＥＲαのそれとは異なる（Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870 ）。そのため、ラット前立腺においてはＥＲαを上回りＥＲβが優位であり、これに対し、ラット子宮においてはＥＲβを上回りＥＲαが優位である。それぞれの場合において２のＥＲサブタイプの１方のみが発現される領域が脳内で同定された（Shugrue et al. (1996), Steroids 61 : 678-681 ; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66 : 63-67）。ＥＲβは、特に認知過程及び「気分」について重要であると考えられる領域に発現される（Shugrue et al. 1997, J Comparatire Neurology 388 : 507-525）。
【００１０】
これらの脳領域におけるＥＲβに関する分子標的は５ＨＴ２ａレセプター及びセロトニン・トランスポーターでありうる（G. Fink & B.E.H. Sumner 1996, Nature 383 : 306 ; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research 、印刷中）。神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリブタミン）は多数の過程の調節に関与し、上記過程は更年期に障害されうる。特に、更年期の感情及び認知への影響がセロトニン作動性の系に関係している。エストロゲン代償療法は、おそらくセロトニン・レセプター及びトランスポーター発現の調節により、これらのエストロゲン欠乏誘発症状の治療に関して証明された有効性を持つ。
【００１１】
比較的高いＥＲβ発現を伴う他の臓器系は、骨（Onoe, Y. et al., 1997, Endocrinology 138 : 4509-4512）、血管系（Register, T.C., Adams, M.R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64 : 187-191）、尿生殖管（Campbell-Thopson 1997, BBRC 240 : 478-483）、並びに精子細胞を含めた（Shugrue et al. 1998, Steroids 63 : 498-504）、精巣（Mosselmann, S. et al., 1996 Febs Lett 392 : 49-53）を含む。上記組織分布は、ＥＲβを介したエストロゲンの臓器機能の調節を示唆する。ＥＲβがこの点において機能を有するという事実はＥＲα−（ＥＲＫＯ）又はＥＲβ−（βＥＲＫＯ）ノックアウト・マウスにおける研究によっても分かる：卵巣切除はＥＲＫＯマウスにおいて骨量低下を生じ、これはエストロゲン代用により解消されうる（Kimbro et al. 1998, Abstract OR 7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans）。雌ＥＲＫＯマウスの血管内エストラジオールは血管中膜及び平滑筋細胞増殖を阻害もする（Iafrati, M.D. et al. 1997, Nature Medicine 3 : 545-548）。エストラジオールのこれらの保護作用はおそらくＥＲβを介してＥＲＫＯマウスで行われている。
【００１２】
βＥＲＫＯマウスの観察は前立腺及び膀胱におけるＥＲβの機能の兆しを提供する。高齢な雄マウスの場合、前立腺及び膀胱過形成が起こる（Krege, J.H. et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682）。加えて、雌ＥＲＫＯマウス（Lubahn, D.B. et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90 : 11162-11166 ）及び雄ＥＲＫＯマウス（Hess, R.A. et al. 1997, Nature 390 : 509-512）、並びに雌βＥＲＫＯマウス（Krege, J.H., 1998 ）は受胎能力障害を有する。その結果、精巣及び卵巣機能、並びに受胎能力の維持に関するエストロゲンの重要な機能が確認される。
【００１３】
前記ＥＲの２のサブタイプの異なる組織又は臓器分布に基づくサブタイプ特異的リガンドにより特異的標的臓器における選択的エストロゲン作用の達成が可能となった。インビトロにおけるレセプター結合試験においてＥＲαに比べてＥＲβを優先する物質はKuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870）により記載されていた。エストロゲン感受性パラメーター上でのエストロゲン・レセプターのサブタイプ特異的リガンドの選択的作用はこれまで示されなかった。
【００１４】
それ故に、本願発明の目的は、インビトロにおいてラット前立腺及びラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本への結合に対して解離作用を有し、かつインビボにおいて子宮作用より骨に対して解離作用を有する化合物を調製することである。前記化合物は、インビトロにおいてラット子宮由来のエストロゲン・レセプター標本よりラット前立腺由来のエストロゲン・レセプター標本に対して高い親和性を有し、かつインビボにおいて子宮における子宮活性化作用及び／又は５ＨＴ２ａレセプター及び５ＨＴ２ａトランスポーターの発現の活性化に対する顕著な作用に比べホルモン欠乏誘発性骨量低下に対する保護に関して高い能力を有する必要がある。
【００１５】
広範な意味において、子宮よりも骨において良好なエストロゲン作用の前記配合された薬理学的特性を有する化合物の入手を可能にする構造活性相関が本願発明により利用可能になる。
【００１６】
本発明により、前記目的は以下の一般式（Ｉ′）：
【００１７】
【化９】
｛式中、
Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子；
ラジカルＲ18−又はＲ18−Ｏ−（ここでＲ18は水素原子又は最大６の炭素原子を持つ直鎖若しくは分枝鎖、飽和若しくは不飽和炭化水素ラジカル、トリフルオロメチル基を意味する）；
基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−、（ここでＲ19はＲ20Ｒ21Ｎ基であり、Ｒ20及びＲ21が互いに独立に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル・ラジカル、基Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここでＲ22が、飽和若しくは最大３の位置での不飽和の場合により置換された直鎖若しくは分枝鎖、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された炭化水素であって、最大１０の炭素原子を持つもの、場合により置換されたＣ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルラジカル、場合により置換されたＣ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカル、又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル・ラジカルを示す）を意味するか、
あるいはＮ原子と一緒に、４〜６炭素原子又はモルフォリン・ラジカルを持つポリメチレンイミノ・ラジカルを意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、加えてアリール、ヘテロアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味するか又は一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ6 ′及びＲ7 ′は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、アルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル、あるいはプロプ−１−イニル・ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味し；
Ｒ9 は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖で飽和若しくは不飽和の、炭化水素ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味するか、あるいはＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11は、水素原子を意味するか、あるいはＲ9 又はＲ12と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、ハロゲン原子、飽和若しくは不飽和の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化（Ｆ，Ｃｌ）された炭化水素ラジカルであって、４炭素原子の最大直鎖長を持つもの、又は基−Ｘ−Ｒ18 ′を意味し、ここでＸが酸素若しくは硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が１〜３の炭素原子を持つアルキル・ラジカルであり；
Ｒ12は、水素原子を意味するか又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ14は、水素原子を意味するか又はＲ15と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ15は、水素原子を意味するか又はＲ14若しくはＲ16と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ16は、水素原子を意味するか又はＲ15と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ15 ′及びＲ16 ′は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ、水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22は、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体のエストロゲン欠乏誘発疾患及び症状の治療のための供給により達成される。
【００１９】
炭素原子６、７、９、１１、１５、１６、及び１７で可能な置換は、それぞれα−又はβ−位においてでありうる。
【００２０】
本発明の変異型により、以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ2 は、水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、さらにアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味し；
Ｒ6 ′は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｒ2 の下で示された意味での基Ｒ22を意味し；
Ｒ7 ′は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、アルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル−又はプロプ−１−イニル・ラジカルであって、最大５の炭素原子を持つものを意味し；
Ｒ9 は、水素原子を意味するか又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11は、水素原子を意味するか又はＲ9 と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、ハロゲン原子、飽和若しくは不飽和の、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化（Ｆ，Ｃｌ）された炭化水素ラジカルであって、４炭素原子の最大直鎖長を持つもの、又は基−Ｘ−Ｒ18 ′を意味し、ここでＸが硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が１〜３の炭素原子を持つアルキル・ラジカルであり；
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16はいずれの場合にも水素原子を意味し；
Ｒ16 ′は、水素原子、ハロゲン原子、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19、及びＲ22は上記全ての場合でＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の好ましい化合物を使用する。
【００２１】
本願発明の他の好ましい変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ2 は、水素若しくはハロゲン原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり、さらにアリール又はアラルキル・ラジカルがＲ18を意味することができ；
Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ水素原子を意味し；
Ｒ6 ′は、水素原子又はヒドロキシ基を意味し；
Ｒ7 ′は、水素原子、フッ素又は塩素原子、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19及びＲ22はいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味であり；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖の、場合により部分的若しくは完全にフッ素化された、最大５の炭素原子を持つアルキル又はアルケニル・ラジカル、エチニル・ラジカル又はプロプ−１−イニル・ラジカルを意味し；
Ｒ9 は、独立に水素原子を意味するか、又はＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11 ′は、水素原子、フッ素又は塩素原子、飽和の、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基、基−Ｘ−Ｒ18 ′、ここでＸが硫黄原子であり、そしてＲ18 ′が飽和の、直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ3 −アルキル基であり、クロロメチル基、あるいはクロロエチル基を意味し；
Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16はいずれの場合にも水素原子を意味し；
Ｒ16 ′は、水素原子、フッ素若しくは塩素原子又は基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−又は−Ｒ22を意味し、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19、及びＲ22を伴う；
Ｒ17及びＲ17 ′は、それぞれ水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し、ここで、Ｒ18、Ｒ19、及びＲ22は上記全ての場合でＲ2 の下で示された意味であり；あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に基＝ＣＲ23Ｒ24を意味し、ここでＲ23及びＲ24は互いに独立に水素原子及びハロゲン原子を表すか又は一緒に酸素原子を表す。｝の化合物の使用を求める。
【００２２】
本願発明の他の変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ9 、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、及びＲ16は、いずれの場合にも水素原子を意味するか、又はＲ6 ′、Ｒ7 ′、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、及びＲ16は、いずれの場合にも水素原子を意味し、かつ、Ｒ9 及びＲ11は一緒にさらなる結合を意味し、そして他の全ての置換基が請求項１に示される意味を有する。｝の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を使用する。
【００２３】
一般式（Ｉ′）のエストラトリエン誘導体がＢ−、Ｃ−及び／又はＤ−環内にさらなる二重結合を含む場合、二重結合は好ましくは９（１１）、１４（１５）又は１５（１６）位に存在するか、あるいはこの二重結合が９（１１）及び１４（１５）又は１５（１６）位に存在する。
【００２４】
本発明の他の変異型は以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、いずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−とＲ18；基Ｒ18と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22である。｝のエストラトリエン誘導体である。
【００２５】
言い換えると、最後に言及した以下のゴナトリエン誘導体：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、ヒドロキシ基と水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル基又はＣ2 〜Ｃ4 −アルケニル基である。｝が好ましく、そして特に好ましいものは以下：
｛式中、
Ｒ17及びＲ17 ′は、ヒドロキシ基と水素原子、メチル、エチル又はプロプ−１−イニル基である。｝により表されるものである。
【００２６】
最後に、Ｒ16 ′がいずれの場合にもＲ2 の下で示された意味でのＲ18、Ｒ19及びＲ22を伴う基Ｒ18−Ｏ−又はＲ19ＳＯ2 −Ｏ−を意味し；Ｒ17及びＲ17 ′がそれぞれ水素原子を意味し、そして他の全ての置換基が一般式（Ｉ′）に示される意味を持ちうる態様が存在する。
【００２７】
本願発明により好ましいものは以下の化合物の１以上の使用である：
【００２８】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
本願発明の他の可能な構造は、前記サブクレームから明らかである。
【００３２】
一般式（Ｉ′）の化合物の前記使用に加え、本発明は一般式（Ｉ）の化合物自身に関する。これらは以下の一般式（Ｉ′）：
｛式中、
Ｒ3 は、ヒドロキシ、メトキシ又はアセチル基であり、かつ同時に
Ｒ2 は、水素原子を表し、
Ｒ6 、Ｒ6 ′、Ｒ7 、及びＲ7 ′は、いずれの場合にも水素原子であり、
Ｒ8 は、メチル基を表し、
Ｒ9 は、水素原子を表すか又は
Ｒ9 及びＲ11は、一緒にさらなる結合を表し、
Ｒ11 ′及びＲ12は、いずれの場合にも水素原子を表し、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15 ′、Ｒ16、及びＲ16 ′は、いずれの場合にも水素原子を表し、そして
Ｒ17及びＲ17 ′は、β−ヒドロキシ基と水素原子；β−（２−ブロモアセチル）オキシ基と水素基；β−アセチル基と水素原子；β−カルボキシル基と水素原子を意味するか、あるいは
Ｒ17及びＲ17 ′は、一緒に酸素原子を表す。｝の化合物を除く一般式（Ｉ′）の化合物である。
【００３３】
一般式（Ｉ′）の範囲から排除されるこの群の化合物は、以下の特許及び参考文献一覧表からすでに知られている：
【００３４】
【化１３】
しかしながら、本願発明に関して選択的エストロゲン作用及び既知の化合物の使用がまだ記載されていない。
【００３６】
ほとんどの場合において、前記すでに知られたエストラトリエンは、従来の意味でのエストロゲンとして又は分析法での使用のための中間化合物として記載される。
【００３７】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物、並びに以下に記載される部分断片（II）及び（II′）において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子は常にハロゲン原子を意味しうる；フッ素がいかなる場合においても好ましい。１１β位については、特に塩素原子も置換基として指名されうる。特に、部分的又は完全にハロゲン化されうる炭化水素・ラジカルはフッ化ラジカルである。
【００３８】
炭化水素ラジカルＲ18は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル又はヘキシル・ラジカルである。
【００３９】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物、並びに以下に記載の断片構造（II）及び（II′）内のアルコキシ基ＯＲ18は、いずれの場合にも１〜６炭素原子を含むことができ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００４０】
前記Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル・ラジカルＲ20及びＲ21の典型はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルである。
【００４１】
１〜最大１０炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルＲ22の典型として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、及びデシルを言及でき；メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが好ましい。
【００４２】
全フッ素置換アルキル基として、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオルエチル、及びノナフルオロブチルを言及できる。部分的フッ素置換アルキル基の典型は、例えば２，２，２−トリフルオロエチル、５，５，５，４，４−ペンタフルオロペンチル、６，６，６，５，５，４，４，３，３−ノナフルオロヘキシル等である。
【００４３】
Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル基として、シクロプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル基を言及しうる。
【００４４】
Ｃ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカルはシクロアルキル部分に３〜７炭素原子を持ち；代表的な典型は直前に言及されたシクロアルキル基である。前記アルキル部分は最大８炭素原子を持つ。
【００４５】
Ｃ4 〜Ｃ15−シクロアルキルアルキル・ラジカルの例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルプロピル基等を言及しうる。
【００４６】
本願発明の用語として、アリール・ラジカルはフェニル、１−又は２−ナフチル・ラジカルであり；上記フェニル・ラジカルが好ましい。
【００４７】
アリールは常にヘテロアリール・ラジカルをも含む。ヘテロアリールラジカルの例は、２−、３−又は４−ピリジニル、２−又は３−フリール、２−又は３−チエニル、２−又は３−ピロールイル、２−、４−又は５−イミダゾーリイル、ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、あるいは３−又は４−ピリダジニル・ラジカルである。
【００４８】
アリール又はヘテロアリール・ラジカルについての典型として、例えばメチル−、エチル−、トリフルオロメチル−、ペンタフルオロエチル−、トリフルオロメチルチオ−、メトキシ−、エトキシ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン−（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ−、アミノ−、モノ（Ｃ1-8 −アルキル）−、あるいは両アルキル基が一致するか若しくは異なる、ジ（Ｃ1-8 −アルキル）アミノ、両アラルキル基が一致するか若しくは異なる、ジ（アラルキル）アミノを言及しうる。
【００４９】
アルキル・ラジカルは最大１４、好ましくは６〜１０のＣ原子の環内、及び１〜８、好ましくは１〜４のＣ原子のアルキル鎖内に含まれるラジカルである。よって、アラルキル・ラジカルとして、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリールメチル、チエニルエチル、及びピリジルプロピルが好適である。前記環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、−ＮＯ2 、−Ｎ3 、−ＣＮ、Ｃ1 〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ20−アシル又はＣ1 〜Ｃ20−アシルオキシ基により１以上の位置で置換されうる。
【００５０】
前記アルキル基又は炭化水素ラジカルは部分的に又は完全にフッ素置換されるか、あるいは１〜５のハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ基により置換されうる。
【００５１】
ビニル又はアリル・ラジカルは本質的にＣ2 〜Ｃ5 −アルケニル・ラジカルにより定義される。
【００５２】
本発明の他の変異型は、エストラトリエン骨格の環Ｂ、Ｃ、及びＤ内に１以上の場合により共役した二重結合、特に６、７；７、８；９、１１；１１、１２；１４、１５及び１５、１６位に１以上の二重結合を提供する。この場合、７、８位又は１１、１２位の二重結合、あるいは６、７及び８、９位の２の二重結合が好ましい（つまり、芳香族のＡ−環と共にナフタレン系が形成される）。
【００５３】
３、１６、及び１７Ｃ原子で１以上のヒドロキシル基が、脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖、飽和若しくは不飽和Ｃ1 〜Ｃ14−モノ−若しくはポリカルボン酸又は芳香族カルボン酸、あるいはα−又はβ−アミノ酸によりエステル化されうる。
【００５４】
エステル化のためのこのようなカルボン酸として好適なものは、例えば：
