UA79073C2 - 8- hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens, pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
8- hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens, pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA79073C2 UA79073C2 UA2002118922A UA2002118922A UA79073C2 UA 79073 C2 UA79073 C2 UA 79073C2 UA 2002118922 A UA2002118922 A UA 2002118922A UA 2002118922 A UA2002118922 A UA 2002118922A UA 79073 C2 UA79073 C2 UA 79073C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- atom
- diol
- radical
- Prior art date
Links
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title abstract description 37
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 159
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 107
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 45
- -1 polymethyleneimino group Polymers 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000543 ovarian dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 10
- PAWALTXRSMCTAC-ODTHDHSBSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(O)=O PAWALTXRSMCTAC-ODTHDHSBSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims 2
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims 2
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- PAZNMSHBVDFVSA-NNYOOSKESA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-2,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(C)C(O)=C1 PAZNMSHBVDFVSA-NNYOOSKESA-N 0.000 claims 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 abstract description 35
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 abstract description 34
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 31
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N estratriene group Chemical class C[C@@]12C=CC=C1C1=CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-triene group Chemical class C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZWJFSRFBGRSELU-GXVUKSBBSA-N 2-[[(9r,10s,13s)-3-methoxy-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]oxy]oxane Chemical class C=1([C@@]2(C)CC[C@H]3C(C2=CC=1)=CCC1[C@@H]3CCC(C1)OC)OC1CCCCO1 ZWJFSRFBGRSELU-GXVUKSBBSA-N 0.000 description 2
- VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- ZZIALNLLNHEQPJ-UHFFFAOYSA-N coumestrol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C1=C2OC2=CC(O)=CC=C12 ZZIALNLLNHEQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NDKCEZHDQSCURU-VHSSKADRSA-N (9r,10r,13r)-13-methyl-2,3,4,9,10,12-hexahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical class C([C@@H]12)CCCC1=CC=C1[C@@H]2C(=O)C[C@@]2(C)C1=CC=C2 NDKCEZHDQSCURU-VHSSKADRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULZRWXSBDAFFD-QBXFWIFKSA-N 2-[(9R,10S,13S)-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]acetic acid Chemical class C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(CC(=O)O)C1=CC=C2 IULZRWXSBDAFFD-QBXFWIFKSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000013258 ApoE Receptor knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000309551 Arthraxon hispidus Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014756 Endometrial hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- KNQMDKYLCOCVTE-FOSLCNLBSA-N [(9R,10S,13S)-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methanediol Chemical class C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C(O)O)C1=CC=C2 KNQMDKYLCOCVTE-FOSLCNLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229910021419 crystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N diethylaluminum Chemical compound CC[Al]CC CQYBWJYIKCZXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000003719 estrone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical class ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L steroid c Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2CC(OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)CC2(C)C(CCC23C)C1C3CC(O1)C2C2(C)OC1OC2CC(C(C)C)=C(C)C IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук як фармацевтичних діючих речовин, які іп міго мають більш високу 2 афінність до естрогенних рецепторів у препаратах із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів у препаратах з матки щурів і дія яких іп мімо переважно спрямована на кісткову тканину, а не на матку, і/або які мають яскраво виражену дію у відношенні стимуляції експресії 5НІТ за-рецепторів і -переносників, одержання таких сполук, їх терапевтичного застосування і фармацевтичних лікувальних форм, які містять ці нові сполуки. Подібні хімічні сполуки в цілому представляють собою стероїдні естрогени нового 70 типу з вибірною дією у відношенні певних тканин.
У терапії естрогени добре зарекомендували себе при лікуванні зумовлених гормональною недостатністю захворювань і мають захисну дію на кісткову тканину, головний мозок, судини й інші органи і системи.
Ефективність естрогенів при лікуванні зумовлених гормональною недостатністю симптомів, таких як припливи, атрофія органів-мішеней для естрогену і нетримання, а також їх успішне застосування в терапії для 12 попередження зниження кісткової маси в жінок у пери- і постменопаузальний період, є підтвердженим і загальновизнаним фактом (СОгаау і ін., Апп. Іпіегп. Мед. 117, стор.1016-1037 (1992)). Так само в літературних джерелах підтверджується і той факт, що естрогензамісна терапія в жінок у постменопаузальний період або у жінок з зумовленою іншими факторами дисфункцією яєчників знижує ризик серцево-судинних захворювань у порівнянні з жінками, що не зазнавали естрогенної терапії |Сгаду і ін., див. вище). 20 Останні дослідження підтверджують, крім того, наявність у естрогенів захисної дії у відношенні нейродегенеративних захворювань, таких, наприклад, як хвороба Альцгеймера |Непдегвоп, Меийгоіоду, 48 (доповнення 7) стор.527-535 (1997); Вігде, Меийгоіоду, 48 (доповнення 7), стор.536-541 (1997)), а також захисної дії у відношенні функцій головного мозку, таких як функція пам'яті і навченість, відповідно пізнавальна здатність |МсЕмеп і ін., Мешигоіоду, 48 (доповнення 7), стор.58-515 (1997); Зпегміп, МейгоІоду, 48 с 25 (доповнення 7), стор.521-526 (1997)), а також у відношенні зумовлених гормональною недостатністю перепадів (3 настрою (емоційної лабільності) ІНаїбгеїсй, Мешгоіоду, 48 (доповнення 7), стор.516-520 (1997).
Крім цього була підтверджена ефективність естрогензамісної терапії в зниженні захворюваності раком ободової і прямої кишки ІСаїе Е.Р. і ін., 9. МаїЇ. Сапсег Іпві. 87, стор.517-523 (1995).
При звичайній естроген- або гормонзамісної (ГЗТ) терапії застосовують природні естрогени, такі як о 30 естрадіол і кон'югировані естрогени з кінської сечі, або індивідуально, або в сполученні з гестагеном. -
Замість природних естрогенів можуть використовуватися також отримані етерифікацією похідні, такі, наприклад, як 17 Д-естрадіолвалерат. При гормонзамісній терапії через стимулювальну дію використовуваних естрогенів на о ендометрій, що пов'язано з підвищеним ризиком раку ендометрію (Напар 5., Ат. У. Орзвівї. Супесо!., 166, Ге) стор.1986-1992 (1992)), переважно застосовують комбіновані препарати на основі естрогену/гестагену. Хоча 32 тГестагенний компонент у комбінації естроген/гестаген і запобігає гіпертрофії ендометрію, проте застосування т гестагенвмісного комбінованого препарату пов'язано також з появою проміжних кровотеч.
Більш новою альтернативою комбінованим препаратам на основі естрогену/гестагену є естрогени з вибірною дією. Дотепер під подібними естрогенами з вибірною дією маються на увазі сполуки, які внаслідок їх « антиутеротрофної (тобто антиестрогенної) часткової дії впливають за типом естрогену на головний мозок, З7З кісткову тканину і судинну систему, але не виявляють проліферативної дії на ендометрій. с Один із класів речовин, властивості яких частково відповідають необхідному набору властивостей, які "з повинен мати естроген вибірної дії, становлять так звані "селективні модулятори естрогенних рецепторів" (СМЕР) ІК.Р. Кашйтап, Н.О. Вгуапі, ОМАР, 8(9), стор.531-539 (1995). При цьому мова йде про часткові агоністи естрогенних рецепторів, які належать до підтипу естрогенних рецептор-альфа "ЕКо". Однак речовини - 15 цього типу неефективні при терапії гострих приступів таких хворобливих станів, що проявляються в постменопаузальний період, як, наприклад, припливи. Як приклад СМЕР можна назвати ралоксифен, який (Се) відносно недавно був дозволений до застосування при такому показанні, як остеопороз. о Естрогенний рецептор-бета (ЕКД)
Порівняно недавно був виявлений другий підтип естрогенних рецепторів, які позначили як естрогенні -і рецептор-бета (ЕКДВ) (Киїрег і ін., Ргос. Май. Асай. Зсі.,, 93, стор.5925-5930 (1996); Мовзеїтап, Оі)кета, с» Берз ІеЦеге 392, стор.49-53 (1996); Тгтетріау і ін., Моїіесшаг Епдосгіпоїосду, 11, стор.353-365 (1997)|.
Характер експресії рецепторів ЕКД відрізняється від такого рецепторів ЕК о, ІКиїрег і ін., Епдосгіпоіоду, 138, стор.863-870 (1996)). Так, зокрема, у передміхуровій залозі щурів рецептори ЕКрД переважають над рецепторами ЕКо, тоді як у матці щурів рецептори ЕК ж переважають над рецепторами ЕКр. У головному мозку були виявлені ділянки, у яких експресуються тільки естрогенні рецептори, що належать до одного з обох підтипів
Ф, Ізпицагое і ін., Зіегоїдв, 61, стор.678-681 (1996); Гі і ін., Меигоепдосгіпоіоду, 66, стор.63-67 (1997)). Рецептори ЕКД ко експресуються, зокрема, у тих ділянках, які відповідають за пізнавальний (когнітивний) процес і емоційний стан ("настрій") (Зпиагие і ін., У. Сотрагаїйме Меийгоіоду, 388, стор.507-525 (1997). 60 Молекулярними мішенями для рецепторів ЕК р у цих ділянках головного мозку могли б служити 5ЗНТоа-рецептор і переносник серотоніну (б. РіпкК і В.Е.Н. З! итпег, Майшге, 383, стор.306 (1996); В.Е.Н. Зутпег і ін., МоїІесціаг Вгаіїп Кезеагсй, у друці (1999))Ї. Нейротрансміттер серотонін (5-гідрокситриптамін, 5НТ) бере участь у регуляції багатьох процесів, перебіг яких може бути порушений в період менопаузи. Так, зокрема, вплив менопаузи на емоційний стан і пізнання пов'язують із серотонінергічною системою. Естрогензамісна 65 терапія зарекомендувала себе як ефективний шлях лікування подібних пов'язаних з естрогенною недостатністю розладів, що, можливо, зумовлено модуляцією експресії рецепторів і переносників серотоніну.
До числа інших органів і систем організму з порівняно високим рівнем експресії рецепторів ЕК Д належать кісткова тканина (Опое У. і ін., Епаосгіпоїюду 138, стор.4509-4512 (1997)), судинна система (|Кедівіег Т.С.,
Адатез М.К., У. З(егоїд. Моїес. ВіоІ., 64, стор.187-191 (1998)), сечостатевий тракт |(Киїрег 0.9У.М. і ін., Епдосгіпоіоду, 138, стор.863-870 (1997)), шлунково-кишковий тракт |СатрреїІ-Тпорзоп, ВВКС, 240, стор.478-483 (1997)), а також яєчко |МовззеІтапп 5. і ін., Рерв. ей, 392, стор.49-53 (1996)), включаючи сперматиди
ІЗПпидгое ії ін., біегоїдз, 63, стор.498-504 (1998)). Подібний розподіл рецепторів у тканинах свідчить про те, що естрогени регулюють функції органів через рецептори ЕКД. Функціональна роль рецепторів ЕКД у цьому відношенні підтверджується також дослідженнями на ЕК о-нокаутних (ЕККО-) відповідно на ЕКр-нокаутних 70 (ВЕККО-) мишах: у ЕККО-мишей після оваріектомії спостерігається зменшення кісткової маси, якому можна запобігти за рахунок естрогенного заміщення |Кітбго і ін., Абвігасі ОК7-4, Епдосгіпе Зосієїу Меейпод Мем
ОпПеапз, 1998). Так само естрадіол інгібує у кровоносних судинах самок ЕККО-мишей проліферацію клітин середньої оболонки кровоносних судин і клітин гладенької мускулатури (аїтай М.О. і ін., Майте Медаісіпе, З, стор.545-548 (1997)). Подібна захисна дія естрадіолу опосредковується в ЕККО-мишей можливо рецепторами 75 ЕРКрД.
Спостереження, що проводилися на РЕККО-мишах, вказують на той факт, що рецептори ЕК Д виконують певну функцію в передміхуровій залозі і сечовому міхуру: у самців мишей старшого віку виявляються симптоми гіперплазії передміхурової залози і сечового міхура (|Кгтеде .Н. і ін. Ргос. Май. Асай. Зсі., 95, стор.15677-15682 (1998). Крім цього в жіночих (ирайп 0.8. і ін., Ргос. Май. Асай. Зсі.,, 90, стор.11162-11166 (1993)) і чоловічих (Незз В.А. і ін., Майшге, 390, стор.509-512 (1997)| особин ЕККО-мишей, а також у жіночих особин ВЕККО-мишей (|Кгеде .Н., 1998) виявляються порушення репродуктивної функції, тобто безплідність. Цим підтверджується важлива роль естрогенів, яку вони відіграють у збереженні яєчком і яєчниками їх функцій, а також у збереженні репродуктивної здатності.
Вибірна дія естрогенів на певні органи-мішені можна забезпечити з урахуванням різного розподілу обох с 29 підтипів ЕК-рецепторів у тканинах, відповідно в органах за рахунок застосування лігандів, специфічних у Ге) відношенні певного підтипу рецепторів. Речовини, дія яких у досліді іп мійго із зв'язування з рецепторами переважно спрямована на ЕК р-рецептори, а не на ЕКо-рецептори, описані в Киїрег і ін. ІКиїрег і ін.,
Епдосгіпоїсду, 138, стор.863-870 (1996)). Вибірна дія лігандів, здатних специфічно зв'язуватися з естрогенними рецепторами певного їх підтипу, на чутливі до естрогену параметри іп мімо дотепер не було о виявлено. ча
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати сполуки, які іп мйго мали би вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними рецепторами в препаратах із передміхурової о залози і матки щурів, а іп мімо мали би вибірковість переважно у відношенні впливу на кісткову тканину, а не ду впливу на матку. Такі сполуки повинні мати іп мйго більш високу афінність до естрогенних рецепторів у 3о препаратах із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів у препаратах з в матки щурів, а іп мімо потенційно повинні мати більш ефективну дію, що запобігає зумовленому гормональною недостатністю зменшенні кісткової маси, у порівнянні зі слимулюючою дією на матку і/або мати яскраво виражену дію у відношенні стимуляції експресії 5НТ4-рецепторів і -переносників. «
Крім цього згідно із даним винаходом повинен бути забезпечений такий взаємозв'язок між хімічною З 0 структурою і характерною для неї дією, що дозволило б одержати сполуки з описаним вище набором с фармакологічних властивостей, тобто з більш високим естрогенним впливом на кісткову тканину в порівнянні з з» впливом на матку.
Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою 8В-заміщених естра-1,3,5(10)-триєнових похідних загальної формули Г й в" т и" -І в в 1 те (Се) т ій ФІ, ка щевови в І-Й - 50 де ще с» (з, у якій
В2 означає атом водню, атом галогену, залишок В 79- або К18-О-, де
В"8 представляє собою атом водню або насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або (Ф) розгалуженим ланцюгом, що містить до 6 атомів вуглецю, ка трифторметильну групу, групу В 9505-О-, де
В" представляє собою групу В?ОВМ, у якій 60 220 їв! незалежно один від одного означають атом водню або С.-Свалкіл, групу СОКУ, у якій 222 представляє собою необов'язково заміщений, насичений або до трикратно ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 10 атомів вуглецю, бо необов'язково заміщений С 3-Сциклоалкіл, необов'язково заміщений С /-Сі5циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений арильний, гетероарильний або аралкільний залишок або разом з М-атомом означає поліметиленіміногрупу з 4-6 або С-атомами морфоліногрупу,
ВЗ означає групу К"8-0-, К950.-0- або -0О-С(О)К??, де кожний з КЗ, "З і 2 має вказане у визначенні радикала КВ? значення, причому ЕК "З додатково може представляти собою арил, гетероарил або аралкіл, 25 В кожний означає атом водню або спільно означають додатковий зв'язок, 25 ї В" незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К18-О-, К7950-О- або -822, де кожний з В8, ВЗ | 222 має вказане у визначенні радикала К2 значення,
ВЗ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, то В? означає атом водню, насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, або разом з В" означає додатковий зв'язок,
В" означає атом водню або разом з КЕ? або разом з ЕК? означає додатковий зв'язок,
В" означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю 75 галогенований (Е, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -Х-К У, де
Х представляє собою атом кисню або сірки, а
ВУ представляє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю,
В": означає атом водню або разом з ЕК"! означає додатковий зв'язок, 20 В" означає атом водню або разом з Б"? означає додатковий зв'язок,
В "5 означає атом водню або разом з В "" або разом з К./? означає додатковий зв'язок,
В" означає атом водню або разом з В"? означає додатковий зв'язок,
В" їв незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К"9-0-, К"2505-О- або су 25-82, де кожний з ВК", ВЗ | 222 має вказане у визначенні радикала К2 значення, о
Ві В попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К"У50.-О-, групу КЗ ї групу -С(О)К?2 або -О-С(ОВ??, групу К"9-О- і групу К"З- або групу 2'8-0- і групу -9-С(0О)К2?2, при цьому в усіх випадках кожний з БК"З, Б"? їі 2 має вказане у визначенні зо радикала К2 значення, або о
Ві В спільно означають групу «СЕЗ 24, у якій в.
ВЗ | т? незалежно один від одного представляють собою атом водню й атом галогену або спільно (су представляють собою атом кисню, призначених для лікування зумовлених естрогенною недостатністю захворювань і станів. Ме. 35 Можливі замісники біля б-го, 7-го, 9-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку че можуть знаходитися в о- або р-положенні.
Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу переважними для застосування сполуками загальної формули ! є сполуки, у яких «
В2 означає атом водню або галогену або гідроксигрупу, 40 ВЗ означає групу К"8-0-, К950.-0- або -0О-С(О)К??, де кожний з КЗ, "З і 2 має вказане у визначенні т с радикала КВ? значення, причому Б "З додатково може означати арил або аралкіл, » ВЗ Її В кожний означає атом водню, 2 означає атом водню, гідроксигрупу або групу К22 у вказаному у визначенні радикала Р значенні,
В" означає атом водню, атом галогену, групу К78-0О-, К19805-О- або -222, де кожний з В"З, ВЗ має - вказане у визначенні радикала В? значення,
ВЗ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим іш або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, («в») В? означає атом водню або разом з ЕК"! означає додатковий зв'язок, - 20 В" означає атом водню або разом з РЕ? означає додатковий зв'язок,
В" означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю с» галогенований (Е, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -Х-В 18, де
Х представляє собою атом сірки, а
В" представляє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, (Ф; В", В 75 в 75 кожний означає атом водню, г В означає атом водню, атом галогену, групу В73-0-, Б"980.-0- або -22?, де кожний з ВЗ, ВЗ і 2? має вказане у визначенні радикала В? значення, бо Ві В попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К"У50.-О-, групу КЗ ї групу -С(О)К?2 або -О-С(ОВ??, групу К"9-О- і групу К"З- або групу 2'8-0- і групу -9-С(0О)К2?2, при цьому в усіх випадках кожний з БК"З, Б"? їі 2 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або ве Ві В спільно означають групу -«СВЗВ2Я, де
ВЗ її незалежно один від одного означають атом водню й атом галогену або спільно представляють собою атом кисню.
В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу пропонується застосування тих сполук загальної формули Г, у якій
В2 означає атом водню або фтору або гідроксигрупу,
ВЗ означає групу К8-0-, К9805-0- або -0О-С(ОВ2?, де кожний з Б'З, В" і 2? має вказане у визначенні радикала К2 значення, причому В "З додатково може означати арил або аралкіл,
ВЗ Її В кожний означає атом водню, 25 означає атом водню або гідроксигрупу, то В" означає атом водню, атом фтору або хлору, групу БК 79-0-, К19805-О- або -К22, де кожний з В'8, ВЗ і 22 має вказане у визначенні радикала К? значення,
ВЗ означає необов'язково частково або повністю фторований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл,
ВЕ? означає атом водню або разом з К! означає додатковий зв'язок,
В" означає атом водню, атом фтору або хлору, насичену Сі-Слалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, групу -Х-В 8, де
Х представляє собою атом сірки, а
В" представляє собою насичену С.-Сзалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, хлорметил або хлоретил, 272, "Я вої в кожний означає атом водню,
В" означає атом водню, фтору або хлору або групу К"9-О або -К22, де кожний з КЗ | 22 має вказане у визначенні радикала 22 значення, сч
ВТ В попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К"У50.-О-, групу КЗ ї групу -С(О)К?2 або -О-С(ОВ??, групу К"9-О- і групу К"З- або групу і9) 2'8-0- і групу -9-С(0О)К2?2, при цьому в усіх випадках кожний з БК"З, Б"? їі 2 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або
Ві В спільно означають групу -«СВЗВ2Я, де Ше
ВЗ її незалежно один від одного означають атом водню й атом галогену або спільно представляють - собою атом кисню.
Згідно із ще одним варіантом пропонується застосовувати 8 р-заміщені естра-1,3,5(10)-триєнові похідні о загальної формули Г!, у якій кожний з В9, 87, 9, В", В, в5, 5 Її В/5 означає атом водню або кожний з БУ, ФІ
В", в в в5 в!б означає атом водню, БО і В"! спільно означають додатковий зв'язок, а всі інші М замісники мають вказані в п.1 значення.
Якщо естратриєнові похідні загальної формули ! містять у В-, С- і/або О-кільці додаткові подвійні зв'язки, то в цьому випадку в положенні 9(11), 14(15) або 15(16) є присутнім один подвійний зв'язок або у положеннях 9(11) і 14(15), відповідно 15(16) присутні два подвійні зв'язки. «
В іншому варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються застосування естратриєнових похідних в с загальної формули !, у якій В 17 ії 7 попарно означають групу К79-0О- і групу В"З- або групу К"8- і групу ц -0-Ф(0)К 22. де кожний з В"З | 222 має вказане у визначенні радикала К2 значення. ня З числа цих вказаних останніми сполук у свою чергу переважні ті гонатриєнові похідні, у яких ВТ і ВТ означають гідроксигрупу й атом водню, С4-Слалкіл або Со-Слалкеніл, і насамперед сполуки, у яких ВТ і ВТ означають гідроксигрупу й атом водню, метил, етиніл або проп-1-ініл. - Крім цього згідно із ще одним можливим варіантом В 5 означає групу К18-О- або К1980.-О-, де кожний з КЗ (се) і В"? має вказане у визначенні радикала В2 значення, кожний з Б 7 ії 7 означає атом водню, а всі інші о замісники мають значення, вказані вище для загальної формули Г.
Згідно із даним винаходом переважно застосування одного або декількох сполук з наступної групи, яка -о 70 включає сю» 8р-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол,
З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол, 8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол,
З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-ол, 8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол, і) З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол, іме) 88-(2,2-дифторвініл)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол, 88-(22-дифторвініл)-З-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол, 60 Зр-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол,
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол, 88-(2,2-дифторвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол, 88-(22-дифторвініл)-З-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол, 8р-етилестра-1,9,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, 65 8р-етил-З-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-ол,
8р-вінілестрадіол-3-сульфамат, 8р-вінілестрадіол-З,17-дисульфамат, 8р-вінілестрадіол-3-(М-ацетил)сульфамат, 8р-вінілестрон-3-сульфамат, 8р-вінілестрон-3З-ацетат, 8р-вінілестріол, 8р-вінілестріол-3-сульфамат, 8р-метилестрон-3-сульфамат, 70 8р-метилестріол, 8р-(проп-(2)-еніл)естрадіол, 8р-(н-пропіл)естрадіол, 8р-етинілестрадіол, 17о-етиніл-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, 17о-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-З,17 р-діол, 1бо-фтор-8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол, 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 о-діол, 8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 о-діол, 8р-вінілестрадіолдіацетат, 8р-метилестрадіолдіацетат, 8р-вінілестрадіол-17-валеріанат, 17 Д-ацетокси-8р -вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, 8р-вініл-9р-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, с 29 8р-етил-Ур-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол. Ге)
Інші можливі варіанти здійснення даного винаходу представлені в залежних пунктах формули винаходу.
Крім вказаного вище застосування сполук загальної формули І об'єктом винаходи є також самі ці сполуки загальної формули І. При цьому мова йде про сполуки загальної формули Г!, за винятком тих сполук загальної формули Г, у яких о
Зо ВЗ означає гідрокси-, метокси- або ацетильну групу й одночасно -
В? означає атом водню, о 29 в ВВ кожний означає атом водню,
ЕЗ означає метил, б
ЕЗ означає атом водню або -
ЗВ" спільно означають додатковий зв'язок,
ВТ їв? кожний означає атом водню,
ВЯ, 875 5, Вб | 16 кожний означає атом водню і « 20 В" її о в'б попарно означають В-гідроксигрупу й атом водню, р-(2-бромацетил)оксигрупу й атом -о с водню, р-ацетильну групу й атом водню або р-карбоксильну групу й атом водню або
Й Ві В спільно представляють собою атом кисню. "» Ця дисклеймована група сполук, які підпадають під загальну формулу !, уже відома з наступних патентних публікацій і літературних джерел:
ІЕК М2743, -І Гоз Магіпиз, О5 3806546,
Гоз Магіпиз, О5 3736345, ї-о Іов Магіпив, 05 3681407, ав! Гоз Магіпиз, О5 3501530,
Мадаїа Умаїаги, Магакі Ніговпі, ОР 45-024573,
Ше Мадаїа У/айаги, Кагакі Нігозпі, Такедамжма Випіспі, УР. 45-024139, с» Мадаїа Ууаїаги, Аокі Тешоти, Нагакі Ніговпі, УР. 45-004060,
Мадаїа Ууаїаги, Аокі Тешоти, Нагакі Ніговпі, УР. 45-004059,
Мадаїа Ууаїаги, Аокі Тешоти, Нагакі Ніговпі, УР 45-004058, закКаї Кіуозпі, Атетіуа Зпідео, Спет. Ріагт. Виї., 18(3), стор.641-643 (1970),
УозпіоКка Коціспі, Со біїспі, Нігада Кепіаго, Мікі Такціснпі, Спет. Рпагт. Виї, 21(11), стор.2427-2431 (1973), іФ) Тогі К., під ред. датев, Міміап Н.Т, Ногт. 5(егоїд5, Матеріали 3-го Міжнародного конгресу (1971), рік ко проведення 1970, стор.205-213,
Твикида Хозпізике, Зао Тотопіго, Зпіго Моїсо, Коуата Нігог2о, У. Спет. Зос. В, (4), стор.336-341 (1969), во ТвиКида Мозпіко, Магакі Нігозпі, Мадайа УУайаги, За Тотопіго, Зпіго Моїсо, Коуата Нігого, Спет. Іпа. (Гопдоп), (48), стор.2047-2048 (1967),
МакКаї Нізауозпіі, Коуата Нігог2о, Асіа СтузіайІоадг., 23(4), стор.674 (1967)|.
Разом з тим вибірна естрогенна дія відомих сполук і їх застосування в передбачених даним винаходом цілях дотепер не описано. 65 У літературі уже відомі естратриєни згадуються переважно як проміжні продукти, а також як естрогени у звичайному тлумаченні цього поняття або описується їх застосування в аналітичних методах.
У сполуках загальних формул І і Г, а також в описаних нижче субструктурах І і І атомом галогену завжди може бути атом фтору, хлору, брому або йоду, однак переважний у кожному випадку атом фтору. Крім цього замісником у 11рд-положенні може бути насамперед атом хлору.
Під вуглеводневими залишками, які можуть бути частково або повністю галогеновані, маються на увазі насамперед фторовані залишки.
Як приклад вуглеводневого залишку КЗ можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил і гексил.
Алкоксигрупи ОБУ у сполуках загальної формули І і ", а також в описаних нижче субструктурах ПП і Гу 70 кожному випадку можуть містити від 1 до 6 атомів вуглецю, при цьому переважні метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси- і трет-бутилоксигрупи.
Як представники С.-Свалкілу, вказаного в значеннях К 20 | В?!, можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил і неопентил.
Як представники вуглеводневого залишку ВК? з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до максимум 10 атомів вугледю, можна назвати серед інших метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил і децил, при цьому переважні метил, етил, пропіл і ізопропіл.
Як приклад перфторованих алкільних груп можна назвати трифторметил, пентафторетил і нонафторбутил.
Прикладами частково фторованих алкільних груп є 2,2,2-трифторетил, 5,5,5,4,4-пентафторпентил, 6,6,6,5,5,4,4,3,3-нонафторгексил і т.д.
Як приклад С3-Сциклоалкільної групи можна назвати циклопропіл, бутил, пентил, гексил або гептил
С./-Сі5циклоалкілалкільний залишок має в циклоалкільному фрагменті від З до 7 атомів вуглецю, а його типовими представниками є вказані безпосередньо вище циклоалкільні групи. Алкільний фрагмент містить до 8 атомів вуглецю. с
Як приклад С.-Сі5циклоалкілалкільного залишку можна назвати циклопропілметил, циклопропілетил, (3 циклопентилметил, циклопентилпропіл і т.д.
