TWI288138B - Substituted estratrienes as selectively active estrogens - Google Patents

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1288138 五 、發明説明（ A7 B7 發明領域 本發明有關—種 體外對得自老❹ί作醫樂活性成分之新穎化合物，其在 所榫 > 狀λ叫則列腺之雖激素受體製劑比對由老艮子宮 r/r付I雌激素Α歸 二 佟 岐製劑具更高親和性且於體内對骨骼活性 1文於于宮及/或料 荽、、士从 ’士刺放5HT2a-受體及-轉運體之表現具有顯 ^3" /σ ’f生 J y^r 〇〇 甘 I，、製法、其治療甩途及含該新穎化合物之 ’'术刀酉己物。^p仆JX, ^ 予化5物爲新穎、類固醇類、組織選擇 性爻雌激素。 發明背景 、，目d已建乂治療激素缺乏謗發之病徵之雌激素療法及雌 放素：月硌、、血管及其他器官系統之保護性作用。 雌激素於治療激素缺乏誘發之徵候群如熱閃（h〇t )之政力雌激素標的器官萎縮及失禁以及成功使用 雌激素療法於避免停經期及停經後婦女之骨質流失已見於 又獻且普遍被接受（Grady等人，1992, Ann Intern Med 117 、1 〇 1 6 1 ο 3 7)。文獻中已見於停經後婦女或患有因其他方 式引起 < 卵巢功能障礙之婦女之雌激素置換療法，與未以 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雌激素治療之婦女相較，前者可降低心臟血管疾病之危險 性（Grady 等人，i〇c cit )。 此外，又最近之研死證實雌激素對神經退化疾病如阿茲 海莫氏疾病之保護作用（Henderson 1997, Neuro丨〇gy 48 (增 補 7) : S27-S3 5 ; Birge 1 997, Neurology 48(增補 7) : S3 6-S41) 、與爿回功能有關如記憶及學習能力之保護作用（M c £ w e n等 人，1997，Neurology 48(增補 7) : S8-S15 : Sherwin 1 997, -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138

Neurology 48(增補S21-S26)、以及對激素缺乏誘發之 心情變化之保護作用（Halbreich 1 997，Neurology 48(增補 7) : S16-S20)。 曰 Γ 此外’雖激素替換療法已證明可有效降低直腸癌之發生 (Calle，E. F·等人，1 995，J Natl Cancer Inst 87 : 5 1 7-523) ο 習知雌激素或激素替換療法（ = HR丁）中，可使用天然雌激 素如雌二醇及由馬尿所構成之共軛雌激素本身或與助孕素 組合使用。替代該天然雌激素，亦可使用由酯化所獲得之 衍生物如1 7β-雌二醇戊酸酯。 由於雌激素作用於子宮内膜之刺激作用，導致增加子宮 内膜癌之危險性（Harlap，S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166 :1986-1992)’因此於激素替換療法中較好使用雌激素/助 孕素組合製劑。雌激素/助孕素組合中助孕成分可避免子宮 内膜肥大，但含助孕素之組合物亦可能發生不期望之環内 經期出血。 選擇性雌激素代表雌激素/助孕素組合製劑之更最近替 代品。迄今，選擇性雌激素定義爲由於其抗親子宮（亦即抗 雌激素）邵分活性但對子宮内膜不具有增殖活性因而對腦 、骨絡及血管系統具有類雌激素效果之該等化合物。 部分符合選擇性雌激素所需輪廓之一類物質爲所謂之 '•選擇性雌激素受體調節劑，，（SERM)(R. F. Kauffman, H. U.

Bryant 1 995, DNAP 8 (9) : 53 1 -5 3 9)。此例中，其爲雌激素 受體亞型”ERa”之部分促效劑。然而該等物質對治療急性停 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1288138 A7 ____B7 五、發明説明（3 ) 經後徵候群如熱閃不具效果。至於SERM實例，可述及近來 介紹爲骨質疏鬆症之指標之蘿拉西吩（raloxifene)。 雌激素受體β(ΕΙΙβ) 近來發現雌激素受體β(ΕΙΙβ)爲第二亞型之雌激素受體 (Kuiper等人.（1996)，Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925-5930 ;Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Tremblay 等人（1997)，Molecular Endocrinology 1 1 ： 353-365)°ΕΙΙβ之表現圖形不同於ERa (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 1 38: 863-870)。因此老鼠前列腺中 ΕΙΙβ 比 ERoc 多，而於老鼠子宮中ERa比ΕΙΙβ多。各例中兩種ER-亞型中 僅一種被表現之區域稱爲腦（Shugrue et al. (i996)，

Steroids 61:678-681;Li 等人（1997)，Neuroendocrinology 66 :63-67)。ERp於被視爲對辨識過程及”心情"具重要性之區 域中表現（Shugrue 等人 1997, J Comparative Neurology 388 ·· 507-525) 〇 該等腦中ΕΙΙβ之分子標的可爲5HT2a-受體及血清素轉運 物（G. Fink & Β· Ε· H. Sumner 1 996 Nature 3 83 : 306 ; Β· E. H. Sumner et al· 1999 Molecular Brain Research，印刷中） 。該神經傳導物血清素（5-羥基色胺）涉及相當數量製程之調 節，其損害斷經期。尤其，斷經對情緒及認知之影響與血 清素類系統有關。雌激素替換療法已證明可有效治療該等 雌激素缺乏誘發徵候群，可能係調節血清素受體及轉運物 表現。 具相對較高ΕΙΙβ-表現之其他器官系統包括骨骼（0n〇e， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）— " ' -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 B7 五、發明説明（4 ) Y. et al.，1 997, Endocrinology 1 3 8 : 4509-45 1 2)、血管系統 (Register, T. C.9 Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64 : 187-191)、泌尿生殖道（Kuiper，G. J. M. et al. 1997, Endocrinology 1 3 8 : 863-870)、胃腸道（Campbell-Thopson 1997，BBRC 240:478-483)、以及睪丸（Mosselmann，S. et al· .1996 Febs Lett 392 49-53)包含精細胞（Shugrue et al. 1998, Steroids 63 : 49 8-5 04)。該組織分布提示雌激素可經由ΕΙΙβ 調節器官功能。ERp有關此之功能亦接著於ERa-(ERKO)或 ΕΙΙβ-(βΕΙΙΚΟ)-敲除之小鼠中研究：於ERKO-小鼠中卵巢切 除術產生骨質Ά失’其可藉雌激素替代而消除（K i m b r 〇 e t al. 1 998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans)。雌性ERKO小鼠中血管中雌二醇亦可抑制血管介 質及平滑肌細胞增殖（Iafrati，M· D. et al. 1997，Nature Medicine 3 : 545-548)。雌二醇之該等保護作用假設經由ΕΙΙβ 於ERK〇小鼠中進行。 對βΕΙΙΚΟ小鼠之觀察提供ΕΙΙβ於前列腺及膀胱中功能指 標：於較高齡雄性小鼠之例中，發生前列腺及膀胱肥大徵 候群（Krege，J. H. et al. 1998，Proc Natl Acad Sci 95 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5677- 1 5 682)。此外，雌性ERKO 小鼠（Lubahn，D. B. et al. 1993，Proc Natl Acad Sci 90 : 1 1 162-1 1 166)及雄性 ERKO 小 鼠（Hess，R. A. et al· 1997，Nature 390 : 509-5 12)以及雌性 βΕΙΙΚΟ小鼠（Krege，J. Η·, 1 998)具有生育障礙。結果，確認 雌激素有關維持睪丸及卵巢功能以及生育力之重要功能。 亦可以兩種ERs亞型之不同組織或器官分布爲主而藉亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1288138 A7 ------— —__B7__ 五、發明説明（5 ) ^ ---- 型特異支配位基達成對特定標的器官之選擇性雖激素活 •丨丨------Ψ— — Γ辞先閱讀背兩之注意事項再填寫本買) 。於體外文體結合測試中對ER(3比對ERa更佳之物質已 Kuiper等人描述（Kuiper et al (1996)，End〇crin〇i〇gm 863-870)。雌激素受體之亞型特異配位基對雌激素敏咸性 參數之體内選擇性活性先前並未顯示。 Q此本么月之目的係製備一種化合物，其在體外有關對 知自老鼠前列腺之雌激素受體製劑之結合比對得自子宮者 具更大解離作用且於體内對骨骼比對子宮活性具更大解離 作用 4化a物在纟豆外對得自老藏前列腺之雌激素受體製 劑比對由老氣子宮所得之雌激素受體製劑具更高結合性且 於體内對激素缺乏誘發之骨骼流失保護作用優於子宮刺激 訂 活性及/或對刺激5HT2a-受體及-轉運體之表現具有顯著活 性。 . 於更廣認知中，可獲取具有上述調配之對骨骼比對子宮 有較佳藥理輪廓之化合物之結構活性相關性可由本發明製 得。 依據本發明，上述目的可藉提供式Γ之8卜取代之雌 -1，3,5(1〇)-三烯衍生物而達成， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-8 - 本紙張Λ度$用.中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1288138 A7 ________B7 五、發明説明（6 ) 其中 R2代表氲原子、南原子； R -或R丨8·〇-基，甘士卩丨主γ 其中R代表氣原子或含達6個碳原子 之 1 $直鏈或刀支鏈之飽和或不飽和烴基、三氟甲基； R19S〇2-0-基，其中 ri^r2〇r21i^，其中 r20及 r21 彼 此獨立代表氫原子、C1-C5烷基、C(0)R22基，其中R22 代表視情況經取代之直鏈或分支鏈飽和或不飽和（達3 處不飽和）之視情況部分或完全商化之達i 0個原子之 烴基、視情況經取代之CrG環烷基、視情況經取代之 C4_C丨5 %烷基烷基或視情況經取代之芳基、雜芳基或 方烷基，或與N-原子一起代表含4至6個碳之具伸甲亞 胺基或嗎啉基； R 代表 R 基、R19S〇2-〇-基或-〇-C(〇)R22 基，而 R18 、R及R基於各例中代表R2中所述之定義，而除了 芳基以外’雜芳基或芳垸基可代表R I 8基； R6及R7各代表氫原子或一起爲額外化學鍵； R6及R7彼此獨立代表氫原子、_原子、Ri8-〇_基、rI9s〇2_〇· 基或-R22基，而R18、R19&r22基於各例中代表…中所 述之定義； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 代表含達5個碳原子之直鏈或分支鏈之視情況部分或 完全卣化之烷基或烯基、乙炔基或丙-N炔基： R9代表氫原子、含達5個碳原子之直鏈或分支鏈飽和或不 飽和烴基、或與R n —起代表額外化學鍵； R11代表氫原子或與R9—起或與R12—起代表額外化學鍵； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2^297公釐) -----_ 1288138 五 、發明説明（ A7 B7 R1 R1 R丨 R1 代表氫原子、自原子、具有最大直鏈長爲4個碳原子之 飽和或不飽和視情況部分或完全鹵化（F、C1)烴基、 •X，Rl8基，其中X爲氧或疏原子，及RU.爲含1至3個石炭 原子之燒基； " 代表氫原子或與R11 一起代表額外化學鍵； 代表氫原子或與R13 一起代表額外化學鍵； 代表氫原子或與R14一起或與尺!6一起代表額外化學鍵

R R 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 代表氫原子或與R ^ 一起代表額外化學鍵； 及Rl6彼此獨立代表氫原子、鹵原子、R18-〇-基、 Rl9s〇2·0-基或R22基，而R18、R19及R22基於各例中代 表R2中所述之定義； R及R各代表氫原子；氫原子及齒原子；氫原子及苄氧 基；氫原子及Ri9S(V0-基；Ru基及-C(〇)r22基咬 七，C(0)R=基；基及11'基；R'〇_基及 -CUC(〇）R22基；上述各例中Rl8、Rl9及r22基代表…中 所述之定義； R 及R 7 -一起代表丄 ^74 R基，其中R」&R-4彼此獨立代表 氫原子及_原子或一起代表氧原子； ，、可用於治療雌激素缺乏謗發之疾病及病況。 又原子6、7、9、1 1、1 5、i 6及i 7上之可能取代基可分別 於α-或β-位置。 依據本發明另一變化，使用通式丨，較佳化合物， 其中 ----衣------，玎------0 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 10- 1288138

