DE10019167A1 - Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen 8beta-substituierten Estratriene der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin R·2·, R·3·, R·6·, R·6'·, R·7·, R·7'·, R·9·, R·11·, R·11'·, R·12·, R·14·, R·15·, R·15'·, R·16·, R·16'·, R·17· und R·17'· die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben und R·8· einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest bedeutet, DOLLAR A als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo vorzugsweise eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die Erfindung beschreibt ferner die Verwendung von diesen Verbindungen zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände sowie die Verwendung eines 8beta-substituierten Estratrien-Strukturteils in Gesamtstrukturen von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen als pharmazeutische
Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von
Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo
eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus und/oder
ausgeprägte Wirkung hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor
und -transporter aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und
pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten.
Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neuartige steroidale
gewebeselektive Estrogene.
Etablierte Estrogentherapien zur Behandlung von hormondefizienzbedingten
Beschwerden und die protektive Wirkung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn,
Gefäß und andere Organsysteme.
Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten
Symptomen wie Hitzewallungen, Atrophie von Estrogenzielorganen und lnkontinenz,
sowie die erfolgreiche Anwendung von Estrogen-Therapien zur Verhinderung von
Knochenmasseverlust bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und
allgemein akzeptiert (Grady et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Ebenso ist
gut dokumentiert, daß die Estrogenersatztherapie bei postmenopausalen Frauen
oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von
Herzkreislauferkrankungen gegenüber nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert
(Grady et al., loc. cit.).
Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen
gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Alzheimersche Krankheit
(Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48
(Suppl 7): S36-S41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie
Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7):
S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21-S26), sowie gegen
hormondefiziensbedingte Stimmungsschwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48
(Suppl 7): S16-S20).
Weiterhin hat sich Estrogenersatztherapie als effektiv hinsichtlich der Reduktion der
Inzidenz von Kolonrektalkarzinom erwiesen (Calle EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst
87: 517-523).
In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie (Hormone Replacement
Therapy = HRT) werden natürliche Estrogene, wie Estradiol und konjugierte
Estrogene aus Pferdeurin entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen
eingesetzt. Anstelle der natürlichen Estrogene können auch durch Veresterung
erhaltene Derivate, wie z. B. das 17β-Estradiol-valerat, eingesetzt werden.
Wegen der stimulierenden Wirkung der verwendeten Estrogene auf das
Endometrium, die zu einer Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos führt (Harlap
S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), werden in der Hormonersatztherapie
vorzugsweise Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparate eingesetzt. Die gestagene
Komponente in der Estrogen/Gestagen-Kombination vermeidet eine Hypertrophie
des Endometriums, allerdings ist mit der gestagen-haltigen Kombination auch das
Auftreten ungewünschter Zwischenblutungen verknüpft.
Eine neuere Alternative zu den Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparaten stellen
selektive Estrogene dar. Bisher werden unter selektiven Estrogenen solche
Verbindungen verstanden, die estrogenartig auf Gehirn, Knochen und Gefäßsystem,
aufgrund ihrer antiuterotrophen (d. h. antiestrogenen) Partialwirkung aber nicht
proliferativ auf das Endometrium wirken.
Eine Klasse von Substanzen, die das gewünschte Profil eines selektiven Estrogens
teilweise erfüllen, sind die sogenannten "Selective Estrogen Receptor Modulators"
(SERM) (R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Es handelt sich
hierbei um Partialagonisten des Estrogenrezeptorsubtyps "ERα". Dieser Typ von
Substanzen ist allerdings ineffektiv hinsichtlich der Therapie akuter
postmenopausaler Beschwerden, wie z. B. Hitzewallungen. Als Beispiel für ein SERM
sei das kürzlich für die Indikation Osteoporose eingeführte Raloxifen genannt.
Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-β (ERβ) als zweiter Subtyp des
Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-
5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997),
Molecular Endocrinology 11: 353-365). Das Expressionsmuster von ERβ
unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-
870). So überwiegt ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in
Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert,
in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al.
(1996), Steroids 61: 678-681; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66: 63-67). ERβ
wird u. a. in Arealen exprimiert, denen Bedeutung für kognitive Prozesse und
"Stimmung" zugewiesen wird (Shugrue et al. 1997, J Comparative Neurology
388: 507-525).
Molekulare Targets für ERβ in diesen Gehirnarealen könnten der 5HT2a-Rezeptor
und der Serotonintransporter sein (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306;
B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press). Der
Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin) ist an der Regulation einer Vielzahl
von Prozessen beteiligt, die in der Menopause beeinträchtigt sein können.
Insbesondere die Effekte der Menopause auf Stimmung und Kognition werden mit
dem serotonergen System in Verbindung gebracht. Estrogenersatztherapie hat sich
als effektiv hinsichtlich Behandlung dieser Estrogendefizienz-bedingten
Beschwerden erwiesen, möglicherweise durch Modulation von Serotoninrezeptor-
und -Transporterexpression.
Weitere Organsysteme mit vergleichsweise hoher ERβ-Expression umfassen den
Knochen (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), das Gefäßsystem
(Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), den
Urogenitaltrakt (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), den
Gastrointestinaltrakt (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), sowie die
Testis (Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) einschließlich der
Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). Die Gewebeverteilung legt
nahe, daß Estrogene über ERβ Organfunktionen regulieren. Daß ERβ in dieser
Hinsicht funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERα- (ERKO) bzw.
ERβ-(βERKO)-Knockout-Mäusen: Ovariektomie bewirkt Knochenmasseverlust in
ERKO-Mäusen, der durch Estrogensubstitution aufgehoben werden kann (Kimbro et
al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Ebenso hemmt
Estradiol in Blutgefäßen weiblicher ERKO-Mäuse die Gefäßmedia- und
Glattmuskelzellproliferation (lafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548).
Diese protektiven Wirkungen von Estradiol erfolgen in der ERKO-Maus vermutlich
über ERβ.
Beobachtungen an βERKO-Mäusen liefern einen Hinweis auf eine Funktion von ERβ
in Prostata und Blase: bei älteren männlichen Mäusen treten Symptome von
Prostata- und Blasenhyperplasie auf (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95:
15677-15682). Außerdem weisen weibliche (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad
Sci 90: 11162-11166) und männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature
390: 509-512) sowie weibliche βERKO-Mäuse (Krege JH, 1998) Fertilitätsstörungen
auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich
Aufrechterhaltung von Testis- und Ovarfunktion sowie Fertilität belegt.
Eine selektive Estrogenwirkung auf bestimmte Zielorgane könnte aufgrund der
unterschiedlichen Gewebe- bzw. Organverteilungverteilung der beiden Subtypen des
ERs durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz
für ERβ verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al.
beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Eine selektive
Wirkung von subtypspezifischen Liganden des Estrogenrezeptors auf
estrogensensitive Parameter in vivo wurde bisher nicht gezeigt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen,
die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen
von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo eine Dissoziation hinsichtlich
Knochen- im Vergleich zur Uteruswirkung aufweisen. Die Verbindungen sollen in
vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als
an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine höhere Potenz
hinsichtlich Protektion gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust im
Vergleich zur uterusstimulierenden Wirkung Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung
hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter
aufweisen.