Під арильним залишком у контексті даного винаходу мається на увазі феніл, 1- або 2-нафтил, при цьому феніл переважний. Під арилом у всіх випадках мається на увазі також гетероарильний залишок. Прикладами гетероарильного залишку є 2-, 3- або 4-піридиніл, 2- або З-фурил, 2- або З-тієніл, 2- або З-піроліл, 2-, 4- і. або 5-імідазоліл, піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл або 3- або 4-піридазиніл. че
Як замісники арильного або гетероарильного залишку можна назвати серед інших метил, етил, трифторметил, пентафторетил, трифторметилтіогрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, о галоген (фтор, хлор, бром, йод), гідроксигрупу, аміногрупу, моно(С.-Свалкіл)-або ди(Сі валкіл)даміногрупу, де д) обидві алкільні групи є ідентичними або різними, і ди(аралкіл)яаміногрупу, де обидві аралкільні групи є ідентичними або різними. -
Під аралкільним залишком мається на увазі залишок, який у кільці містить до 14, переважно від 6 до 10,
С-атомів, а в алкільному ланцюзі містить від 1 до 8, переважно від 1 до 4, С-атомів. Так, наприклад, аралкільними залишками є бензил, фенілетил, нафтилметил, нафтилетил, фурилметил, тієнілетил і « піридилпропіл. Кільця можуть бути одно- або багатократно заміщені галогеном, ОН-групою, О-алкілом, СО2Н, 50 СО»-алкілом, -МО», -Мз, -СМ, С4-Соралкілом, С4--Содацилом, Сі-Содацилоксигрупою. З с Алкільні групи, відповідно вуглеводневі залишки можуть бути частково або повністю фторовані або заміщені з» 1-5 атомами галогену, гідроксигрупами або С.-С,алкоксигрупами.
Під Со-Свалкенільним залишком у першу чергу мається на увазі вініл або аліл.
В інших варіантах здійснення винаходу передбачена наявність однієї або декількох, необов'язково спряжених, подвійних зв'язків у кільцях В, С і О естратриєнового скелету, а саме, одна або декілька подвійних - зв'язків у положеннях 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15, а також 15, 16. Переважно при цьому наявність одного
Те) подвійного зв'язку в положенні 7,8 або в положенні 11,12 або двох подвійних зв'язків у положеннях 6,7 і 8,9 (тобто разом з ароматичним кільцем А утворюється нафталінова система). о Одна або декілька гідроксильних груп біля 3-го, 16-го і 17-го С-атомів можуть бути етерифіковані -І 20 аліфатичною, насиченою або ненасиченою С.-С1і4-моно- або полікарбоновою кислотою з прямим або розгалуженим ланцюгом або ароматичною карбоновою кислотою або о- або р-амінокислотою. с» Як приклад подібних карбонових кислот для етерифікації можна назвати монокарбонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, валеріанова кислота, ізовалеріанова кислота, півалінова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, акрилова 99 кислота, пропіолова кислота, метакрилова кислота, кротонова кислота, ізокротонова кислота, олеїнова кислота і
ГФ) елаїдинова кислота, серед яких переважні для етерифікації оцтова кислота, валеріанова кислота або півалінова кю кислота, дикарбонові кислоти, такі як щавлева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, коркова кислота, азелаїнова кислота, себацинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, муконова кислота, цитраконова кислота і мезаконова кислота, і ароматичні 60 карбонові кислоти, такі як бензойна кислота, фталева кислота, ізофталева кислота, терефталева кислота, нафтойна кислота, о-, м- і п-толуїлова кислота, гідратропова кислота, атропова кислота, корична кислота, нікотинова кислота і ізонікотинова кислота, серед яких переважна для етерифікації бензойна кислота. Як амінокислоти можуть розглядатися досить давно і добре відомі фахівцям представники цього класу речовин, наприклад аланін, р-аланін, аргінін, цистеїн, цистин, гліцин, гістидин, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, бо пролін і т.д., серед яких переважний для етерифікації р-аланін.
Переважними згідно із сьогоденням винаходу є наступні сполуки: 8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол,
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол, 88-(2,2-дифтоРвініл)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол, 88-(22-дифтоРвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол, 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол,
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол, 88-(2,2-дифтоРвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-З,17 р-діол, 88-(22-дифторвініл)-З-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол, 8р-етилестра-1,9,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, 8р-етил-З-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-ол, 8р-вінілестрадіол-3-сульфамат, 8р-вінілестрадіол-З,17-дисульфамат, 8р-вінілестрадіол-3-(М-ацетил)сульфамат, 8р-вінілестрон-3-сульфамат, 8р-вінілестрон-3З-ацетат, 8р-вінілестріол, 8р-вінілестріол-3-сульфамат, 8р-метилестрон-3-сульфамат, 8р-метилестріол, 8р-(проп-(2)-еніл)естрадіол, 8р-(н-пропіл)естрадіол, с 8р-етинілестрадіол, Го) 17о-етиніл-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, 17о-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-З,17 р-діол, 1бо-фтор-8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол, с 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 о-діол, 8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 о-діол, о 8р-вінілестрадіолдіацетат, о 8р-метилестрадіолдіацетат, 8р-вінілестрадіол-17-валеріанат, о 17 Д-ацетокси-8р -вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, ї- 8р-вініл-9р-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол, 8р-етил-9р-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування структурного фрагмента формули І! (8 Д-заміщений « естра-1,3,5(10)-триєновий структурний фрагмент) -
Є 0; шееоє -І се) «Ш, о у якій ВЗ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з 5р прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, як складової і частини загальної структури сполук, які іп міго мають вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними с рецепторами в препаратах із передміхурової залози щурів і матки щурів, і насамперед як складової частини загальної структури тих сполук, які мають вибірковість переважно в відношенні їх естрогенної дії на кісткову тканину в порівнянні з дією на матку.
Додатково до ароматичного А-кільця в В-, С- і/або Ю-кільці в положеннях 6(7); 9(11); 11(12); 14(15), а також 15(16) можуть бути присутнім однин або декілька подвійних зв'язків. (Ф; Можливі замісники біля 6-го, 7-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку можуть
ГІ знаходитися в о- або р-положенні.
Даний винахід переважно стосується тих структурних фрагментів загальної формули І! 60 б5
ВО, ве н п, у якій В? означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл.
Так само подібні структурні фрагменти додатково до ароматичного А-кільця можуть мати однин або декілька подвійних зв'язків у В-, С- і/або О-кільці.
Можливі замісники біля б-го, 7-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку також 75 можуть знаходитися в о- або р-положенні.
Запропоновані у винаході ефіри 8р-заміщених естратриєнів мають як проліки цілий ряд переваг у порівнянні з неетерифікованими діючими речовинами з погляду режиму або схеми їх введення, а також типу, інтенсивності і тривалості їх дії.
Певні переваги з погляду фармакокінетики і фарамакодинаміки мають і запропоновані у винаході сульфамати 8р-заміщених естратриєнів. Відповідні ефекти вже були описані для інших сульфаматів стероїдів
І. З(егоїй Віоспет. Моїес. Віої, 55, стор.395-403 (1995); Ехр. Оріпіоп Іпмеві. Огидв, 7, стор.575-589 (1998)).
Згідно із даним винаходом стероїди, основу яких складає 8 р-заміщений естра-1,3,5(10)-триєновий скелет, призначені для лікування опосередковуваних естрогенними рецепторами В-підтипу захворювань і станів як вибірні естрогени, які іп міго мають вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними рецепторами в с препаратах із передміхурової залози щурів і матки щурів, а іп мімо переважно виявляють вибірковість у о відношенні, наприклад, дії на кісткову тканину в порівнянні з дією на матку, при цьому такі речовини в широкому діапазоні доз виявляють захисну дію на кісткову тканину, не стимулюючи матку.
Крім цього вказані речовини можуть виявляти в чоловічих особин щурів захисну дію, попереджаючи зменшення кісткової маси після орхіектомії, не інгібуючи при цьому секрецію таких гормонів гіпофіза, як ЛГ о (лютеїнізуючий гормон) і ФСГ (фолікулостимулювальний гормон). У тому ж діапазоні доз ці речовини лише їм незначно впливають на печінку.
Крім того, такі речовини виявляють подібну естрогенну дію на судинну систему і функції головного мозку. о
Речовини з більш високим ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з передміхурової залози щурів у б порівнянні зі ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з матки щурів мають більш високий потенціал
З5 щодо підвищення рівня експресії рецепторів і переносників серотоніну в порівнянні з їх позитивною дією на в. викид ЛГ. З цієї причини виявляється сприятливий вплив на процеси, у регуляції яких бере участь нейротрансміттер серотонін, а запропоновані у винаході сполуки впливають насамперед на емоційний стан і когнітивний процес. «
Подібні речовини можна застосовувати як естрогени в описаному в (МО 97/45125) відношенні для одержання лікувальних засобів, що дозволяють впливати на рівень серотоніну, відповідно на рівень мРНК, яка кодує т с серотонін, у людини. "» Було встановлено, що запропоновані у винаході 8р-заміщені естра-1,3,5(10)-триєни придатні як естрогени " вибірної дії для лікування різних станів і захворювань, для яких характерно більш високий вміст у відповідній тканині-або органі-мішені естрогенних рецепторів-р у порівнянні із вмістом у них естрогенних рецепторів-о.
Даний винахід стосується також фармацевтичних препаратів (лікувальних засобів), які містять принаймні
Ше одну сполуку загальної формули І (або її фізіологічно прийнятні адитивні солі з органічними і неорганічними
Те) кислотами), і застосування сполук загальної формули ! для одержання лікувальних засобів, які призначаються насамперед при наявності описаних нижче показань. о Вказані сполуки можна застосовувати перорально і парентерально при наступних показаннях. -І 20 Представлені в даному описі естрогени нового типу, які мають вибірну дію, можна використовувати як єдиний компонент у фармацевтичних композиціях або в сполученні насамперед з антиестрогенами або гестагенами. с» Найбільш переважне застосування естрогенів вибірної дії в сполученні з антиестрогенами, які мають вибірну дію у відношенні рецепторів ЕКо, або з антиестрогенами, які мають вибірну дію у відношенні периферії, тобто які не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. 25 Запропоновані у винаході сполуки й лікувальні засоби, які їх містять, найбільш придатні для лікування
ГФ) розладів і захворювань, що проявляються в пери- і постменопаузальний період, насамперед припливів, юю порушень сну (безсоння), дратівливості, перепадів настрою (емоційної лабільності), нетримання, атрофії піхви, зумовлених гормональною недостатністю психічних (душевних) розладів. Так само вказані сполуки придатні для заміщення гормонів і для терапії зв'язаних з гормональною недостатністю розладів при дисфункції яєчників, 60 зумовленої хірургічним втручанням, прийомом лікувальних препаратів або іншими причинами. До числа подібних показань належить також попередження зменшення кісткової маси в жінок у постменопаузальний період і в чоловіків в андропаузальний період, у жінок після гістеректомії або в жінок, що піддавалися лікуванню агоністами або антагоністами ЛГ-ВГ (гормон, який вивільняє лютеїнізуючий гормон).
Запропоновані у винаході сполуки придатні також для полегшення симптомів, які супроводжують андропаузу 65 | менопаузу, тобто для гормонзамісної терапії (ГЗТ) чоловіків і жінок, а саме, для застосування як з профілактичною, так і з лікувальною метою, а також для лікування зв'язаних з дисменореєю розладів і для лікування вугрів.
Вказані речовини можуть застосовуватися, крім того, для профілактики зумовленого гормональною недостатністю зменшення кісткової маси й остеопорозу, для попередження серцево-судинних захворювань, насамперед захворювань судин (ангіопатії), таких як атеросклероз, для інгібування проліферації клітин артеріальної гладенької мускулатури, для лікування первинної легеневої гіпертензії і для профілактики зумовлених гормональною недостатністю нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, а також зумовленого гормональною недостатністю погіршення функції пам'яті і навчання, відповідно пізнавальної 70 здатності.
Іншою можливою галуззю застосування запропонованих у винаході сполук є лікування запальних захворювань і захворювань імунної системи, насамперед аутоїмунних захворювань, таких, наприклад, як ревматоїдний артрит.
Крім цього вказані сполуки можуть застосовуватися для лікування порушень репродуктивної функції в 7/5 Чоловіків і захворювань передміхурової залози.
Сполуки за винаходом можна також застосовувати в сполученні з природним вітаміном ОЗ або з аналогами кальцитріолу для утворення нової кісткової тканини або з метою допоміжної (підтримувальної) терапії додатково до терапії яка супроводжується зменшенням кісткової маси (наприклад додатково до лікування глюкокортикоїдами або хіміотерапії).
Крім того, сполуки загальної формули Г можна застосовувати в сполученні з антагоністами рецепторів прогестерону і насамперед для гормонзамісної терапії і для лікування гінекологічних порушень.
Терапевтичний продукт, який містить естроген і чистий антиестроген для одночасного, послідовного або окремого застосування з метою вибірної естрогенної терапії перименопаузальних або постменопаузальних станів, вже описаний у (ЕР-А 03460141. сч
Кількість сполуки загальної формули !, яка вводиться в організм, може змінюватися в широких межах, що включають будь-яку ефективну кількість. Призначувана пацієнту кількість вказаної сполуки може становити і) залежно від стану, який підлягає лікуванню, та методу введення від О,01мкг до 1Омг на кг ваги тіла, переважно від О,04мкг до імг на кг ваги тіла в день. Для людини це відповідає щоденній дозі від О,бмкг до 80Омг, переважно від 3,2мкг до 8Омг. с зо Разова доза містить відповідно до винаходу від 1,бмкг до 200мг однієї або декількох сполук загальної формули Г. -
Запропоновані у винаході сполуки і кислотно-адитивні солі придатні для одержання на їх основі відповідних о фармацевтичних композицій і сполук. Подібні фармацевтичні композиції, відповідно лікувальні засоби містять як діючу речовину одну або декілька сполук за винаходом або їх кислотно-адитивних солей, необов'язково в суміші (22) зв З іншими фармакологічно, відповідно фармацевтично активними речовинами. Лікувальні засоби одержують за ї- звичайною технологією, при цьому можна використовувати відомі і звичайно застосовувані у фармацевтиці допоміжні речовини, а також інші звичайні носії і розріджувачі.
Як приклад подібних носіїв і допоміжних речовин можна назвати ті, які рекомендовані, відповідно вказані в наступних літературних джерелах як допоміжні речовини для застосування у фармацевтиці, косметичній « промисловості і суміжних галузях: |ШІІтапе Епсукіорадіе дег (есппізспеп Спетіє, т.4 (1953), стор.1-39; з с У9оигпаі ої РІагптасеціїса| Зсіепсев, т.52 (1963), стор.918 і далі; Н. М. Слеївсп-І іпдепулаіЯй, НійзвіоПе Тиг
РІпагталіе пі апдгеплепде Себіе(іе; РІагт. Іпд., Мо2, 1961, стор.72 і далі; Ог. Н.Р. Ріедіег, Гехікоп аег з Ніївзвіоге Ттиг Рпагта?гіє, Козтеїйік ипа апдгепгепде Себієїе, Сапіог КО, Ашепаог іп УУиЩЧетрегао 19711.
Запропоновані у винаході сполуки можна вводити перорально або парентерально, наприклад
Внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно або черезшкірно. Вказані сполуки можна також вводити за -І допомогою імплантату, який вживлюється в тканину.