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 代表氫原子或函原子或羥基； R代表R'〇-基、Ri9s〇2-〇-基或-〇-c(o)R22基，而Rl8 、R19及R22基於各例中代表汉2中所述之定義，而除了 芳基以外，雜芳基或芳烷基可代表R!8基； R及R各代表氫原子； '·代表氫原子、羥基、R22基其具有&2中所述定義； R?代表氫原子、卣原子、R18-〇-基、R19s〇2-〇-基或 基，而R18、Rl9及R22基於各例中代表R2中所述之定義 r8代表含達5個碳原子之直鏈或分支鏈之視情況部分或 9完全_化之烷基或烯基、乙炔基或丙-卜炔基； R 1 1代表氫原子或與R 1 1 一起代表額外化學键； R代表氫原子或與r9一起代表額外化學键「 R代表氫原子、卣原子、具有最大直鏈長爲4個碳原子之 飽和或不飽和視情況部分或完全函化（F、C1)烴基、或 X R基’其中X爲硫原子，及r18’爲含1至3個碳原子 之烷基； 、R。及1110基於各例中代表氫原子； R16·代表氫原子、卣原子、R'〇_基、r19scv(>基或·r22基 η ，而R 、R19及R22基於各例中代表R2中所述之定義； R及R各代表氫原子；氫原子及卣原子；氫原子及苄氧 基；氫原子及Ri9S02-〇-基；Ri8基及-C(0)R22基或 -〇4(〇)1122基；R'〇-基及 R|8_ 基；r18_〇_ 基及 -〇-C(〇)R22基；上述各例中RI8、r|9& R22基代表R2中 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4g.(21GX 297公竣） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、|叮 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（9 所述之定義： R'= 表，，4基，其中 =子及自原子或—起代 彼此獨-代表 其中 佳万法有關通式P化合物之用途， t代表氫原子或氟原子或羥基； RJ 代表 R18-〇-基、R 19ςη A .r.95 r2. 〇2-〇-基或-〇-c(o)r22基 1 基於各例中代表R2中所述之定義： 万基以外，芳烷基可代表R丨8基； R及R各代表氫原子； R6’代表氫原子或羥基；^氯2原子、氣原子或氣原子、〜基、R|9s〇”〇_ ;lR:基，而R,8、〜22基於各例中代表R2中所 返I疋義； <表σ達5個 < 原子之直鏈或分支鏈之視情況部分或 充全_化之燒基或晞基、乙块基或丙+決基； 彼此獨立代表氫原子或與Rll_起代表額外化學鍵； 代表氫原子、氟原子或氣原子、飽和直鏈或分支鏈 CVC4烷基、-X-RW基，其中χ爲硫原子，及Rls,代表飽 和直鏈或分支鏈（:1-(:3烷基、氣甲基或氯乙基； R 2、R14、ri5及r16基於各例中代表氫原子； R16代表氫原子、氟原子或氣原子或R|、〇基或-R22基，而 R18及R22基於各例中代表!^中所述之定義； R17及R17各代表氫原子；氫原子及自原子；氫原子及苄氧 '而 R 18 而除了

R

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R R -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（210/ 297公楚） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1288138 A7 __ B7 五、發明説明（1〇 ) 基；氫原子及rI9S〇2-〇·基；Ru基及-C(0)R22基或 -〇-C(〇）R22 基；Rio-基及 基；基及 -〇-C(〇)R22基；上述各例中R18、RI9及R22基代表汉2中 所述之定義； R17及R17’—起代表=CR23R24基，其中r23及r24彼此獨立代表 氫原子及（¾原子或一起代表氧原子。 依據另一方面，有關式I’之8β-取代之雌-1，3,5(10)-三烯衍 生物之使用： R6 ' f、R9、R11、R14、R15、R15’及 R16於各例中代表氫 原子或R6、R7·、R14、R15 ' 及R16於各例中代表氫原子 ，及R9&Rn—起代表額外化學鍵，及所有其他取代基具有 如申請專利範圍第1項之定義。 若通式Γ之三烯甲雌醇衍生物在B-、C-及/或D-環含有額 外雙鍵時，則雙鍵較好在位置9(1 1)、14(1 5)或15(16)或兩 個雙鍵存在於位置9(11)及14(1 5)或15(16)。 本發明另一變化爲式Γ之三烯甲雌醇衍生物， 其中 R17 及 R17·代表 R18-0-基及 R18-基；R'基及-〇-C(0)R22 基； 上述各例中R18及R22基代表R2中所述之定義。 取後述及之組群中，又較好爲性腺三晞（g 〇 n a t r i e n e)， 其中 • R17及R1”爲羥基及氫原子、c「C4烷基或C2-C4烯基， 及特佳爲其中 R17及R17爲輕基及氫原子、甲基、乙炔基或丙-1_炔基。 -13- ^紙張尺度適财® @家鮮（CNS Μ峨297_^jy — — h—丨：----耆--------，玎-----# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 Α7 Β7 、發明説明（11 最終，具體例中R丨6,代表R18-〇-4Rl9S〇r〇-而R丨8及& 各例中代表r2中所述定義；R17及R17,各代表氫原子及尸斤 有其他取代基可具有式Γ所述定義。 依據本發明較好使用一或多種下列化合物： 8β-甲基雌 _1，3,5(10),9(1 1)-四烯-3，17β-二醇、 3-甲氧基-8β-甲基雌-1，3,5(10),9(11)-四晞-17β-醇、 8β-甲基雌-1,3,5(10)-三烯·3，Πβ-二醇、 3-甲氧基-8β-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇、 8β** 乙知基雖-1,3,5(10),9(11) -四缔-3，17β-二醇、 3_甲氧基-8β-乙烯基雌-1，3,5(1 0),9(11)-四烯-17β-醇、 8β-(2，，2，-二氟乙烯基）雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四烯-3,170-二 醇、 8 β-(2，，2，-二氟乙烯基）-3 -甲氧基雌-1,3,5( 10),9(1 1)-四烯 -17β-醇、 8β-乙晞基雌-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 3 -甲氧基- 8β -乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯-17β-醇、 8 0_(2’，2、二氟乙烯基）雌-1，3,5(1〇)-三烯-3,170-二醇、 8β-(2，，2’-二氟乙烯基）-3 -曱氧基雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇、 8β-乙基雌 _1，3,5(1〇)-三晞-3，170-二醇、 8β-乙基-3-甲氧基雌-1，3,5(10)-三晞-17β-醇、 8β-乙烯基雌二醇-3-胺磺酸酯、 乙晞基雌二醇_3，17-二胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌二醇-3-(Ν-乙醯基）胺磺酸酯、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ι〇、χ 297公釐） 广请先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

1288138 A7 B7 五、發明説明（12 ) 8 β-乙烯基雌留酮-3-胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌留酮-3 -乙酸酯、 8 β -乙烯基雌三醇、 8β-乙烯基雌三醇-3-胺磺酸酯、 8β-甲基雌留酮-3-胺磺酸酯、 8β-甲基雌三醇、 8β-(丙-(Ζ)-烯基）雌二醇、 8β-(正丙基）雌二醇、 8 β -乙炔基雌二醇、 17α-乙炔基-8β -乙晞基雌-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 17α-甲基-8β-乙烯基雌-1,3,5( 10)-三烯-3,17β-二醇、 16<1-氟-80-甲基雌-1，3,5(1〇)-三晞-3，170-二醇、 80-乙烯基雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，17〇6-二醇、 8β-甲基雌-1，3,5(10)-三烯-3，17α-二醇、 8β-乙烯基雌二醇二乙酸酯、 8β-甲基雌二醇二乙酸酯、 8β-乙烯基雌二醇-17-纈草酸酯、 17β-乙醯氧基-8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇、 8β-乙晞基-9β-雌-1，3,5(10)-三晞-3，17β-二醇、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 0-乙基-90-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3,170-二醇。 本發明其他可能組態將見於附屬項。 除了上述式Γ化合物之利用以外，本發明亦有關式I化合 物本身。其爲排除通式Γ以外之通式Γ之化合物，其中： R3 爲羥基、甲氧基或乙醯基，及同時 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1288138 A7 --------B7 五、發明説？7l3 )" ' --- R 代表氫原子， R 、R6、R7及R7’於各例中代表氫原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R8代表甲基， R 代表氫原子，或 R及R 一起代表額外化學鍵， R11及R12於各例中代表氫原子， R 、Rl5、Rb、R16及於各例中代表氫原子，及 R17及R17·代表β-羥基及氫原子；代表β-(2_溴乙醯基）氧基及 氲原子，代表β-乙酸基及氫原子；β_幾基及氫原子； 或 R1/及R17 —起代表氧原子。 未主張式Γ所述範圍之該類化合物已見於下列專利及書 籍參考書： FR Μ2743

Los，Marinus ; US 3806546 Los, Marinus ； US 3736345 Los, Marinus ； US 368 1407 Los，Marinus ; US 3 50 1 530 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Nagata, Wataru ； Itazaki, Hiroshi ： JP 45024573 Nagata，Wataru ; Itazaki, Hiroshi ； Takegawa, Bunichi ; JP 45024139

Nagata, Wataru : Aoki, Tsutomu ; Itazaki, Hiroshi ; JP 45004060

Nagata, Wataru ; Aoki, Tsutomu ； Itazaki, Hiroshi ; JP -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1288138 A7 B7 五、發明説明（14 ) 45004059

Nagata，Wataru ; Aoki，Tsutomu ; Itazaki, Hiroshi ； JP 45004058

Sakai, Kiyoshi ; Amemiya, Shigeo ； Chem. Pharm. Bull. (1970)，18(3), 641-3

Yoshioka, Kouichi ; Goto, Giichi ； Hiraga, Kentaro ； Miki, Takuichi ; Chem. Pharm. Bull. (1973)，2 1 (1 1), 2427-3 1 Tori, K·; Editor(s): James，Vivian H. T.: Horm. Steroids, Proc. Int· Congr.，3rd (1971)，Meeting Date 1970，205- 1 3 Tsukuda, Yoshisuke ； Sato，Tomohiro ; Shiro，Motoo ; Koyama，Hirozo ; J. Chem. Soc. B (1969)，（4)，336-41 Tsukuda，Yoshiko ； Itazaki, Hiroshi ； Nagata, Wataru ； Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo； Chem. Ind. (倫敦）（ 1 967)，（48), 2047-8

Nakai，Hisayoshi ; Koyama, Hirozo ; Acta Crystallogr. (1967)，23(4)，674。 然而本發明所述之選擇性雌激素作用及已知化合物之利 用並未述及。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 大部分例中，已知之三烯甲雌醇描述作爲中間化合物， 於習知常識中作爲雌激素或用於分析製程。 下述之式I及Γ及邵分結構II及Π’之化合物中，鹵原子代 表氟、氣、溴或碘原子；各例中以氟原子較佳。就π β-位 置而言，尤其是氣原子亦可稱爲取代基。尤其可部份或完 全經化之烴基爲氟化基。 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公慶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 A7 __________B7_ 五、發明説明（15 ) 烛基R爲例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戍基、異戍基、新戊基、庚基或己基。 下述式1及Γ及部分結構Π及ΙΓ中之烷氧基〇R18於各例中 可含有1至6個碳原子，因此較佳爲甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基及第三丁氧基。 C「C5烷基R20及R21之代表爲甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及新戊基。 含1至最多10個碳原子之直鏈或分支鏈烴基r22之代表可 述及例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 三丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基及癸基；較 佳爲甲基、乙基、丙基及異丙基。 全氟化烷基可述及例如三氟甲基、五氟乙基及九氟丁基 。部分氟化烷基代表爲例如2,2,2-三氟乙基、5,5,5,4,4-五氟 戊基、6,6,6,5,5,4,4,3,3-九氣己基等。 至於C3-C7環烷基可述及例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基或環庚基。 <：4-(：15環烷基烷基在環烷基部分具有3至7個碳原子；典 型代表例爲上述之環烷基。而烷基部份含達8個碳原子。 C4-C15環烷基烷基實例可述及環丙基甲基、環丙基乙基 、環戊基甲基、環戊基丙基等。 本發明中芳基爲苯基、1-或2-萘基；以苯基較佳。 芳基經常又包含雜芳基。雜芳基實例爲2-、3-或4-吡啶基 、2-或3-呋喃基、2-或3〇塞吩基、2-或3-吡咯基、2-、4-或 5 -味σ坐基、ϊ；比p井基、2-、4 -或5 -喃淀基或3 -或4 -塔17井基。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（16 ) 至於芳基及雜芳基之取代基可述及例如甲基…乙基… 三氟甲基-、五II乙基-、三氟甲基石荒基_、甲氧基_、乙氧基_ 硝基-、氰基-、鹵基-(氟、氣、溴、碘卜羥基_、胺基_ 、單（Ci_8烷基）或二（Cw烷基）胺基（兩個烷基可相同或不同） 、二（芳烷基）胺基（芳烷基可相同或不同）。 芳烷基爲環中含有達14個較好6至1〇個碳原子及烷基鏈 含1至8個較好丨至4個碳原子之基。因此，芳燒基宜爲例如 节基、苯乙基、萘基甲基、莕基乙基、呋喃基甲基、嘍吩 基甲基及吡啶基丙基。該環可於一或多個 、…、一一 —3、-二 j 基、Ci-C2()S區基、CrC2G醯氧基取代。 烷基或烴基可完全或部分氟化或經1-5個卣原子、羥基或 crC4烷氧基取代。 C2_C5烯基主要定義爲乙晞基或烯丙基。