Im weiteren Sinne soll durch die vorliegende Erfindung eine Struktur-
Wirkungsbeziehung zur Verfügung gestellt werden, die den Zugang zu Verbindungen
gestattet, die das oben formulierte pharmakologische Profil, bessere estrogene
Wirkung am Knochen als am Uterus, besitzen.
Erfindungsgemäß gelöst wird die vorstehende Aufgabe durch die Bereitstellung der
8β-substituierten Estra-1,3,5(10)-trienderivate der allgemeinen Formel I'
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung; R15' und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18 -O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder-O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände.
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung; R15' und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18 -O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder-O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 9 11, 15, 16 und 17
können jeweils in der α- oder β-Position stehen.
Gemäß einer Variante der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der
allgemeinen Formel I' verwendet,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Variante der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung
solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I' vor,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten:
Gemäß einer weiteren Variante kommen 8β-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien- derivate der allgemeinen Formel I' zur Verwendung,
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten:
Gemäß einer weiteren Variante kommen 8β-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien- derivate der allgemeinen Formel I' zur Verwendung,
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Wenn die Estratrien-derivate der allgemeinen Formel I' weitere Doppelbindungen im
B-, C- und/oder D-Ring enthalten, dann ist vorzugsweise in der Position 9(11), 14(15)
oder 15(16) eine Doppelbindung oder sind in den Positionen 9(11) und 14(15) bzw.
15(16) zwei Doppelbindungen vorhanden.
Eine weitere Variante der Erfindung sind Estratrien-derivate der allgemeinen Formel
I'
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
ist.
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
ist.
Von diesen letztgenannten sind wiederum solche Gonatrien-derivate bevorzugt
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkenylgruppe
ist
und insbesondere bevorzugt diejenigen
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkenylgruppe
ist
und insbesondere bevorzugt diejenigen
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
Schließlich besteht eine Ausführungsform darin, daß R16' für eine Gruppe R18-O-
oder R19SO2-O- mit R18 und R19 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung
steht, R17 und R17' je für ein Wasserstoffatom steht sowie alle anderen
Substituenten die in der allgemeinen Formel I' angegebenen Bedeutungen haben
können.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer
der folgenden Verbindungen
8β-Methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
Weitere Ausgestaltungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus
den Unteransprüchen.
Neben der vorstehenden Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'
betrifft die Erfindung auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst. Das
sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I' ausgenommen der Verbindungen
der allgemeinen Formel I', worin
R3 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe ist, und gleichzeitig
R2 ein Wasserstoffatom,
R6, R6', R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom;
R8 eine Methylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom oder
R9 und R11 zusammen eine zusätzliche Bindung,
R11' und R12 jeweils ein Wasserstoffatom,
R14, R15, R15', R16 und R16' jeweils ein Wasserstoffatom, sowie
R17 und R17' für eine β-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β- (2-Bromacetyl)oxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β-Acetylgruppe und ein Wasserstoffatom; eine β-Carboxylgruppe und ein Wasserstoffatom;
oder
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen.
R3 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe ist, und gleichzeitig
R2 ein Wasserstoffatom,
R6, R6', R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom;
R8 eine Methylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom oder
R9 und R11 zusammen eine zusätzliche Bindung,
R11' und R12 jeweils ein Wasserstoffatom,
R14, R15, R15', R16 und R16' jeweils ein Wasserstoffatom, sowie
R17 und R17' für eine β-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β- (2-Bromacetyl)oxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β-Acetylgruppe und ein Wasserstoffatom; eine β-Carboxylgruppe und ein Wasserstoffatom;
oder
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen.
Diese aus dem Umfang der allgemeinen Formel I' disclaimten Gruppe von
Verbindungen ist bereits aus den folgenden Patent- und Literaturstellen bekannt:
FR M2743
Los, Marinus; US 3806546
Los, Marinus; US 3736345
Los, Marinus; US 3681407
Los, Marinus; US 3501530
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; JP 45024573
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; Takegawa, Bunichi; JP 45024139
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004060
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004059
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004058
Sakai, Kiyoshi; Amemiya, Shigeo; Chem. Pharm. Bull. (1970), 18(3), 641-3
Yoshioka, Kouichi; Goto, Giichi; Hiraga, Kentaro; Miki, Takuichi; Chem. Pharm. Bull. (1973), 21(11), 2427-31
Ton, K.; Editor(s): James, Vivian H. T; Horm. Steroids, Proc. Int. Congr., 3rd (1971), Meeting Date 1970, 205-13
Tsukuda, Yoshisuke; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; J. Chem. Soc. B (1969), (4), 336-41
Tsukuda, Yoshiko; Itazaki, Hiroshi; Nagata, Wataru; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; Chem. Ind. (London) (1967), (48), 2047-8 Nakai, Hisayoshi; Koyama, Hirozo; Acta Crystallogr. (1967), 23(4), 674.
FR M2743
Los, Marinus; US 3806546
Los, Marinus; US 3736345
Los, Marinus; US 3681407
Los, Marinus; US 3501530
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; JP 45024573
Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; Takegawa, Bunichi; JP 45024139
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004060
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004059
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; JP 45004058
Sakai, Kiyoshi; Amemiya, Shigeo; Chem. Pharm. Bull. (1970), 18(3), 641-3
Yoshioka, Kouichi; Goto, Giichi; Hiraga, Kentaro; Miki, Takuichi; Chem. Pharm. Bull. (1973), 21(11), 2427-31
Ton, K.; Editor(s): James, Vivian H. T; Horm. Steroids, Proc. Int. Congr., 3rd (1971), Meeting Date 1970, 205-13
Tsukuda, Yoshisuke; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; J. Chem. Soc. B (1969), (4), 336-41
Tsukuda, Yoshiko; Itazaki, Hiroshi; Nagata, Wataru; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; Chem. Ind. (London) (1967), (48), 2047-8 Nakai, Hisayoshi; Koyama, Hirozo; Acta Crystallogr. (1967), 23(4), 674.
Eine selektive estrogene Wirkung und die Verwendung der bekannten Verbindungen
im Sinne vorliegender Erfindung ist bisher aber nicht beschrieben.
Die bereits bekannten Estratriene sind meist als Intermediate, als Estrogene im
herkömmlichen Sinne oder zur Verwendung in analytischen Verfahren beschrieben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I' sowie in den nachstehend
beschriebenen Teilstrukturen II und II' kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt. Für die 11β-
Position ist insbesondere auch ein Chloratom als Substituent zu nennen.
Insbesondere handelt es sich bei den Kohlenwasserstoffresten, die teilweise oder
vollständig halogeniert sein können, um fluorierte Reste.