モノカルボン酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオン酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、及びエライジン酸。
【００５５】
酢酸、吉草酸又はピバリン酸によるエステル化が好ましい。
【００５６】
ジカルボン酸：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ムコン酸、シトラコン酸、及びメサコン酸。
【００５７】
芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、ｏ−、ｍ−、及びｐ−トルイル酸、ヒドロアトロパ酸、アトロパ酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸。
【００５８】
安息香酸によるエステル化が好ましい。
【００５９】
アミノ酸として、当業者に十分に知られるこれらのクラスの物質の典型、例えばアラニン、β−アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン等が好適である。
【００６０】
β−アラニンによるエステル化が好ましい。
【００６１】
本願発明による好ましい化合物は以下の化合物である：
【００６２】
【化１４】
【化１５】
本発明の他の側面は以下の式（II）：
【００６５】
【化１６】
｛式中、
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖で、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された最大５の炭素原子、エチニル若しくはプロプ−１−イニル・ラジカルを持つアルキル又はアルケニルラジカルを表し、それはラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本への結合に関してインビトロにおける解離作用を有する化合物の全体構造の成分として、そして特に子宮より骨でのそれらのエストロゲン作用の優先的な解離作用を有する上述の化合物の全体構造の成分である。｝の構造部分（８β−置換−エストラ−１，３，５（１０）トリエン構造部分）の使用に関する。
【００６７】
前記芳香族のＡ−環に加え、１以上の二重結合をＢ−、Ｃ−、及び／又はＤ−環内の６（７）；９（１１）；１１（１２）；１４（１５）；及び１５（１６）位に提供しうる。
【００６８】
６、７、１１、１５及び１６炭素原子で考えられる置換基は、それぞれα−又はβ−位に存在しうる。
【００６９】
本願発明は以下の一般式（II′）：
【００７０】
【化１７】
｛式中、
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖で、場合により部分的若しくは完全にハロゲン化された、最大５の炭素原子、エチニル若しくはプロプ−１−イニル・ラジカルを持つアルキル又はアルケニル・ラジカルに表す。｝の構造部分に関する。
【００７２】
同様に、これらの構造部分は、芳香族のＡ−環に加えＢ−、Ｃ−、及び／又はＤ−環内に１以上の二重結合を持つ。
【００７３】
６、７、１１、１５、１６、及び１７炭素原子で考えられる置換基は、いずれの場合にもα−又はβ−位に順番に存在しうる。
【００７４】
プロドラッグとして、本発明による８β−置換エストラトリエンのエステルは、それらの投与法、それらの作用の形、作用の強さ及び継続時間に関して、非エステル化活性成分に比べ利点を持つ。
【００７５】
本発明による８β−置換エストラトリエンのスルファメートは、薬理学的及び薬効学的利点をも有する。関連した効果が他のステロイド−スルファメートにおいてすでに記載されていた（J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995) ; Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)）。
【００７６】
本特許出願において、８β−置換エストラ−１，３，５（１０）トリエン骨格を基にしたステロイドが、インビトロにおいてラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本への結合に関して解離作用を持つ、及びインビボにおいて例えば子宮作用よりも骨作用に関する、好ましい解離作用を持つ選択的エストロゲンとしてエストロゲン・レセプターβ仲介疾患及び症状の治療について記載されている：これらの物質は子宮を刺激することなしに幅広い用量範囲にわたり骨保護法において作用する。
【００７７】
加えて、雄ラットにおいて前記物質は脳下垂体ホルモンＬＨ及びＦＳＨの分泌を阻害することなく精巣摘出誘発骨量低下に対する防御作用を持ちうる。
【００７８】
それらの肝臓への作用は同じ用量範囲においてわずかである。
【００７９】
加えて、前記物質は血管系及び脳機能にエストロゲン様作用を発揮する。−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強く結合する物質は、ＬＨ放出におけるそれらの陽性効果に比べて、セロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現の促進に関してより強い影響を及ぼす。故に、神経伝達物質セロトニンの調節が関与する過程は有利に影響され、そして本発明による化合物は特に気分及び認知に有利な効力を発揮する。
【００８０】
それらは、ヒトにおけるセロトニン又はセロトニンｍＲＮＡのレベルを操るための薬物の製造のためにＷＯ９７／４５１２５に記載の条件の中でエストロゲンとして使用されうる。
【００８１】
本発明による８β−置換エストラ−１，３，５（１０）トリエンは、対応の標的組織又は標的臓器におけるエストロゲン・レセプターαよりもエストロゲン・レセプターβの高い含量により特徴づけられるさまざまな症状及び疾患の治療のための選択的エストロゲンとして好適である。
【００８２】
本発明は、少なくとも１の一般式（Ｉ）の化合物（又はその有機及び無機酸による生理学的に適合しうる付加塩）、及び医薬製剤の製造、特に以下の適応症のための一般式（Ｉ′）の化合物の使用にも関する。
【００８３】
前記化合物は、経口及び非経口投与の両者を経て以下の適応症のために使用されうる。
【００８４】
本願特許に記載される新規選択的エストロゲンが医薬製剤中の単独の成分として、又は特に抗エストロゲン又はゲスターゲンと組合せて使用されうる。特に好ましくは、ＥＲα−選択的抗エストロゲン又は末梢選択的に活性である、つまり血液脳関門を通過しない抗エストロゲンと選択的エストロゲンの組合せである。
【００８５】
前記物質及びそれらを含む医薬製剤は、閉経期及び閉経後症状、特にのぼせ、睡眠障害、神経過敏、気分変動、失禁、膣萎縮、及びホルモン欠乏誘発性感情障害の治療に特に好適である。前記物質は、ホルモン代償、並びに外科的な、薬物的又は他の形態で引き起こされる卵巣機能不全の場合のホルモン欠乏誘発性症状の治療のために好適でもある。閉経後の女性及び更年期の男性、子宮摘出を行った女性又はＬＨＲＨアゴニスト又はＬＨＲＨアンタゴニストによる治療を受けた女性における骨量低下の予防はこの一部でもある。
【００８６】
前記化合物は男性の更年期及び女性の更年期の障害の緩和のために、つまり月経困難症に伴って起こる障害の治療、並びににきびの治療に加え、本質的に予防及び治療の両方のための男性及び女性ホルモン代償療法（ＨＲＴ）のために好適である。
【００８７】
加えて、前記物質は、ホルモン欠乏誘発性性骨量低下及び骨粗しょう症の予防のために、心血管疾患、特に血管疾患、例えば動脈硬化症の予防のために、動脈平滑筋細胞の増殖阻害のために、原発性肺高血圧症の治療のために、及びホルモン欠乏誘発性性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、並びに記憶及び学習能力のホルモン欠乏誘発性性の減退の予防のために使用されうる。
【００８８】
加えて、前記物質は炎症性疾患及び免疫系の疾患、特に自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎の治療のために使用されうる。
【００８９】
加えて、前記化合物は男性の不妊及び前立腺疾患の治療のために使用されうる。
【００９０】
前記化合物は、天然のビタミンＤ３又はカルシトリオール・アナログと組合せて骨形成のために又は骨量低下を引き起こす治療法（例えば、グルココルチコイドを用いる治療法、化学療法）に対する支援療法として使用されることもできる。
【００９１】
最後に、一般式（Ｉ′）の化合物は、プロゲステロン・レセプター・アンタゴニストを伴い、具体的には、特にホルモン代償療法及び婦人科の疾患の治療に使用されうる。
【００９２】
エストロゲン及び同時に、逐次又は別個に使用される純粋な抗エストロゲンを含む閉経期又は閉経後の症状の選択的エストロゲン療法のための治療薬はすでにＥＰ−Ａ ０ ３４６ ０１４に記載されている。
【００９３】
投与される一般式（Ｉ′）の化合物の量は広範囲の中で変化し、そしてあらゆる有効量に及びうる。治療すべき症状及び投与の種類に基づき、投与される前記化合物の量は、１日当たり０．０１μｇ／kg体重〜１０mg／kg体重、好ましくは０．０４μｇ／kg体重〜１mg／kg体重である。
【００９４】
ヒトにおいては、これが日用量０．８μｇ〜８００mg、好ましくは３．２μｇ〜８０mgに対応する。
【００９５】
本発明により、投薬単位は一般式（Ｉ′）の１以上の化合物を１．６μｇ〜２００mg含む。
【００９６】
本発明による化合物及びその酸付加塩は医薬組成物及び製剤の製造に好適である。前記医薬組成物又は医薬製剤は、場合により他の薬理学的に又は医薬としての活性物質と混合した、本発明による化合物又はそれらの酸付加塩の１以上を活性成分として含む。前記医薬製剤の製造は既知の方法により行われ、それにより既知の及び一般的に使用される医薬アジュバント、並びに他の一般的に使用される媒質及び希釈剤を使用しうる。
【００９７】
上述の媒質及びアジュバントとして、例えば医薬品、化粧品、及び関連分野のためのアジュバントとして以下の参考文献一覧に薦められるか又は記載されているものが好適である：Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1 to 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete発行 [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields] ; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, p. 72 and ff. : Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
【００９８】
前記化合物を経口又は非経口、例えば腹腔内、筋中、皮下又は経皮的に投与しうる。
【００９９】
経口投与のために、カプセル、ピル、錠剤、コート錠等が好適である。前記活性成分に加え、前記投薬単位は医薬として適合する媒質、例えばスターチ、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑沢剤、ケイ酸、タルク等を含みうる。
【０１００】
非経口投与のために、前記活性成分を生体適合希釈剤中に溶解又は懸濁しうる。希釈剤として、可溶化剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の有無にかかわらず頻繁に油を使用する。使用される油の例は、オリーブ油、落花生油、綿油、大豆油、キャスター油、及びゴマ油である。
【０１０１】
前記化合物を活性成分の徐放を可能にするために配合された蓄積注射又はインプラント製剤の形で使用しうる。
【０１０２】
不活性物質として、インプラントは、例えば生分解性重合体又は合成シリコン、例えばシリコン・ゴムを含みうる。加えて、経皮投与のために、前記活性成分を、例えばパッチに添加しうる。
【０１０３】
一般式（Ｉ′）の活性化合物を詰め込んだ膣内システム（例えば膣リング）又は子宮内システム（例えば、ペッサリー、コイル、ＩＵＤｓ、Ｍｉｒｅｎａ（商標））の製造のために、さまざまな重合体、例えばシリコン重合体、酢酸ビニル・エチレン、ポリエチレン又はポリプロピレンが好適である。
【０１０４】
前記活性成分のより良好な生物学的利用能を達成するために、前記化合物をシクロデキストリン・クラスレートとして配合することもできる。この目的のために、前記化合物をα−、β−又はγ−シクロデキストリン又は後者の誘導体と反応させる（ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２６５６）。
【０１０５】
本発明により、一般式（Ｉ′）の化合物をリポソームによりカプセル化することもできる。
【０１０６】
方法
エストロゲン・レセプター結合試験
新しい選択的エストロゲンの結合親和性を、ラット前立腺及びラット子宮のエストロゲン・レセプター標本に対する、リガンドとして３Ｈ−エストラジオールの使用を伴う競合実験により試験した。前立腺サイトソルの調製及び前立腺サイトソルを用いたエストロゲン・レセプター試験を Testas et al. (1981) により記載のとおり行った（Testas, J. et al., 1981, Endocrinology 109 : 1287-1289）。
【０１０７】