本發明其他變化惟在三晞甲雌醇骨架之環B、c及D中^ 供一或多個視情況共軛之雙鍵，尤其在位置 Q ’較佳爲位置7、8或位置n、12之雙鍵或位置6、7及8、9 之兩個雙鍵（亦即與芳族A環一起形成萘系統）。 碳原子3、16及17之一或多個羥基可經脂族、直鍵或分支 鏈、飽和或不飽和c i - c i4單或多羧酸或芳族幾酸或經α _ =卜 胺基酸@旨化。 该S旨化之適宜複酸爲例如： 單羧酸：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、昱 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 戊酸、三甲基乙酸、肉桂酸、肉苴蔻酸、丙烯酸、丙炔酸 、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸、反油酸。 較好以乙酸、戊酸或三甲基乙酸酯化。 二羧酸：草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚 二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、黏康 酸、擰康酸及甲基富馬酸。 芳族羧酸：苯甲酸、苯二曱酸、異苯二甲酸、對苯二甲 酸、萘甲酸、鄰-、間-及對-甲苯酸、氫化阿托酸、阿技酸 、桂皮酸、菸鹼酸及異菸驗酸。 較好以苯甲酸酯化。 至於胺基酸，宜爲本技藝悉知之該類物質例如丙胺酸、β-丙胺酸、精胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甘胺酸、組胺酸、 白胺酸、異白胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸等。 較好以β-丙胺酸酯化。 依據本發明較佳化合物爲： 8β -乙蹄基雖-1，3,5(10)，9(11)-四缔- 3，17β-二醇、 3-甲氧基-8β-乙晞基雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四晞-170-醇、 8 0-(2’,2，-二氟乙晞基）雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四烯-3，170-二 醇、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8β-(2，，2，-二氟乙晞基）-3 -甲氧基雌-1，3,5(10)，9(1 1)-四烯 -17β-醇、 8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇、 3-甲氧基-8 β-乙晞基雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇、 8β-(2’，2·-二氟乙晞基）雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇、 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1288138 A7 B7 五、發明説明（18 ) 80-(2’，2’-二氟乙烯基）-3-甲氧基雌-1，3,5(1〇)-三烯-170- 醇、 8β-乙基雌-1,3,5(10)-三烯-3，1 7β-二醇、 8 β-乙基-3 -甲氧基雄-1，3,5(10) -二耐-1 7β-醉、 8 β -乙缔基潍二醉-3 -胺績fe S旨、 8 β -乙却基雕二鮮-3，1 7 -二胺石頁酉旨、 8 β-乙浠基雌二醇-3-(N-乙醯基）胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌留酮-3-胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌留酮-3-乙酸酯、 8β-乙晞基雌三醇、 8β-乙烯基雌三醇-3-胺磺酸酯、 8β-甲基雌留酮-3-胺磺酸酯、 8 β -甲基雌三醇、 8β-(丙-(Ζ)-烯基）雌二醇、 8β-(正丙基）雌二醇、 8β-乙炔基雌二醇、 17α-乙炔基-8β-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯-3,17β-二醇、 1 7α-甲基-8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇、 16(^-氟-8 0-甲基雌-1，3,5(1〇)-三晞-3，17 0-二醇、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇、 8β-甲基雌-1,3,5(10)-三晞-3，17α-二醇、 8β-乙晞基雌二醇二乙酸酯、 8 β -甲基雌二醇二乙酸酯、 8β-乙烯基雌二醇-17-纈草酸酯、 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1288138 五、發明説明（19 A7 B7 17β乙醯氧基·8β_乙烯基雌 =乙日基，雌_1，3,5叫三㈣，外=醇、 又明另一目的係有關式II結構部八 _1，3,5(1〇)三埽結構部分）之用途：構。QW-取代之雌

(丨丨） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中 矢樣萃馬員工消 其中R8代表含達5個碳原予 完全自化U基或烯基、乙炔^ 4、視情況部分或 从金产贿u G炔基或丙_1-炔基， 作A在祖外有關對得自 厶比备尸6 2X队則夕】脲（雌激素受體製劑之結 Ί 者具更大解離作用之化合物總結構之成分 疋有利於其對骨胳比對子宮之雌激素活性具更大 角千離乍用之化合物之總結構成分。 除了芳族A環以外，於Β·、c-及/或D•環之位置6(7); 9(1 〇 ，U(i 2)，14(15)及15(16)可存在有一或多個雙键。 在碳原予6、？、U、15及16之可能取代基可分別於心焱卜 位置。 冬發明較好有骑式u，之該等結構部分·· 訂 費合作社印繁 -22- 本紙張Λ度，用·中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138

其中R8代表含達5個碳原子之直鏈或分支鏈、視情況部分或 完全自化之烷基或晞基、乙炔基或丙炔基。 相同方式中，該等結構除了芳族A-環以外，於B_、C·及/ 或D-環可具有一或多個雙鍵。 在碳原子6、7、11、15、16及17之可能取代基於各例中 可爲α-或β-位置。 至於前藥，與未酯化之活性成分相較，有關其投藥方法 作硐頒型、強度及作用持久性而言，較佳爲本發明之8 ρ _ 取代之三烯甲雌醇之酯。 依據本發明之8β-取代之三晞甲雌醇之胺橫酸酯亦具有 藥放予及‘物動力學優點。相關效果已述於其他類固醇胺 磺酸酯（J.Steroid Biochem· Molec· Biol，55, 395-403 ( 1 995) ;Exp. 〇pini〇n Invest Drugs 7, 575-589 (1 998))。 此專利申請案中，以8β-取代之雌-i，3,5(10)-三烯骨架爲 主之類固醇已描述可用以治療雌激素受體β _調節疾病及病 況如選擇性雌激素，其在體外有關對得自老鼠前列腺之雌 激素受體製劑之結合比對得自子宮者具更大解離作用且於 體内對骨胳比對子宮活性具更大解離作用：該等物質於廣 劑量範圍内以骨骼保護方式作用於不刺激子宮。 -23- 本紙張尺度f用.中國國家標準（CNS ) a4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 1288138 A7 ____________ Β7 五、發明説明（21 ) 此外，於雄性老鼠中之物質對卵巢切除所誘發之骨質流 失具有保護作用而不抑制垂體激素LH&FSH之分泌。 其於相同劑量範圍内之肝作用低。 此外，該物質對血管系統及腦功能展現似雌激素作用。 與老鼠子宮雌激素受體相較，對老鼠前列腺具較高結合之 物質對增加血清素受體及轉運物之表現更強效，係與其對 LH釋出之正面效果相較。其中涉及神經傳導物血清素調節 之過程因此有利地受影響，及本發明化合物尤其對感情及 辨識展現有利之影響。 其可作爲W0 97/4 5 125所述之雌激素用以製造可影響人 類血清素或血清素mRNA量之醫藥。 已發現本發明之8β_取代之雌“，^丨㈨三烯適合作爲治 療各種於對應標的組織或標的器官中因雌激素受體β含量 高於雌激素受體α而顯現特徵之病況及疾病之選擇性雌激 素。 本發明亦有關含有至少一種式丨化合物（或其與有機及無 機酸之生理可相容加成鹽）之醫藥製劑及使用式丨，化合物用 以製造醫藥劑（尤其如下述）之用途。 該化合物可用於口服及非經腸道投藥後之指標。 本發明所述之新穎選擇性雌激素可以個別成分用於醫藥 製劑中或與尤其是抗雌激素或助孕素組合。尤佳爲選擇性 雌激素與ERa-選擇性抗雌激素之組合，或與具末梢選擇性 作用之抗雌激素（亦即不會通過血液_腦障壁）組合。 該物質及含該物質之醫藥劑尤其適用於治療停經期或停 一 __ -24- 本紙張尺度適财關家鮮（CNS )崎格（2ωχ297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經後徵候群，尤其爲熱閃、睡眠干擾、易怒、心情變化、 失禁:陰道萎縮及激素缺乏誘發之情感疾病。激^^代物 之物質及手術、醫藥或依某些其他方式引起之卵巢功能障 礙之例中之激素缺乏誘發之徵候群亦適用。於停經後婦女 及男性斷經男性、經歷子宮切除術之婦女或以L H R h促效劑 或以LHRH拮抗劑治療之婦女中之骨質流失亦爲本發明一 部分。 除了治療因痛經引起之徵候群以及治療面皰以外，該化 合物亦適於舒緩男性斷經及女性斷經之徵候群，亦即男性 及女性激素替代療法（HRT)，尤其是預防及治療。 此外’該物質可用於預防激素缺乏誘發之骨質流失及骨 質疏鬆症、用以預防心臟血管疾病、尤其血管疾病如動脈 硬化、用於抑制動脈平滑肌細胞增殖、用以治療靈長類肺 南血塵及預防激素缺乏诱發之神經退化疾病如阿兹海莫氏 疾病以及激素缺乏誘發之記憶及學習能力損傷。 此外，該物質可用於治療發炎疾病及免疫系統疾病，尤 其是自動免疫疾病如風濕性關節炎。 此外，該化合物可用於治療男性生育障礙及前列腺疾病 〇 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 该化合物亦可與天然維他命D3或與攜飼醇類似物組合 使用於骨骼形成或作爲對引起骨質流失之療法（例如以類 皮質糖治療、化學療法）之輔助治療。 最後’式I ’化合物可與黃體S同受體拮抗劑組合使用尤其 用於激素替代療法及治療婦科障礙。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1288138 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 含有雕激素及赶 夂，、，屯杬雌激素同時、依序或 產物用於停經期咬俾細你、⑨ J 4 ^ &後足選擇性雌激素療法已 EP-A 0 346 014。 & 欲投藥之式I丨化合物量 〜里j在廣靶圍蜒化且可涵蓋任何有 效量。以欲治療病況及投藥類型而定，化合物投藥量可爲 每天〇.01微克/公斤至10毫克/公斤體重，較好0.04微克/公斤 至1毫克/公斤體重。 於人類中，此相當於每天0.8微克至800毫克之劑量，較 好3.2微克至80毫克。 依據本發明，劑量單位含有16微克至2〇〇毫克之一或多 種式Γ化合物。 本發明化合物及酸加成鹽適用於製造醫藥組合物及製劑 。該醫藥組合物或醫藥劑含有一或多種本發明化合物或其 故加成鹽作爲活性成分並視情況與其他藥理或醫藥活性物 質混合。該醫藥劑之製造係依已知方法進行，因此可使用 已知且慣用之醫藥佐劑以及其他慣用之載劑及稀释劑。 至於載劑及佐劑宜爲例如下列書籍參考文獻中推薦或指 示於醫藥、化妝品及相關領域中作爲佐劑者：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman丨s技術化學百 科全書]，第4卷（1953)，第1至39頁；醫藥科學期刊，第52 卷（1963)，第 918 以後，由 Czetsch-Lindenwald 發布， Hilfsstoffe fUr Pharmazie und angrenzende Gebiete[醫藥及 相關領域之佐劑];Pharm. Ind.，Issue 2, 1961，第72以後： Dr. Η. Ρ. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂 •銕 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（24) K〇Smetik und angrenzende Gebiete[醫藥、化妝品及相關領 域之佐劑辭典]’ Cantor* KG，Aulendorf in wu川emberg 1971 〇 該化合物可口服或非經腸道投藥，例如腹膜内、肌肉内 、皮下或經皮投藥。該化合物亦可植入組織中。 口服投藥而言，可使用膠囊、丸劑、錠劑、包衣錠劑等 。除了活性成分以外，劑量單位可含有醫藥可相容載劑如 澱粉、糖類、山梨糖醇、明膠、潤滑劑、水楊酸、滑石等 〇 就非經腸道投藥而言，活性成分可溶於或懸浮於生理可 相容稀釋劑中。至於稀釋劑，最常使用油類添加或不添加 溶解劑、界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可用之油實例爲 橄欖油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油及之麻油。 該化合物亦可以儲格注射或植入製劑態使用，其若可能 可調配爲延遲釋出活性成分。 至於惰性物質，植入物可含有例如生物可降解聚合物或 合成矽氧化物如矽氧橡膠。此外，就經皮投藥而言，活性 成分可例如添加至貼劑中。 就製造負載有式I，化合物而供局部投藥之陰道内系統（如 陰這環）或尿道内系統（如子宮牦、線圈、IUDs、Mi^na(R)) 而言，宜使用各種聚合物如石夕氧聚合物、乙、蹄乙酸乙缔酯 、聚乙烯或聚丙烯。 爲了達成活性成分之較佳生物利用性，該化合物亦可調 配成環糊精巍合物。就此目的而言，該化合物與心、卜或丫_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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、發明説明（％ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 %糊精或後者之衍生物反應（PCT/EP95/02656)。 依據本發明，式I，化合物亦可以磷脂體包囊。 方法 雌激素受體結合研究 匕，競爭性實驗中使用3H-雌二醇作爲配位基而測試該新 4、4擇〖生雌/放素對得自老鼠前列腺及老鼠子宮之雌激素受 體製劑（結合親和性。前列腺細胞溶質之製劑及如丁 等人（1981)(1^1叫夂等人，1981，内分泌學1〇9:1287_ 1289) 所述瓜以別列腺細胞溶質進行雌激素受體之測試。 基本如 Stack 及 Gorski，1985 (Stack, Gorski 1 985? Eru^ednc^gy 1 17, 2024-2〇32)所述般進行老鼠子宮細胞 溶質製劑及以含ER之細胞溶質進行受體測試，但如 Fuhrmann 等人（i 995)(Fuhrmann，U.等人，1 995，避孕法 51 :4 5 · 5 2)所述般有些許改良。 本專利所述之物質對老鼠前列腺之雌激素受體比對老鼠 子έ之雌放素受體具更咼結合親和性。此例中，假設erβ 於老岫列腺中比ERa多，及ERoc於老鼠子宮中比ΕΙΙβ多。 表1顯示對前列腺及子宮受體之結合比例性質上與對人類 ΕΙΙβ及對老机ERa之相對結合親和性（RBA)之商値一致（依 據 Kuiper 等人（1996) ’ 内分泌學 138 : 863-870)(表 1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公慶） 1288138 五、發明説明（26) A7 B7 表1 一 1ITW 丨一 雌激素 結構 hERa RBA* hERp RBA* ERp/ ERa 老鼠子 宮ER (RBA) 老鼠前 列腺ER (RBA) 前列腺 ER/子宮 ER 雌二醉 100 100 1 100 100 1 雌甾酮 60 37 0.6 3 2 0.8 17α- 雌二醇 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5 雌三醇 14 21 1.5 4 20 5 5-雄烯 二醇 6 17 3 0.1 5 金雀 異黃素 5 36 7 0.1 10 100 擬雌 内酯 94 185 2 1.3 24 18 *引證自：Kuiper等人（1996)，内分泌學138 : 863-870。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表2顯示依據本發明使用之8β -甲基雌-1,3,5(10) -三歸 -3，17β-二醇（化合物D)以及下列本發明化合物之結果： 8 0-乙烯基雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四晞-3，170-二醇（八）， 8β-乙晞基雌-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇（B)， 8 0-(2,2二氟乙烯基）雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170二醇（〇及 8戸-乙基雌-1,3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇（已）。 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（27) 表2