Der Kohlenwasserstoffrest R18 ist beispielsweise ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexylrest.
Die Alkoxygruppen OR18 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I'
sowie in den nachstehend beschriebenen Teilstrukturen II und II' können jeweils 1
bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy-
und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Vertreter für die C1-C5-Alkylreste R20 und R21 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste R22 mit 1 bis
max. 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl, Undecyl
und Dodecyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl
und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum
Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 6,6,6,5,5,4,4,3,3-
Nonafluorhexyl etc..
Als C3-C7-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-, butyl-, pentyl-, hexyl- oder
heptylgruppe zu nennen.
Ein C4-C15-Cycloalkylalkylrest weist 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil auf;
typische Vertreter sind die direkt vorstehend genannten Cycloalkylgruppen. Der
Alkylteil weist bis zu 8 Kohlenstoffatome auf.
Als Beispiele für einen C4-C15-Cycloalkylalkylrest seien die Cyclopropylmethyl-,
Cyclopropylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentylpropylgruppe etc. genannt.
Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen
Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.
Aryl schließt immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen
Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-
Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4-
oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-,
Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-,
Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C18-alkyl)- oder
Di(C18-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind,
Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind,
erwähnt.
Bei einem Aralkylrest handelt es sich um einen Rest, der im Ring bis 14, bevorzugt 6
bis 10, C-Atome und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, C-Atome enthält. So
kommen als Aralkylreste beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl,
Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe
können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H,
CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
Die Alkylgruppen bzw. Kohlenwasserstoffreste können teilweise oder vollständig
fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C1-
C4-Alkoxygruppen.
Mit einem C2-C5-Alkenylrest ist in erster Linie ein Vinyl- oder Allylrest gemeint.
Weitere Varianten der Erfindung sehen eine oder mehrere, gegebenenfalls
konjugierte, Doppelbindungen in den Ringen B, C und D des Estratrien-Gerüsts vor,
und zwar eine oder mehrere Doppelbindungen in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11,
12; 14, 15 sowie 15, 16. Bevorzugt ist dabei eine Doppelbindung in der Position 7, 8
oder in der Position 11, 12 oder zwei Doppelbindungen in den Positionen 6, 7 und 8,
9 (d. h. zusammen mit dem aromatischen A-Ring wird das Naphthalinsystem
ausgebildet).
Eine oder mehrere Hydroxylgruppen an den C-Atomen 3, 16 und 17 können mit einer
aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C1-C14-
Mono- oder Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure oder mit einer α-
oder β-Aminosäure verestert sein.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht:
Monocarbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure, Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.
Monocarbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure, Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.
Die Veresterung mit Essigsäure, Valeriansäure oder Pivalinsäure ist bevorzugt.
Dicarbonsäuren: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure,
Pimelinsäüre, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Muconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure.
Aromatische Carbonsäuren: Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure,
Terephthalsäure, Naphthoesäure, o-, m- und p-Toluylsäure, Hydratropasäure,
Atropasäure, Zimtsäure, Nicotinsäure, lsonicotinsäure.
Die Veresterung mit Benzoesäure ist bevorzugt.
Als Aminosäuren kommen die dem Fachmann hinlänglich bekannten Vertreter dieser
Substanzklasse in Frage, beispielsweise Alanin, β-Alanin, Arginin, Cystein, Cystin,
Glycin, Histidin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin etc.
Die Veresterung mit β-Alanin ist bevorzugt.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die nachstehenden Verbindungen:
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3, 17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3, 17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung des
Strukturteils der Formel II (8β-subst.-Estra-1,3,5(10)trien-Strukturteil)
worin R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder
vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest darstellt,
als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen, und
insbesondere als Bestandteil der Gesamtstruktur solcher Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen, und
insbesondere als Bestandteil der Gesamtstruktur solcher Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
Zusätzlich zum aromatischen A-Ring können im B-, C- und/oder D-Ring in den
Positionen 6(7); 9(11); 11(12); 14(15) sowie 15(16) eine oder mehrere
Doppelbindungen vorhanden sein.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und können
jeweils in der α- oder β-Position stehen.
Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung solche Strukturteile der allgemeinen
Formel II'
worin R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder
vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest darstellt.
Desgleichen können diese Strukturteile zusätzlich zum aromatischen A-Ring eine
oder mehrere Doppelbindungen im B-, C- und/oder D-Ring aufweisen.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und 17
können wiederum jeweils in der α- oder β-Position stehen.
Die erfindungsgemäßen Ester der 8β-substituierten Estratriene weisen als Prodrugs
Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres
Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer auf.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die
erfindungsgemäßen Sulfamate der 8β-substituierten Estratriene auf. Diesbezügliche
Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid
Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589
(1998)).
In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das 8β-substituierte
Estra-1,3,5(10)trien-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung von Estrogenrezeptor β-
vermittelten Krankheiten und Zuständen als selektive Estrogene beschrieben, die in
vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von
Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo vorzugsweise eine Dissoziation
beispielsweise hinsichtlich Knochen- im Vergleich zu Uteruswirkung aufweisen: über
einen breiten Dosisbereich wirken diese Substanzen knochenprotektiv ohne den
Uterus zu stimulieren.
Weiterhin können die Substanzen bei der männlichen Ratte protektive Wirkung
gegen Orchiektomie-induzierten Knochenmasseverlust aufweisen, ohne die
Sekretion der Hypophysenhormone LH und FSH zu hemmen.
Im gleichen Dosisbereich ist ihre Leberwirkung gering.
Die Substanzen üben außerdem estrogenartige Wirkung auf das Gefäßsystem und
Gehirnfunktionen aus. Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprostata
verglichen mit dem Rattenuterus-Estrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich
Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor und -transporter, im Vergleich zu
ihrem positiven Effekt auf die LH-Ausschüttung. Daher werden Prozesse, an deren
Regulation der Neurotransmitter Serotonin beteiligt ist, günstig beeinflußt und die
erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere auf die Stimmung und
Kognition einen günstigen Einfluß aus.
Sie können als Estrogene in dem in der WO 97/45125 beschriebenen Sinne für die
Herstellung von Medikamenten zur Beeinflußung der Spiegel von Serotonin bzw. von
Serotonin mRNA beim Menschen verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 8β-substituierten Estra-
1,3,5(10)triene als selektive Estrogene zur Behandlung verschiedener Zustände und
Krankheiten, die durch einen höheren Gehalt an Estrogenrezeptor β als
Estrogenrezeptor α im entsprechenden Zielgewebe oder -organ gekennzeichnet
sind, geeignet sind.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze
mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I' zur Herstellung von Arzneimitteln,
insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die
folgenden Indikationen eingesetzt werden.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können
als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination
insbesondere mit Antiestrogenen oder Gestagenen eingesetzt werden. Besonders
bevorzugt ist die Kombination der selektiven Estrogene mit ERα-selektiven
Antiestrogenen, oder mit Antiestrogenen, die peripherselektiv wirksam sind, d. h. die
die Bluthirnschranke nicht passieren.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die
Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden insbesondere
Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen,
Inkontinenz, Vaginalatrophie, hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen.
Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von
hormondefizienz bedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders
bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet. Hierzu gehört auch die Vorbeugung gegen
den Knochenmasseverlust bei postmenopausalen Frauen und andropausalen
Männern, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten
oder -Antagonisten behandelt wurden.
Die Verbindungen sind auch zur Linderung der Symptome der Andropause und
Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und
zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung, weiterhin zur Behandlung der
mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie zur Behandlung der
Akne geeignet.
Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten
Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen
Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose,
zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen, zur Behandlung des
primären pulmonaren Bluthochdrucks und zur Vorbeugung gegen
hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche
Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis- und
Lernfähigkeit, einsetzbar.
Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen
des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide
Arthritis, einsetzbar.
Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen
und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder
mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu
Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine
Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I' in Verbindung mit
Progesteronrezeptor-Antagonisten verwendet werden, und zwar insbesondere zur
Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer
Störungen.
Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für
gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive
Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in
der EP-A 0 346 014 beschrieben.
Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I' schwankt
innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In
Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann
die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 µg/kg-10 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise 0,04 µg/kg-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 µg bis 800 mg, vorzugsweise
3,2 µg bis 80 mg, täglich.
Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1,6 µg bis 200 mg einer oder mehrerer
Verbindungen der allgemeinen Formel I'.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten
als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren
Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch
beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der
Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel
verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in
folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der
technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr.
H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal,
intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen
können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage.
Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch
verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel,
Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch
verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel
werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines
oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Bei
spiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl,
Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines
Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte
Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare
Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk.
Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein
Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I'
beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare,
Spiralen, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene
Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder
Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die
Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die
Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt
(PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I' auch mit
Liposomen verkapselt werden.
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in
Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an
Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die
Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem
Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt
(Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-
haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985,
beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen
Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995,
Contraception 51: 45-52).
Die im vorliegenden Patent beschriebenen Substanzen weisen höhere
Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor
aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, daß ERβ gegenüber ERα in
der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt. Tabelle 1 zeigt,
daß das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem
Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERβ und ERα von Ratte
(nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Verbindung D)
sowie für die erfindungsgemäßen Verbindungen
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol (A)
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B)
8β-(2,2-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (C) und
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (E).
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Verbindung D)
sowie für die erfindungsgemäßen Verbindungen
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol (A)
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B)
8β-(2,2-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (C) und
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (E).
Die Verbindungen A, B, C, D und E zeigen eine höhere Bindungsaffinität am
Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als am Estrogenrezeptor aus Rattenuterus.
Weiterhin wurde die Prädiktivität des "Prostata-ER versus Uterus-ER-Testssystems"
hinsichtlich gewebeselektiver Wirkung durch in vivo Untersuchungen bestätigt.
Substanzen mit Präferenz für Prostata-ER sind in vivo vorzugsweise hinsichtlich
Knochen- und Uteruswirkung zugunsten der Wirkung am Knochen dissoziiert.
Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprostata- verglichen mit dem
Rattenuterus-Estrogenrezeptor sind außerdem potenter hinsichtlich Erhöhung der
Expression von Serotoninrezeptor und -transporter, im Vergleich zu ihrem positiven
Effekt auf die LH-Ausschüttung.
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der
Operation 28 Tage lang 1 mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die
Applikation erfolgt subcutan in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der
letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden
gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die
Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels
pQCT (Quantitative Computertomographie). Die Messungen werden im Abstand von
4-6 mm vom Gelenkkopf der proximalen Tibia durchgeführt.
Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im
gemessenen Bereich von ca. 400 mg Ca2+/cm3 auf ca. 300 mg Ca2+/cm3. Durch
die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender
Erfindung wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen
wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
In vivo spiegelt sich die höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus
Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus vorzugsweise in deutlich
niedrigeren Mengen der erindungsgemäßen Verbindungen wider, die eine 50%ige
Knochenprotektion bewirken im Vergleich zu den Mengen, die eine 50%ige
Uterusstimulation bewirken, bezogen auf den Knochenmasseverlust, der in
ovarektomierten, unbehandelten weiblichen Ratten 28 Tage nach der Ovarektomie
im Unterschied zu sham-oprierten, intakten Tieren meßbar ist.
Die Gefäßwirkung der erfindungsgemäßen Estrogene wird im Modell der ApoE-
Knockout-Maus, wie von R. Elhage et al., 1997, beschrieben, sowie im Modell der
ballonkatheterinduzierten Gefäßschädigung (Restenosemodell) ermittelt (Elhage R.
et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
Zum Nachweis der Wirkung von Estrogenen auf die Gehirnfunktion wird die
Oxytocin-, Oxytozinrezeptor- oder Vasopressin-mRNA-Expression als
Surrogatparameter verwendet (Hrabovszky E et al. 1998, Endocrinology 1339: 2600-
2604). Ovariektomierte Ratten werden über 7 Tage mit der Testsubstanz oder
Vehikel behandelt (Applikation: subkutan oder oral, 6-mal täglich). Am Tag 7 nach
der ersten Applikation werden die Tiere dekapitiert, das Uterusgewicht wird bestimmt
und der Oxytocin-, Oxytozinrezeptor- oder Vasopressin-mRNA Spiegel wird mittels in
situ Hybridisierung an geeigneten Gehirnschnitten untersucht. Es werden die ED50-
Werte hinsichtlich Stimulierung von Utersuswachstum und Induktion der
Oxytozinrezeptor mRNA bestimmt.
Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen
Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der
Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor- und
Serotonintransporter-Protein- und mRNA-Level in ERβ-reichen Gehirnarealen
zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor- und
Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen
mit höherer Bindung an den Rattenprosta- verglichen mit dem
Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression
von Serotoninrezeptor- und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die
LH-Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und -Transporter wird an
Gehirnschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende mRNA mittels in
situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben: G. Fink &
B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain
Research, in press.
In Übereinstimmung mit ihrer stärkeren Bindung an den Rattenprostata- im Vergleich
zum Rattenuterus-Estrogenrezeptor führen die erfindungsgemäßen Substanzen A,
B, C, D und E zu einer erhöhten Expression des Serotoninrezeptors und
-transporters.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. I') werden wie
in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter
Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen
Reagenzien lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I' erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem
Fachmann gängigen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11,
15, 16 und 17 als α,β-Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der
Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist
als Gemische der entsprechenden α,β-Isomeren an. Die Gemische lassen sich
beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen.
Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der
endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem
bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron,
vorhanden sein.