ラット子宮サイトリルの調製、並びにそのＥＲ含有サイトソルを用いたレセプター試験を、Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann, U. et al., 1995, Contraception 51 : 45-52) に記載のいくつかの変更を伴い、基本的にはStack及びGorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) により記載のとおり実施した。
【０１０８】
本願特許に記載した物質はラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対して高い結合親和性を持つ。この場合、ラット前立腺においてはＥＲαを上回ってＥＲβが支配的であり、そしてラット子宮においてはＥＲβを上回ってＥＲαが支配的であろうことが推測される。表１は、前立腺及び子宮レセプターへの結合の割合がヒトＥＲβ及びＥＲαに対する相対結合親和性（ＲＢＡ）の商と定性的に一致することを示す（Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870）(表１）。
【０１０９】
【表１】
表２は、本発明により使用される化合物８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（化合物Ｄ）、並びに本発明による以下の化合物：
【０１１１】
【化１８】
についての結果を示す。
【０１１３】
【表２】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、ラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対して高い親和性を示す。
【０１１５】
加えて、「前立腺ＥＲ対子宮ＥＲ試験系」の予測可能性をインビトロ試験により組織選択的作用に関して確認した。前立腺ＥＲを優先する物質は骨における作用を優先する、骨及び子宮作用に関してインビボにおいて好ましくは分離される。加えて、−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強い結合を有する物質は、ＬＨ放出に対するそれらの陽性効果に比べセロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現増加に関してより強い影響を及ぼす。
【０１１６】
骨試験
３ヶ月齢の雌ラットの卵巣を摘出し、そしてその手術直後から１日１回２８日間試験化合物により処理する。この投与を落花生油／エタノールにより皮下に行った。前記動物を最後の投与の翌日に屠殺し、そして脛骨並びに子宮を取り外した。この子宮を計量し、固定し、そして組織学的試験のために準備した。骨密度の測定をｐＱＣＴ（定量的コンピューター断層撮影装置）を使い準備した長骨でエクスビボにおいて実行する。この測定は脛骨近位の関節の膨らみから４〜６mmの距離で行う。
【０１１７】
卵巣摘出は計測エリアの小柱骨の密度を約４００mgのＣａ2+／cm3 〜約３００mgのＣａ2+／cm3 まで低下させる。本願発明による一般式（Ｉ）の化合物による処理により、この骨密度の低下は予防又は阻害される。脛骨近位の骨密度を計測した。
【０１１８】
好ましくは、ラット子宮のエストロゲン・レセプターよりもラット前立腺のエストロゲン・レセプターに対する高い結合親和性は、５０％子宮刺激を生じる量に比べて５０％骨保護を生じるインビボにおける本発明による化合物のかなり少ない量に反映され、上記の量は卵巣摘出した、つまりシャム手術を受けた無傷の動物と異なり卵巣切除後２８日目の未処理の雌ラットにおいて観察される骨量低下に関連する。
【０１１９】
本発明によるエストロゲンの血管作用を、R. Elhage et al., 1997により記載されたＡｐｏＥノックアウト・マウスのモデル、並びにバルーン−カテーテル誘発性血管傷害のモデル（再狭窄モデル）において測定する（Elhage, R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17 : 2679-2684）。
【０１２０】
脳機能に対するエストロゲンの作用を検出するために、オキシトシン−、オキシトシン・レセプター−又はバソプレッシン−ｍＲＮＡ発現を代わりのパラメーターとして使用する（Hrabovszky, E. et al. 1998, Endocrinology 1339 : 2600-2604）。卵巣摘出ラットを試験物質又は媒質により７日間処理する（投与：皮下又は経口、１日６回）。７日目の最初の投与の後に、前記動物の首を切り、子宮重量を測定し、そして好適な脳切片においてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いてオキシトシン−、オキシトシン・レセプター−又はバソプレッシン−ｍＲＮＡレベルを調べる。子宮成長の活性化及びオキシトシン・レセプターｍＲＮＡの増加に関してＥＤ50値を測定する。
【０１２１】
インビボにおける本発明による物質の解離エストロゲン作用を証明するための他の可能性は、ラットにおける上記物質の単回投与の後に、ＥＲβ・リッチな脳領域において５ＨＴ２ａレセプターの発現及びセロトニン・トランスポーター・タンパク質及びｍＲＮＡレベルへの効果が計測されうる事実にある。セロトニン・レセプター及びトランスポーター発現への効果に比べ、ＬＨ分泌への効果が計測される。−−ラット子宮エストロゲン・レセプターに比べ−−ラット前立腺に強い結合を有する物質は、ＬＨ放出に対するそれらの陽性効果に比べセロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現の増加に関してより強い影響を及ぼす。セロトニン・レセプター及びトランスポーターの密度を放射性リガンドを用いて脳切片において測定し、そして対応のｍＲＮＡをｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いて測定する。この方法は以下の文献に記載されている：G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383 : 306 ; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research、印刷中。
【０１２２】
ラット子宮エストロゲン・レセプターよりもラット前立腺エストロゲン・レセプターに対するそれらのより強い結合について、本発明による物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、セロトニン・レセプター及びトランスポーターの発現増加をもたらす。
【０１２３】
本発明による化合物の製造
本発明による一般式（Ｉ）（又は（Ｉ′））の化合物を実施例に記載のとおり製造する。一般式（Ｉ′）のさらなる化合物を実施例に記載の試薬に相同な試薬を用いて類似の手順により得ることができる。
【０１２４】
遊離ヒドロキシ基のエーテル化及び／又はエステル化を当業者にとって一般的な方法により行う。
【０１２５】
本発明による化合物は、α、β−立体異性体として炭素原子６、７、１１、１５、１６、及び１７において提供されうる。記載された方法による化合物の製造において、ほとんどの場合で前記化合物は対応のα、β−異性体の混合物として蓄積する。前記混合物を、例えばクロマトグラフィー工程により分離しうる。
【０１２６】
一般式（Ｉ）により、考えられる置換基は最終形態ですでに提供されているか又は出発物質において前駆物質の形態で提供され、置換されたエストロンはすでに所望の最終産物に対応している。
【０１２７】
炭素原子７への置換基又は反応性前駆物質の導入は、６−ビニルスルホン上の置換基又は前駆物質の求核付加反応により可能となる（ＤＥ ４２ １８ ７４３ Ａ１）。この場合、例えばクロマトグラフィー工程により分離されうる７α−及び７β−置換化合物が、その反応物及び選択された反応条件に基づくさまざまな割合で得られる。
【０１２８】
１７−置換基は、所望の置換基又はその反応性前駆物質の求核付加により既知の工程に従い導入されもし、そして場合によりさらに補強される。
【０１２９】
本発明による８β−置換エストラトリエン−カルボン酸エステルを既知でもある方法と同じように対応のヒドロキシ・ステロイドから製造される（例えばPharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Pharmaceutical Active Ingredients, Syntheses, Patents, Applications] ; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978, Arzneimittel, Fortschritte [Pharmaceutical Agents, Improvements] 1972 to 1985 ; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Editors), VCH 1987, pp. 773-814を参照のこと）。
【０１３０】
本発明によるエストラトリエン−スルファメートは、塩基の存在下でのスルファモイル・クロライドを用いたエステル化により対応のヒドロキシ・ステロイドから本技術分野で知られる方法を用いて入手できる（Z. Chem. 15, 270-272 (1975) ; Steroids 61, 710-717 (1996)）。
【０１３１】
スルファミド基のその後のアシル化は本発明による（Ｎ−アシル）スルファメートを生じ、これについて、薬物動態学的な利点が８−置換の存在する場合においてすでに検出されていた（ＤＥ １９５ ４０ ２３３ Ａ１を参照のこと）。
【０１３２】
Ｎ−置換及びＮ−非置換スルファモイル・クロライドによるポリヒドロキシル化ステロイドの部位選択的エステル化を、非エステル化を維持すべきそれらのヒドロキシ基の部分的な保護により実行する。シリル・エーテルはこの目的のために好適な選択的反応性を有する保護基となる、なぜなら、これらのシリル・エーテルはスルファメート形成条件下で安定であり、そして上記シリル・エーテルがその分子内に含まれるまで残りのヒドロキシル基の再生のために付着し続ける時に、上記スルファメート基が無傷のまま維持される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。その分子内に１以上のさらなるヒドロキシル基を持つ本発明によるスルファメートの製造は、出発物質が好適なヒドロキシ−ステロイド・ケトンである場合に可能でもある。最初に、目標に依存して、存在する１以上のヒドロキシル基をスルファモイル化の対象にする。次に、場合によりスルファメート基を、塩基の存在下で所望のアシル・クロライドにより該当する（Ｎ−アシル）スルファメートに変換する。ここでのオキソスルファメート又はオキソ−（Ｎ−アシル）スルファメートの存在は還元により対応のヒドロキシスルファメート又はヒドロキシ−（Ｎ−アシル）スルファメートに変換される（Steroids 61, 710-717 (1996)）。ホウ化水素ナトリウム及びボラン−ジメチル・スルフィド複合体が還元剤として好適である。
【０１３３】
炭素原子２への機能付与は、例えば事前の、リチウム塩基（例えばメチルリチウム、ブチルリチウム）を持つ対応の３−（２−テトラヒドロピラニル）−又は３−メチル・エーテルの２位の脱プロトン化を経た求電子置換により可能である。よって、例えばフッ素原子をフッ素化剤、例えばＮ−フルオロメタン・スルホンイミドとのＣ−Ｈ活性化基質との反応により導入しうる（ＷＯ９４／２４０９８）。
【０１３４】
前記エストラトリエン・ケトンの環Ｂ、Ｃ、及びＤ内への可変置換基の導入を、８位において置換されていない、製造された対応のエストラトリエン誘導体を用いて当業者に知られる化学的教示に従い基本的には実行しうる（特に：Steroide [Steroids], L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961 ; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melboume, 1972 ; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990 を参照のこと）。これは、例えば置換基、例えばヒドロキシル又はアルキルオキシ基、アルキル、アルケニル又はアルキニル基又はハロゲン、特にフッ素の導入に関する。
【０１３５】
しかしながら、一般式（Ｉ）による置換基をすでに８位で置換されているエストラトリエンの段階において導入することもできる。これは、特に前記所望の最終化合物の複合置換の場合に有用又は必要である。
【０１３６】
以下の実施例は本発明のより詳細な説明のために使用される。
【０１３７】
これらの実施例についての一般的な合成経路を図解１〜３に示す。
【０１３８】
上述の合成について出発物質として、ジエチルアルミナム・シアン化物を用いて反応により８β位において立体選択的に置換された１又は２型の１１−ケト−エストラトリエン誘導体（ＵＳ ３４９１０８９、Tetrahedron Letter, 1967, 37, 3603）を使用する。その後のＣ（１１）でのカルボニル官能基の還元、そして生み出されたヒドロキシル基の除去により、今度は８β−アルデヒドに変換されうる８β−置換エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンを得る。例えばその後の保護基の除去を伴うウィッティング反応による機能付与が本発明による８β−ステロイドをもたらす。この系列において最初に得られる１１−酸化エストラジオール誘導体を当業者に知られる方法に従い、二重結合Ｃ（９）−Ｃ（１１）のような前記ステロイドの多くの置換パターンにさらに反応させうる。例えば、１１α−ヒドロキシ基を、Vorbrueggen et al により説明された方法に従い１１β−フッ素原子に変換しうる。