Для перорального введення придатні капсули, пілюлі, таблетки, драже і т.д. До складу лікувальних форм, ік які містять разову дозу діючої речовини, крім останньої можуть входити також фармацевтично прийнятний носій, о такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, змащувальна речовина, кремнієва кислота, тальк і т.д.
Для парентерального введення діючі речовини можуть бути представлені в розчиненому або
Ш- суспендованому у фізіологічно прийнятному розріджувачі вигляді. Як подібні розріджувачі найбільш часто 4) використовують олії з додаванням або без додавання гідротропного солюбілізатора, поверхнево-активної речовини, суспендувального агента або емульгатора. Прикладами придатних для застосування в цих цілях олій служать оливкова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, рицинова олія і кунжутна олія.
Запропоновані у винаході сполуки допускають також їх застосування у вигляді ін'єкції з уповільненим всмоктуванням діючої речовини або у вигляді імплантованого препарату, тобто у вигляді лікувальних форм, які
Ф) забезпечують уповільнене (пролонговане) вивільнення діючої речовини. ка Як інертні матеріали імплантати можуть містити, наприклад, полімери, які біологічно розкладаються, або синтетичні силікони, зокрема силоксановий каучук. Крім цього для черезшкірного введення діючих речовин бо Можна використовувати пластир.
Для виготовлення інтравагінальних (наприклад вагінальних кілець) або внутрішньоматкових систем, призначених для місцевого застосування, (наприклад песаріїв, спіралей, ВМС, Мігепа Ф)), які містять активні сполуки загальної формули Г!, придатні різні полімери, такі, наприклад, як полісилоксани, етиленвінілацетат, поліетилен або поліпропілен. 65 Для підвищення біодоступності діючої речовини запропоновані у винаході сполуки можна також переробляти в клатратні сполуки циклодекстрину. З цією метою такі сполуки піддають взаємодії з о-, р-
або у-циклодекстрином або його похідними (РСТ/ЕРОБ/026561.
Відповідно до винаходу сполуки загальної формули ! можна також вводити в ліпосоми.
Методи дослідження
Дослідження зі зв'язування з естрогенними рецепторами
Афінність нових естрогенів вибірної дії досліджували в дослідах із конкурентного зв'язування на препаратах естрогенних рецепторів із передміхурової залози і матки щурів з використанням ЗН-естрадіолу як ліганду. Для приготування препаратів цитозолю передміхурової залози і для проведення досліду із зв'язуванню з естрогенними рецепторами з використанням цитозолю передміхурової залози використовували методику, 70 описану в Тевзіаз і ін. |Гевіав .). і ін., Епдосгіпоіоду, 109, стор.1287-1289 (1987)|.
Для приготування препаратів цитозолю матки щурів, а також для проведення досліду із зв'язування з рецепторами з використанням цитозолю, що містить ЕК-рецептор, в основному використовували методику, описану в еїаск і Согекі |(-їасК, СогекКкі, Епдосгіпоіоду, 117, стор.2024-2032 (1985)), з деякими модифікаціями, описаними в Рийпгтапнп і ін. (Гоийгтапп |. і ін., Сопігасерііоп, 51, стор.45-52 (1995)).
Представлені в даному описі речовини мають більш високу афінність до естрогенних рецепторів із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів з матки щурів. При цьому виходять з того, що в передміхурової залозі щурів рецептори ЕК Д переважають над рецепторами ЕКо, а в матці щурів рецептори ЕКо, переважають над рецепторами ЕКр. Наведені нижче в таблиці 1 дані свідчать про те, що співвідношення між ступенем зв'язування з рецепторами з передміхурової залози і ступенем зв'язування з рецепторами з матки в якісному відношенні узгоджується з коефіцієнтом відносної афінності (ВА) до людських рецепторів ЕКФД і рецепторів ЕКо. щура |згідно із Киїрег і ін., Епдосгіпоіоду, 138, стор.863-870 (1996)) (таблиця 1).
Таблиця Ї
ГПтспютено 001 Структура (Ева, НВЕК.! ЕВБЖЕКО | ЕВ БВОВА)ВІ Кіз сч | | ВА БА: «НАза преджміх. предміх.
Ї | матки зализи залозилк з (8)
Ї дня Я 6 ЗА сти я «А « 1 ол Яура |, щурй 0 маткно
ГЕстраліол МЗ НІ 100 | 100 І 100 І 1 ! о, Ес «ПН -- ж... Шк 0 ГЕстрон отри 06 І Ше бя Кк еру ти---- «БА нн пра а а ПО о
МН тачестрадіюл с | 58 | п 02 24 3 резон Ф з5 (вето 0001 гля 174 6175 м : яр
Її. одне ші ШІ
З-андрнистевлол рих 8 1? з п а 50 « 20 Геністей! ДА | 5 36 7 0 10 100 -в с пи сна в тет нн Я ет с и |до р Лю ТА й Куместрол | І па 182 2 13 24 18 » ее " - ' ' ' " ' що " со Примітки: дані згідно із Киїреє г ін., ЕпдфосгіпоЇсву, 138, стор. 853- о 870 (1996),
У таблиці 2 представлені результати, отримані при передбаченому відповідно до винаходу застосуванні сполуки 8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діолу (сполука Г), а також отримані для наступних запропонованих сю» у винаходів сполук: 8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол (А), 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол (Б), оо 8р-(2,2-дифторвініл)-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол (В) і
Ф! 8р-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол (Д). з во вроодифторнл есте яти рда 00009005 й
Сполуки А, Б, В, Г ії Д виявляють більш високу афінність до естрогенних рецепторів із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів з матки щурів.
Крім цього оцінювали також передбачуваність дослідної системи, заснованої на порівнянні ефекту у відношенні естрогенних рецепторів із передміхурової залози з ефектом на естрогенні рецептори з матки ("Ргозіаїа ЕК мегзиз (Легиз ЕК (еві зузіет"), аналізуючи вибірну дію сполук на різні тканини в дослідах іп мімо. Сполуки з більш високою афінністю до естрогенних рецепторів із передміхурової залози при порівнянні їх дії іп мімо на кісткову тканину і на матку виявляють вибірковість, переважно впливаючи на кісткову тканину.
Крім цього сполуки з більш високим ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з передміхурової залози 7/0 щурів у порівнянні зі ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з матки щурів мають більш високий потенціал щодо підвищення рівня експресії рецепторів і переносників серотоніну в порівнянні з їх позитивною дією на викид ЛГ.
Досліди дослідження кісткової тканини
З-місячних самок щурів піддавали оваріектомії і тваринам відразу ж після операції протягом 28 днів 7/5 однократно в день вводили тестовану сполуку. Введення здійснювали підшкірно в арахісовій олії/етанолі. У день останнього введення тестованої сполуки тварин умертвляли і в кожної з них видаляли великогомілкову кістку, а також матку. Кожну матку зважували, фіксували і шляхом відповідної обробки підготовлювали до гістологічних досліджень. Густину кісткової маси визначали ех мімо на препарованих довгих кістках за допомогою рост (кількісна комп'ютерна томографія). Вимірювання проводили на відстані 4-бмм від голівки суглоба з боку проксимального кінця великогомілкової кістки.
У результаті оваріектомії густина трабекулярної кісткової тканини зменшувалася на досліджуваній ділянці з приблизно 400мг Са?"/см3 до приблизно З0О0мг Са?"/см3, Введення однієї зі сполук загальної формули І згідно із даним винаходом запобігало, відповідно затримувало деструкцію кістки, що виявляється в зменшенні її густини. Густину кісткової тканини визначали з боку проксимального кінця великогомілкової кістки. Га
Про більш високу афінність до естрогенних рецепторів із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів з матки щурів у дослідах іп мімо свідчить переважно той факт, що по і9) відношенню до зменшення кісткової маси, яке на відміну від несправжньооперованих, інтактних тварин спостерігалося в самок щурів, які були піддані оваріектомії, але не одержували тестовану сполуку через 28 днів після операції, 509о-ний захист кісткової тканини від деструкції забезпечується при більш низьких со кількостях запропонованих у винаході сполук у порівнянні з тією їх кількістю, яка необхідна для 50965-ної стимуляції матки. -
Дію запропонованих у винаході естрогенів на судини визначали на моделі АроЕ-нокаутних мишей за («з методом, описаним в К. ЕІнаде і ін., 1997, а також на моделі індукованого балонним катетером пошкодження судини (модель рестенозу) (ЕІнаде МК. і ін., Апегіозсіеговіз, Тиготровзіз, апа Мазсшіаг Віоіоду, 17, о стор.2679-2684 (1997). ча
Для підтвердження дії на функцію головного мозку, яку виявляють естрогени, як замінюваний (сурогатний) параметр використовували експресію мРНК, що кодує окситоцин, окситоциновий рецептор або вазопресин,
ІНгароуз2Ку Е. і ін., Епадосгіпоїоду, 1339, стор.2600-2604 (1998). Щурам, які були піддані оваріектомії, « протягом 7 днів вводили тестовану сполуку або лише носій (введення здійснювали підшкірно або перорально 6 70 разів на день). На 7-й день після першого введення тварин обезглолювали, визначали вагу кожної матки і на - с відповідних зрізах головного мозку шляхом гібридизації іп зїйш виявляли рівень мРНК, що кодує окситоцин, й окситоциновий рецептор або вазопресин. При цьому визначали значення ЕЮво, що стосується стимуляції росту "» матки й індукції мРНК, що кодує окситоциновий рецептор.
Інша можливість експериментального підтвердження вибірної (дисоційованої) естрогенної дії запропонованих у винаході сполук іп мімо полягає в оцінці того впливу, який вказані сполуки після їх однократного введення -І виявляють у щурів на рівень експресії БНТ га-рецепторного білка і білка-переносника серотоніну і на рівень експресії відповідної мРНК в ділянках головного мозку з високою концентрацією рецепторів ЕК Д. При цьому ї-о вплив на експресію рецептора і переносника серотоніну порівнювали з впливом на секрецію ЛГ. Сполуки з більш (ав) високим ступенем зв'язування (афінності) з естрогенними рецепторами з передміхурової залози щурів у порівнянні зі ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з матки щурів мають більш високий потенціал ї щодо підвищення рівня експресії рецептора і переносника серотоніну в порівнянні з їх позитивним впливом на
Фе викид ЛГ. Концентрацію рецепторів і переносників серотоніну визначали на зрізах головного мозку за допомогою радіоактивних лігандів, а наявність відповідної МРНК визначали шляхом гібридизації іп зи. Розглянута вище методика відома з літератури й описана, зокрема, у (б. Ріпк і В.Е.Н. З!утпег, Маїцге, 383, з 306 (1996), а також у В.Е.Н. З!,утпег і ін., МоІесціаг Вгаіп Кезеагсі (1999) (у друці)|.
Запропоновані у винаході сполуки А, Б, В, Г і Д забезпечують підвищений рівень експресії рецептора і о переносника серотоніну, що узгоджується з їх більш високим ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами ко з передміхурової залози щурів у порівнянні зі ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з матки щурів.
Одержання запропонованих у винаході сполук 60 Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І (відповідно Ї) одержують за методами, розглянутими у наведених нижче прикладах. Аналогічним шляхом при застосуванні реагентів, які гомологічні до описаних у прикладі реагентів, можна одержувати інші сполуки загальної формули Г.
Вільні гідроксигрупи етерифікують до простого і/або складного ефіру за добре відомими фахівцям методами.
Запропоновані у винаході сполуки можуть бути представлені по б-му, 7-му, 11-му, 15-му, 16-му і 17-му 65 атомах вуглецю у вигляді со,р-стереоізомерів. Запропоновані у винаході сполуки при їх одержанні описаними нижче методами переважно утворюються у вигляді сумішей відповідних ор-ізомерів. Такі суміші можна розділяти на індивідуальні ізомери, наприклад, хроматографічними методами.
Відповідно до загальної формули І можливі замісники можуть бути присутніми в остаточній формі або у формі попередника вже у вихідній сполуці, тобто в естроні, який уже заміщений відповідно до цільового кінцевого продукту.
Так, зокрема, вводити замісник, відповідно його реакційноздатний попередник біля 7-го атома вуглецю можна шляхом нуклеофільного приєднання такого замісника, відповідно його попередника до б-вінілсульфону (ОЕ 4218743 АТ). При цьому залежно від конкретних реагентів і вибраних умов реакції 7о- і 7р-заміщені сполуки, який можна розділяти, наприклад, хроматографічними методами, одержують у різних співвідношеннях між ними. 70 Замісники в 17-е положення також вводять за відомими методами, зокрема нуклеофільним приєднанням необхідного замісника або його реакційноздатного попередника, і потім при необхідності піддають наступним структурним перетворенням.
Запропоновані у винаході ефіри 8р-заміщених естратриєнкарбонових кислот також одержують аналогічно до відомих методів з відповідних гідроксистероїдів |див., наприклад, "Рпаптагеціізспе УМігквіоПбе, 5Зупіпезеп, 75 Раїепіе, Апулепаипдеп", А. Кіеетапп, -). ЕпдеІ, вид-во Сеогд Тпіете Мегпад, ЗішНдай 1978; "Аггпеїтікнеї,
ЕогізспгіЧе 1972 різ 1985", під ред. А. Ківетапп, Е. І іпапег, У. Епдеї, вид-во МСН 1987, стор.7 773-814).
Запропоновані у винаході сульфамати естратриєнів можна одержувати відомим методом з відповідних гідроксистероїдів шляхом етерифікації сульфамоїлхлоридами в присутності основи (2. Спет., 15, стор.270-272 (1975); З(егоїдв, 61, стор.710-717 (1996).
У результаті наступного ацилювання сульфамідної групи одержують запропоновані у винаході (М-ацил)сульфамати, для яких при відсутності в них замісника в 8-му положенні вже були підтверджені позитивні з погляду фармакокінетики властивості |див. ОЕ 19540233 АТ1І.
Регіоселективну етерифікацію полігідроксилованих стероїдів М-заміщеними і /М-незаміщеними сульфамоїлхлоридами здійснюють після часткового захисту тих гідроксильних груп, які повинні залишитися Га неетерифікованими. Як захисні групи з придатною для цієї мети вибірною реакційною здатністю доцільно використовувати силілові ефіри, оскільки вони в умовах утворення сульфамату залишаються стабільними, а їх і) повторне відщеплення для регенерування іншої(-их), що ще збереглася(-лися) у молекулі гідроксильної(-их) групи(груп) не торкається сульфаматної групи |Зіегоїдв, 61, стор.710-717 (1996).