化合物 A、B、C、D X； p 3s -业， 及E ”.、員不對老鼠前列腺之雌激素受旁 親和性鬲於對老鼠子宮之雌激素受體。 此外，以體内研究封，细鈍、银4里& ^ ^ ^ 、 τ九坑、、且織選擇性作用確認前列腺-ER對5 έ ER測试系統之預測性。對前列腺_er較佳之物質於體^ 對骨絡及子宮活性具較佳解離作用而有利於對骨骼作用。 此外’與老鼠子宮雌激素受體相較，與前列腺具較高結名

之物質對增加血清素受體及轉運物之表現更有效，係與LI 釋出之正面效果相較。 骨骼研究 二月齡雌性老鼠經卵巢切除及手術後立即以測試化合物 處理2 8天每日一次。以花生油/乙醇Μ行皮下投藥。最後在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 B7 五、發明説明（28 究?:除…：。子宫經稱*'固 對製備之長骨路進行體外;腦斷層攝影術）方式 側脛骨關節球4 - 6毫米處進行。 _量係距離近 卵巢切除減少測量區域 之C〜至約30。毫克之。2+: 理後’可㈣或抑制骨_ =式1化合物處 密度。， 4里近側脛骨之骨骼 、對老鼠前列腺雌激素受體之結合親和性高於對 心雌激素受體親和性於體内較 队 ⑽：… 子，刺激作用之量相較，可產生 處二用(相對於骨質流失)’其可對印巢切除之未 iL: 巢切除後28天測量，而非進行僞手術之

= =ge等人，1 997所述般於Αρ‘敲除小鼠模型及於 4導管誘發之血管損害之模型(再狹窄模型)⑽吵r 等人：咖，動脈硬化、栓塞及血管生物學"UK 中測定本發明雌激素之血管作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^爲了偵測雌激素對腦功能之作用，使用催產素…催產素 受體-或後葉加壓素-mRNA表現作爲替代參數（Hrab〇 Ε·等人，1 998,内分泌學1339: 26〇〇_26〇4)。卵巢切除之老 鼠以測試化合物或载劑處理7天（投藥··皮下或口服，每曰6 次）。第1次投藥後第7天，動物予以殺頭，測定子宮重量， 及於適當腦片段中就地雜化之方式研究催產素…催產素受 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（21〇><297公4 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（29 ) 體-或後葉加壓素-mRNA表現量。有關子宮生長刺激及催產 素受體mRNA誘發而測定ED5〇値。 證明本發明物質之體内解離之雌激素活性之另一可能性 包含對老鼠一次投與該物質後，可測量富含ERp之腦區域 中對5HT2a-受體及血清素轉運物蛋白質表現及mRNA量之 影響。與對血清素受體及轉運物表現之效果比較，測量對 LH-分泌之效果。與老鼠子宮雌激素受體相較，對老鼠前列 腺具更咼結合性之物質對增加血清素受體及轉運物表現更 具效果，係與其對LH釋出之正面效果比較。使用放射活性 配位基於腦片段中測定血清素受體及轉運物之密度及使用 就地雜化測定對應之mRNA。該方法述於下列文獻·· g. Fink & B. E. H. Sumner 1996 Nature 3 83 ： 306 ; B. E. H. Sumner 等人，1999分子腦研究，付梓中。 依據其對老鼠前列腺之結合性高於對老鼠子宮雌激素受 體，本發明之物質A、B、C、D及E導致血清素受體及轉運 物之表現增加。 本發明化合物之製造 本發明式I (或Γ)化合物係如實例所述般製造。式I,其他化 合物可使用與實例所用試劑具同質性之試劑藉類似程序獲 得。 游離羥基之醚化及/或酯化係依據本技藝慣用之方法進 行〇 本發明化合物可於碳原子6、7、Η、15、丨6及17上存在 有α，β-互體異構物。依據所述方法製造化合物中，大部分 ____ -32- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（21〇χ—297公楚) -----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 例中化合物以對應之α，β-異構物之混合物累積。混合物可 藉例如層析方法分離。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據式I，可能之取代基可以最終態或前驅物態存在甚至 存在於起始產物中，經取代之雌留酮以相當於所需終產物 〇 因此亦可能藉取代基之親核性加成反應於碳原子7上導 入取代基或反應性前驅物或在6-乙烯基颯上導入前驅物 (DE 42 1 8 743 Α1)。此例中，獲得可藉例如層析製程分離 之不同比例之7α-及7β-取代之化合物，係依據反應物及所 選擇之反應條件爲主。 17-取代基亦可依據已知方法藉所需取代基或其反應性 前驅物之親和性加成反應而導入並視情況改造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之8β-取代之三晞甲雌醇羧酸酯可由對應之經基 類固醇依類似於已知製程製備（例如參見Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen，Patente, Anwendungen[醫藥活性成 分、合成、專利、應用];A. Kleemann，J. Engel’，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978, Arzneimittel, Fortschritte[醫 藥劑、改良法]1972 至 1 985 ; A. Kleemann，E. Lindner, J. Engel(編輯），VCH 19 87，第 773-8 14 頁）。 本發明之三晞甲雌醇胺磺酸酯可依本技藝已知方法自對 應之羥基類固醇在鹼存在下以胺磺醯氯酯化而獲得（Z· Chem. 1 5, 270-272 ( 1975);類固醇61，7 10-717 ( 1 996))。 胺磺醯胺基隨後醯化獲得本發明之（N-乙醯基）胺磺酸酯 ，其藥效性優點已於無8-取代基之例中偵測（參見DE 1 95 40 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288138 A7 B7 五、發明説明（31 ) 233 A1) 〇

夕#至基化類固醇以N-取代及Ν·未取代胺磺醯氯進行立體 選擇性酯化係依據使維持未酯化之該等羥基部分保護之方 式進行。矽:k基醚因此爲適用於此目的之具選擇性反應性 <保護基，因該等矽烷基醚在胺磺酸酯形成條件下爲安定 ，且當矽烷基醚再度斷裂再產生仍含於分子中之殘留羥基 時居胺命gs基維持芫整（類固醇$ 1，7 1 〇 - 7 1 7 (1 9 9 6))。本 發明之具有一或多個額外羥基之胺磺酸酯之製造亦可能爲 起始物爲適當之羥基類固醇酮類。首先，視目的而定，存 在之一或多個羥基進行胺磺醯化。接著胺磺酸酯基可視情 況在鹼存在下以所需醯基氯轉化成所討論之（N-乙醯基）胺 崎酸§3。現在存在之氧代胺績酸酯或氧代_(N_ g蠢基）胺橫酸 酯藉還原轉化成對應之羥基胺磺酸酯或羥基气醯基）胺磺 酸醋（類固醇61 ’ 710-71 7 ( 1996))。硼氫化鈉及硼烷二甲硫 醚錯合物適合作爲適宜之還原劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦可能藉例如先前之以經驗（如甲基經、丁基經）使對應 3-(2-四氫比喃基）-或3 -甲基醚之2-位置去保護後，在碳原子 2進行官能基化。因此例如可藉C-Η-活化基材與氟化劑如 N-氟甲烷磺醯亞胺反應而導入氟原子（w〇94/24098)。 於三烯甲雌醇骨架之環B、C及D中導入各種取代基基本 上可依據本技藝已知之化學敎示進行，而製造於8-位置未 取代之對應三晞甲雌醇衍生物（參見例如·· Steroide[類固醇 ],L. F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemic, Weinheim/ Bergstr.，1961 ;類固醇化學之有機反應，j. Fried, j. A. -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 A7 ___B7 五、發明説明（32 )