【０１３９】
１７−置換なしに本発明による８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６ξ−ジオール誘導体の製造のために、主に以下の合成ストラテジーを使用する。これに関連して、前記８β−カルボニル官能基はアセタールとして保護される。続く酸化の後、最も簡単な場合にフェニルスルホニル・ヒドラジドとの反応により、１７−ケトステロイドをスルホニルヒドラゾンに変換しうる。分解反応により、Ｃ（１６）−Ｃ（１７）オレフィンの形成を行い（Z. Chem. 1970, 10, 221-2 ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81 ）、そこで次臭化物は部位／立体制御された方法を用いて保存される。８βの還元的脱ハロゲン化及びアセタール保護基の除去は、本発明による化合物への変換のための道を開く。この方法により得られる１６β−アルコールを既知の方法により１６α−エピマーに変換しうる（Synthesis 1980, 1）。
【０１４０】
Ｃ原子１６へのヒドロキシル基の導入のための他の変異型は、立体的に厳密なボランによる１６（１７）二重結合のハイドロボレーションにある。この反応について、これが１６−酸化産物をもたらすことが知られている（Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8）。アルカリ水素ペルオキシドによる酸化の後、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンとエストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン１７の反応はその結果として１６α−ヒドロキシエストラトリエンを生じる。エピマー１６β−ヒドロキシ・ステロイドはこの反応においてそれほどではないにせよ形成される。その後の８β−置換基に対するさらなる変換が本発明による一般式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０１４１】
合成工程を制限することなく、いくつかの置換基と組合わせにおいても、前記エストロン骨格上の代表的な置換パターンを提供するために有用な特徴は、例えば以下の中に見られる：Ｃ（１）J. Chem. Soc.（Ｃ）1968, 2915；Ｃ（７）Steroids 54, 1989, 71；Ｃ（８α）Tetrahedron Letters 1991, 743 ；Ｃ（８β）Tetrahedron Letters 1964, 1763 ; J. Org. Chem. 1970, 35, 468；Ｃ（１１）J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549 ; Tetrahedron 33, 1977, 609 and J. Org. Chem. 60, 1995, 5316；Ｃ（９）ＤＥ−ＯＳ ２０３５８７９；J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095；Ｃ（１５）J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.)；Ｃ（１３α）Mendeleev Commun. 1994, 187；Ｃ（１４β）Z. Chem. 23, 1983, 410。
【０１４２】
実施例及び図解において、以下の略語を適用する：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル；ＤＨＰ＝ジヒドロピラン；ＤＭＳＯ＝ジメチル・スルフォキシド；ＭＴＢＥ＝メチル−テルト−ブチル・エーテル；ＤＩＢＡＨ＝ジイソブチル−アルミニウム・ヒドリド；ＬＴＢＡＨ＝リチウム−トリ−テルト−ブトキシアルミニウム・ヒドリド。
【０１４３】
実施例１
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１１−オン（２）
４７mlのジヒドロピラン及び０．９６ｇのピリジン・トルエンスルホネートを３５mlのジクロロメタン中、１５．２９ｇの１１−ケト−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１７β−オール（１）に室温で添加し、そしてそれを２時間撹拌した。次にこの反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と数回振とうし、水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で留去し、この残渣をシリカ・ゲル（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製した。こうして、１６．８ｇ（８３％）の淡黄色がかった粘稠の油を得た。
【０１４４】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１−オン（３）
１９５ｍｌのジエチルアルミナム・シアン化合物（１．０Ｍ、トルエン中）を３００ｍｌのトリエン中、２４．５ｇの１１−ケトステロイド２の溶液にアルゴン下、−５℃の温度で滴下にて添加し、そして冷却を続けながら１．５時間撹拌した。次にこの混合物を４７０ｍｌの氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、１時間撹拌し、酢酸エチルにより数回抽出し、そして回収した有機相を水及び食塩水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。シリカ・ゲルによる留去残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により１２．０ｇ（３７％）の総収量のフォームとして３を得た。
【０１４５】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１−オール（４）
４００ｍｌのＴＨＦ中、３３．１ｇのステロイド３の溶液を０℃まで冷却し、５１．０ｇのＬＴＢＡＨと少しずつ混合し、そしてこの溶液を冷却を続けながら１時間そして、室温で１時間撹拌した。２５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を上記反応液に０℃で滴下にて添加し、生じた沈殿をセライトによりろ過して分離し、そしてろ液を大方の場合留去により濃縮した。この残渣を酢酸エチルにより数回抽出し、次に回収した有機相を食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。こうして、２７．６ｇ（９７％）のフォーム状の４を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１４６】
８β−シアノ−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（５）
２７．６mlのオキシ塩化リンを２７５mlのピリジン中、２７．６ｇの４の溶液に０〜５℃の温度で滴下にて添加し、そしてこの温度でさらに１．５時間撹拌した。次にこの混合物を滴下漏斗に移し、そして氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下にて添加した。次にジクロロメタンにより抽出し、回収した有機相を食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。こうして、２３．５ｇ（８９％）のほぼ無色のフォーム状の５を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１４７】
８β−カルボニル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（６）
１００mlのトルエン中、４１mlのＤＩＢＡＨの溶液を７０mlのトルエン中、１１．４ｇの８β−シアノ−ステロイド５に０℃でアルゴン下、滴下にて添加し、この温度で１．５時間撹拌した。この溶液を連続的に３３mlのエタノール、３３mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及び１２０mlの半濃塩酸と０℃で混合し、次に２時間還流した。この混合物を酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中で乾燥状態まで留去した。シリカ・ゲルによる上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／２）により、３．２１ｇ（３５％）のフォーム状の６を得た。
【０１４８】
３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（７ａ）
６．５mlのトリエチレン・グリコール中、０．１８mlの水酸化ヒドラジニウム（８０％水により）及び５０mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（６）を３．５mlのトリエチレン・グリコール中、２２５mgの水酸化カリウム溶液に室温で添加し、そして２００℃で２時間加熱した。冷却後、それを連続的に１０mlの水及び１０％硫酸と混合した。この混合物をエーテルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去した。シリカ・ゲルを用いたこの残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により３６mg（７９％）の、１６８℃の融点を持つ３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オールを得た。
【０１４９】
実施例２
物質７ａの合成を実施例１、１．１〜１．６の下で説明した。
【０１５０】
３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（８ａ）
７５mgの３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール（７ａ）を３．５mlのＴＨＦ及び１．５mlのメタノールから成る溶媒混合物中に溶解し、水素雰囲気下、室温で３．７５時間７５mgのパラジウム（１０％、炭酸マグネシウム上）と一緒に撹拌した。次に、この反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして、それにより得られたＴＬＣ均一なフォーム状産物（７４mg，９８％）をさらなる精製なしに次の段階に使用した。
【０１５１】
８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（８ｂ）
７４mgの３−メトキシ−８β−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを３mlの無水トルエン中に溶解し、０℃まで冷却し、そしてアルゴン下、０．６mlのＤＩＢＡＨと慎重に混合した。この反応混合物をゆるやかに還流させ、そして３．５時間この温度に保持した。次に、０℃まで再度冷却し、この溶液を連続的に２mlのエタノール、２mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及び２mlの半濃塩酸と混合し、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により中性で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中で乾燥状態まで留去した。７０mg（９９％）の、１６８〜１７０℃の融点を持つ無色の結晶を得た。
【０１５２】
実施例３
物質６の合成を実施例１、１．１〜１．５の下に説明した。
【０１５３】
８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（９）
１０mlのジクロロメタン中、５００mgの６の溶液を１．４５mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び２８mg（０．１１mmol）のピリジン・トルエンスルホネートと混合し、そして室温で１６時間撹拌した。この混合物を連続的に飽和重炭酸ナトリウム及び水により数回洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、有機相を真空中で乾燥状態まで留去した。５２７mg（８６％）の収量のフォームとして産物９を得た。
【０１５４】
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（１０ａ）
２５mlのＤＭＳＯ中、５８５mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を最初に４．９２ｇのメチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイドと、次に３９４mgの水素化ナトリウム（８０％、パラフィン油中）と慎重にアルゴン下で混合し、次に５５℃の内部温度までゆっくりと加熱した。冷却後、２５mlの水を滴下にて添加し、ジエチル・エーテルにより数回抽出し、水により洗浄し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。無色のフォームの形状の５２０mg（８９％）の８β−ビニル・ステロイドを得た。