So ist die Einführung eines Substituenten bzw. reaktiven Vorläufers am
Kohlenstoffatom 7 durch nukleophile Addition des Substituenten bzw. Vorläufers an
ein 6-Vinylsulfon möglich (DE 42 18 743 A1). Hierbei werden in unterschiedlichen
Anteilen, abhängig von den Reaktionspartnern und den gewählten
Reaktionsbedingungen, 7α- und 7β-substituierte Verbindungen erhalten, die sich
beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen lassen.
17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile
Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon,
eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut.
Die erfindungsgemäßen 8β-substituierten Estratrien-Carbonsäureester werden in
Analogie zu ebenfalls bekannten Verfahren aus den entsprechenden
Hydroxysteroiden hergestellt (siehe z. B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen,
Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart
1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel
(Hrsg.), VCH 1987, S. 773-814).
Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus
den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in
Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-
717 (1996)).
Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N-
Acyl)sulfamaten, für die bereits im Falle der Abwesenheit eines 8-Substituenten
pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. DE 195 40 233 A1).
Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten
und N-unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen
Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür
geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den
Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt,
wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen
Hydroxylgruppe(n) wieder abgespalten werden (Steroids 61, 710-717 (1996)).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren
zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von
geeigneten Hydroxy-Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung,
eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen.
Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten
Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden (N-Acyl)sulfamate überführt
werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo-(Nacyl)sulfamate
werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy-(N-
acyl)sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710-717 (1996)). Als geeignete
Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid-Komplex
in Frage.
Funktionalisierungen am Kohlenstoffatom 2 sind beispielsweise durch elektrophile
Substitution nach vorheriger Deprotonierung der Position 2 des entsprechenden 3-(2-
Tetrahydropyranyl)- oder 3-Methylethers mit einer Lithium-Base (z. B. Methyllithium,
Butyllithium) möglich. So kann zum Beispiel ein Fluoratom durch Umsetzung des C-
H-aktivierten Substrats mit einem Flourierungsreagenz wie N-Fluormethansulfonimid
(WO 94/24098) eingeführt werden.
Die Einführung variabler Substituenten in die Ringe B, C und D des
Estratriengerüstes kann prinzipiell nach der dem Fachmann bekannten chemischen
Lehre erfolgen, mit der die entsprechenden, in 8-Stellung nicht substituierten
Estratrienderivate hergestellt werden (siehe unter anderem: Steroide, L. F. Fieser, M.
Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid
Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York,
Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J.
Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Das betrifft
beispielsweise die Einführung von Substituenten, wie Hydroxyl- oder
Alkyloxygruppen, Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Halogen, insbesondere
Fluor.
Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der
bereits in 8-Stellung substituierten Estratriene eingeführt werden. Dies kann
insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll
bzw. erforderlich sein.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Die allgemeinen Syntheserouten für diese Beispiele sind in den Schemata 1 bis 3
gezeigt.
Als Ausgangsmaterial für derartige Synthesen dienen 11-Keto-estratetraenderivate
der Art 1 bzw. 2 (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), welche bei der
Umsetzung mit Diethylaluminiumcyanid stereoselektiv in Position 8β substitiuiert
werden. Durch anschließende Reduktion der Carbonylfunktion an C(11) und
Eliminieren der entstandenen Hydroxylgruppe gelangt man zu 8β-substituierten
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenen, die wiederum in 8β-Aldehyde überführbar sind. Eine
Funktionalisierung, z. B. durch Wittig-Reaktionen mit nachfolgendem Entfernen der
Schutzgruppen, führt zu den erfindungsgemäßen 8β-Steroiden.
Die bei dieser Sequenz zunächst erhaltenen 11-oxygenierten Estradiolderivate
lassen sich, wie auch die Doppelbindung C(9)-C(11), nach dem Fachmann
bekannten Methoden weiter zu vielfältigen Substitutionsmustern am Steroid
umsetzen. Beispielsweise kann eine 11α-Hydroxygruppe nach dem von Vorbrüggen
et al. beschriebenen Verfahren in ein 11β-Fluoratom überführt werden.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der 8β-substituierten Estra-
1,3,5(10)-trien-3,16ξ-diole ohne 17-Substituenten findet vor allem die folgende
Synthesestrategie Verwendung. Hierbei wird die 8β-Carbonylfunktion als Acetal
geschützt. Nach anschließender Oxidation, kann das 17-Ketosteroid in ein
Sulfonylhydrazon überführt werden, im einfachsten Falle durch Umsetzung mit
Phenylsulfonylhydrazid. Durch eine Abbaureaktion erfolgt die Bildung des C(16)-
C(17) Olefins (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), an
das in regio/stereokontrollierter Weise Hypobromid angelagert wird. Reduktive
Dehalogenierung und Entfernung der Acetalschutzgruppe an 8β geben den Weg für
Transformationen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen frei. Die nach dieser Art
erhältlichen 16β-Alkohole können durch bekannte Methoden in das 16α-Epimer
überführt werden (Synthesis 1980, 1).
Eine weitere Variante für die Einführung der Hydroxylgruppe an C-Atom 16 besteht in
der Hydroborierung der 16(17)-Doppelbindung mit sterisch anspruchsvollen Boranen.
Von dieser Reaktion ist bekannt, daß sie zu 16-oxygenierten Produkten führt (Indian
J. Chem. 1971, 9, 287-8). Dementsprechend ergibt die Umsetzung der Estra-
1,3,5(10),16-tetraene 17 mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan nach der Oxidation mit
alkalischem Wasserstoffperoxid 16α-Hydroxyestratriene. In untergeordnetem Maße
werden bei dieser Reaktion die epimeren 16β-Hydroxysteroide gebildet. Weitere
Transformationen am 8β-Substituenten führen dann zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Charakteristische, aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung
repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu
mehreren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in: C(1) J. Chem. Soc.
(C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8α) Tetrahedron Letters 1991, 743;
C(8ß) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid
Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995,
5316; C(9) DE-OS 20 35 879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc.
Perk.1 1996, 1269.); C(13α) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14β) Z. Chem. 23,
1983,410.
In den Beispielen und den Schemata gelten die folgenden Abkürzungen:
THF = Tetrahydrofuran; THP = Tetrahydropyran-2-yl; DHP = Dihydropyran; DMSO = Dimethylsulfoxid; MTBE = Methyl-tert.-butylether; DIBAH = Diisobutyl aluminiumhydrid; LTBAH = Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.
THF = Tetrahydrofuran; THP = Tetrahydropyran-2-yl; DHP = Dihydropyran; DMSO = Dimethylsulfoxid; MTBE = Methyl-tert.-butylether; DIBAH = Diisobutyl aluminiumhydrid; LTBAH = Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.
Zu 15.29 g 11-Keto-3-methoxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol (1) in 35 ml Dichlor
methan wurden bei Raumtemp. 47 ml Dihydropyran und 0.96 g Pyridintoluolsulfonat
gegeben und 2 h gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mehrmals mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und mit
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und
der Rückstand an Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/Essigester = 8/2)
gereinigt. So wurden 16.8 g (83%) leicht gelbliches, zähes Öl erhalten.