Запропоновані у винаході сульфамати з однією або декількома додатковими гідроксильними групами в со молекулі можна також одержувати виходячи з прийнятних гідроксистероїдкетонів. Спочатку залежно від поставленої мети одну або декілька наявних гідроксильних груп піддають сульфамоїлуванню. Після цього т сульфаматні групи необов'язково можна переводити з використанням необхідного ацилхлориду в присутності ав! основи у відповідні (М-ацил)сульфамати. Одержувані в результаті оксосульфамати або оксо(М-ацил)сульфамати відновленням перетворюють у відповідні гідрокси сульфамати, відповідно гідрокси(М-ацил)сульфамати |З(егоїдв, б 61, стор. 710-717 (1996) Як відновники при цьому доцільно використовувати борогідрид натрію і |ч- боран-диметилсульфідний комплекс.
Введення функціональних груп біля 2-го атома вуглецю можна здійснювати, наприклад, шляхом електрофільного заміщення після попереднього депротонування положення 2 відповідного « 3-(2-тетрагідропіранілового)- або З-метилового ефіру літійвмісною основою (наприклад метиллітієм, бутиллітієм). Так, наприклад, атом фтору можна вводити взаємодією С-Н-активованого субстрату з фторуючим --д с реагентом, таким як М-фторметансульфонімід (МО 94/240981. ц Вводити різні замісники в кільця В, С і О естратриєнового скелету в принципі можна відповідно до відомих "» фахівцям в галузі хімії рекомендацій, які дозволяють одержувати відповідні, не заміщені у 8-му положенні естратриєнові похідні |див., зокрема, "З(егоїде", |.Р. БРіезег, М. БРіезег, вид-во Мегіад СПетіє,
Меїппеійт/Веговіг., 1961; "Огдапіс Кеасіопз іп З(егоїй Спетівігу", У. Епей, 9У.А. Еймжагавз, вид-во Мап -І Мозвігапа Кеїппоїі Сотрапу, Мем МогК, Сіпсіппаїйі, Тогопіо, Гопдоп, МеїЇроигпе, 1972; "Медісіпаї Спетівігу ої
Зегоїд5в", БО. йееіеп, вид-во ЕЇІвеміег, Атвіегдат, Охїога, Мем Могк, ТоКуо, 1990). Сказане стосується, іш наприклад, введення таких замісників, як гідрокси- або алкілоксигрупи, алкільні, алкенільні або алкінільні ав) групи або галоген, насамперед фтор.
Однак замісники, які відповідають загальній формулі І, можна також вводити й у вже заміщені у 8-му і положенні естратриєни. Сказане може виявитися доцільним, відповідно необхідним насамперед при с» багатократному заміщенні цільової кінцевої сполуки.
Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах.
Загальні методи синтезу, використані в цих прикладах, проілюстровані нижче на схемах 1-3.
Вихідним матеріалом у цих методах синтезу служать 11-кетоестратетраєнові похідні формули 1, відповідно 2 (Б 3491089, Теїгапедгоп іІецег5, 37, стор.3603 (1967)) заміщення яких при взаємодії з ціанідом о діетилалюмінію відбувається стереоселективно в положенні 8 Д. У результаті наступного відновлення іме) карбонільної функціональної групи в С(11) і елімінування утвореної гідроксильної групи одержують 8р-заміщені естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєни, які у свою чергу можна переводити в 8р-альдегіди. Функціоналізація, наприклад 60 за реакцією Віттіга з наступним видаленням захисних груп, дозволяє одержати запропоновані у винаході 8р-стероїди.
У розглянутій вище послідовності реакцій спочатку одержують 11-оксигеновані естрадіольні похідні, які, так само як і подвійному зв'язку С(9)-С(11) можна піддавати подальшим перетворенням за відомими фахівцям методами з одержанням найрізноманітніших схем заміщення у стероїді. Так, наприклад, сполуку з бо гідроксигрупою у положенні 119, можна за описаним в Могргйддеп і ін. методу переводити в сполуку з атомом фтору в положенні 11р.
Для одержання запропонованих у винаході похідних 8 р-заміщених естра-1,3,5(10)-триєн-3,165-діолів без замісника в 17-му положенні використовують переважно наступну методику синтезу. При цьому 8р-карбонільну функціональну групу захищають у вигляді ацеталю. Після наступного окислювання 17-кетостероїд можна переводити в сульфонілгідразон, що в найпростішому випадку можна здійснювати взаємодією з фенілсульфонілгідразидом. У результаті реакції розщеплення утворюється С(16)-С(17)-олефін (7. Спет., 10, стор.221-222 (1970); Перідв Апп. Спет, стор. 1973-1981 (1981)), до якого регіо-/стереоконтрольованим способом приєднують гіпоброміт. Відновне дегалогенування і видалення ацетальної захисної групи в положенні 70 8ф забезпечують перетворення в запропоновані у винаході сполуки. Одержувані таким шляхом 16 р-спирти можна переводити за відомими методами у 1бу-епімер ІЗупіПпевів, 1 (1980)|.
Інший варіант введення гідроксильної групи біля 16-го С-атома полягає в гідроборуванні подвійного 16(17)-зв'язку стерично утрудненими боранами. У результаті подібної реакції, як це відомо, утворюються 16-оксигеновані продукти (паїап 9. Спет. 1971, 9, стор.287-288 (1971)). Відповідно до цього в результаті 75 взаємодії естра-1,3,5(10),16-тетраєнів 17 з 9-борабіцикло|3.3.ї|нонаном після окислення лужним пероксидом водню одержують 1бо-гідроксіестратриєни. При цій реакції в меншій кількості утворюються епімерні 16р-гідроксистероїди. Наступні перетворення, які торкаються замісників, які знаходяться в положенні 8 В. дозволяють одержати запропоновані у винаході сполуки загальної формули І.
Типові, але такі, що не обмежують обсяг винаходу методи синтезу, які доцільно використовувати для 20 одержання характерних схем заміщення естронного скелету, у тому числі й у сполученні з декількома замісниками, можна знайти, наприклад, у наступних публікаціях: заміщення за С(1): (У. Спет. Зос., стор.2915 (1968); заміщення за С(7): Зі(егоіїдз 54, стор.71 (1989); заміщення за С(8 о): Тейапедгоп Іецегв, стор.743 (1991); заміщення за С(8 Д): Теїйанпейдгоп Іейцег5, стор.17/63 (1964); 9. Огу. Спет., З5, стор.468 (1970); заміщення за С(11): У. 5іегоіїй Віоспет. 31, стор.549 (1988); Теігапедгоп 33, стор.609 (1977) і 9. Огу. Спет. с 29 60, стор.5316 (1995); заміщення за С(9): ОЕ-О5 2035879; 9. Спет. бос. РегкК., 1, стор.2095 (1973); заміщення Ге) за С(15): 3. Спет. ос. Регк., 1, стор.1269 (1996); заміщення по С(13у): Мепдеіеем Соттип., стор.187 (1994); заміщення за С(14р): 7. Спет. 23, стор.410 (1983)).
У наведених нижче прикладах і на схемах використані наступні скорочення: с 30 ТГФ / тетрагідрофуран у
ТГП о тетрагідропіран-2-іл
ДГП // дигідропіран о
ДМСО диметилсульфоксид (є) 35 МТБЕ Метил'трет-бутиловий ефір їм
ДІБАГ діїзобутилалюмогідрид
ТБАГЛ три-трет-бутоксіалюмогідрид літію
Приклад 1 «
З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),8-тетраєн-11-он (2) З 70 До 15,29г 11-кето-3-метоксіестра-1,3,5(10),8-тетраєн-17р-олу (1) у Збмл дихлорметану при кімнатній с температурі додавали 47мл дигідропірану і 0,96г піридинтолуолсульфонату і перемішували протягом 2год. Після :з» цього реакційний розчин багатократно струшували з насиченим розчином гідрокарбонату натрію, промивали водою і сушили над сульфатом магнію. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищали на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2). Таким шляхом одержали 16,8г (83905) світло-жовтого -1 в'язкого масла. 8р-ціано-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн-11-он (З) іс) До розчину 24,5г 11-кетостероїду 2 у ЗЗОмл толуолу при температурі -59С в атмосфері аргону по краплях о додавали 195мл ціаніду діетилалюмінію (1,0-молярного в толуолі) і перемішували протягом 1,5год, продовжуючи охолоджувати. Після цього суміш зливали в 47О0мл охолодженого льодом ін. їдкого натрію, перемішували - протягом год, декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою і розсолом с» і сушили над сульфатом магнію. У результаті хроматографії отриманого після упарювання залишку на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/"етилацетат у співвідношенні 4:11) одержали сполуку З у вигляді піни з загальним виходом 12,0г (37905). 8р-ціано-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триен-11-ол (4)
Розчин 33,1г стероїду З у 400мл ТГФ охолоджували до 09С, порціями змішували з 51,0г ТБАГЛ їі розчин іФ) перемішували протягом год при триваючому охолодженні і протягом год при кімнатній температурі. Далі до ко реакційного розчину при 02С по краплях додавали 25мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію, утворений осад відокремлювали шляхом фільтрації через целіт і фільтрат концентрували практично досуха. Залишок 60 декілька разів екстрагували етилацетатом, після чого об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. Таким шляхом одержали 27,6бг (97965) пінистої сполуки 4, яку без додаткового очищення використовували на наступній стадії. 8р-ціано-3-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн (5)
До розчину 27,6бг сполуки 4 у 275мл піридину при температурі в інтервалі від О до 59 по краплях додавали 65 27,бмл оксихлориду фосфору і перемішували при цій температурі протягом наступних 1,5год. Після цього суміш переносили в краплинну лійку і по краплях додавали до охолодженого льодом насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Потім екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. Таким шляхом одержали 23,5г (8995) практично безбарвної пінистої сполуки 5, яку без додаткового очищення використовували на наступній стадії. 8р-карбоніл- З-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол (6)
До 11,4г 8р-ціаностероїду 5 у 7Омл толуолу в атмосфері аргону при 02С по краплях додавали розчин 41мл
ДІБАГ у 100мл толуолу і протягом 1,5год перемішували при цій температурі. Далі розчин при 09С послідовно змішували з ЗЗмл етанолу, ЗЗмл суміші етанолу з водою (в об'ємному співвідношенні 1:1) і 120мл напівконцентрованої соляної кислоти і потім протягом 2год кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього 70 суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом магнію і досуха концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії залишку на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 3:2) одержали 3,21г (3595) пінистої сполуки 6.
З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-ол (7а)
До розчину 225мг гідроксиду калію в З,5мл триетиленгліколю при кімнатній температурі додавали 0,18мл 75 гідроксиду гідразинію (8095-ного у воді) і 50мг 8Зр-карбоніл-З-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 р-олу (6) у б,бмл триетиленгліколю, нагрівали до 2002 і витримували при цій температурі протягом 2год. Після охолодження послідовно змішували з 1Омл води і Змл 1090-ної сірчаної кислоти. Суміш декілька разів екстрагували простим ефіром, об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха на роторному випарнику. У результаті хроматографії залишку на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2) одержали Збмг (7990)
З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 рД-олу з температурою плавлення 16820.
Приклад 2
Синтез сполуки 7а описаний у прикладі 1 (1.1-1.6).
З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол (ва) с 29 7т5мг З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 Д-олу (7а) розчиняли в суміші розчинників з З,5мМл Ге)
ТГФ ії 1,5мл метанолу і протягом З3,75год перемішували при кімнатній температурі з 75мг паладію (1095-ного на карбонаті магнію) в атмосфері водню. Потім реакційний розчин фільтрували через целіт, фільтрат концентрували досуха на роторному випарнику й отриманий таким шляхом однорідний за результатами ТШХ пінистий продукт (74мг, 9895) без додаткового очищення використовували на наступній стадії. о 3о 8р-метилестра-1,3,5(10)-триен-3,17 р-діол (85) - 74мг З-метокси-8р-метилестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-олу розчиняли в Змл безводного толуолу, охолоджували о до 02Сб і в атмосфері аргону обережно змішували з О,бмл ДІБАГ. Реакційну суміш повільно нагрівали до температури перегонки і підтримували цю температуру протягом 3,5год. Після цього розчин знову охолоджували 9 з5 дО 0еС, послідовно змішували з 2мл етанолу, 2мл суміші етанолу з водою (в об'ємному співвідношенні 1:1) і 2мл ча напівконцентровані соляної кислоти і декілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою до нейтральної реакції, сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха у вакуумі.
Таким шляхом одержали 7Омг (9995) безбарвних кристалів з температурою плавлення 1168-1700.
Приклад З «
Синтез сполуки 6 описаний у прикладі 1 (1.1-1.5). - с 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1.3,5(10),9(11)-тетраєн (9) ц Розчин 500мг сполуки 6 у 10мл дихлорметану змішували з 1,45мл З,4-дигідро-2Н-пірану і 28мг (0,11ммоля) ,» піридинтолуолсульфонату і перемішували протягом 1бгод при кімнатній температурі. Далі суміш послідовно декілька разів промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою й органічною фазою після сушіння над сульфатом магнію досуха упарювали у вакуумі. Таким шляхом одержували продукт 9 у вигляді піни з - І виходом 527мг (8695). с З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн (10а)
Розчин 585мг 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну в 25мл («в») ДМСО змішували в атмосфері аргону спочатку з 4,92г метилтрифенілфосфонійброміду, а потім обережно з -1 50 З9амг гідриду натрію (80956-ного в парафіновому маслі) і після цього протягом 2год повільно нагрівали до внутрішньої температури 5520. Після охолодження по краплях додавали 25мл води, декілька разів екстрагували сю діетиловим ефіром, промивали водою й об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію. Після видалення розчинника залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/м'ТБЕ в співвідношенні 30:1). Таким шляхом одержали 52Омг (8995) 8р-вінілстероїду у вигляді безбарвної піни. 59 8р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол (1128) (ФІ 550мг З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну піддавали хімічному юю перетворенню відповідно до загальної методики 19. Вихід безбарвних кристалів з температурою плавлення 149-15022 склав З15мг (76905). 88-(2,2-дифторвініл)-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн (105) 60 й й ;
Розчин 0,22мл діетилідифторметил)фосфонату в О,4мл н-пентану і 2мл 1,2-диметоксіетану охолоджували в атмосфері аргону до -782С, змішували з 0,82мл розчину трет-бутиллітію (1,7-молярного в н-пентані) і протягом 0,25год перемішували при цій температурі. Далі при тій же температурі по краплях додавали розчин 220мг 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну в З,Бмл 65 1,2-диметоксіетану і 0,58мл н-пентану і, продовжуючи охолоджувати, перемішували протягом 0,5год. Після цього спочатку нагрівали до кімнатної температури, а потім, відганяючи н-пентан, протягом їгод витримували при внутрішній температурі 842С. Після охолодження суміш зливали в 20мл суміші води з льодом, відфільтровували від світло-коричневого осаду, екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію. Після видалення розчинника залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/МТБЕ в співвідношенні 30:1). Вихід маслянистого, практично безбарвного стероїду склав 108мг (4696). 88-(2,2-дифторвінід)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 р-діол (1165) 1ТО5мг 88-(2,2-дифторвініл)-3-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну для відщеплення ефіру за допомогою ДІБАГ/кислоти піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальної 70 методики 19. Вихід безбарвних кристалів з температурою плавлення 103-1062С склав 75мг (9390).