【０１５５】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−３，１７β−ジオール（１１ａ）
５５０mgの３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンを一般的な操作指示１９に従い反応させた。１４９〜１５０℃の融点を持つ無色の結晶の収量は３１５mg（７６％）であった。
【０１５６】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（１０ｂ）
０．４mlのｎ−ペンタン及び２mlの１，２−ジメトキシエタン中、０．２２mlのジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネートの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、０．８２mlのテルト−ブチルリチウム溶液（１．７Ｍ、ｎ−ペンタン中）と混合し、そしてこの温度で０．２５時間撹拌した。ここで、同じ温度で３．５mlの１，２−ジメトキシエタン及び０．５８mlのｎ−ペンタン中、２２０mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を滴下にて添加し、そして冷却し続けながら０．５時間撹拌した。次に、それを最初は室温まで加熱し、そして次にｎ−ペンタンを蒸留しながら８４℃の内部温度まで１時間加熱した。冷却後、そのバッチを２０mlの氷水に注ぎ、薄茶色の沈殿をろ別し、それをジクロロメタンにより抽出し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒除去後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。油状のほとんど無色のステロイドの収量は１０８mg（４６％）であった。
【０１５７】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−３，１７β−ジオール（１１ｂ）
１０５mgの８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンをＤＩＢＡＨ／酸によるエーテル開裂に関する一般的な操作指示１９に従い反応させた。１０３〜１０６℃の融点を持つ無色の結晶の収量は７５mg（９３％）であった。
【０１５８】
実施例４
物質９の合成を実施例３、３．１の下に説明した。
【０１５９】
８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１２）
１．７３ｇの９をＴＨＦ及びメタノール（ｖ／ｖ＝７／３）から成る７５mlの溶媒混合物中に溶解し、１．０ｇのパラジウム（１０％、炭酸マグネシウム上）と一緒に水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。次に、この反応物をセライトを用いてろ過し、ろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして、それにより得られたＴＬＣ均一な、透明な油をさらに精製することなく他の反応のために使用した。
【０１６０】
３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１３ａ）
１００mlのＤＭＳＯ中、２．４７ｇの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を最初に１９．８０ｇのメチルトリフェニルホスホニウム・ブロマイドと、次に慎重に１．５８ｇの水素化ナトリウム（８０％、パラフィン油中）とアルゴン下で混合し、次に５５℃の内部温度まで２時間ゆっくりと加熱した。冷却後、１００mlの水を滴下にて添加し、ジエチル・エーテルにより数回抽出し、水により洗浄し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。１．９１ｇ（７８％）の８β−ビニル・ステロイドを無色のフォームとして得た。
【０１６１】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４ａ）
１．８６ｇの３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを一般的な操作指示１９に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後、１．２０ｇ（８６％）の収量で、１６３〜１６５℃の融点を持つ、無色の結晶の形状の粗製８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１６２】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１３ｂ）
１．０mlのｎ−ペンタン及び５．６mlの１，２−ジメトキシエタン中、０．６mlのジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネートの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、２．２mlのテルト−ブチルリチウム溶液（１．７Ｍ、ｎ−ペンタン中）と混合し、そしてこの温度で０．２５時間撹拌した。ここで、同じ温度で９．２mlの１，２−ジメトキシエタン及び１．６mlのｎ−ペンタン中、６００mgの８β−カルボニル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエンの溶液を滴下にて添加し、冷却し続けながら０．５時間撹拌した。次に、それを最初に室温まで、そして次にｎ−ペンタンを蒸留しながら、８４℃の内部温度まで加熱した。冷却後、そのバッチを４０mlの氷水に注ぎ、薄茶色の沈殿をろ別し、ジクロロメタンにより抽出し、そして回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／ＭＴＢＥ＝３０／１）により精製した。油状の、ほとんど無色のステロイドの収量は７５mg（１２％）であった。
【０１６３】
８β−（２，２−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４ｂ）
一般的な操作指示１９に従い、７８mgの３−メトキシ−８β−（２，２−ジフルオロビニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを反応させた。１５４〜１５６℃の融点を持つ無色の結晶の収量は５６mg（９０％）であった。
【０１６４】
実施例５
物質１３ａの合成を実施例４、４．２の下に説明した。
【０１６５】
８β−エチル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
０．５０ｇの１３ａをＴＨＦ及びメタノール（ｖ／ｖ＝７／３）から成る２５mlの溶媒混合物中に溶解し、そして０．３０ｇのパラジウム（炭酸マグネシウム上に１０％）と一緒に水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。次に、この反応液をセライトを用いてろ過し、このろ液をロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去し、そして得られた透明なフォームをさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１６６】
８β−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１５ａ，１５ｂ）
先の段階からの粗製８β−エチル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３３０mgを一般的な操作指示６．１及び６．２に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィーにより、１６１mg及び２０mgの収量でエピマーのエストラトリエン・ジオール１５ａ及び１５ｂを集めた粗製産物から分離し得た。１５ａの融点は約１４９〜１５２℃であり、そして１５ｂの融点は約１８５〜１８７℃である。
【０１６７】
実施例６
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３０mlのジクロロメタン中、７００mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールの溶液を７４０mgのピリジニウム・クロロクロム酸と混合し、そして室温で３時間撹拌した。シリカ・ゲルを用いた反応混合物のろ過（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）、そして続くロータリー・エバポレーターによる上記ろ液の留去による濃縮により、６８０mg（９８％）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンをほとんど無色のフォームとして得、これをさらなる精製なしに次の段階に使用した。
【０１６８】
３−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４６０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを９．２ｇのピリジニウム・ハイドロクロライドに１８０℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。次に、それを氷に注ぎ、析出した沈殿物をろ別し、水により洗浄し、乾燥させた。２３９〜２４２℃の融点を持つ２−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの収量は４００mg（９０％）となった。
【０１６９】
実施例７
３−スルファモイルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
７６mgの３−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを７mlのジクロロメタン中に溶解し、０．２６mlの２，６−ジ−テルト−ブチルピリジン及び２２１mgのスルファモイル・クロライドと混合し、そして室温で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を水に添加し、そしてジクロロメタンにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして可能な限り、真空中で留去することで濃縮した。シリカ・ゲルを用いた、上記の得られた残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により、４６mg（４８％）の１７−オキソ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを得た。
【０１７０】
３−スルファモイルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
４６mgの１７−オキソ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを１．５mのＴＨＦ及び１．５mlのメタノール中に溶解し、３３mgのボロ水素化ナトリウムと０℃で混合し、そして０℃で１時間撹拌した。次に、０．２mlの濃酢酸を添加し、そして真空中での留去により濃縮した。この残渣を酢酸エチル及び水の中に取り上げ、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。この粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／４）により精製し、そして８２〜８４℃の融点を持つ微小な針の形状の４５mg（９８％）の１７β−ヒドロキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル−アミドスルホネートを得た。
【０１７１】
実施例８
３−メトキシ−８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
５mlのＤＭＳＯ中、１００mgの８β−ホルミル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液をまず８３０mgのエチルトリフェニル・ホスホニウム・ブロマイドと、次に慎重に６４mgの水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）とアルゴン下で混合し、次に６０℃の内部温度まで２時間ゆるやかに加熱した。冷却後、１０mlの水を滴下にて添加し、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、その残渣をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製した。無色のフォームの形状の２４mg（２３％）の８β−プロペニル・ステロイドを得た。
【０１７２】