Bei einer Temp. von -5°C wurden unter Argon zu einer Lösung von 24.5 g 11-
Ketosteroid 2 in 330 ml Toluol 195 ml Diethylaluminiumcyanid (1.0 M, in Toluol)
hinzugetropft und 1.5 h unter fortgesetzter Kühlung gerührt. Dann wurde die
Mischung auf 470 ml eisgekühlte 1 N Natronlauge gegossen, 1 h gerührt, mehrmals
mit Essigester extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser und
Brine gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chromatographie des
Eindampfrückstandes an Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/Essigester =
4/1) ergab 3 als Schaum in einer Ausbeute von insgeamt 12.0 g (37%).
Eine Lösung von 33.1 g Steroid 3 in 400 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt,
portionsweise mit 51.0 g LTBAH versetzt und die Lösung 1 h unter fortgesetzter
Kühlung und 1 h bei Raumtemp. gerührt. Zur Reaktionslösung wurden bei 0°C
25 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung getropft, der enstandene Niederschlag
durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat weitestgehend eingeengt. Der
Rückstand wurde mehrmals mit Ess 13760 00070 552 001000280000000200012000285911364900040 0002010019167 00004 13641igester extrahiert, die gesammelten organischen
Phasen anschließend mit Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Auf diese Weise wurden 27.6 g (97%)
schaumiges 4 erhalten, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt wurde.
Zu einer Lösung von 27.6 g 4 in 275 ml Pyridin wurden bei einer Temp. von 0-5°C
27.6 ml Phosphoroxychlorid zugetropft und weitere 1.5 h bei dieser Temp. gerührt.
Danach wurde das Gemisch in einen Tropftricher überführt und zu einer
eisgekühlten, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung getropft. Anschließend wurde mit
Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Brine
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel 1. Vak. entfernt.
Auf diese Weise wurd 23.5 g (89%) fast farbloses, schaumiges 5 erhalten, welches
ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Zu 11.4 g des 8β-Cyano-steroides 5 in 70 ml Toluol wurden unter Argon bei 0°C
eine Lösung von 41 ml DIBAH in 100 ml Toluol getropft und 1.5 h bei dieser Temp.
gerührt. Die Lösung wurde bei 0°C nacheinander mit 33 ml Ethanol, 33 ml Ethanol-
Wassergemisch (v/v = 1/1) und 120 ml halbkonz. Salzsäure versetzt und dann 2 h
zum Rückfluß erhitz. Das Gemisch wurde mehrmals mit Essigester extrahiert, die
gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/Essigester = 3/2)
wurden 3.21 g (35%) schaumiges 6 erhalten.
Zu einer Lösung von 225 mg Kaliumhydroxid in 3.5 ml Triethylenglykol wurden bei
Raumtemp. 0.18 ml Hydraziniumhydroxid (80%ig, mit Wasser) und 50 mg 8β-
Carbonyl-3-Methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol (6) in 6.5 ml Triethylen
glykol gegeben und 2 h auf 200°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde
nacheinander mit 10 ml Wasser und 3 ml 10%iger Schwefelsäure versetzt. Das
Gemisch wurde mehrmals mit Ether extrahiert, die gesammelten organischen
Phasen mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotations
verdampfer zur Trockene eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes an
Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/Essigester = 8/2) ergab 36 mg (79%)
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol vom Schmp. 168°C.
Die Synthese von Substanz 7a wurde unter Beispiel 1, 1.1-1.6 beschrieben.
75 mg 3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol (7a) wurden in
einem Lösungsmittelgemisch aus 3.5 ml THF und 1.5 ml Methanol gelöst und mit 75
mg Palladium (10%ig, auf Magnesiumcarbonat) 3.75 h bei Raumtemp. unter
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung über Celite filtriert,
das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und das so erhaltene
DC-einheitliche, schaumige Produkt (74 mg, 98%) ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
74 mg 3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol wurden in 3 ml wasserfreiem
Toluol gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Argon vorsichtig mit 0.6 ml DIBAH
versetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam zum Rückfluß erhitzt und diese
Temp. für 3.5 h gehalten. Danach wurde erneut auf 0°C abgekühlt, die Lösung
nacheinander mit 2 ml Ethanol, 2 ml Ethanol-Wassergemisch (vlv = 1/1) und 2 ml
halbkonz. Salzsäure versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die
gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Es wurden 70 mg
(99%) farblose Kristalle vom Schmp.: 168-170°C erhalten.
Die Synthese von Substanz 6 wurde unter Beispiel 1, 1.1-1.5 beschrieben.
Eine Lösung von 500 mg 6 in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1.45 ml 3,4-Dihydro-
2H-pyran und 28 mg (0.11 mmol) Pyridintoluolsulfonat versetzt und 16 h bei
Raumtemp. gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mehrmals mit ges. Natrium
hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und die organische Phase, nach
dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, i. Vak. zur Trockene eingedampft. Das Produkt
9 fiel als Schaum in einer Ausbeute von 527 mg (86%) an.
Eine Lösung von 585 mg 8β-Carbonyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen in 25 ml DMSO wurde unter Argon zunächst mit 4.92 g
Methyltriphenylphosphoniumbromid, dann vorsichtig mit 394 mg Natriumhydrid
(80%ig, in Paraffinöl) versetzt und anschließend für 2 h langsam auf eine
Innentemp. von 55°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 25 ml Wasser
hinzugetropft, mehrmals mit Dietylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und die
gesammelten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an
Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/MTBE = 30/1) gereinigt. Es wurden
520 mg (89%) 8β-Vinylsteroid in Form eines farblosen Schaumes erhalten.
550 mg 3-Methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-
tetraen wurden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 19. umgesetzt. Die Ausbeute
an farblosen Kristallen vom Schmp.: 149-150°C betrug 315 mg (76%).
Eine Lösung von 0.22 ml Diethyl(difluormethyl)phosphonat in 0.4 ml n-Pentan und 2
ml 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon auf -78°C gekühlt, mit 0.82 ml tert.-
Butyllithiumlösung (1.7 M, in n-Pentan) versetzt und 0.25 h bei dieser Temp gerührt.
Bei gleicher Temp. wurde nun eine Lösung aus 220 mg 8β-Carbonyl-3-methoxy-17β-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen in 3.5 ml 1,2-Dimethoxyethan
und 0.58 ml n-Pentan hinzugetropft und mit fortgesetzter Kühlung 0.5 h gerührt.
Danach wurde zunächst auf Raumtemp. erwärmt und anschließend unter
Abdestillieren des n-Pentans für 1 h auf eine Innentemp. von 84°C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde der Ansatz auf 20 ml Eiswasser gegossen, vom hellbraunen
Niederschlag abfiltriert, mit Dichlormethan extrahiert und die gesammelten
organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel
(Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/MTBE = 30/1) gereinigt. Die Ausbeute an
öligem, fast farblosem Steroid betrug 108 mg (46%).