Приклад 4
Синтез сполуки 9 описаний у прикладі З (3.1). 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн(12) 1,73г сполуки 9 розчиняли в 75мл суміші розчинників із ТГФ і метанолу (в об'ємному співвідношенні 7:3) і 75 протягом З3,75год перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню з 1,0г паладію (1095-ного на карбонаті магнію). Потім реакційний розчин фільтрували через целіт, фільтрат досуха концентрували на роторному випарнику й отримане таким шляхом однорідне за результатами ТШХ світле масло без додаткового очищення використовували в наступних реакціях.
З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн (1За)
Розчин 2,47г 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну в 100Омл
ДМСО в атмосфері аргону змішували спочатку з 19,80г метилтрифенілфосфонійброміду, а потім обережно з 1,58г гідриду натрію (8096-ного в парафіновому маслі) і після цього протягом 2год повільно нагрівали до внутрішньої температури 559С. Після охолодження по краплях додавали 1О00Омл води, декілька разів екстрагували діетиловим ефіром, промивали водою й об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію. с
Дісля видалення розчинника залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: Ге) циклогексан/Мм'БЕ в співвідношенні 30:1). Таким шляхом одержали 1,91г (78905) 8 р-вінілстероїду у вигляді безбарвної піни. 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 ВД-діол (14а) 1,86г З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєну піддавали хімічному о перетворенню відповідно до загальної методики 19. Після очищення продукту на силікагелі (суміш розчинників: - циклогексан/«етилацетат у співвідношенні 7:3) одержали сирий 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол.:- у о вигляді безбарвних кристалів з температурою плавлення 163-165 і з виходом 1,20г (8690). 88-(2,2-дифторвініл)-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн (135) Ме)
Розчин 0,бмл діетилідифторметил)фосфонату в 1,0мл н-пентану і 5,бмл 1,2-диметоксіетану охолоджувалив Мк атмосфері аргону до -782С, змішували з 2,2мл розчини трет-бутиллітію (1,7-молярного в н-пентані) і протягом 0,25год перемішували при цій температурі. Далі при тій же температурі по краплях додавали розчин бООмг 8р-карбоніл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєну в 92мМл « 1,2-диметоксіетану і 1,б6мл н-пентану і, продовжуючи охолодження, перемішували протягом 0,5год. Після цього спочатку нагрівали до кімнатної температури і потім, відганяючи н-пентан, протягом год нагрівали до - с внутрішньої температури 8429С. Після охолодження суміш зливали в 4Омл суміші води з льодом, м відфільтровували світло-коричневий осад, екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази сушили над я сульфатом магнію. Після видалення розчинника залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/МмТБЕ в співвідношенні 30:1). Вихід маслянистого, майже безбарвного стероїду склав
ТО5мг (1296). - 88-(2,2-дифторвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 ВД-діол (1465) со 7вмг З-метокси-8р-(2,2-дифторвініл)-17 рД-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальної методики 19. Вихід безбарвних кристалів з температурою о плавлення 154-1562С склав 5бмг (90965). -І 50 Приклад 5
Синтез сполуки 13За описаний у прикладі 4 (4.2). с» 8р-етил-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн 0,50г сполуки 13а розчиняли в 25мл суміші розчинників із ТГФ і метанолу (в об'ємному співвідношенні 7:3) і протягом З3,75год перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню з 0,30г паладію (1095-ного на 25 карбонаті магнію). Потім реакційний розчин фільтрували через целіт, фільтрат досуха концентрували на
ГФ) роторному випарнику й отриманій світлій піні без додаткового очищення використовували на наступній стадії. юю 8р-етилестра-1,3,5(10)-триен-3,17 р-діол (15а, 155)
ЗЗОмг о сирого / 8р-етил-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну, отриманого на во попередній стадії, піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальної методики 6.1 і 6.2.
Хроматографією на силікагелі з отриманого таким шляхом сирого продукту вдалося виділити епімерні естратриєндіоли 15а і 1565 з виходом 161мг і 20мг відповідно. Температура плавлення сполуки 154 становить близько 149-1522С, а сполуки 156 - близької 85-187960.
Приклад 6 65 З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-он
Розчин 7О00мг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17р-олу в ЗОмл дихлорметану змішували з 740мг хлорохромату піридинію і протягом Згод перемішували при кімнатній температурі. У результаті фільтрації реакційної суміші Через силікагель (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:3) і наступного концентрування фільтрату на роторному випарнику одержали баОмг (9896) 0 З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді майже безбарвної піни, яку без додаткового очищення використовували на наступній стадії.
З-гідрокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-он
До 9,2г гідрохлориду піридинію при 18097 додавали 4бОмг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону і при тій же температурі перемішували протягом Згод. Після цього суміш зливали на лід, осад, що випав, 70 відфільтровували, промивали водою і сушили. Вихід 2-гідрокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону з температурою плавлення 239-2422С склав 40Омг (9095).
Приклад 7
З-сульфамоїлокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-он 7бмг З-гідрокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняли в 7мл дихлорметану, змішували з 0,2бмл 12 2,6-ди-трет-бутилпіридину і 221мг сульфамоїлхлориду і перемішували протягом 1,5год при кімнатній температурі (КТ). Після цього реакційну суміш зливали у воду і декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і практично досуха концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії отриманого залишку на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:З3) одержали 46бмг (4896) 17-оксо-8 Д-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-іламідосульфонату.
З-сульфамоїлокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-ол 4бмг 17-оксо-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-З-іламідосульфонату розчиняли в 1,5мл ТГФ і 1,5мл метанолу, при 02С змішували з ЗЗмг борогідриду натрію і протягом їгод перемішували при 02С. Далі додавали 0,2мл сч концентрованої оцтової кислоти і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті і воді, відокремлювали органічну фазу, а водну фазу декілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні о фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.
Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6:4) Кк) одержанням у результаті 45Ммг (9890) с зо 7 р-гідрокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-іл-амідосульфонату у вигляді тонких голчастих кристалів з температурою плавлення 82-86260. -
Приклад 8 ав
З-метокси-8р-проп-1-(2)-еніл-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн
Розчин 1О00мг 8Др-форміл-З-метокси-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну в бмл ДМСО Ф 3з5 змішували в атмосфері аргону спочатку з 830мг етилтрифенілфосфонійброміду, а потім обережно з б4імггідриду ї- натрію (8095-ного в парафіновому маслі) і після цього протягом 2год повільно нагрівали до внутрішньої температури 6092С. Після охолодження по краплях додавали 1Омл води, декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою і сушили над сульфатом магнію. Після видалення « розчинника залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 30:1). Таким шляхом одержали 24мг (2395) 8р-пропенилстероїду у вигляді безбарвної піни. о) с 8р-проп-1-(27)-енілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 рД-діол : » 24мМг З-метокси-8р-(проп-1-(2)-еніл)-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальних методик з відщеплення ТГП- і З-метилового ефіру. Після очищення продукту на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:3) одержали сирий 8р-проп-1-(2)-енілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол у вигляді безбарвних кристалів з температурою їв. плавлення 119-12520 і з виходом 1Омг (6696). (се) Приклад 9 о З-метокси-17 д-етиніл-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триен-17 Д-ол 85мг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняли в атмосфері аргону в вмл ТГФ, охолоджували - до -782С і змішували з Б5,бмл розчину етинілмагнійброміду (0,5-молярного в ТГФ) і 100мг комплексу
ГК) літійацетиленід-етилендіамін. Реакційну суміш при нагріванні до кімнатної температури перемішували протягом
Згод, після чого охолоджували до 02С і змішували з їОмл насиченого розчину хлориду амонію. Суміш декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, Сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії залишку на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1) одержали ЗОмг (3395) маслянистого і) 17о-етиніл-З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 р-олу. іме) 17о-етиніл-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол
Розчин 15мг 17о-етиніл-З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17рд-олу і 82мг тетрабутиламоніййодиду в 60 2мл дихлорметану охолоджували в атмосфері аргону до -782С, змішували з О,Змл розчини трихлориду бору (1-молярного в дихлорметані) і протягом 24год перемішували при 0 2С. Потім реакційний розчин по краплях додавали до охолодженого до 59С насиченому розчину хлориду амонію, суміш декілька разів екстрагували діетиловим ефіром, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії залишку на силікагелі (суміш бо розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:З3) одержали МГ (3590)
17о-етиніл-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 рД-діолу з температурою плавлення 15620.
Приклад 10
З-метокси-17 4-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триен-17 рД-діол
До охолодженого до -782С розчину мл метиллітію (1,6-молярного в діетиловому ефірі) в атмосфері аргону по краплях додавали розчин 50мг З-метокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 2мл безводного ТГФ, після чого додавали 0,5мл безводного диметилформаміду і при нагріванні до кімнатної температури перемішували протягом 1,5год. Суміш змішували з насиченим розчином гідрокарбонату натрію, декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали водою і сушили над сульфатом магнію. У результаті 70 упарювання органічних фаз одержали 42мг (8090) сирого
З-метокси-17о-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 рД-олу, який без додаткового очищення використовували на стадії відщеплення З-метилового ефіру. 17о-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол 4Омг /З-метокси-17о-метил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17Д-олу піддавали хімічному перетворенню 72 відповідно до загальної методики з відщеплення З-метилового ефіру. Після очищення на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:3) одержали 17о-метил-вр-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол з виходом ЗОмг (7890) і з температурою плавлення 129-13026.
Приклад 11
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 о(4-нітро)бензоат 720 До суміші з ЛО00мг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17Д-олу, 277мг трифенілфосфіну, 175мг 4-нітробензойної кислоти і 5мл толуолу по краплях додавали 0,48мл 4095-ного розчину діетилазодикарбоксилату в толуолі і протягом Згод перемішували при 602С. Після охолодження декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим с г розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії на силікагелі (суміш розчинників: н-гексан/етилацетат у співвідношенні 25:1) одержали 84мг (5790) жовтуватого і) маслянистого З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 о-(4-нітро)бензоату.
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 д-ол
Розчин 8Омг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 о-(4-нітро)бензоату в 12мл метанолу і б4мл води «со 30 змішували з 480мг карбонату калію і протягом 24год перемішували при кімнатній температурі. Після цього практично досуха концентрували у вакуумі, залишок розчиняли у воді і декілька разів екстрагували - етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили надсульфатом «3 магнію і концентрували на роторному випарнику. Таким шляхом одержали 4Омг (54965) я (22)
З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 х-олу. 35 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 о-ол - 40мг (0,1Зммоля) З-метокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17о-олу піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальної методики з відщеплення З-метилового ефіру. Після очищення продукту на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/(етилацетат 7:3) одержали 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17о-діол з виходом «
Умг (2495) і температурою плавлення 149-151260. 50 Приклад 12 З с 16-диметил-3-метокси-8 ВД-вінілестра-1,3,5(10)-триен-17-он :з» Охолоджений до -402С розчин 150мг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-олу в бмл безводного ТГФ змішували в атмосфері аргону з 1,2мл розчини діїзопропіламіду літію (2-молярного в ТГФ/н-гептані/етилбензолі) і протягом Тгод перемішували при цій температурі. Після цього при тій же температурі додавали 0,24мл -1 метилиодиду і при нагріванні до кімнатної температури перемішували ще протягом год. Потім охолоджували до -56С7, додавали 4мл 2н. їдкого натрію і суміш декілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні іс) фази промивали водою, сушили над Мо95О)» і концентрували у вакуумі. Отриманий таким шляхом сирий продукт о повторно використовували в тих же реакційних умовах. У результаті одержали 13Омг (8095) жовто-коричневого 5р Маслянистого 16-диметил-З-метокси-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді сирого продукту. - 16-диметил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-ол
ГК) 130мг сирого 16-диметил-З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальної методики з відщеплення З-метилового ефіру. Отриманий сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/Оетилацетат у співвідношенні 85:15). Таким
Шляхом одержали 5Омг (4095) безбарвного кристалічного 16-диметил-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-олу з температурою плавлення 1113-1232 (розкл.).
ІФ) Приклад 13 іме) З-метокси-8р-(проп-1-(Е)-еніл)-173-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєн
Охолоджену до -782С суміш 4мл пентану, 20мл 1,2-диметоксіетану і 2мл діетилетилфосфонату змішували в 60 атмосфері аргону з вмл 1,7-молярного розчину трет-бутиллітію (у пентані) і протягом 15хв перемішували при цій температурі. Після цього по краплях додавали розчин 5ООмМг 8(-форміл-3-метокси-17(-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну в мл 1,2-диметоксіетану і 1,5мл пентану, і перемішували спочатку протягом ЗО0хв, продовжуючи охолодження, а потім протягом 1,5год при нагріванні до кімнатної температури. Після цей пентан відганяли, а реакційний розчин, що залишився, протягом 65 Згод кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш зливали на льодяне кришиво і білий осад, що утворився у вигляді дрібних частинок, відфільтровували і сушили. Після хроматографічного очищення на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 20:1) одержали 275Мг (5490)
З-метокси-8рД-(проп-1-(Е)-еніл)-17 Д-(тетрагідропіран-2-ілокси)-естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді безбарвної піни. 8р-проп-1-(Е)-енілестра-1,3,5(10)-триен-3,17 р-діол 275Мг З-метокси-8р-(проп-1-(Е)-еніл)-17 р-(тетрагідропіран-2-ілокси)естра-1,3,5(10)-триєну піддавали хімічному перетворенню відповідно до загальних методик з відщеплення ТГП- і З-метилового ефіру. Після очищення продукту на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2) одержали сирий 8р-проп-1-(Е)-енілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол з температурою плавлення 110-125 90 і з виходом 108мг (52596).