８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２４mgの３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンをＴＨＰと３−メチル・エーテルの開裂についての一般的な操作指示に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に、１０mg（６６％）の収量で、１１９〜１２５℃の融点を持つ無色の結晶の形状の粗製８β−プロプ−１−（Ｚ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１７３】
実施例９
３−メトキシ−１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
アルゴン下で８mlのＴＨＦ中に８５mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを溶解し、−７８℃まで冷却し、そして５．５mlのエチニルマグネシウム・ブロマイド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）及び１００mgのリチウム・アセチリド−エチレン・ジアミン複合体と混合した。室温まで加熱しながら、上記反応混合物を３時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、そして１０mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合した。この混合物を酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により、３０mg（３３％）の油状の１７α−エチニル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを得た。
【０１７４】
１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２mlのジクロロメタン中、１５mgの１７α−エチニル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール及び８２mgのヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、０．３mlの三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）と混合し、そして０℃で２４時間撹拌した。次に、この反応溶液を５℃まで冷却した飽和塩化アンモニウム溶液に滴下にて添加し、この混合物をジエチルエーテルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３）により、１５６℃の融点を持つ５mg（３５％）の１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１７５】
実施例１０
３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ジオール
２mlの無水ＴＨＦ中、５０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの溶液を−７８℃まで冷却した１mlのメチルリチウム溶液（ジエチル・エーテル中１．６Ｍ）にアルゴン下で滴下にて添加し、次に０．５mlの無水ジメチルホルムアミドを加え、そして室温まで加熱しながら１．５時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。上記有機相の留去による濃縮により、４２mg（８０％）の粗製３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを得、これをさらなる精製なしに３−メチル・エーテルの開裂のために使用した。
【０１７６】
１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
４０mgの３−メトキシ−１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い反応させた。こうして得られた１２９〜１３０℃の融点を持ち３０mg（７８％）の収量の１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールをシリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に得た。
【０１７７】
実施例１１
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエート
０．４８mlのトルエン中、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０％溶液を１００mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オール、２７７mgのトリフェニルホスフィン、１７５mgの４−ニトロ安息香酸、及び５mlのトルエンから成る混合物に滴下にて添加し、そしてそれを６０℃で３時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：ｎ＝ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）により、８４mg（５７％）の黄色の油状３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエートを得た。
【０１７８】
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オール
１２mlのメタノール及び０．４mlの水中、８０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−（４′−ニトロ）−ベンゾエートの溶液を４８０mgの炭酸カリウムと混合し、そして室温で２４時間撹拌した。次に、それを可能な限り、真空中での留去により濃縮し、この残渣を水中に取り上げ、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてロータリー・エバポレーターによる留去で濃縮した。こうして、４０mg（５４％）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オールを得た。
【０１７９】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−オール
４０mg（０．１３mmol）の３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オールを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い、反応させた。今回得られた８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオールは、シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）の後に１４９〜１５１℃の融点を持ち、９mg（２４％）の収量で得られた。
【０１８０】
実施例１２
１６−ジメチル−３−メチルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン
−４０℃まで冷却した、６mlの無水ＴＨＦ中、１５０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールの溶液を１．２mlのリチウム・ジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中、２Ｍ）とアルゴン下で混合し、そしてこの温度で１時間撹拌した。次に、０．２４mlのヨウ化メチルを同じ温度で添加し、そして室温まで加熱しながらさらに１時間撹拌した。次に、これを−５℃まで冷却し、４mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により洗浄し、ＭｇＳＯ4 を用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。
【０１８１】
こうして得られた粗製産物を同じ反応条件下で再び使用した。
【０１８２】
１３０mg（８０％）の黄−茶色の油状１６−ジメチル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを原材料として得た。
【０１８３】
１６−ジメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オール
１３０mgの粗製１６−ジメチル−３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い、反応させた。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製した。この場合、５０mg（４０％）の無色の結晶の、１１３〜１２３℃の融点（分解）を持つ１６−ジメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−オールを得た。
【０１８４】
実施例１３
３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−７８℃まで冷却された、４mlのペンタン、２０mlの１，２−ジメトキシエタン、及び２mlのジエチルエチルホススホネートから成る混合物を８mlの１．７Ｍテルト−ブチルリチウム（ペンタン中）の溶液とアルゴン下で混合し、そしてこの温度で１５分間撹拌した。次に、８mlの１，２−ジメトキシエタン及び１．５mlのペンタン中、５００mgの８β−ホルミル−３−メトキシ−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンから成る溶液を滴下にて添加し、冷却し続けながら３０分間撹拌し、そして室温まで加熱しながら１．５時間撹拌した。次に、上記ペンタンを蒸留し、そして残った反応溶液を３時間還流した。
【０１８５】
上記混合物を砕いた氷に注ぎ、そして純白の沈殿をろ別し、そして乾燥させた。シリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）の後に、無色のフォームの形状で２７５mg（５４％）の３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを得た。
【０１８６】
８β−プロプ−１−（Ｅ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
２７５mgの３−メトキシ−８β−（プロプ−１−（Ｅ）−エニル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンをＴＨＰと３−メチル・エーテルの開裂のための一般的な操作指示に従い反応させた。シリカ・ゲルを用いた精製（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）の後に、１１０〜１２５℃の融点を持つ粗製８β−プロプ−１−（Ｅ）−エニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを１０８mg（５２％）の収量で得た。
【０１８７】
実施例１４
３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
０℃まで冷却した、２mlのＴＨＦ中、８０mgの３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの溶液を０．２mlのトリフルオロメチルトリメチル−シラン及び５mgのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物とアルゴン下で混合し、そしてそれを室温で２４時間撹拌した。暗黒色の反応溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルにより数回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製した。６３mg（５４％）の３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを暗黒色の油として得た。
【０１８８】
１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１．２６ｇのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を６mlのＴＨＦ中、６０mgの３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−１７β−トリメチルシリルオキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−の溶液に添加し、そしてこれを室温で２時間撹拌した。次に、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、これを酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。油状の黄色の残渣（５０mg）をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１８９】