105 mg 8β-(2,2-Difluorvinyl)-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-
1,3,5(10),9(11)-tetraen wurden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 19. zur
Etherspaltung mit DIBAH / Säure umgesetzt. Die Ausbeute an farblosen Kristallen
vom Schmp.: 103-106°C betrug 75 mg (93%).
Die Synthese von Substanz 9 wurde unter Beispiel 3, 3.1 beschrieben.
1.73 g 9 wurden in 75 ml Lösungsmittelgemisch aus THF und Methanol (v/v = 7/3)
gelöst und mit 1.0 g Palladium (10%ig, auf Magnesiumcarbonat) 3.75 h bei
Raumtemp. unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung
über Celite filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und
das so erhaltene DC-einheitliche, helle Öl ohne zusätzliche Reinigung für weitere
Umsetzungen eingesetzt.
Eine Lösung von 2.47 g 8β-Carbonyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-
1,3,5(10),9(11)-tetraen in 100 ml DMSO wurde unter Argon zunächst mit 19.80 g
Methyltriphenylphosphoniumbromid, dann vorsichtig mit 1.58 g Natriumhydrid
(80%ig, in Paraffinöl) versetzt und anschließend für 2 h langsam auf eine
Innentemp. von 55°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Wasser
hinzugetropft, mehrmals mit Dietylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und die
gesammelten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an
Kieselgel (Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/MTBE = 30/1) gereinigt. Es wurden
1.91 g (78%) 8β-Vinylsteroid als farbloser Schaum erhalten.
1.86 g 3-Methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien wurden
nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 19. umgesetzt. Das rohe 8β-Vinyl-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol wurde nach einer Reinigung an Kieselgel
(Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/Essigester = 7/3) in Form farbloser Kristalle vom
Schmp.: 163-165°C in einer Ausbeute von 1.20 g (86%) erhalten.
Eine Lösung von 0.6 ml Diethyl(difluormethyl)phosphonat in 1.0 ml n-Pentan und 5.6
ml 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon auf -78°C gekühlt, mit 2.2 ml tert.-
Butyllithiumlösung (1.7 M, in n-Pentan) versetzt und 0.25 h bei dieser Temp gerührt.
Bei gleicher Temp. wurde nun eine Lösung aus 600 mg 8β-Carbonyl-3-methoxy-17β-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen in 9.2 ml 1,2-Dimethoxyethan
und 1.6 ml n-Pentan hinzugetropft und mit fortgesetzter Kühlung 0.5 h gerührt.
Danach wurde zunächst auf Raumtemp. erwärmt und anschließend unter
Abdestillieren des n-Pentans für 1 h auf eine Innentemp. von 84°C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde der Ansatz auf 40 ml Eiswasser gegossen, vom hellbraunen
Niederschlag abfiltriert, mit Dichlormethan extrahiert und die gesammelten
organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des
Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel
(Lösungsmittelgemisch: Cyclohexan/MTBE = 30/1) gereinigt. Die Ausbeute an
öligem, fast farblosem Steroid betrug 75 mg (12%).
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 19. wurden 78 mg 3-Methoxy-8β-(2,2-
difluorvinyl)-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trien umgesetzt. Die
Ausbeute an farblosen Kristallen vom Schmp.: 154-156°C betrug 56 mg (90%)
Die Synthese von Substanz 13a wurde unter Beispiele 4, 4.2 beschrieben.
0.50 g 13a wurden in 25 ml Lösungsmittelgemisch aus THF und Methanol (v/v = 7/3)
gelöst und mit 0.30 g Palladium (10%ig, auf Magnesiumcarbonat) 3.75 h bei
Raumtemp. unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung
über Celite filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und
der erhaltene, helle Schaum ohne zusätzliche Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt.
330 mg Rohes 8β-Ethyl-3-methoxy-17β-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-
trien aus der letzten Stufe wurde nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6.1 und 6.2
umgesetzt. Durch Chromathographie an Kieselgel können aus dem so anfallenden
Rohprodukt die epimeren Estratriendiole 15a und 15b in Ausbeuten von 161 mg
bzw. 20 mg isoliert werden. Der Schmp. für 15a liegt bei 149-152°C, der von 15b bei
185-187°C.
1.0 mmol Steroid werden in 22 ml Aceton gelöst und mit 1.5 ml 4 N Salzsäure 3 h bei
Raumtemp. gerührt. Falls in dieser Zeit kein vollständiger Umsatz erzielt wird wird die
Lösung zusätzlich für 1.5 h auf 50°C erwärmt. Danach wird mit 20 ml Wasser
verdünnt, mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen
Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer das
Lösungsmittel abdestilliert. Die auf diese Art hergestellten rohen 17-Hydroxyl
verbindungen fallen als Schäume an und werden direkt weiterverarbeitet.
1,0 mmol Steroid werden in 15-20 ml wasserfreiem Toluol gelöst, auf 0°C
abgekühlt und unter Argon vorsichtig mit 3.0 ml DIBAH versetzt. Die
Reaktionsmischung wird langsam zum Rückfluß erhitzt und diese Temp. für 3.5 h
gehalten. Dann werden zu der auf 0°C abgekühlten Lösung nacheinander vorsichtig
10 ml Ethanol, 10 ml Ethanol-Wassergemisch (v/v = 1/1) und 10 ml halbkonz.
Salzsäure getropft und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die gesammelten
organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Die Ausbeuten
liegen zwischen 90 und 99%.
Claims (47)
1. 8β-substituierte Estra-1,3,5(10)-trienderivate der allgemeinen Formel I
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung; R15' und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
ausgenommen der Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin
R3 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe ist, und gleichzeitig
R2 ein Wasserstoffatom,
R6, R6', R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom;
R8 eine Methylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom oder
R9 und R11 zusammen eine zusätzliche Bindung,
R11' und R12 jeweils ein Wasserstoffatom,
R14, R15, R15', R16 und R16' jeweils ein Wasserstoffatom, sowie
R17 und R17' für eine β-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β- (2-Bromacetyl)oxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β-Acetylgruppe und ein Wasserstoffatom; eine β-Carboxylgruppe und ein Wasserstoffatom;
oder
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen.
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung; R15' und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
ausgenommen der Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin
R3 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylgruppe ist, und gleichzeitig
R2 ein Wasserstoffatom,
R6, R6', R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom;
R8 eine Methylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom oder
R9 und R11 zusammen eine zusätzliche Bindung,
R11' und R12 jeweils ein Wasserstoffatom,
R14, R15, R15', R16 und R16' jeweils ein Wasserstoffatom, sowie
R17 und R17' für eine β-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β- (2-Bromacetyl)oxygruppe und ein Wasserstoffatom; für eine β-Acetylgruppe und ein Wasserstoffatom; eine β-Carboxylgruppe und ein Wasserstoffatom;
oder
R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen.
2. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
3. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
4. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
5. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, die
in der Position 9(11), 14(15) oder 15(16) eine Doppelbindung oder in den Positionen
9(11) und 14(15) bzw. 15(16) zwei Doppelbindungen aufweisen.
6. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ist.
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ist.
7. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 6,
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe
ist.
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe
ist.
8. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 7,
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
9. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
worin
R16' für eine Gruppe R18-O- oder R19SO2-O- mit R18 und R19 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, R17 und ER17' je für ein Wasserstoffatom steht sowie alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
worin
R16' für eine Gruppe R18-O- oder R19SO2-O- mit R18 und R19 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, R17 und ER17' je für ein Wasserstoffatom steht sowie alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
10. Estratriene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2,2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyi-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2,2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estradiol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyi-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9ß-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
11. Verwendung von 8β-substituierten Estra-1,3,5(10)-trienderivaten der
allgemeinen Formel I'
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände bei der Frau und beim Mann.
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom;
ein Rest R18- oder R18-O-, wobei R18 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe;
eine Gruppe R19SO2-O-, worin R19 eine R20R21N-Gruppe ist, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gegebenenfalls substituierten, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3- C7-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15- Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung;
R6' und R7' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 oder zusammen mit R12 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, oder eine Gruppe -X-R18, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R14 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R14 oder zusammen mit R16 eine zusätzliche Bindung;
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R15 eine zusätzliche Bindung;
R15 und R16' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten,
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände bei der Frau und beim Mann.
12. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann; R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder-O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann; R6 und R7 je ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung,
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R9 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X-R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 die unter R2 angegebene Bedeutung hat;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder-O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; sowie
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
13. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X- R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, wobei für R18 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom;
R6' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R7' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest;
R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R11 eine zusätzliche Bindung;
R11' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, eine Gruppe -X- R18, worin X ein Schwefelatom ist und R18 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1- C6-Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest;
R12, R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom;
R16' ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R17 und R17' jeweils ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; oder
R17 und R17' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
14. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
worin
R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom oder R6', R7', R14, R15, R15' und R16 jeweils für ein Wasserstoffatom sowie R9 und R11 zusammen für eine zusätzliche Bindung stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
15. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
die
in der Position 9(11), 14(15) oder 15(16) eine Doppelbindung oder in den Positionen 9(11) und 14(15) bzw. 15(16) zwei Doppelbindungen aufweisen.
in der Position 9(11), 14(15) oder 15(16) eine Doppelbindung oder in den Positionen 9(11) und 14(15) bzw. 15(16) zwei Doppelbindungen aufweisen.
16. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung
ist.
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine Gruppe -O-C(O)R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung
ist.
17. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 16,
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C-1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe
ist.
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C-1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe
ist.
18. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 17,
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
worin
R17 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inylgruppe
ist.
19. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
worin
R16' für eine Gruppe R18-O- oder R19SO2-O- mit R18 und R19 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, R17 und R17' je für ein Wasserstoffatom steht sowie alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
worin
R16' für eine Gruppe R18-O- oder R19SO2-O- mit R18 und R19 jeweils in der unter R2 in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht, R17 und R17' je für ein Wasserstoffatom steht sowie alle anderen Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
20. Verwendung von Estratrienen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 11,
ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen
8β-Methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estrad iol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
8β-Methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17β-ol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
3-Methoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
8β-Vinyl-estrad iol-3-sulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3,17-disulfamat
8β-Vinyl-estradiol-3-(N-acetyl)-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-sulfamat
8β-Vinyl-estron-3-acetat
8β-Vinyl-estriol
8β-Vinyl-estriol-3-sulfamat
8β-Methyl-estron-3-sulfamat
8β-Methyl-estriol
8β-(Prop-(Z)-enyl)-estradiol
8β-(n-Propyl)-estradiol
8β-Ethinyl-estradiol
17α-Ethinyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
17α-Methyl-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
16α-Fluor-8β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
8β-Vinyl-estradiol-diacetat
8β-Methyl-estradiol-diacetat
8β-Vinyl-estradiol-17-valerianat
17β-Acetoxy-8β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
8β-Vinyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
8β-Ethyl-9β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
21. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von peri- und
postmenopausalen Beschwerden.
22. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von peri- und
postandropausalen Beschwerden.
23. Verwendung nach Anspruch 21 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von
Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen,
lnkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingter Gemütserkrankungen.
24. Verwendung nach Anspruch 23 zur Vorbeugung und Behandlung von
Erkrankungen im Urogenitaltrakt.
25. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Therapie von Magen-
und Darmerkrankungen.
26. Verwendung nach Anspruch 25 zur Vorbeugung und Therapie von Ulcera und
hemoragischen Diathesen im Magendarmtrakt.
27. Verwendung nach Anspruch 26 zur Vorbeugung und Therapie von
Neoplasien.
28. Verwendung nach Anspruch 11 für die in-vitro Behandlung der männlichen
Infertilität.
29. Verwendung nach Anspruch 11 für die in-vivo Behandlung der männlichen
Infertilität.
30. Verwendung nach Anspruch 11 für die in-vitro Behandlung der weiblichen
Infertilität.
31. Verwendung nach Anspruch 11 für die in-vivo Behandlung der weiblichen
Infertilität.
32. Verwendung nach Anspruch 11 für die Hormonersatz-Therapie (HRT).
33. Verwendung nach Anspruch 11 für die Therapie von hormondefizienz
bedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter
ovarieller Dysfunktion.
34. Verwendung nach Anspruch 11 zur Prophylaxe und Therapie eines
hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlustes.
35. Verwendung nach Anspruch 34 zur Prophylaxe und Therapie der
Osteoporose.
36. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung gegen und Therapie von
Herzkreislauferkrankungen.
37. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von
Gefäßerkrankungen.
38. Verwendung nach Anspruch 37 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von
Atherosklerose.
39. Verwendung nach Anspruch 37 zur Vorbeugung und Behandlung neointimaler
Hyperplasien.
40. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Behandlung
hormondefizienzbedingter neurodegenerativer Erkrankungen.
41. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Behandlung der
Alzheimerschen Krankheit sowie hormondefizienzbedingter Beeinträchtigung von
Gedächtnis- und Lernfähigkeit.
42. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von entzündlichen
Erkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems.
43. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Behandlung der
benignen Prostatahyperplasie (BPH).
44. Verwendung des Strukturteils der Formel II (8β-subst.-Estra-1,3,5(10)trien-
Strukturteil)
worin R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest darstellt,
als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen.
worin R8 einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl- oder Prop-1-inylrest darstellt,
als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen.
45. Verwendung des Strukturteils der Formel II nach Anspruch 44 als Bestandteil
der Gesamtstruktur von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer
estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
46. Verwendung des Strukturteils der Formel II'
nach Anspruch 44 oder 45.
nach Anspruch 44 oder 45.
47. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
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