Приклад 14
З-метокси-17 а-трифторметил-17 Д-триметилсилилокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн
Охолоджений до 02 розчин 8О0мг З-метокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 2мл ТГФ змішували в атмосфері аргону з О0,2мл трифторметилтриметилсилану, а також з 5мг тригідрату тетрабутиламонійфториду і протягом 24год перемішували при кімнатній температурі. Темний реакційний розчин зливали на льодяну воду, 75 декілька разів екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищали експрес-хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1). Таким шляхом одержали бЗмг (5490)
З-метокси-17о-трифторметил-17 Д-триметилсилилокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєну у вигляді темного масла. 17о-трифторметил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол
До розчину бОмг З-метокси-17о-трифторметил-17 рД-триметилсилилокси-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєну в бмл ТГФ додавали 1,26г тригідрату тетрабутиламонійфториду і протягом 2год перемішували при кімнатній температурі. Потім додавали насичений розчин хлориду натрію, декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Маслянистий жовтий залишок (5Омг) без додаткового очищення використовували на наступній стадії. сч 29 Охолоджений до -1896 розчин БОмМг сирого Ге)
З-метокси-17о-трифторметил-вр-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 Д-олу в Змл дихлорметану послідовно змішували в атмосфері аргону з 243Змг тетрабутиламоніййодиду і 0,7мл 1-молярного розчину трихлориду бору в дихлорметані і при нагріванні до 0С перемішували протягом 2год. Потім реакційну суміш по краплях додавали со зо до охолодженого до 59С насиченого розчину хлориду амонію і декілька разів екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і - концентрували у вакуумі. Сирий продукт (90мг) очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: (су циклогексан/оетилацетат у співвідношенні 7:3). Таким шляхом одержали 25мг (5295) порошкового 17о-трифторметил-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діолу з температурою плавлення 76-7990. о
Приклад 15 че 2-фтор-3,17 р-біс(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн
До охолодженого до -782С розчину 120мг З,17р-біс(тетрагідропіран-2-ілокси)-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєну в 4мл ТГФ в атмосфері аргону по краплях додавали Змл 1,3-молярного розчину втор-бутиллітію, перемішували « протягом ЗОхв і потім, продовжуючи охолоджувати, по краплях додавали розчин б5О0мг
М-фтордибензолсульфоніміду в 4мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували спочатку протягом год при -789С, а ші с потім ще протягом 16бгод при нагріванні до кімнатної температури. Реакційний розчин зливали на суміш води з "» льодом, декілька разів екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином " хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Темний маслянистий сирий продукт (330мг) без додаткового очищення використовували на наступній стадії. 2-фтор-8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 рД-діол ш- Маслянистий сирий продукт, отриманий на попередній стадії, розчиняли в 1Омл метанолу, змішували з їмл
Ге) води і 250мг дигідрату щавлевої кислоти і протягом год нагрівали до 60 2С. Для наступної переробки розбавляли етилацетатом, послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим о розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт -І 20 очищали хроматографією на силікагелі (суміш розчинників: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2).
Отриманий таким шляхом 2-фтор-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д-діол (15мг, 1895) мав температуру с» плавлення 67-7320,
Приклад 16 3,17 Д-біс(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-2-ол
До охолодженого до -782С розчину 120мг 3,17р-біс(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєну (Ф) в 4мл ТГФ в атмосфері аргону по краплях додавали Змл 1,3-молярного розчину втор-бутиллітію, перемішували
ГІ протягом ЗОхв і потім відразу ж додавали 0,5мл триметилборату. При нагріванні до 02С перемішували протягом 2год, після чого додавали 2мл Зн. їдкого натрію і тїмл З3095-ного пероксиду водню й на завершення перемішували бор ще протягом 4год при кімнатній температурі. Далі суміш розбавляли водою, додавали насичений розчин гідросульфіту натрію, декілька разів екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. У результаті хроматографії отриманого після упарювання залишку на силікагелі (суміш розчинників: н-гексан"оетилацетат у співвідношенні 9:1) одержали ббБмг о (52965) безбарвного маслянистого в5 З17р8-біс(тетрагідропіран-2-ілокси)-8 р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-2-олу. 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триен-2,3,17 Д-тріол
Маслянистий продукт, отриманий на попередній стадії, розчиняли в Змл метаноли, змішували з 0О,Змл води і
Б5Омг дигідрату щавлевої кислоти і протягом год нагрівали до 602С. Для наступної переробки розбавляли етилацетатом, послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отриманий таким шляхом жовтуватий порошковий 8р-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-2,3,17 д-тріол (ЗВмг, 9595) мав температуру плавлення 82-852С (розкл.).
Загальна методика відщеплення ефірів від З-метокси-17-(тетрагідропіран-2-ілокси)естратриєнів і -тетраєнів за допомогою кислоти з одержанням відповідних 17-спиртів 1,0ммоль стероїду розчиняють у 22мл ацетону і при кімнатній температурі перемішують протягом Згод з 70. 1,5мл 4н. соляної кислоти. Якщо після закінчення цього проміжку часу не відбувається повне перетворення, то розчин додатково нагрівають до 502 і витримують при цій температурі протягом 1,5год. Після цього розбавляють 20мл води, декілька разів екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на роторному випарнику. Одержувані таким шляхом сирі 17-гідроксильні сполуки утворюються у вигляді піни і їх безпосередньо піддають наступній переробці.
Загальна методика відщеплення ефірів від З-метокси-17-(тетрагідропіран-2-ілокси)-естратриєнів і -тетраєнів за допомогою кислоти і ДІБАГ з одержанням відповідних З,17-діодів 1,0ммоль стероїду розчиняють у 15-20мл безводного толуолу, охолоджують до 02С і в атмосфері аргону обережно змішують з З,Омл ДІБАГ. Реакційну суміш повільно нагрівають до температури перегонки і підтримують цю температуру протягом З,5год. Після цього до охолодженого до 02 розчину послідовно по краплях обережно додають ЛОмл етанолу, 1Омл суміші етанолу з водою (в об'ємному співвідношенні 1:1) і 1Омл напівконцентрованої соляної кислоти і декілька разів екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають водою до нейтральної реакції, сушать над сульфатом магнію і досуха концентрують на роторному випарнику. Вихід одержуваних при цьому продуктів складає від 90 до 9995. с
Claims (43)
1. 8 5-заміщені естра-1,3,5(10)-триєнові похідні загальної формули І з що - В не (0 (зе) и в'ї в Е Ов, 5 іп ев б» ФО: рі в - веб у якій « К2 означає атом водню, атом галогену, залишок К18- або К18-О-, де К18 являє собою атом водню або насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або в) с розгалуженим ланцюгом, що містить до 6 атомів вуглецю, з» трифторметильну групу, групу К19502-0-, де К19 являє собою групу К2ОК21М, у якій К20 і К21 незалежно один від одного означають атом водню або С1Сбалкіл, групу С(ООВ22, у якій Ш- К22 являє собою необов'язково заміщений, насичений або до трикратно ненасичений, необов'язково Ге) частково або повністю галогенований вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 10 атомів вуглецю, о необов'язково заміщений С3-СУциклоалкіл, необов'язково заміщений С4-С15циклоалкілалкіл або -І 20 необов'язково заміщений арильний, гетероарильний або аралкільний залишок, або разом з М-атомом означає поліметиленіміногрупу з 4-6 С-атомами або морфоліногрупу, с» КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0О-С(О)К22, де кожний з К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, причому К18 може являти собою водень, трифторметильну групу, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил або арил, гетероарил або аралкіл, Кв і К7 кожний означає атом водню або спільно означають додатковий зв'язок, ГФ) Кб Її К7 незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К18-0-, К19502-0- або -К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, о КВ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, 60 КУ означає атом водню, насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К11 означає атом водню або разом з КЗ або разом з К12 означає додатковий зв'язок, К1Т означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (Р, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми бо вуглецю, або групу -Х-К18', де
Х являє собою атом кисню або сірки, а К18' являє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, К12 означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К14 означає атом водню або разом з К15 означає додатковий зв'язок, К15 означає атом водню або разом з К14 або разом з К16 означає додатковий зв'язок, К16 означає атом водню або разом з К15 означає додатковий зв'язок, К15 ї К16' незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К18-0О-, К19502-0- або -К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, 70 КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -С(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(О)К22, при цьому в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або К17 і К17 спільно означають групу «СК2ЗК24, у якій К23З і К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно являють собою атом кисню, за винятком тих сполук загальної формули Г!, у яких КЗ означає гідрокси- або ацетильну групу й одночасно К2 означає атом водню, Кб, 6, К7 і К7 кожний означає атом водню, К8 означає метильну групу, КУ означає атом водню, або КУ і К11 спільно означають додатковий зв'язок, КІТ ї К12 кожний означає атом водню, сч К14, К15, К15, К16 і К16" кожний означає атом водню, а також КІ17 ії К17 попарно означають 7 -гідроксигрупу й атом водню, 7 -(2-бромацетил)оксигрупу й атом і) водню, 7-ацетильну групу й атом водню, 2-карбоксильну групу й атом водню, або К17 і К17 спільно означають атом кисню, де о 3о С4-С15-цикоалкілалкільний залишок має 3-7 атомів вуглецю у циклоалкільній частині та до 8 атомів вуглецю /-Їче у алкільній частині, - Я - - | «в) арильний залишок означає фенільний, 1- або 2-нафтильний залишок, аралкільний залишок має до 14 С-атомів у циклічній частині та 1-8 С-атомів у алкільній частині, (о) алкілгрупи, або, відповідно, вуглеводневі залишки можуть бути частково або повністю фторовані або заміщені 1-5 атомами галогену, гідроксигрупою або С1-С4-алкоксигрупою, - одна або декілька гідроксигруп біля 3, 16 або 17 атома вуглецю аліфатичної прямої або розгалуженої, насиченої або ненасиченої С1-С14-моно або полікарбонової кислоти або ароматичної карбонової кислоти або 2- або 5- амінокислоти може бути етерифікована. «
2. Естратриєни загальної формули І за п. 1, у якій - с К2 означає атом водню або галогену або гідроксигрупу, ц КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0-С(0)К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане в п. 1 у "» визначенні радикала К2 значення, причому К18 може являти собою водень, трифторметильну групу, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил або арил, гетероарил або аралкіл, Кв і К7 кожний означає атом водню, -І КК означає атом водню, гідроксигрупу, групу К22 у вказаному у визначенні радикала К2 значенні, К7 означає атом водню, атом галогену, групу К18-0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має іш вказане у визначенні радикала К2 значення, ав | КВ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, Ше КУ означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, с» К11 означає атом водню або разом з КУ означає додатковий зв'язок, К1Т означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (Р, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми Вуглецю, або групу -Х-К18", де Х являє собою атом сірки, а Ф, К18' являє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, ко К12, К14, К15 і К16 кожний означає атом водню, К16 означає атом водню, атом галогену, групу К18-О0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має бо вказане у визначенні радикала К2 значення, КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -С(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(О0)К22, де в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або 65 К17 ії К17 спільно означають групу -СК2ЗК24, де К23 ї К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно означають атом кисню.
3. Естратриєни загальної формули | за п. 1, у якій К2 означає атом водню або фтору або гідроксигрупу, КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0-С(0)К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане в п. 1 у визначенні радикала К2 значення, причому К18 може являти собою водень, трифторметильну групу, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил або арил, гетероарил або аралкіл, Кв і К7 кожний означає атом водню, КВ означає атом водню або гідроксигрупу, 70 К7 означає атом водню, фтору або хлору, групу К18-0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, КВ означає необов'язково частково або повністю фторований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, КУ означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К1Т означає атом водню, фтору або хлору, насичений СіСд4алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, групу -Х-К18, де Х являє собою атом сірки, а К18' являє собою насичений С1-СЗалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, хлорметил або хлоретил, К12, К14, К15 і К16 кожний означає атом водню, К16 означає атом водню, фтору або хлору або групу К18-О або -К22, де кожний з К18 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -С(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і сч ов групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(0)К22, де в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або (8) К17 ії К17 спільно означають групу -СК2ЗК24, де К23 ї К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно означають атом кисню. со зо
4. Естратриєни загальної формули !/ за п. 1, у якій кожний з Кб, К7, КУ, К11, К14, К15, К15 і К16 означає атом водню, або кожний з Кб, К7, К14, К15, К15 і К16 означає атом водню, а КУ і К11 спільно - означають додатковий зв'язок і всі інші замісники мають вказані в п. 1 значення. о
5. Естратриєни загальної формули ! за п. 1, які у положенні 9(11), 14(15) або 15(16) мають подвійний зв'язок або у положеннях 9(11) і 14(15), відповідно 15(16), мають два подвійних зв'язки. ме)
6. Естратриєни загальної формули І за п. 1, у якій К17 і К17" попарно означають групу К18-О- і групу К18- ї- або групу К18- і групу -0-С(О)К22, де кожний з К18 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення.
7. Естратриєни загальної формули | за п. б, у якій К17 і К17" попарно означають гідроксигрупу й атом водню, С1-Сд4алкіл або С2-Сдалкініл.
8. Естратриєни загальної формули І за п. 7, у якій К17 і К17" попарно означають гідроксигрупу й атом « ВОДНЮ, метил, етиніл або проп-1-ініл. з
9. Естратриєни загальної формули І за п. 1, у якій К16' означає групу К18-О- або К19502-0-, де кожний з с . К18 ії К19 має вказане в п. 1 у визначенні радикала К2 значення, кожний з К17 і К17 означає атом водню, а всі и?» інші замісники можуть мати вказані для загальної формули І значення.