−７８℃まで冷却した、３mlのジクロロメタン中、５０mgの粗製３−メトキシ−１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールを連続的に２４３mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム及び０．７mlのジクロロメタン中、１Ｍブロモ・トリクロライド溶液とアルゴン下で混合し、０℃まで加熱しながら２時間撹拌した。次に、上記反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に滴下にて添加し、そして酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。この粗製産物（９０mg）をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製した。７６〜７９℃の融点を持つ２５mg（５２％）の粉末状の１７α−トリフルオロメチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを得た。
【０１９０】
実施例１５
２−フルオロ−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
３mlの１．３Ｍ ｓ−ブチルリチウム溶液を−７８℃まで冷却した、４mlのＴＨＦ中、１２０mgの３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液にアルゴン下で滴下にて添加し、これを３０分間撹拌し、次に４mlのＴＨＦ中、６５０mgのＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドから成る溶液を冷却しながら滴下にて添加した。この反応混合物をまず−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで加熱しながらさらに１６時間撹拌した。上記反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。暗黒色の油状粗製産物（３３０mg）をさらに精製することなしに次の段階に使用した。
【０１９１】
２−フルオロ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
先の段階での油状粗製産物を１０mlのメタノールに溶解し、１mlの水及び２５０mgのシュウ酸二水和物と混合し、６０℃まで１時間加熱した。
【０１９２】
処理のために、これを酢酸エチルにより希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。得られた粗製産物をシリカ・ゲルを用いたクロマトグラフィー（溶媒混合物：シクロへキサン／酢酸エチル＝８／２）により分離した。こうして得られた２−フルオロ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１５mg，１８％）は６７〜７３℃の融点を持つ。
【０１９３】
実施例１６
３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−オール
３mlの１．３Ｍ ｓ−ブチルリチウム溶液を−７８℃まで冷却した、４mlのＴＨＦ中、１２０mgの３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの溶液にアルゴン下で滴下にて添加し、これを３０分間撹拌し、次に０．５mlのホウ酸トリメチルを一度に添加した。０℃まで加熱しながら、これを２時間撹拌し、次に２mlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び１mlの３０％過酸化水素を添加し、最後に室温でさらに４時間撹拌した。
【０１９４】
上記混合物を水により希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、メチル−テルト−ブチル・エーテルにより数回抽出し、回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。シリカ・ゲルを用いた上記留去残渣のクロマトグラフィー（溶媒混合物：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により、６５mg（５２％）の無色の油状３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２−オールを得た。
【０１９５】
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，３，１７β−トリオール
先の段階での油状産物を３mlのメタノール中に溶解し、０．３mlの水及び５０mgのシュウ酸二水和物と混合し、そして６０℃まで１時間加熱した。
【０１９６】
処理のために、これを酢酸エチルにより希釈し、連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして真空中での留去により濃縮した。こうして得られた黄色がかった粉末状の８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，３，１７β−トリオール（３８mg，９５％）８２〜８５％の融点（分解）を持つ。
【０１９７】
酸による３−メトキシ−１７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラトリエン及び−テトラエンの対応の１７−アルコールへのエーテル開裂のための一般的な操作指示
１．０mmolのステロイドを２２mlのアセトン中に溶解し、そして１．５mlの４Ｎ塩酸と一緒に室温で３時間撹拌した。この時間の間に変換が完了しない場合、上記溶液を１．５時間５０℃までさらに加熱する。次にこれを２０mlの水により希釈し、ジクロロメタンにより数回抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして溶媒をロータリー・エバポレーターを用いて蒸留する。この方法により産生される粗製１７−ヒドロキシ化合物はフォームとして得られ、すぐにさらに処理される。
【０１９８】
酸及びＤＩＢＡＨによる３−メトキシ−１７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラトリエン及び−テトラエンの対応の３，１７−ジオールへのエーテル開裂のための一般的な操作指示
１．０mmolのステロイドを１５〜２０mlの無水トルエン中に溶解し、０℃まで冷却し、そして３．０mlのＤＩＢＡＨとアルゴン下で慎重に混合した。次に、連続的に１０mlのエタノール、１０mlのエタノール−水混合物（ｖ／ｖ＝１／１）、及びを０℃まで冷却した上記溶液に滴下にて慎重に添加し、そしてこれを酢酸エチルにより数回抽出した。回収した有機相を水により中性的に洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そしてロータリー・エバポレーターにより乾燥状態まで留去した。上記収量は９０〜９９％である。
【０１９９】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
Claims (8)
- 一般式Ｉ’
Ｒ2 は、水素原子を意味し；
Ｒ3 は、基Ｒ18−Ｏ−、Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味し（ここで、Ｒ 18 は水素原子、トリフルオロメチル基、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル若しくはヘキシル・ラジカル、又はアリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル・ラジカルを意味し；Ｒ 19 はＲ 20 Ｒ 21 Ｎ基であり；Ｒ 20 及びＲ 21 は互いに独立に、水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ 5 −アルキル・ラジカル、基Ｃ（Ｏ）Ｒ 22 を意味し；そしてＲ 22 は飽和若しくは最大３箇所において不飽和の任意に置換された直鎖若しくは分枝鎖の任意に部分的若しくは完全にハロゲン化された最大１０個の炭素原子を持つ炭化水素ラジカル、任意に置換されたＣ 3 〜Ｃ 7 −シクロアルキルラジカル、任意に置換されたＣ 4 〜Ｃ 15 −シクロアルキルアルキル・ラジカル、又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル・ラジカルを示し、あるいはＮ原子と一緒に、４〜６つの炭素原子を持つポリメチレンイミノ・ラジカル又はモルホリノ・ラジカルを意味する）；
Ｒ6、Ｒ6′、Ｒ7及びＲ7′は、それぞれ水素原子を意味し；
Ｒ8 は、直鎖若しくは分枝鎖の任意に部分的若しくは完全にハロゲン化された最大５つの炭素原子を有するアルケニル・ラジカル、エチニル又はプロプ−１−イニル・ラジカルを意味し；
Ｒ9 は、水素原子を意味するか、あるいはＲ11と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11は、水素原子を意味するか、あるいはＲ9と一緒にさらなる結合を意味し；
Ｒ11′、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ 15 ′ 、Ｒ16及びＲ16′は、水素原子を意味し；
Ｒ17及びＲ17′は、それぞれ、水素原子；水素原子とハロゲン原子；水素原子とベンジルオキシ基；水素原子と基Ｒ19ＳＯ2 −Ｏ−；基Ｒ18と基−Ｃ（Ｏ）Ｒ22若しくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22；基Ｒ18−Ｏ−と基Ｒ18−；基Ｒ18−Ｏ−と基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ22を意味する（ここで、Ｒ 18 は水素原子、最大６個の炭素原子を持つ直鎖若しくは分枝鎖の飽和若しくは不飽和炭化水素ラジカル、又はトリフルオロメチル基を意味し；Ｒ 19 はＲ 20 Ｒ 21 Ｎ基であり；Ｒ 20 及びＲ 21 は互いに独立に、水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ 5 −アルキル・ラジカル、基Ｃ（Ｏ）Ｒ 22 を意味し；そしてＲ 22 は飽和若しくは最大３箇所において不飽和の任意に置換された直鎖若しくは分枝鎖の任意に部分的若しくは完全にハロゲン化された最大１０個の炭素原子を持つ炭化水素ラジカル、任意に置換されたＣ 3 〜Ｃ 7 −シクロアルキルラジカル、任意に置換されたＣ 4 〜Ｃ 15 −シクロアルキルアルキル・ラジカル、又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル・ラジカルを示し、あるいはＮ原子と一緒に、４〜６つの炭素原子を持つポリメチレンイミノ・ラジカル又はモルホリノ・ラジカルを意味する）］
の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体。 - 以下の式：
３−メトキシ−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−１７β−オール
８β−（２’，２’−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン−３，１７β−ジオール
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
８β−（２’，２’−ジフルオロビニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
８β−（プロプ−（Ｚ）−エニル）−エストラジオール
１７α−エチニル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１７α−メチル−８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
８β−ビニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール
のエストラトリエン。 - 閉経期及び閉経後の症状の治療のための医薬の製造のためのエストロゲンとしての、請求項１又は２に記載の８β−置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体の使用。
- ホルモン代償療法（ＨＲＴ）のための医薬の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- 外科的、薬物的又は他の形態で引き起こされる卵巣機能不全の場合のホルモン欠乏誘発性症状の治療のための医薬の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- ホルモン欠乏誘発性骨量低下の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- 骨粗しょう症の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項６に記載の使用。
- 請求項１又は２に記載の少なくとも１つの化合物、並びに医薬的に許容される媒体を含有する医薬組成物。
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