Edwards，Van Nostrand Reinhold公司，紐約，辛辛納提， 多儉多’偷敦’墨爾本，1 9 7 2 ;類固醇之醫藥化學，ρ · J. Zeelen，Elsevier，Amsterdam，牛津，紐約，東京，1990) 。此有關於例如導入取代基如羥基或烷氧基、烷基、蹄基 或炔基或鹵素，尤其是氟。 然而’式I之取代基亦可在8 -位置已經取代之酯化階段導 入。此在所需最終化合物爲多取代之例中有用或特另彳需要 〇 下列時例用以更詳細解釋本發明。 該等實例之一般合成路徑示於反應圖1至3。 至於此合成中之起始物，使用在與氰化二乙基鋁反應中 8 β -位置經立體選擇性取代之1 1 _酮]基雌四晞衍生物類型j 或2 (US 3491089，四面體通訊，1967，37，3603)。隨後始 C (11)之羰基官能基還原及去除所產生之輕基，獲得$卩_取 代之雌-1，3,5(10)，9(1 1)-四烯，其接著可轉化成8β_醛。藉例 如Wittig反應官能基化隨後移除保護基獲得本發明之8卜類 固醇。 此順序中首先獲得知11-氧化之雌二醇衍生物可在反應 成在類固醇上之許多取代基，如依據本技藝悉知方法反應 成雙鍵C(9)-C( 1 1)。例如1 1 α-輕基可依據Vorbriiggen等人所 述之方法轉化成1 1β-氟原子。 就製造本發明8β-取代之雌-1，3,5(10)-三烯-3，16_ξ-二醇 衍生物而無1 7-取代基而言，主要使用下列合成策略。因此 ’ 8 β -窥基經保護爲縮酸。隨後氧化後，1 7 _酮類固醇可依 \ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公廣) ' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 五、發明説明（33 ) 取簡單方式藉與苯基磺醯胼反應而轉化成磺醯基腙。藉降 解反應，形成 C(16)-C(17)烯烴（ζ· Chem. 1970，1〇, 221-2 ; Liebigs A·. Chem· 1981，1 973-8 1)，其上次溴化物以區域 / 互體控制方式儲存。8β之還原去鹵化及移除縮醛保護基可 轉化成本發明化合物。可依據此方法獲得之16卜醇可藉已 知方法（合成，1 980，1)轉化成16α-差向異構物。 在C-原子16導入羥基之另一方法包含以安定之硼烷使 16(1 7)·雙鍵氫硼化。此反應中，已知其可產生16_氧化產物 (Indian J. Chem· 1971，9, 287-8)。雌]，3,5(1〇)，16-四晞17 與9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷反應後，以鹼過氧化氫氧化產生 16α-羥基三晞雌甲醇。此反應中差向16卜羥基類固醇形成 較少程度。又對8β-取代基轉化則產生本發明之式〗化合物 〇 可用於對雌激素骨架上提供代表性取代圖形（亦可爲數 種取代基之組合）之特徵（但不限制合成方法）見於例如： C(l) J· Chem· Soc· (C) 1968，2915; C(7)類固醇 54，1989，71 ;C(8a)四面體通訊1991，743; (：(8β)四面體通訊1964，1763 ;有機化學期刊，1 970, 35, 468 ; C(1 1)類固醇生化期刊，31， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 988，549 ;四面體，33, 1 977，609及有機化學期刊，6〇, 1995，5316 ; C(9)DE-0S 2035879 ； J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095 ; C( 15) J· Chem· Soc. Perk. 1 1996，1269 ); C( 13a) Mendeleev Commun. 1994，187 ; C( 14β) Z. Chem 23， 1983, 410 。 實例及反應圖中，使用下列縮寫： •36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（34) THF=四氫呋喃；THP=四氫吡喃-2-基；DHP=二氫吡喃； DMS〇=二甲基亞颯；甲基第三丁基醚；DIBAH=氫 化二異丁基鋁；LTBAH=氫化三-第三丁基鋁鋰。 實例1 3 -甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1，3,5(10)，8-四晞 -11-酉同（2) 在室溫下，將4 7毫升之二氫ρ比喃及0.9 6克之p比啶甲苯石黃 酸鹽添加於含15.29克1 1-縮酮-3 -甲氧基-雌-1，3,5(10)，8-四 晞-17β-醇（1)之35毫升二氣甲烷中，攪拌2小時。接著，反 應落液與飽和碳酸氫鈉溶液搖晃數次，以水洗滌且以硫酸 鑊脱水。眞空蒸發溶劑，殘留物在矽膠（溶劑混合物··環己 院/乙酸乙酯=8/2)上純化，獲得16.8克（83%)淡黃色、黏稠 油0 8β-氰基-3-甲氧基-Πβ-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1，3,5(10)-三烯-11酮（3) 在-5°C溫度及氬氣中，將I%毫升氰化二乙基鋁（1 .〇 μ之 甲苯）滴加於含24.5克1 1-酮基類固醇2之330毫升甲苯溶液 中’攪拌1 · 5小時，同時持續冷卻。接著，混合物倒入4 7 0 φ升冰冷卻1Ν氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，以乙酸乙酯 萃取數次，收集之有機相以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脱 水。蒸發之殘留物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯 = 4/1)上層析，獲得總產量12 〇克（37。/())之泡沫3。 8β-氰基-3 -甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1，3,5(10)-三烯-1 1-醇（4) -----37 - _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Α4規格（210><297公瘦） hl· ! ·---4 裝------訂-----ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1288138 A7 ______B7_____ 五、發明説明（35 ) 33 · 1克類固醇3於400毫升THF之溶液冷卻至〇°C，逐次與 5 1.0克LTBAH混合，溶液冷卻下攪拌1小時及在室溫攪拌1 小時。在0°C於反應混合物中滴加2 5毫升飽和碳酸氫鈉溶液 ，產生之沉澱以矽藻土過濾分離及濾液蒸發濃縮至非常大 量程度。殘留物以乙酸乙酯萃取數次，收集之有機相以食 鹽水洗務，以硫酸镁脱水及眞空移除溶劑。依此法，獲得 27.6克（97%)泡沫體4，其未經純化用於次一步驟。 8β-氰基-3-甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1,3,5(1〇)， 9(11)-四烯（5) 27.6¾升鱗酿氣在〇-5 C滴加至27.6克4於275¾升υ比淀溶 液中，在此溫度再攪拌1.5小時。接著混合物移至分液漏斗 中並滴加至冰冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液。接著以二氯甲燒 萃取，收集之有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水及眞空 移除溶劑。依此法，獲得23.5克（89%)幾近無色泡沫體5， 其未經純化使用於次一步驟。 叩-羰基-3-甲氧基-雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四烯-170-醇（6) 41毫升DIBAH之100毫升曱苯溶液在〇°C及氬氣中滴加至 11.4克8β -氰基類固醇5之70毫升甲苯溶液中及在此溫度攪 掉1 · 5小時。溶液在〇°〇依序與33毫升乙醇、33毫升乙醇_水 混合物（ν/ν= 1 /1)及1 20毫升半濃縮鹽酸混合，及接著回流2 小時。混合物以乙酸乙酯萃取數次，收集之有機相以水洗 條’以硫酸鎂脱水及眞空蒸發至乾。殘留物在矽膠上層析 (溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯=3/2)，獲得3.21克（3 5%)泡 末體6。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2獻297公釐1 " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（36 3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3,5(1〇)，9(丨1卜四烯-17卜醇（7“ 〇·18毫升氫氧化胼鹽（80%，含水）及5〇毫克8卜羰基甲 氧基-雌-1，3,5(1〇)，9(1 1)-四烯_17β_醇（6)之6·5毫升乙二醇 在室溫添加至225毫克氫氧化鉀之3.5毫升三乙二醇溶液中 及加熱至200°C歷時2小時。冷卻後，依序與1〇毫升水及〕 毫升1 0%硫酸混合。混合物以乙醚萃取數小時，收集之有 機相以水洗滌，以硫酸鎂脱水及於旋轉蒸發器中蒸發至乾 。殘留物在矽膠（溶劑混合物··環己烷/乙酸乙酯=8/2^):^ 析，獲得36毫克（79%)熔點爲168 °C之3 -甲氧基-8卜甲基 -1，3,5(10)，9(1 1)-四晞-Ι7β-醇。 實例2 如實例1、1.1-1.6所述般製備物質7a。 3-甲氧基-8β-甲基-雌_1，3,5(10)-三烯-Ι7β-醇（8a) 75毫克之3-甲氧基-8β-甲基-1,3,5(10)，9(11)-四烯_17卜醇 (7a)溶於3.5毫升THF及1.5毫升甲醇之溶劑混合物中，且在 室溫、氫氣中與75毫克鈀（10%於碳酸鎂上）攪拌3 75小時。 接著’反應溶液經矽藻土過濾、，以旋轉蒸發器蒸發濾液至 乾，因而獲得不需進一步純化可用於下一步驟中之TLC-均 勻、泡沫狀產物（74毫克，98%)。 8β-甲基-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇（8b) 74毫克之3-甲氧基-8β-甲基-雌-1,3,5(10)-三烯-ΐ7β-醇溶 於3毫升無水甲苯中，冷卻至〇°C，且在氬氣下與〇·6毫升 DIB AH小心的混合。反應混合物緩慢回流，且在該溫度維 持3 · 5小時。接著，再使其冷卻至〇 °C，溶液依序與2毫升乙 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 1288138 Δ7 Α7 Β7 五、發明说明（37) 醇、2毫升乙醇-水混合物（v/v= 1 /1)及2毫升半濃縮鹽酸混合 及以乙酸乙酯萃取數次。收集之有機相以水洗滌，以硫酸 鎂脱水及眞空蒸發至乾。獲得70毫克（99%)熔點168] 70°C 之無色結晶。 實例3 物質6之合成如實例1，1.1 -1.5般進行。 8β -羧基-3-甲氧基-17β-(四氫π比喃-2 -基氧基）-雌_1，3,5(1〇), 9(1 1)-四烯（9) 500毫克6之10毫升二氣甲烷溶液在室溫與145亳升3,4-二氫-2Η-吡喃及28毫克（0.11毫莫耳）吡啶甲苯磺酸鹽混合 並揽拌16小時。混合物以飽和碳酸氫鈉及水依序洗)條數次 ，及有機相以硫酸鎂脱水後眞空蒸發至乾。以產量527毫克 (86%)獲得產物9。 3 -甲氧基-17β-(四氫吡喃-2 -基氧基）-8β-乙晞基-雌 5(10)，9(11)-四晞（l〇a) 5 85毫克80-羰基-3-甲氧基-170-(四氫吡喃-2-基氧基）_雄 -1，3,5(10)，9(11)-四烯之25毫升〇143〇溶液在氬氣中先與 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 9 2克甲基二冬鱗漠混合’接著小心與3 9 4愛克氫化鈉（〇 % 鏈烷油中）混合，接著於2小時緩慢加熱至内溫5 5。〇。冷卻 後’滴加2 5毫升水，以乙酸萃取數次，以水洗滌，且收集 之有機相以硫酸鎂脱水。移除溶劑後，殘留物在矽膠上層 析純化（溶劑混合物：環己烷/MTBE = 30/1)。獲得52〇毫克 (8 9 /ί>)典色泡’本體之8 β _乙缔基類固醇。 8 β-乙晞基-雌-1,3,5( 1 0),9( 11)-四烯-3,17 β-二醇（iia) -40- 本紙張尺度適用家標準（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐) '~—--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 A7 ____B7 五、發明説明（38 ) 5 5〇毫克3-甲氧基-170-(四氫吡喃_2-基氧基）-8 0-乙烯基-雌-1，3，5 (1 0 )，9 (1 1)-四缔依據一般操作說明1 9般反應。獲得 315毫克（76%)熔點149-150°C之無色結晶。 80-(2,2-二氟乙烯基）-3-甲氧基-170-(四氫吡喃-2-基氧基）_ 雌-1，3,5(10)，9(11)-四晞（1〇13) 0.22¾升二乙基（二氟甲基）嶙酸g旨之毫升正戊燒及2 t升1，2-二甲氧基乙烷溶液在氬氣中冷卻至·78t，與〇 82 毫升第三丁基鋰溶液（1.7 Μ之正戊烷）及在此溫度攪拌〇25 小時。在相同溫度，滴加2 2 0毫克8 β -羰基-3 -甲氧基_ 1 7 β _ (四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1,3,5(10),9(1 1)-四晞之3 5毫升 1，2-二甲氧基乙烷及〇·58毫升正戊烷溶液及繼續冷卻下撥 拌0.5小時。接著先溫至室溫及於丨小時加熱至内溫同時 蒸除正戊烷。冷卻後，内容物倒入20毫升冰水中，遽除淡 棕色沉澱，以二氯甲烷萃取，及收集之有機相以硫酸鎂^ 水。移除溶劑後，殘留物在矽膠上層析純化（溶劑混合物： 環己烷/MTBE = 30/1)。獲得108毫克（46%)油狀幾近 > 色之 類固醇。 8β-(2,2-二氟乙烯基）-雌 _1，3,5(10),9(11)_ 四晞卜-醇 (lib) 105毫克8β-(2,2-二氣乙晞基）-3-甲氧基·ΐ7β·(四氫p比喃 -2-基氧基）-雌-1，3,5(10)，9(11)-四烯依據一般操作說明19般 反應，以DIBAH/酸使醚斷裂。獲得75亳克（93%)溶·= 103-106°C之無色結晶。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） l·—.丨丨^----衣------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288138 A7 B7 五、發明説明（39 ) 實例4 物質9如實例3、3 · 1所述般合成。 8β-羰基-3-甲氧基-17(3_(四氫吡喃基氧基）^π，3,5(1〇)-三烯（12) U3克9溶於75毫升由THF及甲醇所構成之混合物 (ν/ν=7/3)中及在室溫及氫氣中與ι.〇克鈀（10%，在碳酸鎂上） 攪拌3 · 7 5小時。接著反應溶液經矽藻土過濾、濾液在旋轉 蒸發器上蒸發至乾，獲得TLC-均勻之淡色油，其未經純化 用於其他反應。 3-甲氧基-17β-(四氮ρ比喃-2-基氧基）-8β-乙蹄基-雖 _1，3,5(1〇)三烯（na) 2·47克8β-談基-3-甲乳基-17β-(四氮p比喃-2-基乳基）-雌> -l，3,5(l〇)，9(l 1)-四烯之100毫升DMSO溶液在氬氣中先與 19.80克甲基三苯鳞溴混合，接著小心與1.58克氫化鈉（80% ，鏈烷油）混合，接著在2小時緩慢加熱至内溫5 5°C。冷卻 後，滴加1 00毫升水，以乙醚萃取數次，以水洗滌，及收集 之有機相以硫酸鎂脱水。移除溶劑後，殘留物在矽膠上層 析純化（溶劑混合物：環己烷/MTBE = 30/1)。獲得1.91克 (78%)無色泡沫體之8β-乙烯基類固醇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8β-乙烯基-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇（14&)

1.86克3 -甲氧基-17 β-(四氲ρ比喃-2 -基氧基）-8β -乙缔基-雖 -1，3,5(10)-三烯依據一般操作説明19般反應。粗製8β -乙烯 基-雌-1，3,5(10)-三烯-3,17β-二醇在矽膠上純化（溶劑混合 物：環己院/乙酸乙酯=7/3) ’獲得1.20克（86°/〇)溶點163-165°C -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 A7 _____B7__ 五、發明説明（40 ) 之無色結晶。 8 0-(2,2-二氟乙晞基）-3-甲氧基_170-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌-1,3,5(10)-三晞（nb) 0.6毫升二乙基（二氟甲基）磷酸酯之ΐ·〇毫升正戊烷及5 6 毫升1，2-二甲氧基乙烷溶液在氬氣中冷卻至-78°C，與2.2毫 升第三丁基鋰溶液（1 ·7 Μ之正戊烷）及在此溫度攪拌0.25小 時。在相同溫度，滴加600毫克8β-羰基-3 -甲氧基-Ι7β-(四 氫吡喃-2-基氧基）-雌_ι，3,5(10),9(1 1)-四烯之9.2毫升1，2-二 甲氧基乙烷及1.6毫升正戊烷溶液及繼續冷卻下攪拌〇.5小 時。接著先溫至室溫及於1小時加熱至内溫84°C同時蒸除正 戊烷。冷卻後，内容物倒入40毫升冰水中，濾除淡棕色沉 澱，以二氯甲烷萃取，及收集之有機相以硫酸鎂脱水。移 除溶劑後，殘留物在矽膠上層析純化（溶劑混合物：環己燒 /MTBE = 30/1)。獲得75毫克（12%)油狀幾近無色之類固醇。 80-(2,2-二氟乙烯基）-雌-1，3,5(1〇)-三晞-3，170-二醇（1仆） 78¾克3 -甲乙基-8β-(2,2-二氟乙晞基）-ΐ7β-(四氫I?比喃_2_ 基氧基）-雕-1，3，5 (1 0)-二_依據一般操作說明1 9般反應，獲 得56毫克（90%)熔點1 54- 1 56°C之無色結晶。 實例5 如實例4、4.2中所述般製備物質13a。 8β·乙基-3-甲氧基-17β-(四氫ρ比喃-2 -基氧基卜雌_ι，3,5(ι〇)· 三晞 0.50克之13a溶於25毫升THF及甲醇（ν/ν==7/3)之溶劑混合 物中，且在室溫、氫氣中與0.30克鎚（丨〇%於碳酸鎂上）攪拌 ▼裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -43-

1288138 A7 五、發明説明（41 ) '一" -- 二=。接著，嚷土過遽反應溶液，遽液以旋轉蒸 盤：：：至乾，獲得不需進一步純化可用於下-步驟之鮮 8p-U，]，35(1〇)dm7(3c，（i5a，i5b) 33〇耄；^上一階段之粗製8β_乙基-3-甲氧基-17β_(四氫吡 土氧基）-雌-1，3,5(1〇)-三晞依據一般操作説明及 6.2^應。在矽膠上層析，自所得累積粗產物分離出產量爲 161毛克及2〇毫克之差向異構雌三烯二醇及〗5b。15&之 少谷點約爲149-152°C，且15b約爲1 85- 1 87°C。 實例6 3-甲氧基-8β-乙烯基-雌三晞·17-酮 7〇〇笔克3 -甲氧基- 8β -乙烯基-雌_1，3,5(10)-三烯- Ι7β-醇 之3〇愛升二氯甲烷溶液與740毫克氣鉻酸吡啶鹽混合，且在 1：溫攪拌3小時。反應混合物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/ 乙酸乙酯=7/3)上過濾，接著濾液於旋轉蒸發器中蒸發濃縮 ’獲得680毫克（9 8%)幾乎無色泡沫之3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3,5( 1〇)-三烯-17-酮，其不需進一步純化可用於丁一步 驟。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-羥基-8 β-乙烯基-雌-1,3,5(1〇)_三晞-17-酮 在18(TC下，將460毫克之3-甲氧基-8β-乙晞基-雌 -1，3,5( 10)-三烯-17-酮添加於9.2克吡啶鹽酸鹽中，且在同溫 攪拌3小時。接著，倒入冰中，過濾沉積之沉澱物，以水洗 滌且烘乾。獲得400毫克（90%)熔點239-242Ό之2-羥基-8β-乙晞基-雌-1，3，5 (1 0)-三晞-1 7 -酮。 _ _ - 44 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格771^ 297公廣）一 1288138

、發明説明（42 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 實例7 月女磺醯基乙烯基-雌-1，3,5( 1〇)-三晞-17-酮 古76毫克3_羥基乙晞基_雌]，3,5(1〇)_三烯]夂酮溶於7 升之一氣甲烷中，與〇·26毫升2,6-二-第三丁基吡啶及221 =克胺磺醯氯混合，且在室溫攪拌15小時。接著，混合物 、、^於水中，且以二氣甲烷萃取數次。收集之有機相以飽 化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水且眞空蒸發濃縮至可能 辰 < 程度。所得殘留物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/乙 酸乙酯=7/3)上層析，獲得46毫克（48%)之17-氧代·8β_乙烯 基-雌-1，3,5(1〇)-三烯基醯胺基磺酸鹽。 3-胺磺醯基氧基-8β·乙晞 46毫克17_氧代_8β•乙烯基-雌“，^⑺卜三烯-弘基酿胺 基續酸鹽溶於1.5毫升丁HF及1.5毫升甲醇中，在(TC與33毫 克蝴氫化鋼混会，且在〇。(：攪拌丨小時。接著添加〇·2毫升濃 乙酸’及眞空蒸發濃縮。殘留物置於乙酸乙酯及水中，分 離有機相，及以乙酸乙酯萃取水溶液數次。收集之有機相 以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮 。粗產物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯=6/4)上岸 析純化，獲得45毫克（98%)細微針晶之熔點82-86°C之 备基- 8β -乙晞基-雌-ΐ，3,5(1〇)-三晞-3-基醯胺基磺酸鹽。實例8 3·甲氧基-8β-丙-1-(Z)-烯基-Ι7β-(四氫吡喃-2-基氧基）·雕 -1,3,5(10)-三烯 在氣氣下’使100¾克8β-甲酿基-3 -甲氧基-17β-(四氣吨 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） --—-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1288138 發明説明（43 南2-基氧基）_雌]，3,5(1〇)_三烯之5毫升⑽⑽溶液先與 830毫克澳化乙基三苯基鳞混合，再謹愼地與64毫克氫化納 (80 /〇於鏈k，由中）混合，接著緩慢加熱2小時至内溫爲6代 。冷卻後，滴加丨㈣升之水酸乙料取數次，收集 〈有機相以水洗滌且以硫酸鎂脱水。溶劑移除後，殘留物 以石夕膠（溶劑混合物：環己院/乙酸乙㈣0⑴層析純化，獲 得24¾克（23 /〇)典色泡沫狀之8β_丙烯基類固醇。 8β-丙-ΐ-(Ζ)-晞基-雌]，3,5(1〇)_三晞 _3，πβ•二醇 24毫克3-甲氧基-8β-(丙]-(ζ)_晞基）·17β_(四氫吡喃·2· 基氧基）-雌-1，3,5(10)-三烯依據切斷丁111>及3-甲基醚之一般 操作説明進行反應。在矽膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙 酯=7/3)上純化後，獲得產量1〇毫克（66%)之熔點 之無色結晶粗製8β-丙烯基-雌]，3,5(1〇)-三烯 -3，17β-二醇。 實例9 3_曱氧基-17α-乙炔基-8β·乙晞基_雌“，3,5(1〇卜三烯_17卜 醇 在氣氣下’和85¾克j -甲氧基-乙晞基-雌— I,] $(1〇)_ 三晞-17-酮溶於8毫升THF中，冷卻至-78°c ,且與55毫升 溴化乙決基鎂溶液（0·5 M THF中）及1〇〇毫克乙块化經·乙二 胺錯合物混合。溫至室溫後’反應混合物攪拌3小時，接著 冷卻至0°C，且與10毫升飽和氣化銨溶液混合。混合物以乙 酸乙酯萃取數次，收集之有機相以飽和氣化鈉溶液洗蘇， 以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。殘留物在矽膠（溶劑混合 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------衣------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288138 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 物：環己燒/乙酸乙醋=9: υ層析，獲得 17α-乙块基-3-甲氧芙8β厂怯苴似， 兄U3/〇),由狀 醇。 h基乙缔基，]，3,5(l0)c 17〇C-乙炔基乙晞基-雌]，3,5(10)-三晞-3,17卜二铲 雌毫克ΤΑ块基…基二基· —氣甲V 布_17"予及82愛克琪化四丁基按之2毫升 -乱甲^心卻至-78。(：，與〇.3毫升三氣化蝴溶液㈠μ 一軋甲烷中）混合，且在〇Χ：攪拌24小 上又、人介丁较考反應落敗滴 加於…5 c之飽和氯化銨溶液中，;昆合物以乙鍵萃取數 次有機相以飽和氣化鈉溶液洗務，以硫酸鎂脱水 ，且具空袅發濃縮。殘留物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/ 乙酸乙酉旨=7: 3)上層析，獲得5毫克（35%)溶點156。〇之17心 乙炔基-8β-乙烯基-雌“丄“丨…-三烯-^^卜二醇。 實例10 3-甲氧基-17α-甲基-8β-乙烯基-雌三烯_17卜醇 在氬氣下，將含50毫克之3-甲氧基·8β-乙烯基-雌 -1，3,5(10)-三烯-17-酮之2毫升無水THF溶液滴加於冷卻至 -78°C之1毫升甲基鋰溶液（1.6阽於乙醚）中，接著添加ο」毫 升無水二甲基甲醯胺，且攪拌丨·5小時，同時溫至室溫。混 合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，以乙酸乙g旨萃取數次，收 集之有機相以水洗滌，且以硫酸鎂脱水。有機相蒸發濃縮 ，獲得42毫克（80%)粗製3-甲氧基-17α-甲基-8 β-乙烯基-雌 -1，3,5(1〇)-三烯-Ι7β-醇，其可用於切斷3 -甲基醚而不需進 一步純化。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X：297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1288138 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（45) 依據斷裂3·甲基醚之一般操作説明，使40毫克之3-甲氧 土 1 7 α甲基-8 β -乙烯基_雌_ j，3，5 (i 〇) _三烯·丨7 β _醇反應。在 夕膠（’合劑/昆合物：環己烷/乙酸乙酯=7/3 )純化獲得產量爲 3〇笔克（78%)之熔點爲129_13〇。(：之17〇^甲基-80-乙烯基_雌 _1，3,5(1〇)_三晞-3，17β_二醇。 實例1 1 3_曱氧基-8β-乙烯基-雌“义”⑺卜三烯-口心^-硝基丨苯甲 酸酯 〇·48愛升之偶氮二甲酸二乙酯之甲苯40%溶液滴加於含 100¾克3-甲氧基-8β_乙烯基-雌-1，3,5(1〇卜三烯-17卜醇、 277¾:克三苯膦、175亳克4·硝基苯甲酸及$毫升甲苯之混合 物中，在6 0 C攪拌3小時。冷卻後，以乙酸乙酯萃取數次， 收集之有機相依序以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液 洗務’以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。在矽膠（溶劑混合 物：正己烷/乙酸乙酯=25/1)上層析，獲得84毫克（57%)黃色 油之3-甲氧基乙晞基-雌-丨^^⑺卜三烯-口以-^’-硝基） 苯甲酸醋。 3-甲氧基-8β-乙晞基-雌^。^(…广三晞-:^心醇 含80毫克3-甲氧基-8β-乙晞基-雌-1,3，5(1〇)_三烯-17α-(4、硝基）-苯甲酸酯之12毫升甲醇與〇·4毫升水之溶液與480 毫克碳酸鉀混合，且在室溫攪拌24小時。接著，眞空蒸發 濃縮至可能最濃之程度，殘留物置於水中，以乙故乙酉旨萃 取數次。收集之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鍰 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 1288138 A7 B7 五、發明説明（46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 脱水，且以旋轉蒸發器蒸發濃縮。因此，獲得4〇毫克（54〇/〇) 3_甲氧基乙烯基-雌-M，5(i0)_三晞·17α-醇。 8β-乙晞基-雌-丨丄…外三晞汔丨^二醇 依據斷裂3-甲基醚之—般操作説明，使4〇毫克（〇13毫莫 耳）之3-甲氧基_80-乙烯基-雌_1，3,5(1〇)_三烯_17心醇反應 ^石夕膠（溶劑混合物··環己燒/乙酸乙酷=7/3)上純化後， 獲#產出9耄克（24%)，熔點149-15TC之8β -乙烯基_雌 -1，3,5(1〇)-三稀*-3,17α-二醇。 實例12 16厂甲基甲氧基.乙晞基-雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮 々却至-40 C足含15〇亳克弘甲氧基_8β_乙烯基_雌 1’3^5(1 〇)-二~ -17β·醇之6毫升無水丁册溶液在氬氣下與 1·2毛升—異丙基胺|$溶液（2 _THF/正·庚虎/乙基苯） ^合，且在該溫度攪拌1小時。接著，在相同溫度漆加0.24 笔升甲基破，再攪拌1小時同時溫至室溫。接著，使其冷卻 至** 5 C ’添加4毫升2 Ν筒备仆紅 Α氧化鈉/谷夜，混合物以乙酸乙酯萃 取數次。收集之有機相以士、土、沒 ^ ,俄相以水洗滌，以硫酸鎂脱水，且眞空 瘵發濃縮。 所得粗產物再度於相同反應條件下使用。 獲得1 30毫克（80%)原料之黃综色油之i卜二甲基^甲氧 基-8β-乙晞基-雌-1，3,5(〖〇)-三烯·17_酮。 16-二甲基-80-乙烯基_雌]，3,5(1〇)_三烯_3，17卜二醇 依據斷裂3·甲基酿之—般操作説明，使咖毫克^二甲 基-3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-三缔·17_酮反應。所 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 策·

、1T 4 -49 1288138 A7 —___________j7__ 五、發明説明（47 ) 一 '~ - 得粗產物在珍膠（溶劑混合物：環己貌/乙酸乙酷=85/丨5)上 層1純化。此時，收集50毫克（4〇%)溶點n3-i2rc (分解） (無色結晶16-二甲基·8卜乙缔基-雕三缔 -3，17β-二醇。 實例1 3 3-甲氧基-8β-(丙小(Ε)_浠基）]7β•(四氫吡喃|基氧基雄 -1，3,5(1〇)-三烯 在氬氣下，使冷卻至-78°C之含4毫升庚烷、20毫升12· 一甲氧基乙烷及2¾升乙基磷酸二乙酯之混合物與8毫升 1·7 Μ四丁基鋰之溶液（含於戊烷中）混合，且在該溫度攪拌 15分鐘。接著，滴加含500毫克8卜甲醯基甲氧基_17卜 (四氫吡喃-2-基氧基）-雌- i，3,5(l〇)_三烯之§毫升ι，2_二甲氧 基乙烷及1.5毫升戊烷之溶液攪拌3〇分鐘，持續冷卻且攪拌 1.5小時，同時溫至室溫。接著，蒸除戊烷，且使所得反應 溶液回流3小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物倒入碎冰中，濾出細微白色沉澱物且乾燥。在矽 膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯==20/1)上層析後，獲得275 毫克（54%)無色泡沫狀之3-甲氧基_8卜（丙-晞基） -170-(四氫吡喃-2-基氧基）-雌_1，3,5(1〇)-三晞。 8β-丙-1-(Ε)-烯基-雌-1,3,5(10)-三晞-3,17β-二醇 依據斷裂ΤΗΡ及3-甲基醚之一般操作説明，使275毫克3· 甲氧基- 8β-(丙-1-(Ε)-晞基）-17β-(四氫吡喃-2-基氧基）·雌 -1，3，5 (1 0)-三晞反應。在石夕膠（溶劑混合物：環己境/乙酸乙 酯=8/2)上純化後，獲得產量1〇8毫克（52%)熔點1 i(M2 5°C之 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）胃 一 1288138 A7 B7 五、發明説明（48) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

粗製8β-丙-1-(E)-烯基-雌-1，3,5(丨〇卜三烯〇,17(3_二醇。 實例1 4 3 -甲氧基-17 α-三氟甲基- Ι7β_二甲其甲於〇 P 一〒基甲矽烷氧基_8(3·乙 基-雌-1，3,5(10)-三烯 在氬氣下，將冷卻至〇°C之冬80臺奈3田七计 、〇川先无3_甲虱基_8卜乙烯基 -雌_1，3,5(10)-三烯-^7，之2毫升丁抑溶液與〇 2毫升三 甲基三甲基矽烷及5耄克氟化四丁基銨三水合物混合，使其 在室溫攪拌24小時。將黑色反應溶液倒入冰冷之水中，: 乙酸^酯萃取數次，以飽和氯化鈉溶液洗條，以硫酸鎂脱 水且眞2蒸發濃縮。所得粗產物在矽膠（溶劑混合物：環己 烷/乙酸乙酯=9/1)上快速層析純化。獲得63毫克（54%)愛色 油狀3-甲氧基-Πα-三氟甲基-叩三甲基峨氧基, 乙烯基-雌-1，3,5(10)-三烯。 17〇^二氟甲基_叩_乙烯基_雌]，3,5(1〇)_三烯_3，1邛_二醇 [26¾克氟化四丁基銨添加於含6〇毫克弘甲氧基_17“ _ :氟甲基-17β-三甲基甲矽烷氧基-8卜乙烯基-雌 三烯之6毫升THF溶液中，使其在室溫攪拌2小時。接著， 添加飽和氣化鈉溶液，以乙酸乙酯萃取數次，收集之有機 相以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。所得油狀黃色殘留物 (50毫克）用於下一步驟中而不需進一步純化。 在氬氣下，使冷卻至-78。(：之含5〇毫克粗製3-甲氧基]7α_ 三氣甲基-8β-乙晞基-雌-三烯醇之3毫升二 氣甲燒落液依序與243毫克碘化四丁基銨及〇·7毫升1 μ三 氣化硼之二氣甲烷溶液混合，且攪掉2小時，同時升溫至〇°C

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 策· 訂 d 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -52- 1288138 A7 B7 五、發明説明（49 ) 。接著，反應混合物滴加於5 °C之飽和氣化銨溶液中，且以 乙乙S旨萃取數次。收集之有機相以飽和氣化納溶液洗〉條 ，以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。粗產物（1 9毫克）在砂 膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯=7/3)上層析純化。獲得 25毫克（52%)熔點76-79°C之粉末17α-三氟甲基卜乙、蹄基 雌-1，3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。 實例1 5 2-氟-3，17β-雙（四氫吡喃-2-基氧基）-8β-乙晞基-雌丨，3, 5(10)-三烯 在風氣下’將3當升1 · 3 Μ弟一 丁基Ιϊ溶液滴加於冷卻至 -78°C之含120毫克3,17β-雙-(四氫吡喃_2·基氧基）-8卜乙晞 基-雌1，3,5(10)-三烯之4毫升THF溶液中，使其攪摔3〇分鐘 ，接著滴加含650毫克Ν-氟二苯磺醯亞胺之4毫升tHF溶液 ’同時持續冷卻。反應混合物先在_78°C攪拌1小時：接著 升溫至室溫再攪拌1 6小時。反應溶液倒入冰水中，以乙酸 乙酯萃取數次，以飽和氣化鈉溶液洗滌收集之有機相，以 硫酸鎂脱水且眞空蒸發濃縮。所得黑色油狀粗產物（3 3 〇毫 克）可用於下一步驟中而不需進一步純化。 2-氟-80-乙烯基-雌_1，3,5(1〇)-三缔_3，170-二醇 將上一階段之油狀粗產物溶於1 0毫升曱醇中，與1毫升水 及2 50愛克草酸二水合物混合，且加熱至6〇。〇歷時1小時。 操作時，以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉溶液及 飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。 所得粗產物在矽膠（溶劑混合物：環己烷/乙酸乙酯=8/2)上 本紙張尺度適用( CNS ) A4規格（2iGx 297i l·—.ί」----^衣丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1288138 A7 --~___!Z____ 五、發明説明（50 ) 層析分離。獲得熔點67-73。(：之2氟·8β_乙烯基-雌」，3 5(10)-三晞-3,17β-二醇（15 毫克，18%)。 實例1 6 3,17β-雙（四氫吡喃_2_基氧基卜8β_乙烯基_雌丨，3,5(ι〇卜三烯 -2-醇 在氬氣下，將3毫升1·3 Μ第二丁基鋰溶液逐添於冷卻至 -78 C足含120毫克3，17β-雙（四氫吡喃基氧基）-8卜乙烯 基-雌1，3,5(10)-三烯之4毫升THF溶液中，使其攪拌30分鐘 ，接著依次添加〇 · 5毫升硼酸三甲酯。升溫至〇°c並攪拌2小 時，接著添加2毫升3N氫氧化鈉溶液及i毫升3〇%過氧化氫 ’最後再於室溫攪摔4小時。 /扣合物以水稀釋’添加飽和亞硫酸氫鈉溶液，以甲基第 三丁基醚萃取數次，收集之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌 ’以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。蒸發之殘留物在矽膠（ 溶劑混合物··正-己烷/乙酸乙酯=9 ··丨）上層析，獲得65毫克 (52%)無色油狀3，17β-雙-(四氫吡喃-2-基氧基）-8β -乙烯基-雌 1，3,5(1〇)-三烯-2-醇。 8β-乙晞基-雌ι，3,5(10)-三烯- 2,3,17β-三醇 將上一階段之油狀產物溶於3毫升甲醇中，與〇.3毫升水 及50毫克草酸二水合物混合，且加熱至6〇°C歷時丨小時。 操作時，以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉溶液及 飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，且眞空蒸發濃縮。 獲得熔點82-85X：(分解）之黃色粉末8β -乙烯基-雌1,3,5(10)-三烯-2,3，17β-三醇（38毫克，95%)。 _ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1288138 A7 五、發明説明（51 ) 以酸將3 -甲氧基-1 7 -(四笱t卜去9 | - 及吡喃-2_基氧基）-雌三烯及-四晞 趟斷裂成對應之17-醇之—般操作說明 $ 1 .〇毫莫耳類固醇溶於22謇斗石航丄 、22笔升丙酮中，且在室溫與1.5毫升 4:鹽酸搜掉3小時。若此過程中轉化不完全，則溶液再加 ，典至50C歷時U小時。接著，以2〇毫升水稀釋，以二氣甲 =取數次，收集之有機相以硫酸鎂脱水，且以旋轉蒸發 态蒸除溶劑。製得泡狀之粗製17_羥基化合物，且立即進一 步處理。 以酸謂副將3-甲氧基K四氯吨喃丄基氧基卜雄三缔 及-四晞醚斷裂成對應之3，17_二醇之一般操作説明 1.0毫莫耳類固醇溶於15·20毫升無水甲笨中，冷卻至代 二且在氬氣下小心地與3·ϋ毫升DIBAH混合。反應混合物緩 f又回’儿，且在该溫度維持3 · 5小時。接著，依序將1 〇毫升乙 醇、10¾升乙醇-水混合物（v/v=1/1) & 1〇毫升半濃鹽酸謹愼 著滴加於冷卻至〇°C之溶液中，且以乙酸乙酯萃取數次。收 集之有機相以水洗滌至中性，以硫酸鎂脱水，且於旋轉蒸 發器中蒸發至乾。產率在90至99%間。 --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -54 本紙張尺度適用中HD家標準（CNS ) A4規格（2iQx297公廣） 1288138 A7 B7 五、發明説明 (52 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 l^^^a?itc^^" R. P. Stein, G. c· Bux by, R. c. SUH. Smith p料赠盡斗 fcs 349 J 08? ♦ fljg,奢 1/20/1970。 -|1^潋]3恭 I ιυ^^βΗτα ZJ··刀=Me SI: R = H ·

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8a: R = Me 引：R = H

1} D1BAH. rt 2)Η4,Δ i- DHP/ Η*

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〇ηη·ό -55- 本紙張尺度適(用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288138 A7 B7 五、發明説明（53

3 UIPJCfi^TQ

11a:刀=Η 引：R = F

〇工

IQa:刀=Η 引：R =*τι

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15a: 9αιΗ 15b: 9β_Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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R R 14a:刀=H Ub: R = F

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〇THP 本紙張尺度Μ用.中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐,) 1288138 Α7 Β7 五、發明説明（54 ) H〇m Η〇-〇9τ ΙΠΤΜ = h〇-39T Bp〇H〇-幻9T 3下出 [:乂烈] e UiP^6HT<J Η 221CT:o〒工'5〇工

22a 22b 22b 9α’Η, ·16α,〇Η 9α·Η'6β-〇Η 9〒H. 16a-0H

δχ INJla: 9ai 21? 9β-Η 吟 16α-ΟΗ^16β—

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2Qa: 16a-〇H 2Qb: IGp丨OH

19a: 16α-〇Η 19b: 1S0H f # I

VOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張 尺度1用中國國家 18

-0H -57- 標準（匸奶）八4規格（2丨0乂297公釐） 公告本 申請曰期 案 號 類 別 泠/A 090108786 1288138，-Hr ' A4 C4 C〇7^ 1/^4-i/^ AA\t, ^：^ (以上各欄由本局填註） 中文說明書替換頁(92年9月） 發曰男

中 文 —、發明么猶 新型名％ —--- 英 文 姓 名 國 籍 β、發明人 一創作人 住、居所 姓 名 (名稱f 國籍 三、申請人 欠紱張尺唐適用 2表i 1.歐拉夫彼德斯 OLAF PETERS 3.依那索依姆 ΙΝΑ ΤΗΙΕΜΕ 1.-4.均德國 德國柏林市木勒街178號 1.瑪吉 MAGER 新型 I矛丨J説明書

以經取代三烯甲轉作為具選擇活性的雌激素 SSSs^^^^SELECTIviLY ACTIVE

2·亞歷山大西爾利斯 ALEXANDER HILLISCH 4·瓦爾特依利格 WALTER ELGER 1·德國真妮市畢尼斯特路22號 2·德國真妮市希爾德斯特路28號 3·德國吉瑞奇市索希羅路12號 4·德國柏林市索利默羅利路ub路 德商先靈公司 SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT 德國

2.克羅斯博士 DR. KLOSE 裝 訂 線 國國豕榡準(CNS) A4規格(210X297公茇）

Claims (1)

1288^3屬01〇8786號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年1月）六、申請專利範園

gp年〖月Μ日修⑻正本

種式I之8β·取代之雌-1，3,5(10)-三烯衍生物， R12

其中 R2 代表氫原子； R3代表0Η或CN6烷氧基； R6及R7各代表氫原子； r6’及R7’彼此獨立代表氫原子； R'代表Ci-5烷基、c2-5烯基或_C(0)H ; Rji代表氫原子、或與Rn_起形成—c(0); Rl1,代表氫原子或與R9 一起形成<(〇); Rl1代表氫原子； Rl2代表氫原子； R15代表氫原子或與R15—起代表額外化學鍵； 代表氫原子或與尺14 一起代表額外化學鍵，· R 代表氫原子； R及R16彼此獨立代表氫原子； C2-6炔基或CF3 ; R”代表氫原子-〇、〇H、Ci_6烷基 ί紙張尺度適用中國國冢標準(CNS) A4規格(210χ_·297公釐）_一- 六、申請專利範園 尺17代表氫原子； 但式I化合物中下列除外： R 為羥基或甲氧基，及同時 r2 代表氫原子， R、R6、R7及R7·於各例中代表氫原子， r8代表甲基， r9代表氫原子，或 R9及R1〗一起代表 R及R12於各例中代表氫原子， 、R 、R 、R 6及以16於各例中代表氫原子，及 R代表β-羥基及R17·代表氫原子。 2·如申請專利範圍第！項之式取代之雌·丨3 婦衍生物，其在位置9(11)或14(15)具有一雙鍵或於位= 14(15)具有兩個雙鍵。 3·如申請專利範圍第！項之式卜取代之雌 烯衍生物，其中 ，， 一 R為說基及R17為氫原子。 4·如申請專利範圍第！項之式；[之8卜取代之雌 婦衍生物，其中 R代表氫原子；R】7及R〗7·各代表氫原子及所有其他取 代基可具有式I所述定義。 5·如申凊專利範圍第1項之式I之8β-取代之雌- i，3,5(；i〇)_二 婦衍生物，為： 8β-乙烯基雌-1，3,5(10),9(11)-四烯-3,17β-二醇、 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐〉 A BCD 1288138 六、申請專利範圍 3-甲氧基-8β-乙烯基雌-1，3,5(1〇)，9(11)-四烯-170-醇、 8β-(2’，2，-二氟乙烯基）雌-1，3,5(10)，9(1 1)-四烯·3，17β-二醇、 8 0-(2’，2，-二氟乙烯基）-3-甲氧基雌-1,3,5(1〇)，9(11)-四 烯-17β-醇、 8β-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 3-甲氧基-8β-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯·17β-醇、 8 0-(2’，2’-二氟乙烯基）雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇、 ββ-Ρ1，〕1-二氟乙烯基）-3-甲氧基雌-1，3,5(10)-三烯 -17β-醇、 8β-乙基雌-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 8β-乙基-3-甲氧基雌-1，3,5(10)-三烯·17β-醇、 8β-乙烯基雌二醇-3-胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌二醇-3，17-二胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌二醇-3-(Ν-乙醯基）胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌错酮-3-胺磺酸酯、 8β-乙烯基雌错酮-3-乙酸酯、 8β-乙烯基雌三醇、 8β-乙烯基雌三醇-3-胺磺酸酯、 8β-甲基雌错酮-3·胺磺酸酯、 8β -曱基雖三醇、 8β-(丙-(Ζ)-烯基）雌二醇、 8β-(正丙基）雌二醇、 8β-乙炔基雌二醇、 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） Λ BCD 1288138 六、申請專利範園 17α-乙炔基·8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 17α-甲基-8β-乙稀基雌-1,3,5(10)-三稀-3，17β-二醇、 ba-氟·8β-甲基雌」，3,5(1〇)-三烯 _3，17β-二醇、 8β-乙烯基雌-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇、 8β·甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3，17α-二醇、 8β-乙烯基雌二醇二乙酸酯、 8β-甲基雌二醇二乙酸酯、 8β-乙稀基雌二醇-17-纈草酸酯、 170-乙醯氧基-8 0-乙烯基雌-1，3,5(1〇)-三烯-3-醇、 8β-乙烯基·9β-雌-ΐ，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、 8β-乙基-9β-雌-1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇。 6· 種用於治療男性及女性之雌激素缺乏誘發之疾病及病 況之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之式I之 8β-取代之雌-1，3,5(10)-三烯衍生物及醫藥可相容載劑。 7·如申凊專利範圍第6項之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第2項之式I之8β-取代之雌-l，3,5(10)-三烯衍生物。 8·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第3項之式I之8β-取代之雌-1,3,5(10)-三烯衍生物。 9·如申睛專利範圍第6項之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第4項之式1之8β-取代之雌·1，3,5(10)-三烯衍生物。 10.如申味專利範圍第6項之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第5項之式1之80·取代之雌β1，3,5(1())_三烯衍生物。 11·如申凊專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用以治療停經 期及停經後徵候群。 -4- 本紙張尺度適财® g鮮(⑽）Μ體(21()X297^Jp· ' '一

、申請專利範園 12·如申請專利範圍第6項之 期及男牲停經後徵候群。μ、、且6物，其係用以治療停經 13·如申請專利範圍第Π項之醫 治療熱閃、睡眠干擾、刺，、、、、且合物，其係用以預防及 縮、及激素缺乏誘發之情 u情變化、失禁、陰道萎 14·如申請專利範圍第13項之醫'藥^ 治療泌尿道疾病。 /、、、且5物，其係用以預防及 w預防及治 16·如申請專利範圍第15項之 治療胃腸道㈣及出血疾病^‘且合物’其係用以預防及 .如申凊專利範圍第16項之醫荜έ人 治療贅瘤形成。 '、、，且a物，其係用以預防及 以體外治 申請專利範圍第6項之醫藥 療男性生育力。 口物/、係用於 19·如申請專利範圍第6項之 療男性生育力。 —1，^物，其係用於以體内治 係用於以體外治 2〇.如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其 療女性生育力。 以體内治 21·=請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於 療女性生育力。 I::， 23.如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於治療因手 -5- 本紙張尺度相频摩29_ 2

Ί椅、磐藥 JL> ’、S /、他方式引起之卵巢功能不全時之激素缺乏 誘發之徵候群。 申月專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 Μ療激$缺乏誘發之骨質流失。 、申月專利範圍第24項之醫藥組合物，其係用於預防及 治療骨質疏鬆症。 申吻專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 療心臟血管疾病。 申叫專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 療血管疾病。 申月專利範圍第27項之醫藥組合物，其係用於預防及 治療動脈硬化。 9.如申明專利範圍第27項之醫藥組合物，其係用於預防及 治療贅生性肥大。 3〇.如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 療激素缺乏誘發之神經退化疾病。 31. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 療阿滋海莫氏疾病及激素缺乏誘發之記憶及學習能力損 害。 、 32. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於治療發炎 疾病及免疫系統疾病。 33. 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於預防及治 療良性前列腺肥大（BPH)。 34· —種醫藥組合物，其包含一具結構部分”卜取代之雌 -6- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1288138

，（1 〇)二浠結構部分）之化合物，

印專利範圍第34項之醫藥組合物，其中該化合物具 36+由t其對骨路而非對子宮之雌激素活性之解離作用。 •二Μ專利範圍第34或35項之醫藥組合物，其中該化合 物包含式II，之結構部分：

(Π.) 〇 37· —種用於治療雌激素缺乏誘發之疾病及病況之醫藥組合 物，其含有至少一種如申請專利範圍第丨至5項中任一項 之化合物以及醫藥可相容載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)