10. Єстратриєни вибрані з групи, яка включає 8 5-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 2-діол, і З-метокси-8 7-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 98-ол, (Се) 8 5-(22'-дифторвініл)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 2-діол, ав) 8 8-(22'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 2-ол, - 2 8 2-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол, «со З-метокси-8 25-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 5-ол, 8 5-(22'-дифторвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 25-діол, 8 5-(22'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 25-ол, 8 5-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 85-діол, о 8 8-етил-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 5-ол, іме) 8 5-вінілестрадіол-3-сульфамат, во 8 5-вінілестрадіол-3,17-дисульфамат, 8 5-вінілестрадіол-3-(М-ацетил)сульфамат, 8 5-вінілестрон-3-сульфамат, 8 5-вінілестрон-3З-ацетат, бо 8 5-вінілестріол,
8 5-вінілестріол-3-сульфамат, 8 5-метилестрон-3-сульфамат, 8 5-метилестріол, 8 5-(проп-(2)-еніл)естрадіол, 8 5-(н-пропіл)естрадіол, 8 5-етинілестрадіол, 70 17 2-етиніл-8 5-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 25-діол, 17 2-метил-8 2-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол, 16 2-фтор-8 8-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 25-діол, 8 д-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2.-діол, 8 2-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол, 8 5-вінілестрадіолдіацетат, 8 2-метилестрадіолдіацетат, 8 5-вінілестрадіол-17-валеріанат, 17 8-ацетокси-8 5-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, 8 5-вініл-9 2-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 5-діол і 8 5-етил-9 8-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 5-діол. сч
11. Застосування 8В-заміщених естра-1,3,5(10)-триєнових похідних загальної формули Г о Я Кв, в" в в" в'ї шик в 7 в о ЕЕ 5 й Ф () - у якій К2 означає атом водню, атом галогену, залишок К18- або К18-О-, де К18 являє собою атом водню або насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 6 атомів вуглецю, « трифторметильну групу, групу К19502-0-, де з с К19 являє собою групу К2ОК21М, у якій К20 і К21 незалежно один від одного означають атом водню або С1Сбалкіл, . - и?» групу С(ОВ22, у якій К22 являє собою необов'язково заміщений, насичений або до трикратно ненасичений, необов'язково Частково або повністю галогенований вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить -І до 10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений С3-СУциклоалкіл, необов'язково заміщений С4-С15циклоалкілалкіл або ік необов'язково заміщений арильний, гетероарильний або аралкільний залишок або разом з М-атомом означає о поліметиленіміногрупу з 4-6 С-атомами або морфоліногрупу, КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0-С(О)К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні Ш- радикала К2 значення, причому К18 додатково може являти собою арил, гетероарил або аралкіл, 4) Кв і К7 кожний означає атом водню або спільно означають додатковий зв'язок, Кб Її К7 незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К18-0-, К19502-0- або -К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, 5Б Кк8 означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, Ф) КУ означає атом водню, насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ка ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К11 означає атом водню або разом з КЗ або разом з К12 означає додатковий зв'язок, 60 КІТ означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (Е, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -Х-К18", де Х являє собою атом кисню або сірки, а К18' являє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 65 К12 означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К14 означає атом водню або разом з К15 означає додатковий зв'язок,
К15 означає атом водню або разом з К14 або разом з К16 означає додатковий зв'язок, К16 означає атом водню або разом з К15 означає додатковий зв'язок, К15 ї К16' незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу К18-0О-, К19502-0- або -К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -С(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(О)К22, при цьому в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або 70 К17 і К17 спільно означають групу «СК2ЗК24, у якій К23З і К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно являють собою атом кисню, де С4-С15-цикоалкілалкільний залишок має 3-7 атомів вуглецю у циклоалкільній частині та до 8 атомів вуглецю 75 У алкільній частині, арильний залишок означає фенільний, 1- або 2-нафтильний залишок, аралкільний залишок має до 14 С-атомів у циклічній частині та 1-8 С-атомів у алкільній частині, алкілгрупи, або, відповідно, вуглеводневі залишки можуть бути частково або повністю фторовані або заміщені 1-5 атомами галогену, гідроксигрупою або С1-С4-алкоксигрупою, одна або декілька гідроксигруп біля 3, 16 або 17 атома вуглецю аліфатичної прямої або розгалуженої, насиченої або ненасиченої С1-С14-моно або полікарбонової кислоти або ароматичної карбонової кислоти або 2.- або 5- амінокислоти може бути етерифікована, для лікування зумовлених естрогенною недостатністю захворювань і станів у жінок і у чоловіків.
12. Застосування естратриєнів загальної формули ! за п. 11, у якій с К2 означає атом водню або галогену або гідроксигрупу, о КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0О-С(0О)К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане в п. 11 у визначенні радикала К2 значення, причому К18 додатково може являти собою арил або аралкіл, Кв і К7 кожний означає атом водню, КК означає атом водню, гідроксигрупу, групу К22 у вказаному у визначенні радикала К2 значенні, со К7 означає атом водню, атом галогену, групу К18-0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має їч- вказане у визначенні радикала К2 значення, КВ означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з (ав) прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, Фо КУ означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К11 означає атом водню або разом з КУ означає додатковий зв'язок, - К1Т означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (Р, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -Х-К18", де « Х являє собою атом сірки, а К18' являє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, т с К12, К14, К15 і К16 кожний означає атом водню, ч К16 означає атом водню, атом галогену, групу К18-О0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має -» вказане у визначенні радикала К2 значення, КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -Ф(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і - групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(О0)К22, де в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у о визначенні радикала К2 значення, або К17 ії К17 спільно означають групу -СК2ЗК24, де (ав) К23 ї К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно означають - 20 атом кисню.
13. Застосування естратриєнів загальної формули ! за п. 11, у якій с» К2 означає атом водню або фтору або гідроксигрупу, КЗ означає групу К18-0О-, К19502-0- або -0О-С(0О)К22, де кожний з К18, К19 і К22 має вказане в п. 11 у визначенні радикала К2 значення, причому К18 додатково може являти собою арил або аралкіл, 25 Кв і К7 кожний означає атом водню, Ге! КВ означає атом водню або гідроксигрупу, К7 означає атом водню, фтору або хлору, групу К18-0-, К19502-0- або К22, де кожний з К18, К19 і К22 має де вказане у визначенні радикала К2 значення, КВ означає необов'язково частково або повністю фторований алкільний або алкенільний залишок з прямим 60 або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, КУ означає атом водню або разом з К11 означає додатковий зв'язок, К1Т означає атом водню, фтору або хлору, насичений СіСд4алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, групу -Х-К18, де Х являє собою атом сірки, а 65 К18' являє собою насичений С1-СЗалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, хлорметил або хлоретил,
К12, К14, К15 і К16 кожний означає атом водню, К16 означає атом водню, фтору або хлору або групу К18-О або -К22, де кожний з К18 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, КІ17 ії К17 попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу К19502-0-, групу К18 і групу -С(О)К22 або -0О-С(О)К22, групу К18-О- і групу К18- або групу К18-О- і групу -0-С(О0)К22, де в усіх випадках кожний з К18, К19 і К22 має вказане у визначенні радикала К2 значення, або К17 ії К17 спільно означають групу -СК2ЗК24, де 70 К23 ї К24 незалежно один від одного являють собою атом водню й атом галогену або спільно означають атом кисню.
14. Застосування естратриєнів загальної формули ГІ за п. 11, у якій кожний з Кб, К7, КУ, К11, К14, К15, К15' ї К16 означає атом водню, або кожний з Кб, К7, К14, К15, К15' і К16 означає атом водню, а КО і К11 спільно означають додатковий зв'язок і всі інші замісники мають вказані в п. 1 значення.
15. Застосування естратриєнів загальної формули І за п. 11, які у положенні 9(11), 14(15) або 15(16) мають подвійний зв'язок або у положеннях 9(11) і 14(15), відповідно 15(16), мають два подвійних зв'язки.
16. Застосування естратриєнів загальної формули І за п. 11, у якій К17 і К17" попарно означають групу К18-О- і групу К18- або групу К18- і групу О-С(О)К22, де кожний з К18 і К22 має вказане у визначенні радикала Кг значення.
17. Застосування естратриєнів загальної формули Г за п. 16, у якій К17 і К17 попарно означають гідроксигрупу й атом водню, С1-С4алкіл або С2Сдалкініл.
18. Застосування естратриєнів загальної формули Г за п. 17, у якій К17 і К17 попарно означають гідроксигрупу й атом водню, метил, етиніл або проп-1-ініл.
19. Застосування естратриєнів загальної формули Г за п. 11, у якій К16 означає групу К18-0- або сч Кк19502-0-, де кожний з К18 і К19 має вказане в п. 1 у визначенні радикала К2 значення, кожний з К17 і К17 означає атом водню, а всі інші замісники можуть мати вказані для загальної формули І значення. і)
20. Застосування естратриєнів загальної формули ! за п. 11, вибраних із групи сполук, яка включає 8 5-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 8-діол, З-метокси-8 5-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 5-ол, (зе) 3о 8 5-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 5-діол, - З-метокси-8 5-метилестра-1,3,5(10)-триєн-17 5-ол, о 8 5-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 2-діол, б З-метокси-8 75-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17 85-ол, чн 8 5-(22'-дифторвініл)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17 2-діол, 8 5-(22'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17/ 9-ол, 8 5-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол, « З-метокси-8 25-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17 5-ол, т с 8 5-(22'-дифторвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 25-діол, ;» 8 5-(22'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 25-ол, 8 5-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 85-діол, - 8 5-етил-3З-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17 95-ол, со 8 5-вінілестрадіол-3-сульфамат, о 8 5-вінілестрадіол-3,17-дисульфамат, 8 5-вінілестрадіол-3-(М-ацетил)сульфамат, -І 8 5-вінілестрон-3-сульфамат, сю» . 8 5-вінілестрон-3З-ацетат, 8 5-вінілестріол, 59 8 2-вінілестріол-3-сульфамат, (Ф) 8 5-метилестрон-3-сульфамат, ко 8 2-метилестріол, 8 5-(проп-(2)-еніл)естрадіол, 60 8 8-(н-пропіл)естрадіол, 8 5-етинілестрадіол, 17 2-етиніл-8 5-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 25-діол, 65 17 2-метил-8 2-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол,
16 2-фтор-8 2-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 8-діол, 8 р -вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол, 8 2-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол,
5 . с. 8 8-вінілестрадіолдіацетат, 8 5-метилестрадіолдіацетат, 8 5-вінілестрадіол-17-валеріанат, 70 17 5-ацетокси-8 5-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, 8 5-вініл-9 2-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 5-діол і 8 5-етил-9 8-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 2-діол.
21. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для лікування розладів і захворювань, 75 Які проявляються в пери- і постменопаузальний період.
22. Застосування за п. 11 для профілактики й усунення припливів, а також для профілактики і лікування порушень сну (безсоння), дратівливості, перепадів настрою (емоційної лабільності), нетримання, атрофії піхви й зумовлених гормональною недостатністю психічних розладів.
23. Застосування за п. 22 для профілактики і лікування захворювань сечостатевого тракту.
24. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для профілактики і терапії захворювань шлунка і кишечнику.
25. Застосування за п. 24 для профілактики і терапії виразки і геморагічного діатезу в шлунково-кишковому тракті.
26. Застосування за п. 24 для профілактики і терапії неоплазій. Га
27. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для лікування /7 у//с чоловічої безплідності. о
28. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для лікування /7 у/ис чоловічої безплідності.
29. Застосування за будь-яким з пп. 1-10 для приготування ліків для лікування /7 и/ус жіночої безплідності.
30. Застосування за будь-яким з пп. 1-10 для приготування ліків для лікування /7 у//с жіночої безплідності.
31. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для гормонозамісної терапії (ГЗТ). со
32. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для терапії пов'язаних з гормональною недостатністю розладів при дисфункції яєчників, зумовленої хірургічним втручанням, прийомом лікувальних - препаратів або іншими причинами. ав!
33. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для профілактики і терапії зумовленого гормональною недостатністю зменшення кісткової маси. б
34. Застосування за п. 33 для профілактики і терапії остеопорозу. -
35. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для попередження і терапії серцево-судинних захворювань.
36. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для попередження і лікування захворювань « судин.
37. Застосування за п. 36 для попередження і лікування атеросклерозу. - с
38. Застосування за п. 36 для попередження і лікування неоінтимальних гіперплазій. ц
39. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для попередження і лікування зумовлених "» гормональною недостатністю нейродегенеративних захворювань.
40. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для попередження і лікування хвороби Альцгеймера, а також зумовленого гормональною недостатністю погіршення функції пам'яті і навчання, -І відповідно, пізнавальної здатності. со
41. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для лікування запальних захворювань і захворювань імунної системи. ав!
42. Застосування за будь-яким з пп. 11-20 для приготування ліків для попередження і лікування - 50 доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ).
43. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-10, а також с» фармацевтично прийнятний носій. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10019167A DE10019167A1 (de) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| PCT/EP2001/004290 WO2001077139A1 (de) | 2000-04-12 | 2001-04-12 | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79073C2 true UA79073C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=7639163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002118922A UA79073C2 (en) | 2000-04-12 | 2001-12-04 | 8- hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens, pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4860880B2 (uk) |
| KR (1) | KR100825534B1 (uk) |
| AR (1) | AR028329A1 (uk) |
| DE (2) | DE10019167A1 (uk) |
| PE (1) | PE20011215A1 (uk) |
| SI (1) | SI1272504T1 (uk) |
| TW (1) | TWI288138B (uk) |
| UA (1) | UA79073C2 (uk) |
| UY (1) | UY26665A1 (uk) |
| YU (1) | YU77302A (uk) |
| ZA (1) | ZA200209149B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0300335A2 (hu) * | 2000-04-12 | 2003-07-28 | Schering Ag. | 8béta-hidrokarbil-szubsztituált ösztratriének mint szelektív hatású ösztrogének, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| DE10151114A1 (de) * | 2001-10-15 | 2003-04-17 | Schering Ag | 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate |
| PT1689410E (pt) * | 2003-11-26 | 2008-08-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Prevenção e tratamento de doenças cardíacas hipertensivas pelos estrogénios selectivos 8beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol e 17beta-fluoro-9alfa-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16alfa-diol |
| WO2008064133A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| EP2014672A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| JP2012509286A (ja) * | 2008-11-21 | 2012-04-19 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 薬物送達システム |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3806546A (en) | 1969-06-18 | 1974-04-23 | American Cyanamid Co | Steroid-like compounds and method of synthesis |
| US3681407A (en) | 1969-06-18 | 1972-08-01 | American Cyanamid Co | 3-methoxy 8{62 -methylestra 1,3,5(10),9(11)-tetraene-17{62 -carboxylic acid lower alkyl ester and intermediates in the preparation thereof |
| US3736345A (en) | 1971-05-18 | 1973-05-29 | American Cyanamid Co | Steroid-like compounds and method of synthesis |
-
2000
- 2000-04-12 DE DE10019167A patent/DE10019167A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-11 AR ARP010101730A patent/AR028329A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-11 UY UY26665A patent/UY26665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-11 PE PE2001000335A patent/PE20011215A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-12 KR KR1020027013665A patent/KR100825534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 SI SI200130752T patent/SI1272504T1/sl unknown
- 2001-04-12 TW TW090108786A patent/TWI288138B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 YU YU77302A patent/YU77302A/sh unknown
- 2001-04-12 DE DE50107204T patent/DE50107204D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-12 JP JP2001575609A patent/JP4860880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 UA UA2002118922A patent/UA79073C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-11 ZA ZA200209149A patent/ZA200209149B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY26665A1 (es) | 2001-11-30 |
| DE10019167A1 (de) | 2001-10-18 |
| JP4860880B2 (ja) | 2012-01-25 |
| KR20030028734A (ko) | 2003-04-10 |
| KR100825534B1 (ko) | 2008-04-25 |
| JP2003534248A (ja) | 2003-11-18 |
| PE20011215A1 (es) | 2001-11-29 |
| SI1272504T1 (sl) | 2007-10-31 |
| YU77302A (sh) | 2005-11-28 |
| AR028329A1 (es) | 2003-05-07 |
| TWI288138B (en) | 2007-10-11 |
| ZA200209149B (en) | 2007-10-31 |
| DE50107204D1 (de) | 2005-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2406177C (en) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| US7414043B2 (en) | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| US6958327B1 (en) | 18 Norsteroids as selectively active estrogens | |
| EP1169336A1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| US20060270845A1 (en) | 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| NO329563B1 (no) | 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler | |
| CA2359660A1 (en) | 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens | |
| UA79073C2 (en) | 8- hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens, pharmaceutical composition based thereon | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| ES2393942T3 (es) | 16,ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| US20050282791A1 (en) | 18-nor steroids as selectively active estrogens | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens |