PL207488B1 - Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8ß, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8ß, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL207488B1
PL207488B1 PL358667A PL35866701A PL207488B1 PL 207488 B1 PL207488 B1 PL 207488B1 PL 358667 A PL358667 A PL 358667A PL 35866701 A PL35866701 A PL 35866701A PL 207488 B1 PL207488 B1 PL 207488B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hydrogen
medicament
manufacture
estra
Prior art date
Application number
PL358667A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358667A1 (pl
Inventor
Olaf Peters
Alexander Hillisch
Ina Thieme
Walter Elger
Christa Hegele-Hartung
Uwe Kollenkirchen
Karl-Heinrich Fritzemeier
Vladimir Patchev
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10019167A external-priority patent/DE10019167A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL358667A1 publication Critical patent/PL358667A1/pl
Publication of PL207488B1 publication Critical patent/PL207488B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, będące pochodnymi estra-1,3,5(10)-trienu podstawionego w pozycji 8β, a także zastosowanie tych związków oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.
Wspomniane nowe związki są farmaceutycznymi substancjami aktywnymi, które wykazują in vitro wyższe powinowactwo do preparatów receptorów estrogenowych z prostaty szczura niż do preparatów receptorów estrogenowych z macicy szczura, a in vivo preferencyjne działanie na kości w porównaniu z działaniem na macicę i/lub silne działanie stymulujące na ekspresję receptora i nośnika 5HT2a.
Takie związki chemiczne są nowymi, specyficznymi tkankowo estrogenami sterydowymi.
W stanie techniki znane są terapie estrogenowe do leczenia dolegliwości zwią zanych z niedoborem hormonalnym i działaniem ochronnym estrogenów na kości, mózg, naczynia i inne układy narządów.
Zarówno skuteczność estrogenów w leczeniu objawów niedoboru hormonalnego, takich jak uderzenia krwi do głowy, atrofia narządów docelowych estrogenów i niewstrzemięźliwość, jak i uwieńczone sukcesem zastosowanie terapii estrogenowych w celu zapobiegania utracie masy kości u kobiet peri- i pomenopauzalnych, są dobrze udokumentowane i powszechnie zaakceptowane (Grady i in. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Równie dobrze udokumentowano, ż e terapia substytucyjna z zastosowaniem estrogenów u kobiet pomenopauzalnych lub u kobiet z zaburzeniami czynności jajników o innym pochodzeniu zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z kobietami nie poddanymi leczeniu za pomocą estrogenów (Grady i in., loc. cit.).
Nowsze badania ponadto udowodniły, że estrogeny wykazują działanie ochronne przy chorobach zwyrodnieniowych układu nerwowego, jak np. chorobie Alzheimera (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): S36-S41), działanie ochronne na funkcje mózgu, takie jak zapamiętywanie i zdolność uczenia się (McEwen i in. 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): S21-S26), jak również działanie przeciw zmianom nastrojów, spowodowanym niedoborem hormonów (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7):S16-S20).
Ponadto estrogenowa terapia substytucyjna okazała się skuteczna w zmniejszeniu zachorowalności na raka jelita grubego (Calle EF i in., 1995, J Natl Cancer Inst 87:517-523).
W klasycznej estrogenowej lub hormonalnej terapii substytucyjnej (Hormone Replacement Therapy = HRT) stosuje się zarówno estrogeny naturalne, takie jak estradiol, jak i estrogeny zmodyfikowane z moczu konia, same lub w połączeniu z gestagenem. Zamiast estrogenów naturalnych można również stosować ich pochodne otrzymane przez estryfikację, takie jak np. walerianian 17e-estradiolu. Ze względu na stymulujące działanie zastosowanych estrogenów na śluzówkę macicy, które prowadzi do zwiększenia ryzyka raka endometrialnego (Harlap S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), w hormonalnej terapii substytucyjnej korzystne jest stosowanie preparatów złożonych estrogeny/gestageny. Składnik gestagenowy w połączeniu estrogen/gestagen zapobiega wprawdzie hipertrofii śluzówki macicy, ale obecność gestagenu w tych połączeniach związana jest także z występowaniem niepożądanych krwawień międzymiesiączkowych.
Nowszą alternatywę dla preparatów złożonych estrogen/gestagen stanowią estrogeny wybiórcze. Jak dotąd wybiórcze estrogeny widziano jako takie związki, których działanie na mózg, kości i układ naczyniowy jest podobne do działania estrogenów, ale które ze względu na częściowe działanie antytroficzne na macicę (tj. przeciw estrogenowe) nie wykazują proliferacyjnego wpływu na śluzówkę macicy.
Jedną z klas substancji, które częściowo odpowiadają pożądanemu profilowi wybiórczego estrogenu, są tak zwane „wybiórcze modulatory receptorów estrogenu (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM) (R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Chodzi przy tym o częściowych agonistów receptora estrogenu podtypu „ERa. Taki rodzaj substancji jest jednak nieskuteczny w leczeniu ostrych dolegliwości pomenopauzalnych, takich jak np. uderzenia krwi do głowy. Jako przykład SERM można tutaj wymienić niedawno wprowadzony lek przeciw osteoporozie o nazwie raloksyfen.
PL 207 488 B1
Receptor estrogenu beta (ERe)
Receptor estrogenu β (ERe) odkryto niedawno jako drugi podrodzaj receptora estrogenu (Kuiper i in. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay i in. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Charakter ekspresji ERe różni się od charakteru ekspresji ERa (Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870). W prostacie szczura przeważa ERe w stosunku do ERa, podczas gdy w macicy szczura ERa przeważa w stosunku do ERe. W mózgu zidentyfikowano obszary, w których tylko jeden z dwóch podrodzajów ER ulega ekspresji (Shugrue i in. (1996), Steroids 61: 678-681; Li i in. (1997), Neuroendocrinology 66:63-67). ERe ulega między innymi ekspresji w obszarach, którym przypisuje się znaczenie w procesach poznawczych i „nastrojach (Shugrue i in. 1997, J Comparative Neurology 388:507-525).
Celami molekularnymi dla ERe w tych obszarach mózgu mogły by być receptor 5HT2a i nośnik serotoninowy (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner i in. 1999 Molecular Brain Research, w druku). Neurotransmiter serotonina (5-hydroksytryptamina) bierze udział w regulacji szeregu procesów, które mogą ulec osłabieniu podczas menopauzy. Z układem serotoninoergicznym wiąże się w szczególności wpływ menopauzy na nastroje i pojmowanie. Estrogenowa terapia substytucyjna okazała się skuteczna w leczeniu dolegliwości uwarunkowanych niedoborem estrogenów prawdopodobnie za pośrednictwem modulacji ekspresji receptora i nośnika serotoniny.
Inne układy narządowe, w których ekspresja ERe jest porównawczo wysoka, obejmują układ kostny (Onoe Y i in., 1997, Endocrinology 138:4509-4512), układ naczyniowy (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), układ moczowo-płciowy (Kuiper GJM i in. 1997, Endocrinology 138: 863-870), układ żołądkowo-jelitowy (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), jak również jądra (Mosselmann S i in. 1996 FEBS Lett 392 49-53), włączając spermatydy (Shugrue i in. 1998, Steroids 63: 498-504). Rozmieszczenie w tkankach sugeruje, że estrogeny regulują działanie narządów za pośrednictwem ERe. Potwierdzenie aktywnego udziału ERe w tych procesach uzyskano dzięki badaniom nad myszami „nokaut, pozbawionymi odpowiednio ERa (ERKO) i ERe (eERKO): wycięcie jajników powoduje utratę masy kości u myszy ERKO, co można zlikwidować przez zastosowanie estrogenowej terapii substytucyjnej (Kimbro i in. 1998, Streszczenie OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Podobnie, w naczyniach krwionośnych samic myszy ERKO estradiol hamuje proliferację komórek mięśniówki naczyń i mięśni gładkich (Iafrati MD i in. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). W takich działaniach ochronnych estradiolu u myszy ERKO prawdopodobnie bierze udział ERe).
Obserwacje dokonane na myszach eERKO wskazują na znaczenie ERe w prostacie i pęcherzu moczowym: u starszych samców myszy występują objawy rozrostu prostaty i pęcherza moczowego (Krege JH i in. 1998, Proc Natl Acad Sci 95:15677-15682). Poza tym u samic (Lubahn DB i in. 1993, Proc Natl Acad Sci 90:11162-11166) i samców myszy ERKO (Hess RA i in. 1997, Nature 390: 509-512), jak również u samic myszy eERKO (Krege JH, 1998) występują zaburzenia płodności. W ten sposób potwierdza się znaczenie estrogenów w utrzymaniu działania jąder i jajników, jak również płodności.
Wybiórcze działanie estrogenów na pewne narządy docelowe można było osiągnąć dzięki odmiennemu rozmieszczeniu obydwu podrodzajów ER w tkankach i narządach przez zastosowanie ligandów specyficznych dla podrodzaju. Substancje wykazujące wyższe powinowactwo dla ERe niż dla ERa w teście wiązania receptora in vitro opisano w Kuiper i in. (Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Jak dotąd nie wykazano in vivo wybiórczego działania ligandów specyficznych dla podrodzajów receptora estrogenowego na parametry wrażliwe na estrogeny.
Dlatego też zadaniem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, których wiązanie in vitro do preparatów receptora estrogenu z prostaty i macicy szczura jest odmienne oraz których działanie in vivo na kości nie jest związane z działaniem na macicę. Związki powinny charakteryzować się in vitro wyższym powinowactwem do preparatów receptora estrogenowego z prostaty szczura niż do preparatów receptora estrogenowego z macicy szczura oraz wykazywać in vivo wyższą potencję w ochronie przeciw utracie masy kości, spowodowanej niedoborem hormonów, w porównaniu ze stymulującym działaniem na macicę i/lub wyróżniające się działanie stymulujące na ekspresję receptora i nośnika 5HT2a.
Ponadto niniejszy wynalazek powinien udostępnić takie zależności działania od struktury, które pozwalają na uzyskanie związków o wyżej opisanym profilu farmakologicznym, w którym działanie estrogenne na kości jest lepsze niż na macicę.
Zadanie to spełniono zgodnie z wynalazkiem, udostępniając pochodne estra-1,3,5(10)-trienów, podstawionych w pozycji 8e, o wzorze ogólnym I
PL 207 488 B1
którym
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę hydroksylową;
18 19 18
R3 oznacza grupę R18-O- lub R19SO2-O-, w których R18 oznacza izopropyl, butyl, izobutyl, tert19
-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heptyl lub heksyl, lub grupę trifluorometylową, i R19 oznacza grupę R20R21-N-, w której R20 i R21 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru;
R6 i R7 każdy oznacza atom wodoru;
R6' i R7' oznacza atom wodoru;
R8 oznacza zawierającą do 5 atomów węgla resztę alkilową lub alkenylową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie częściowo lub całkowicie fluorowcowaną, resztę etynylową lub prop-1-ynylową;
R9 oznacza atom wodoru lub łącznie z R11 dodatkowe wiązanie;
R11 oznacza atom wodoru lub łącznie z R9 dodatkowe wiązanie;
R11' oznacza atom wodoru;
R 12, R14, R15 i R 16 w każ dym przypadku oznaczają atom wodoru;
R16' oznacza atom wodoru;
R17 i R17' w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i benzylooksyl podstawiony grupą nitrową; grupę i grupę R18-O- w których grupa R18- ma znaczenie podane pierwotnie dla R3; lub
R17 i R17' łącznie oznaczają atom tlenu.
Korzystne są estratrieny według wynalazku o wzorze ogólnym (I) w którym
R2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę R18-O-, R19SO2-O- lub -O-C(O)R22 w których grupy R18, R19 i R22 mają znaczenie podane w zastrz. 1 dla R3;
R 6 i R7 w każ dym przypadku oznaczają atom wodoru;
R6' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R7' oznacza atom wodoru;
R8 oznacza zawierającą do 5 atomów węgla resztę alkilową lub alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie częściowo lub całkowicie sfluoryzowaną, resztę etynylową lub prop-1-ynylową;
R9 oznacza atom wodoru, lub łącznie z R11 stanowi dodatkowe wiązanie;
R11 oznacza atom wodoru lub łącznie z R9 stanowi dodatkowe wiązanie;
R11, R12, R14, R15 i R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru;
R16' oznacza atom wodoru;
R17 i R17' w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i benzylooksyl podstawiony grupą nitrową; grupę R18-O- i grupę R18-, w których grupa R18 ma znaczenie podane w zastrz. 1 dla R3; lub R17 i R17' łącznie oznaczają atom tlenu.
Dla wynalazku korzystne są takie estratrieny o wzorze ogólnym (I), w których R6' i R7', R9, R11, R14, R15, R15', R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, albo gdy R6, R7', R14, R15, R15', R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i R9 z R11 łącznie stanowią dodatkowe wiązanie, a wszystkie inne podstawniki mają znaczenie jak podano poprzednio. Szczególnie korzystnie jest, gdy R17 i R17' oznaczają grupę R18-O- i grupę R18-, w których grupa R18- ma znaczenie jak podano poprzednio, a jeszcze korzystniej, gdy R17 i R17' oznaczają grupę hydroksylową i atom wodoru, grupę alkilową C1-C4 lub grupę alkinylową C2-C4, a najkorzystniej gdy R17 i R17' stanowią grupę hydroksylową i atom wodoru, grupę metylową, grupę etynylową, lub grupę prop-1-ynylową.
PL 207 488 B1
Najkorzystniejszymi według wynalazku estratrienami o wzorze ogólnym (I) są następujące związki:
3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-ol,
8e-(2',2'-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17e-diol,
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-(2',2'-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-etylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-(prop-(Z)-enyl)-estradiol,
17a-etynylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol.
Dalszym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku.
Zastosowanie estra-1,3,5(10)trienów podstawionych w pozycji 8β opisanych powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że są one stosowane do wytwarzania leków dla niżej wymienionych wskazań terapeutycznych.
Zastosowanie związków według wynalazku obejmuje lek do leczenia stanów i chorób uwarunkowanych niedoborem estrogenów u kobiet i mężczyzn, lek do leczenia dolegliwości około- i pomenopauzalnych oraz dolegliwości około- i poandropauzalnych, lek do zapobiegania i leczenia uderzeń krwi do głowy, zaburzeń snu, rozdrażnień, zmian nastrojów, nietrzymania moczu, zaniku pochwy, oraz lek do leczenia zaburzeń psychicznych uwarunkowanych niedoborem hormonów.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje także lek do leczenia chorób układu moczo-płciowego, lek do leczenia chorób przewodu pokarmowego, lek do leczenia wrzodów i skazy krwotocznej przewodu pokarmowego, oraz lek do zapobiegania i leczenia nowotworów przewodu pokarmowego.
Szczególne zastosowanie związku według wynalazku obejmuje lek do leczenia in vitro bezpłodności u mężczyzn, lek do leczenia in vivo bezpłodności u mężczyzn, lek do leczenia in vitro bezpłodności u kobiet, lek do leczenia in vivo bezpłodności u kobiet, oraz lek do hormonalnej terapii substytucyjnej (HRT), jak również lek do leczenia objawów związanych z niedoborem hormonów przy zaburzeniach czynności jajników, uwarunkowanych zabiegami chirurgicznymi, zażywaniem leków lub innymi przyczynami.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje również lek do profilaktyki i leczenia chorób związanych z utratą masy kostnej uwarunkowaną niedoborem hormonów, a zwłaszcza lek do profilaktyki i leczenia osteoporozy.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje ponadto lek do zapobiegania i leczenia chorób serca i układu krążenia, lek do zapobiegania i leczenia chorób naczyń krwionośnych, lek do zapobiegania i leczenia miażdżycy tętnic, oraz lek do zapobiegania i leczenia rozrostu błony wewnętrznej naczynia podczas nawrotu zwężenia.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje także lek do zapobiegania i leczenia schorzeń neurodegeneracyjnych układu nerwowego uwarunkowanych niedoborem hormonów, lek do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera oraz lek do leczenia zaburzeń zapamiętywania i uczenia się, uwarunkowanych niedoborem hormonów.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje również lek do zapobiegania i leczenia chorób zapalnych i chorób układu odpornościowego, a także lek do zapobiegania i leczenia łagodnego rozrostu prostaty (BPH).
Przedmiotem wynalazku są także farmaceutyczne formy użytkowe związków według wynalazku, w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera przynajmniej jeden z opisanych poprzednio związków o wzorze ogólnym (I) według wynalazku.
W szkielecie ekstratrienu o wzorze ogólnym (I) jedna lub więcej grup hydroksylowych przy atomach C w pozycjach 3,16 i 17 może ulec estryfikacji przez alifatyczny kwas mono- lub polikarboksylowy C1-C14 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym, albo przez aromatyczny kwas karboksylowy lub aminokwas α- lub β-.
Przykładami odpowiednich dla estryfikacji kwasów karboksylowych są:
Kwasy monokarboksylowe: kwas mrówkowy, octowy, propionowy, masłowy, izomasłowy, walerianowy, izowalerianowy, piwalinowy, laurynowy, mirystynowy, akrylowy, propiolowy, metakrylowy, krotonowy, izokrotonowy, olejowy, elaidynowy.
PL 207 488 B1
Korzystna jest estryfikacja kwasem octowym, walerianowym lub piwalinowym.
Kwasy dwukarboksylowe: szczawianowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, adypinowy, pimelinowy, korkowy, azelainowy, sebacynowy, maleinowy, fumarowy, mukonowy, cytrynowy, mezakonowy.
Aromatyczne kwasy karboksylowe: benzoesowy, ftalowy, izoftalowy, tereftalowy, naftowy, o-, mi p-toluilowy, hydroatropowy, atropowy, cynamonowy, nikotynowy, izonikotynowy.
Korzystna jest estryfikacja kwasem benzoesowym.
Jako aminokwasy wchodzą w rachubę dostatecznie znane specjaliście przedstawiciele substancji tej klasy, na przykład alanina, β-alanina, arginina, cysteina, cystyna, glicyna, histydyna, leucyna, izoleucyna, fenyloalanina, prolina itp. Korzystna jest estryfikacja β-alaniną.
Estry estratrienów podstawionych w pozycji 8β według wynalazku wykazują jako proleki zalety w porównaniu z substancją aktywną nie poddaną estryfikacji pod względem ich sposobu podawania, sposobu działania, siły działania i czasu trwania działania.
Zalety farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazują także amidosulfoniany estratrienów podstawionych w pozycji 8β według wynalazku. Odnośne wyniki opisano już dla amidosulfonianów innych steroidów (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).
Niniejszy wynalazek opisuje steroidy o szkielecie estra-1,3,5(10) trienu podstawionego w pozycji 8β do leczenia chorób i stanów, których podstawą jest receptor estrogenu β, jako estrogeny wybiórcze, wykazujące odmienne wiązanie in vitro do preparatów receptora estrogenu z prostaty i macicy szczura i których działanie in vivo na przykład na kości korzystnie nie jest związane z działaniem na macicę: działanie tych substancji w szerokim zakresie dawkowania chroni kości bez stymulowania macicy.
Ponadto substancje te u samców szczura mogą działać ochronnie na utratę masy kości w wyniku wycięcia jąder bez hamowania wydzielania hormonów przysadki LH i FSH. W takim zakresie dawkowania ich działanie na wątrobę jest nieznaczne.
Substancje te wykazują poza tym działanie estrogennopodobne na układ naczyniowy i funkcje mózgu. Substancje wiążące silniej receptory estrogenowe prostaty szczura niż receptory macicy szczura wykazują silniejsze działanie stymulujące na ekspresję receptora i nośnika serotoniny niż na wydzielanie LH. Stąd też procesy, w których regulacji bierze udział neurotransmiter serotonina, podlegają korzystnemu wpływowi i związki według wynalazku mają szczególnie korzystny wpływ na nastroje i procesy pojmowania.
Można je stosować jako estrogeny w znaczeniu podanym w WO 97/45125 do wytwarzania leków wpływających na poziom serotoniny, względnie poziom mRNA serotoniny u człowieka.
Stwierdzono, że estra-1,3,5(10)trieny podstawione w pozycji 8β według wynalazku są odpowiednimi estrogenami wybiórczymi do leczenia różnych stanów i chorób, które charakteryzują się wyższą zawartością receptora estrogenu β niż receptora estrogenu a w odpowiedniej tkance lub narządzie docelowym.
Opisane w niniejszym patencie nowe estrogeny wybiórcze można stosować w kompozycjach farmaceutycznych jako składniki pojedyncze lub w połączeniach, szczególnie z antyestrogenami lub gestagenami. Szczególnie korzystne jest połączenie wybiórczego estrogenu z antyestrogenami wybiórczymi dla ERa lub z antyestrogenami, których działanie jest wybiórcze obwodowe, tj. nie przechodzą przez barierę krew-mózg.
Związki według wynalazku można stosować również w połączeniu z naturalną witaminą D3 lub analogami 1,25-dihydroksywitaminy D3 (Calcitriol) do wzmocnienia kości lub jako leczenie wspomagające przy terapiach powodujących utratę masy kości (przykładowo leczenie przy pomocy glukokortykoidów, chemoterapia).
Związki o wzorze ogólnym (I) można wreszcie stosować w połączeniu z antagonistami receptora progesteronu, a szczególnie w hormonalnej terapii substytucyjnej i leczeniu zaburzeń ginekologicznych.
Wyrób leczniczy, zawierający estrogen i czysty antyestrogen do wybiórczej terapii estrogenowej stanów peri- lub pomenopauzalnych do stosowania jednoczesnego, sekwencyjnego lub oddzielnego, opisano już w EP-A 0 346 014.
Podawana ilość związku o wzorze ogólnym (I) waha się w szerokim zakresie i może pokryć dowolną ilość skuteczną. W zależności od stanu leczonego i sposobu podawania, dawka dzienna związku może wynosić 0,01 μg/kg - 10 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,04 μg/kg - 1 mg/kg wagi ciała. Dla człowieka odpowiada to dawce dziennej, wynoszącej od 0,8 μq do 800 mg, korzystnie od 3,2 μg do 80 mg.
PL 207 488 B1
Zgodnie z wynalazkiem jednostka dawkowania zawiera od 1,6 μg do 200 mg jednego lub więcej związków o wzorze ogólnym (I).
Do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji i form użytkowych odpowiednie są związki według wynalazku i ich sole addycyjne z kwasami. Kompozycje farmaceutyczne, względnie leki, zawierają jako składnik aktywny jeden lub więcej związków według wynalazku lub ich sole addycyjne z kwasami, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi farmakologicznie lub farmaceutycznie. Leki wytwarza się w znany sposób, przy czym można stosować znane i powszechne wspomagające środki farmaceutyczne i inne powszechne nośniki i środki rozcieńczające.
Jako nośniki i środki wspomagające tego rodzaju wchodzą w grę na przykład zalecane lub wymienione w podanych poniżej źródłach piśmiennictwa środki wspomagające w farmacji, kosmetyce i zbliżonych dziedzinach: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, tom 4 (1953), strony od 1 do 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 52 (1963), strona 918, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe tur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., zeszyt 2, 1961, strona 72: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe !Or Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wϋrttemberg 1971.
Związki można podawać doustnie lub pozajelitowo, na przykład dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie lub śródskórnie. Związki można również wszczepiać w tkanki.
Do podawania doustnego można stosować kapsułki, pigułki, tabletki, drażetki itd. Oprócz składnika aktywnego, jednostki dawkowania mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, takie jak na przykład skrobia, cukier, sorbit, żelatyna, środek smarujący, kwas krzemowy, talk, itd.
Do podawania pozajelitowego można substancję aktywną rozpuścić lub zawiesić w fizjologicznie dopuszczalnym środku rozcieńczającym. Jako środki rozcieńczające stosuje się powszechnie oleje z dodatkiem lub bez dodatku środka zwiększającego rozpuszczalność, środka powierzchniowo czynnego, środka zawieszającego lub emulgującego. Przykładami stosowanych olejów są olej oliwkowy, olej arachidowy, olej bawełniany, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy.
Związki można również stosować w postaci iniekcji depotowych lub wszczepów, które można przygotować w sposób umożliwiający opóźnione uwalniane składnika aktywnego.
Jako obojętne tworzywa wszczepy mogą zawierać na przykład polimery ulegające degradacji biologicznej lub syntetyczne silikony, jak na przykład kauczuk silikonowy. Do podawania przezskórnego substancje aktywne można ponadto na przykład włączyć w plaster.
Do wytwarzania układów śródpochwowych (np. krążki pochwowe) lub śródmacicznych (np. pesaria, spirale, lUS, Mirena®), zawierających związki aktywne o wzorze ogólnym I' do podawania miejscowego, odpowiednie są różne polimery, takie jak na przykład polimery silikonowe, octan etylenowinylu, polietylen lub polipropylen.
Aby osiągnąć lepszą dostępność biologiczną substancji aktywnej, związki można przygotować także jako cyklodekstrynoklatryniany. W tym celu związki poddaje się modyfikacji z α-, β- lub γ-cyklodekstryną lub jej pochodnymi
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze ogólnym I' można również obudować liposomami.
Sposoby
Badania wiązania receptora estrogenu
Powinowactwo wiązania nowych, wybiórczych estrogenów badano w doświadczeniach kompetycyjnych z zastosowaniem 3H-estradiolu jako ligandu w preparatach receptorów estrogenowych prostaty i macicy szczura. Przygotowanie cytozolu prostaty i przeprowadzenie testu na receptor estrogenowy z cytozolem prostaty przeprowadzono zgodnie z opisem Testas i in. (1981) (Testas J. i in., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Przygotowanie cytozolu macicy i przeprowadzenie testu receptorowego z cytozolem, zawierającym ER, przeprowadzono zasadniczo zgodnie z opisem Stack i Górski, 1985 (Stack, Górski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) z kilkoma modyfikacjami, opisanymi w Fuhrmann i in. (1995) (Fuhrmann U. i in. 1995, Contraception 51: 45-52).
Substancje opisane w niniejszym patencie wykazują wyższe powinowactwo wiązania do receptora estrogenowego z prostaty szczura niż do receptora estrogenowego z macicy szczura. Przy tym zakłada się, że w prostacie szczura ERe przeważa nad ERa, a w macicy szczura ERa przeważa nad ERe. Tablica 1 wykazuje, że stosunek wiązania do receptorów prostaty i macicy zgadza się jakościowo ze współczynnikiem względnego powinowactwa wiązania (RBA) do Ere człowieka i ERa szczura (według Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (tablica 1).
PL 207 488 B1
T a b l i c a 1
Estrogen Struktura hERa RBA* hERB RBA* ERB/ ERa ER macicy szczura (RBA) ER prostaty szczura (RBA) ER prostaty /ER macicy
Estradiol ,ψτ .a.1 100 100 1 100 100 1
Estron joZ 60 37 0,6 3 2 0,8
17ot- Estradiol 58 11 0,2 2,4 1,3 0,5
5- androsten -diol Ά 6 17 3 0,1 5 50
Genistein 5 36 7 0,1 10 100
Kumestrol J3ĆC 94 185 2 1,3 24 18
*cytat z Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870
Tablica 2 przedstawia wyniki dla związku 8e-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (związek D) do zastosowania zgodnie z wynalazkiem, jak również dla następujących związków według wynalazku
8e-winylo-estra-1,3,5(10),9(11) -tetraen-3,17e-diol (A)
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (B) 8e-(2,2-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (C) i 8e-etylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (E).
T a b l i c a 2
Związek RBA macica szczura RBA prostata szczura
8p-winylo-estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3,17p-diol (A) 1 83
8p-winylo-estra-1,3,5(10) -trien-3,17p-diol (B) 0,7 63
8p-(2,2-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (C) 0,9 5
8p-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (D) 1,3 67
8p-etylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (E) < 0,3 7
Związki A, B, C, D i E wykazują wyższe powinowactwo wiązania do receptora estrogenowego z prostaty szczura niż do receptora estrogenowego z macicy szczura.
Ponadto potwierdzono przewidywalność „układu doświadczalnego ER prostaty versus ER macicy w odniesieniu do wybiórczego działania na tkanki w badaniach in vivo. Substancje o preferencji dla ER prostaty wykazują korzystnie in vivo działanie na kości, które nie jest związane z działaniem na macicę. Substancje o wyższym wiązaniu do receptorów estrogenu prostaty szczura w porównaniu z wiązaniem do receptorów estrogenu macicy szczura wykazują ponadto silniejsze działanie stymulujące na ekspresję receptora i nośnika serotoniny niż na wydzielanie LH.
PL 207 488 B1
Badania kości
Samicom szczurów w wieku 3 miesięcy usuwano jajniki i bezpośrednio po operacji podawano przez 28 dni raz dziennie związek badany. Związek podawano podskórnie w mieszaninie olej arachidowy/etanol. Zwierzęta zabijano w dniu podania ostatniej dawki i usuwano ich kości piszczelowe i macice. Macice waż ono, utrwalano i przygotowano do badań histologicznych. Pomiar g ęstoś ci kości prowadzono ex vivo na preparowanych kościach długich za pomocą pQCT (ilościowa tomografia komputerowa, Quantitative Computertomographie). Pomiary prowadzono w odstępie 4-6 mm od główki proksymalnej kości piszczelowej.
Gęstość kości beleczkowatej w obszarze pomiarowym zmniejsza się po usunięciu jajników z ok. 400 mg Ca2+cm3 do ok. 300 mg Ca2+cm3. Leczenie związkiem o ogólnym wzorze I według niniejszego wynalazku zapobiega lub hamuje zmniejszanie gęstości kości. Pomiary gęstości kości przeprowadzono na proksymalnej kości piszczelowej.
Wyższe powinowactwo wiązania receptora estrogenowego z prostaty szczura niż receptora estrogenowego z macicy szczura odzwierciedla się korzystnie in vivo w wyraźnie niższych ilościach związków według wynalazku, które powodują 50% ochrony kości w porównaniu do ilości, które powodują 50% stymulacji macicy w odniesieniu do utraty masy kości, następującej w wyniku usunięcia jajników u samic szczurów nie poddanych leczeniu i mierzalnej po upływie 28 dni od usunięcia jajników jako różnica w porównaniu ze zwierzętami poddanymi operacji pozorowanej.
Wpływ estrogenów według wynalazku na naczynia badano w modelu myszy nokaut ApoE zgodnie z opisem R. Elhage i in., 1997 oraz w modelu uszkodzeń naczyń, indukowanych za pomocą cewnika z balonikiem (model nawrotu zwężenia) (Elhage R. i in. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
W celu udowodnienia, ż e estrogeny mają wpływ na funkcje mózgu, jako parametr zastępczy stosowano ekspresję mRNA oksytocyny, receptora oksytocyny lub wazopresyny (Hrabovszky E i in. 1998, Endocrinology 1339: 2600- 2604). Samicom szczurów po usunięciu jajników podawano przez 7 dni substancję badaną lub nośnik (podawanie: podskórnie lub doustnie, 6 razy dziennie). W 7 dniu podawania zwierzęta dekapitowano, ustalano wagę macicy i badano poziom mRNA oksytocyny, receptora oksytocyny lub wazopresyny w odpowiednich skrawkach mózgu za pomocą hybrydyzacji in situ. Określano wartości ED50 stymulacji rozrostu macicy i indukcji mRNA receptora oksytocyny.
Inną możliwością wykazania in vivo rozdzielnego działania estrogennego związków według wynalazku jest pomiar wpływu pojedynczej dawki substancji na ekspresję receptora 5HT2a i nośnika serotoniny jako poziomu białka i mRNA w obszarach mózgu szczura bogatych w ERe. Wpływ na wydzielanie LH mierzono w porównaniu z wpływem na ekspresję receptora i nośnika serotoniny. Substancje wiążące silniej receptor estrogenowy prostaty szczura niż receptor estrogenowy macicy szczura silniej stymulują ekspresję receptora i nośnika serotoniny w porównaniu z ich pozytywnym wpływem na wydzielanie LH. Gęstość receptorów i nośników serotoniny określano w skrawkach mózgu z zastosowaniem ligandów radioaktywnych, a odpowiednie mRNA za pomocą hybrydyzacji in situ. Sposób ten opisano w piśmiennictwie: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner i in. 1999 Molecular Brain Research, w druku.
Zgodnie z ich silniejszym wiązaniem do receptorów estrogenowych prostaty szczura niż do receptorów estrogenowych macicy szczura, substancje A, B, C, D i E według wynalazku prowadzą do podniesienia ekspresji receptora i nośnika serotoniny.
Wytwarzanie związków według wynalazku
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I (lub I') wytwarza się zgodnie z opisami w przykładach. Przez analogiczne postępowanie z zastosowaniem odczynników homologicznych do odczynników opisanych w przykładach można otrzymać dalsze związki o ogólnym wzorze I'.
Przeprowadzenia wolnych grup hydroksylowych w etery i/lub estry dokonuje się z zastosowaniem sposobów znanych specjaliście w dziedzinie.
Związki według wynalazku mogą wykazywać stereoizomerię α, β przy atomach węgla 6, 7, 11, 15, 16 i 17. Podczas wytwarzania związków zgodnie z opisanymi sposobami otrzymuje się je zazwyczaj jako mieszaniny odpowiednich izomerów α, β. Mieszaniny można rozdzielić przykładowo sposobami chromatograficznymi.
Podstawniki możliwe zgodnie z ogólnym wzorem I mogą występować w formie ostatecznej lub w formie prekursora już w substancji wyjściowej, odpowiedniej dla pożądanego produktu końcowego będącego podstawionym estronem.
PL 207 488 B1
Wprowadzenie podstawnika, względnie jego reaktywnego prekursora, przy atomie węgla 7 możliwe jest z zastosowaniem nukleofilowej addycji podstawnika lub prekursora z 6-winylo sulfonianem (DE 42 18 743 A1). W zależności od substancji reagujących i wybranych warunków reakcji otrzymuje się różne proporcje związków podstawionych w pozycji 7α i 7β, które można rozdzielić przykładowo sposobami chromatograficznymi.
Podstawniki w pozycji 17 wprowadza się i ewentualnie dalej rozbudowuje również z zastosowaniem znanych sposobów przez addycję nukleofilową pożądanego podstawnika lub jego reaktywnego prekursora.
Estry kwasów karboksylowych i estratrienów podstawionych w pozycji 8β według wynalazku wytwarza się analogicznie do już znanych sposobów z odpowiednich hydroksysteroidów (patrz np. Pharmaceutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 do 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, Str. 773-814) .
Amidosulfoniany estratrienów według wynalazku otrzymuje się w znany sposób z odpowiednich hydroksysteroidów przez estryfikację chlorkiem sulfamylowym w obecności zasady (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 - 717(1996)).
Przeprowadzona następnie acylacja grupy sulfamidowej prowadzi do uzyskania (N-acylo)amidosulfonianów według wynalazku, które nawet w przypadku nieobecności podstawników w pozycji 8 wykazują korzyści farmakokinetyczne (porównaj DE 195 40 233 A1).
Regioselektywna estryfikacja steroidów polihydroksylowanych, zawierających N-podstawiony i N-niepodstawiony chlorek sulfamylowy, następuje po częściowej ochronie tych grup hydroksylowych, które nie powinny ulec estryfikacji. Jako grupy ochronne, wykazujące odpowiednią tutaj reaktywność wybiórczą, sprawdziły się etery silylowe: są one stabilne w warunkach tworzenia amidosulfonianu, a grupa amidosulfonianowa pozostaje nienaruszona podczas regeneracji pozostałych reszt hydroksylowych w cząsteczce przez odszczepienie eteru silylowego (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Wytwarzanie amidosulfonianu według wynalazku, zawierającego jedną lub więcej dodatkowych grup hydroksylowych w cząsteczce, umożliwia również zastosowanie właściwych ketonów hydroksysteroidów jako materiału wyjściowego. W zależności od postawionego celu, najpierw poddaje się jedną lub więcej spośród istniejących grup hydroksylowych reakcji sulfamylowania. Następnie można ewentualnie przeprowadzić grupy amidosulfonianowe w odpowiednie (N-acylo)amidosulfoniany przy użyciu pożądanego chlorku acylowego w obecności zasady. Otrzymane teraz oksoamidosulfoniany lub okso-(N-acylo)amidosulfoniany przekształca się przez redukcję w odpowiednie hydroksyamidosulfoniany względnie hydroksylo-(N-acylo)amidosulfoniany (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Odpowiednimi środkami redukującymi są borowodorek sodu i kompleks borowodór-siarczek metylu.
Wprowadzenie grup funkcyjnych przy atomie węgla 2 możliwe jest na przykład przez substytucję elektrofilową odpowiedniego eteru 3-(2-tetrahydropiranylo)-metylowego lub 3-metylowego po uprzedniej deprotonizacji w pozycji 2 przy pomocy zasady litu (np. metylolit, butylolit). Atom fluoru można na przykład wprowadzić przez reakcję wymiany między substratem, zawierającym aktywowaną grupę C-H, a odczynnikiem fluorującym, takim jak imid N-fluorometanosulfonowy (WO 94/24098).
Wprowadzenia różnych podstawników do pierścieni B, C i D szkieletu estratrienu można dokonać zasadniczo zgodnie z zasadami chemicznymi znanymi specjalistom w dziedzinie, zgodnie z którymi wytwarza się odpowiednie pochodne estratrienów nie zawierające podstawnika w pozycji 8 (patrz między innymi: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Eisevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokio, 1990). Dotyczy to na przykład wprowadzenia podstawników takich, jak grupy hydroksylowe lub alkilooksylowe, alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe albo atomy chlorowców, a w szczególności fluoru.
Podstawniki zgodne z ogólnym wzorem I można także wprowadzić na etapie estratrienu już podstawionego w pozycji 8. W szczególności przy wielokrotnych podstawieniach pożądanego związku końcowego może być to sensowne lub konieczne.
Poniżej podane przykłady służą dokładniejszemu wyjaśnieniu wynalazku.
Ogólne szlaki syntezy dla tych przykładów przedstawiono w schematach 1-3.
Jako materiał wyjściowy do syntez tego rodzaju służą pochodne 11-keto-estratetraenu rodzaju 1 lub 2 (USA 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603), które podczas wymiany z cyjankiem dietyloglinowym ulegają stereoselektywnemu podstawieniu w pozycji 8β. W wyniku następnie przePL 207 488 B1 prowadzonej redukcji karbonylowej grupy funkcyjnej przy C(11) i eliminacji powstałej grupy hydroksylowej uzyskuje się estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeny podstawione w pozycji 8e, które z kolei można przeprowadzić w 8e-aldehydy. Wprowadzenie grupy funkcyjnej, np. przez reakcje Wittiga i następnie usunięcie grup ochronnych prowadzi do otrzymania 8e-steroidów według wynalazku.
Przy tej kolejności można najpierw otrzymane pochodne estradiolu, utlenione w pozycji 11, jak również wiązanie podwójne C(9)-C(11), dalej przekształcić zgodnie ze sposobami znanymi specjaliście w dziedzinie w różnorodne wzory podstawników na steroidzie. Przykładowo, grupę hydroksylową w pozycji 11α można przeprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez Vorbrijggen i in. w atom fluoru w pozycji 11 e.
W wytwarzaniu pochodnych estra-1,3,5(10)-trien-3,16e-dioli podstawionych w pozycji 8e bez podstawników w pozycji 17 według wynalazku stosuje się przede wszystkim następującą strategię syntezy. Karbonylową grupę funkcyjną w pozycji 8e chroni się jako acetal. Otrzymany w wyniku utlenienia 17-ketosteroid można przeprowadzić w hydrazon sulfonylowy, w najprostszym przypadku przez reakcję wymiany z hydrazydem fenylosulfonylowym. W wyniku reakcji rozpadu zachodzi tworzenie olefiny C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), na której nagromadza się podbromek w sposób kontrolowany regio/stereospecyficznie. Redukcyjne usunięcie chlorowca i eliminacja acetalowej grupy ochronnej w pozycji 8e otwiera drogę do transformacji w związki według wynalazku. Otrzymywane w ten sposób alkohole 16e można przekształcić zgodnie ze znanymi sposobami w epimery 16a (Synthesis 1980,1).
Dalszym wariantem wprowadzenia grupy hydroksylowej przy atomie C16 polega na hydroborowaniu wiązania podwójnego 16(17) przy pomocy boranów o wymaganiach sterycznych. Wiadomo, że reakcja ta prowadzi do produktów utlenionych w pozycji 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Zgodnie z tym wymiana estra-1,3,5(10),16-tetraenu 17 z 9-borabicyklo[3.3.1]nonanem po utlenieniu przy pomocy zasadowego nadtlenku wodoru daje 16a-hydroksyestratrieny. Podczas tej reakcji tworzą się w niewielkim stopniu epimery 16e-hydroksysteroidów. Dalsze przekształcenia podstawników w pozycji 8e prowadzą do otrzymania związków o ogólnym wzorze I według wynalazku.
Użyteczne są charakterystyczne, ale nie ograniczające sposoby syntezy, prowadzące do otrzymania reprezentatywnych wzorów podstawników na szkielecie estronu, również w powiązaniu z wieloma podstawnikami, które można znaleźć w następujących pozycjach: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8a) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8a) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 i J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.); C(13a) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14e) Z. Chem. 23, 1983, 410.
W przykładach i schematach stosuje się następujące skróty:
THF = tetrahydrofuran; THP = tetrahydropirano-2-il; DHP = dihydropiran; DMSO = dimetylosulfotlenek; MTBE = eter metylo-czwartorzędowy butylowy; DIBAH = wodorek diizobutyloglinowy; LTBAH = wodorek lit-tri-tert butoksyglinowy.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
3-metoksy-17e-(tetrahydropiran-2-yloxy)-estra-1,3,5(10), 8-tetraen-11-on (2)
Do 15,29 g 11-keto-3-metoksy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17e-olu (1) w 35 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej 47 ml dihydropiranu oraz 0,96 g sulfonianu pirydynotoluolowego i mieszano przez 2 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną wytrząsano wielokrotnie z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, przemyto wodą i wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono żelem krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu = 8/2). W ten sposób otrzymano 16,8 g (83%) lekko żółtego, lepkiego oleju.
8e-cyjano-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien-11-on (3)
Do roztworu 24,5 g 11-ketosteroidu 2 w 330 ml toluolu wkraplano w temperaturze -5°C w atmosferze argonu 195 ml cyjanku dietyloglinowego (1,0 M w toluolu) i mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godz. Następnie mieszaninę wylano na 470 ml roztworu 1 N zasady sodowej schłodzonej na lodzie, mieszano przez 1 godz., ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto wodą i solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Chromatografia pozostałości po odparowaniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu = 4/1) daje w wyniku związek 3 w postaci piany w ilości 12,0 g (37%).
PL 207 488 B1
8e-cyjano-3-metoksy-17e- (tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien-11-ol (4)
Do roztworu 33,1 g steroidu 3 w 400 ml THF, schłodzonego do 0°C, dodano porcjami 51,0 g LTBAH, roztwór mieszano przez 1 godz. kontynuując chłodzenie i 1 godz. w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w temperaturze 0°C 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, powstały osad oddzielono przez sączenie przez celit, a przesącz zagęszczono. Pozostałość ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. W ten sposób otrzymano 27,6 g (97%) pianki związku 4, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
8e-cyjano-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen (5)
Do roztworu 27,6 g związku 4 w 275 ml pirydyny wkroplono w temperaturze 0-5°C 27,6 ml tlenochlorku fosforu i mieszano przez 1,5 godz. w tej samej temperaturze. Następnie mieszaninę przeniesiono do wkraplacza i wkraplano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, schłodzonego w lodzie. Po ekstrakcji dichlorometanem zebrane fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią.
W ten sposób otrzymano 23,5 g (89%) niemal bezbarwnego, piankowego związku 5, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
8e-karbonylo-3-metoksy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-ol (6)
Do 11,4 g 8e-cyjanosteroidu 5 w 70 ml toluolu wkroplono w atmosferze argonu w temperaturze 0°C roztwór 41 ml DIBAH w 100 ml toluolu i mieszano przez 1,5 godz. w tej temperaturze. Do roztworu dodano w temperaturze 0°C kolejno 33 ml etanolu, 33 ml mieszaniny etanol-woda (v/v=1/1) i 120 ml kwasu solnego rozcieńczonego 2x i następnie gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i wysuszono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu = 3/2) otrzymano 3,21 g (35%) piankowego związku 6.
3-metoksy-8e-metylo-estra-1,3,5(10), 9(11)-tetraen-17e-ol (7a)
Do roztworu 225 mg wodorotlenku potasu w 3,5 ml glikolu trietylenowego dodano w temperaturze pokojowej 0,18 ml wodorotlenku hydrazyniowego (80% roztwór wodny) i 50 mg 8e-karbonylo-3-metoksy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-olu (6) w 6,5 ml glikolu trietylenowego i mieszano przez 2 godz. po podgrzaniu do 200°C. Po schłodzeniu dodano kolejno 10 ml wody i 3 ml 10% kwasu siarkowego. Mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie eterem, zebrane fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i wysuszono na wyparce obrotowej. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu = 8/2) otrzymano 36 mg (79%) 3-metoksy-8e-metylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-olu o temperaturze topnienia 168°C.
P r z y k ł a d 2
Syntezę substancji 7a opisano w przykładzie 1, 1.1-1.6.
3-metoksy-8e-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol (8a) mg 3-metoksy-8e-metylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-olu (7a) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej 3,5 ml THF i 1,5 ml metanolu i mieszano z 75 mg palladium (10%ig, na węglanie magnezu) przez 3,75 godz. w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączono przez celit, przesącz suszono w wyparce obrotowej i tak otrzymany jednorodny w chromatografii cienkowarstwowej produkt piankowy (74 mg, 98%) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
8e-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (8b) mg 3-metoksy-8e-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu rozpuszczono w 3 ml bezwodnego toluolu, schłodzono do 0°C i dodano ostrożnie w atmosferze argonu 0,6 ml DIBAH. Mieszaninę reakcyjną podgrzewano powoli pod chłodnicą zwrotną do zagotowania i tę temperaturę utrzymano przez 3,5 godz. Następnie roztwór ponownie schłodzono do 0°C i dodano kolejno 2 ml etanolu, 2 ml mieszaniny etanol-woda (v/v = 1/1), 2 ml dwukrotnie rozcieńczonego kwasu solnego i ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto wodą do obojętności, wysuszono siarczanem magnezu i zagęszczono do wysuszenia pod próżnią. Otrzymano 70 mg (99%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d 3
Syntezę substancji 6 opisano w przykładzie 1, 1.1-1.5.
8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10), 9(11)-tetraen (9)
PL 207 488 B1
Do roztworu 500 mg związku 6 w 10 ml dichlorometanu dodano 1,45 ml 3,4-dihydro-2H-piranu i 28 mg (0,11 mmol) sulfonianu pirydynotoluolowego, mieszano przez 16 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wielokrotnie kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zagęszczono do wysuszenia pod próżnią. Produkt 9 otrzymano jako pianę w ilości 527 mg (86%).
3-metoksy-17e- (tetrahydropirano-2-iloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10), 9(11)-tetraen (10a)
Do roztworu 585 mg 8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloxy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu w 25 ml DMSO dodano w atmosferze argonu najpierw 4,92 g bromku metylotrifenylofosfonium, potem ostrożnie 394 mg wodorku sodu (80% roztwór w oleju parafinowym), a następnie powoli ogrzano przez 2 godz. do temperatury wewnętrznej 55°C. Po schłodzeniu wkroplono 25 ml wody, ekstrahowano wielokrotnie eterem etylowym, przemyto wodą i zebrane fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/MTBE = 30/1). Otrzymano 520 mg (89%) 8e-winylosteroidu w postaci bezbarwnej piany.
8e-winylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17e-diol (11a)
550 mg 3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloxy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym 19. Wydajność bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 149-150°C wynosi 315 mg (76%).
8e-(2,2-difluorowinylo)-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen (10b)
Do roztworu 0,22 ml dietylo(difluorometylo)fosfonianu w 0,4 ml n-pentanu i 2 ml 1,2-dimetoksyetanu, schłodzonego w atmosferze argonu do temperatury -78°C, dodano 0,82 ml roztworu czwartorzędowego butylolitu (1,7 M w n-pentanie) i mieszano przez 0,25 godz. w tej temperaturze. W tej samej temperaturze wkroplono następnie roztwór 220 mg 8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu w mieszaninie 3,5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,58 ml n-pentanu, mieszano przez 0,5 godz. kontynuując chłodzenie. Następnie najpierw ogrzano do temperatury pokojowej, a potem do temperatury wewnętrznej 84°C przez 1 godz. w warunkach oddestylowania n-pentanu. Po schłodzeniu wsad wylano na 20 ml wody z lodem, jasnobrązowy osad usunięto przez filtrację, ekstrahowano dichlorometanem i zebrane fazy organiczne suszono siarczanem magnezu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/MTBE = 30/1). Wydajność oleistego, niemal bezbarwnego steroidu wynosiła 108 mg (46%).
8e-(2,2-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17e-diol (11 b)
105 mg 8e-(2,2-difluorowinylo)-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10),9-(11)-tetraenu przetworzono do rozszczepienia eteru przy użyciu DIBAH/kwas zgodnie z ogólnym przepisem roboczym 19. Wydajność bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 103-106°C wynosiła 75 mg (93%).
P r z y k ł a d 4
Syntezę substancji 9 opisano w przykładzie 3, 3.1.
8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien (12)
1,73 g związku 9 rozpuszczono w 75 ml mieszaniny rozpuszczalników zawierającej THF i metanol (v/v = 7/3) i mieszano z 1,0 g palladium (10% na węglanie magnezu) przez 3,75 godz. w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączono przez celit, przesącz suszono w wyparce obrotowej i tak otrzymany jednorodny w chromatografii cienkowarstwowej jasny olej (74 mg, 98%) stosowano do dalszych reakcji wymiany bez dodatkowego oczyszczania.
3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien (13a)
Do roztworu 2,47 g 8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10), 9(11)-tetraenu w 100 ml DMSO dodano w atmosferze argonu najpierw 19,80 g bromku metylotrifenylofosfonium, potem ostrożnie 1,58 g wodorku sodu (80% w oleju parafinowym), a następnie powoli ogrzano przez 2 godz. do temperatury wewnętrznej 55°C. Po schłodzeniu wkroplono 100 ml wody, ekstrahowano wielokrotnie eterem etylowym, przemyto wodą i zebrane fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/MTBE = 30/1). Otrzymano 1,91 g (78%) 8e-winylosteroidu w postaci bezbarwnej piany.
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (14a)
1,86 g 3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym 19. Surowy 8e-winylo-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17e-diol
PL 207 488 B1 otrzymano po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu = 7/3) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 163-165°C w ilości 1,20 g (86%).
8e-(2,2-difluorowinylo)-3-metoksy-17e- (tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien (13b)
Do roztworu 0,6 ml dietylo(difluorometylo)fosfonianu w 1,0 ml n-pentanu i 5,6 ml 1,2-dimetoksyetanu, schłodzonego w atmosferze argonu do temperatury -78°C, dodano 2,2 ml roztworu czwartorzędowego butylolitu (1,7 M w n-pentanie) i mieszano przez 0,25 godz. w tej temperaturze. W tej samej temperaturze wkroplono następnie roztwór 600 mg 8e-karbonylo-3-metoksy-17e-(tetradydropiano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenu w mieszaninie 9,2 ml 1,2-dimetoksyetanu i 1,6 ml n-pentanu, mieszano przez 0,5 godz. kontynuując chłodzenie. Następnie najpierw ogrzano do temperatury pokojowej, a potem do temperatury wewnętrznej 84°C przez 1 godz. w warunkach oddestylowania n-pentanu. Po schłodzeniu wsad wylano na 40 ml wody z lodem, usunięto jasnobrązowy osad przez filtrację, ekstrahowano dichlorometanem i zebrane fazy organiczne suszono siarczanem magnezu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/MTBE = 30/1). Wydajność oleistego, niemal bezbarwnego steroidu wynosiła 75 mg (12%).
8e-(2,2-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (14b) mg 3-metoksy-8e-(2,2-difluorowinylo)-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym 19. Wydajność bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 154-156°C wynosiła 56 mg (90%).
P r z y k ł a d 5
Syntezę substancji 13a opisano w przykładzie 4, 4.2.
8e-etylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien
0,50 g związku 13a rozpuszczono w 25 ml mieszaniny rozpuszczalników zawierającej THF i metanol (v/v = 7/3) i mieszano z 0,3 g palladium (10% na węglanie magnezu) przez 3,75 godz. w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączono przez celit, przesącz suszono w wyparce obrotowej i otrzymaną jasną pianę stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
8e-etylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (15a, 15b)
330 mg surowego 8e-etylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu z poprzedniego etapu przetworzono zgodnie z ogólnymi przepisami roboczymi 6.1 i 6.2. Z tak otrzymanego wyrobu surowego można wyizolować z zastosowaniem chromatografii na żelu krzemionkowym epimery dioli estratrienów 15a i 15b w ilościach wynoszących odpowiednio 161 mg i 20 mg. Temperatura topnienia wynosi odpowiednio 149-152°C dla 15a i 185-187°C dla 15b.
P r z y k ł a d 6
3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do roztworu 700 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu w 30 ml dichlorometanu dodano 740 mg chromianu chlorku pirydyny i mieszano przez 3 godz. w temperaturze pokojowej. Przez filtrację mieszaniny reakcyjnej przez żel krzemionkowy (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3) i następnie zagęszczenie przesączu na wyparce rotacyjnej otrzymano 680 mg (98%) 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci prawie bezbarwnej piany, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
3-hydroksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do 9,2 g chlorowodorku pirydyny dodano w temperaturze 180°C 460 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu i mieszano przez 3 godz. w tej samej temperaturze. Następnie mieszaninę wylewano na lód, wytrącony osad odsączano, przemywano wodą i wysuszono. Wydajność 2-hydroksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu o temperaturze topnienia 239-242°C wynosiła 400 mg (90%).
P r z y k ł a d 7
3-sulfamylooksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-on mg 3-hydroxy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszczono w 7 ml dichlormetanu, dodano 0,26 ml 2,6-di-tert.-butylopirydyny i 221 mg chlorku sulfamylowego i mieszano przez 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie wylano mieszaninę reakcyjną na wodę i ekstrahowano wielokrotnie dichlorometanem. Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Przez chromatografię otrzymanej
PL 207 488 B1 pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3) uzyskano 46 mg (48%) 3-ylo-amidosulfonianu 17-okso-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu.
3-sulfamylooksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol mg 3-ylo-amidosulfonianu 17-okso-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu rozpuszczono w 1,5 ml THF i 1,5 ml metanolu, dodano w temperaturze 0°C 33 mg borowodoru sodu i mieszano przez 1 godz. w temperaturze 0° C. Następnie dodano 0,2 ml stężonego kwasu octowego i zagęszczono pod próżnią. Pozostałość zawieszono w mieszaninie octanu etylu z wodą, oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=6/4) i otrzymano 45 mg (98%) 3-ylo-amidosulfonianu 17e-hydroksy-8e-winyloestra-1,3,5(10)-trienu w postaci cienkich igiełek o temperaturze topnienia 82-86°C.
P r z y k ł a d 8
3-metoksy-8e-prop-1-(Z)-enylo-1713-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien
Do roztworu 100 mg 8e-formylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropirano-2-iloxy)-estra-1,3,5(10)-trienu w 5 ml DMSO dodano w atmosferze argonu najpierw 830 mg bromku etylotrifenylofosfonium, potem ostrożnie 64 mg wodorku sodu (80% roztwór w oleju parafinowym), a następnie powoli ogrzano przez godz. do temperatury wewnętrznej 60°C. Po schłodzeniu wkroplono 10 ml wody, ekstrahowano wielokrotnie eterem etylowym, zebrane fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=30/l). Otrzymano 24 mg (23%) 8e-propenylosteroidu w postaci bezbarwnej piany.
8e-prop-1-(Z)-enylo-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17e-diol mg 3-metoksy-8e-(prop-1-(Z)-enylo)-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu przetworzono zgodnie z ogólnymi przepisami roboczymi rozszczepienia THP- i 3-metyloeteru. Surowy 8e-prop-1-(Z)-enylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol otrzymano po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 119-125°C z wydajnością 10 mg (66%).
P r z y k ł a d 9
3-metoksy-17a-etynylo-8e-winylo-estra-1,3,5 (10)-trien-17e-ol
W atmosferze argonu rozpuszczono 85 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trieno-17-onu w 8 ml THF, schłodzono do -78°C i dodano 5,5 ml roztworu bromku etynylomagnezowego (0,5 M w THF) oraz 100 mg kompleksu acetylenek litu-etylenodiamina. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godz. w warunkach ogrzania do temperatury pokojowej, następnie schłodzono do temperatury 0°C i dodano 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=9:1) otrzymano 30 mg (33%) oleistego 17a-etynylo-3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu.
17a-etynylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol
Roztwór 15 mg 17a-etynylo-3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu i 82 mg jodku tetrabutyloamonowego w 2 ml dichlormetanu schłodzono w atmosferze argonu do - 78°C, dodano 0,3 ml roztworu trójchlorku boru (1 M w dichlorometanie) i mieszano przez 24 godz. w temperaturze 0°C. Następnie wkraplano roztwór reakcyjny do nasyconego roztworu chlorku amonu o temperaturze 5°C, mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie eterem etylowym, zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7:3) otrzymano 5 mg (35%) 17a-etynylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 156°C.
P r z y k ł a d 10
3-metoksy-17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-diol
Do 1 ml roztworu metylolitu schłodzonego do temperatury -78°C (1,6 M w eterze etylowym) wkroplono w atmosferze argonu roztwór 50 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 2 ml bezwodnego THF, następnie dodano 0,5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i mieszano przez 1,5 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto wodą
PL 207 488 B1 i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu faz organicznych otrzymano 42 mg (80%) surowego 3-metoksy-17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania w reakcji rozszczepienia 3-metyloeteru.
17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol mg 3-metoksy-17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10) trieno-17e-olu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym przeprowadzenia reakcji rozszczepienia 3-metyloeteru. 17a-metylo8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol otrzymano po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3) w ilości 30 mg (78%), temperatura topnienia 129-130°C.
P r z y k ł a d 11
17a-(4'-nitro)-benzoesan 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu
Do mieszaniny 100 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17e-olu, 277 mg trifenylofosfiny, 175 mg kwasu 4-nitrobenzoesowego i 5 ml toluenu wkroplono 0,48 ml 40% roztworu dwukarboksylanu dietyloazowego w toluenie i mieszano przez 3 godz. w temperaturze 60°C. Po schłodzeniu ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: n-heksan/octan etylu=25/l) otrzymano 84 mg (57%) żółtawego, oleistego 17a-(4'-nitro)-benzoesanu 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu.
3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17a-ol
Do roztworu 80 mg 17a-(4'-nitro)-benzoesanu 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu w 12 ml metanolu i 0,4 ml wody dodano 480 mg węglanu potasu i mieszano przez 24 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie zagęszczono pod próżnią, pozostałość zawieszono w wodzie i ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono w wyparce obrotowej. W ten sposób otrzymano 40 mg (54%) 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17a-olu.
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-ol mg (0,13 mmol) 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17a-olu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym prowadzenia reakcji rozszczepienia 3-metyloeterowego. W ten sposób otrzymano po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3) 9 mg (24%) 8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diolu o temperaturze topnienia 149-151°C.
P r z y k ł a d 12
16-dimetylo-3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do roztworu 150 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17a-olu w 6 ml bezwodnego THF schłodzonego do temperatury - 40°C dodano w atmosferze argonu 1,2 ml roztworu diizopropyloamidu litu (2 M w mieszaninie THF/n-heptan/etylobenzol) i mieszano przez 1 godz. w tej samej temperaturze. Następnie dodano w tej samej temperaturze 0,24 ml jodku metylowego i mieszano przez 1 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. Następnie schłodzono do temperatury -5°C, dodano 4 ml 2 N zasady sodowej i mieszaninę ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zagęszczono pod próżnią.
Tak otrzymany surowy produkt poddano powtórnie przeróbce w tych samych warunkach reakcji.
Otrzymano 130 mg (80%) żółto-brązowego, oleistego 16-dimetylo-3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu jako surowca.
16-dimetylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-ol
130 mg surowego 16-dimetylo-3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu przetworzono zgodnie z ogólnym przepisem roboczym reakcji rozszczepiania 3-metyloeterów. Otrzymany produkt surowy oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=85/15). W ten sposób uzyskano 50 mg (40%) bezbarwnego, krystalicznego 16-dimetylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-olu o temperaturze topnienia 113-123°C (rozkład).
P r z y k ł a d 13
3-metoksy-8e-(prop-1-(E)-enylo)-17e-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estra-1,3,5(10)-trien
Do mieszaniny 4 ml pentanu, 20 ml 1,2-dimetoksyetanu, 2 ml dietyloetylofosfonianu, schłodzonej do temperatury -78°C, dodano w atmosferze argonu 8 ml 1,7 M roztworu czwartorzędowego butylolitu (w pentanie) i mieszano przez 15 min w tej samej temperaturze. Następnie wkroplono roztwór 500 mg 8e-formylo-3-metoksy-17e-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu w 8 ml 1,2-dimetoPL 207 488 B1 ksyetanu i 1,5 ml pentanu, mieszano przez 30 min kontynuując chłodzenie i 1,5 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. Następnie oddestylowano pentan, a pozostały roztwór reakcyjny gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz.
Mieszaninę wylano na rozdrobniony lód, powstały drobny, biały osad odsączono i wysuszono. Po chromatograficznym oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=20/l) otrzymano 275 mg (54%) 3-metoksy-8e-(prop-1-(E)-enylo)-17e-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci bezbarwnej piany.
8e-prop-1-(E)-enylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol
275 mg 3-metoksy-8e-(prop-1-(E)-enylo)-17e-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu przetworzono zgodnie z ogólnymi przepisami roboczymi prowadzenia reakcji rozszczepiania THP i 3-metyloeterów. Surowy Se-prop-1-(E)-enylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol o temperaturze topnienia 110-125°C otrzymano po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=8/2) z wydajnością 108 mg (52%).
P r z y k ł a d 14
3-metoksy-17a-trifluorometylo-17e-trimetylosilylooksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien
Do roztworu 80 mg 3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 2 ml THF, schłodzonego do temperatury 0°C, dodano w atmosferze argonu 0,2 ml silanu trifluorometylotrimetylowego i 5 mg trójwodzianu fluorku tetrabutyloamonowego i mieszano przez 24 godz. w temperaturze pokojowej. Ciemny roztwór reakcyjny wylano na lodowatą wodę, ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Otrzymany produkt surowy oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=9/1), Otrzymano 63 mg (54%) 3-metoksy-17a-trifluorometylo-17e-trimetylosilylooksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci ciemnego oleju.
17a-trifluorometylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol
Do roztworu 60 mg 3-metoksy-17a-trifluormetylo-17e-trimetylosililooksy-8e-winylo-estra-1,3,5 (10)-trienu w 6 ml THF dodano 1,26 g trójwodzianu fluorku tetrabutyloamonowego i mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie dodano nasycony roztwór chlorku sodu, ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Oleistą, żółtą pozostałość (50 mg) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 50 mg surowego 3-metoksy-17a-trifluorometylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien17e-olu w 3 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -78°C, dodano w atmosferze argonu kolejno 243 mg jodku tetrabutylamonowego i 0,7 ml 1 M roztworu trójchlorku boru w dichlorometanie i mieszano przez 2 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną wkroplono następnie do nasyconego roztworu chlorku amonu o temperaturze 5°C i ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Surowy produkt (90 mg) oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=7/3).
Otrzymano 25 mg (52%) 17a-trifluorometylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diolu w postaci proszku o temperaturze topnienia 76-79°C.
P r z y k ł a d 15
2-fluoro-3,17e-bis- (tetrahydropiran-2-yloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien
Do roztworu 120 mg 3,17e-bis-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu w 4 ml THF, schłodzonego do temperatury -78°C, wkroplono w atmosferze argonu 3 ml 1,3 M roztworu s-butylolitu, mieszano przez 30 min i następnie wkroplono roztwór 650 mg sulfonoimidu N-fluorodibenzolowego w 4 ml THF kontynuując chłodzenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano najpierw przez 1 godz. w temperaturze -78°C, a następnie przez 16 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. Roztwór wylano na lodowatą wodę, ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu, zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Ciemny, oleisty produkt surowy (330 mg) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 207 488 B1
2-fluoro-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol
Oleisty produkt surowy ostatniego etapu rozpuszczono w 10 ml metanolu, dodano 1 ml wody i 250 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego i ogrzewano przez 1 godz. do 60°C. Dla przetworzenia rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Otrzymany produkt surowy rozdzielono przy pomocy chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: cykloheksan/octan etylu=8/2). Uzyskany w ten sposób 2-fluoro-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol (15 mg, 18%) wykazywał temperaturę topnienia 67-73°C.
P r z y k ł a d 16
3,17e-bis-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-2-ol
Do roztworu 120 mg 3,17e-bis-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trienu w 4 ml THF, schłodzonego do temperatury -78°C, wkroplono w atmosferze argonu 3 ml 1,3 M roztworu s-butylolitu, mieszano przez 30 min i dodano na raz 0,5 ml trimetyloboranu. Mieszano przez 2 godz. w warunkach ogrzewania do temperatury 0°C, następnie dodano 2 ml 3 N zasady sodowej i 1 ml 30% nadtlenku wodoru i mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę rozcieńczono wodą, dodano nasycony roztwór kwaśnego siarczynu sodowego, ekstrahowano wielokrotnie czwartorzędowym eterem metylobutylowym, zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina rozpuszczalników: n-heksan/octan etylu=9:1) otrzymano 65 mg (52%) bezbarwnego, oleistego 3,17e-bis-(tetrahydropiran-2-yloksy)-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-2-olu.
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-2,3,17e-triol
Oleisty produkt ostatniego etapu rozpuszczono w 3 ml metanolu, dodano 0,3 ml wody i 50 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego i ogrzewano przez 1 godz. do temperatury 60°C. Do dalszej przeróbki rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono na siarczanem magnezu i zagęszczono pod próżnią. Tak otrzymany żółtawy proszek 8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-2,3,17e-triolu (38 mg, 95%) charakteryzował się temperaturą topnienia 82-85°C (rozkład).
Ogólny przepis na rozszczepienie eterów 3-metoksy-17-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estratrienów i -tetraenów do odpowiednich 17-alkoholi przez kwasy
1,0 mmol steroidu rozpuszczono w 22 ml acetonu i mieszano przez 3 godz. w temperaturze pokojowej z 1,5 ml 4 N kwasu solnego. Jeżeli w tym okresie czasu przemiana nie zachodzi całkowicie, roztwór podgrzewa się dodatkowo przez 1,5 godz. do temperatury 50°C. Następnie rozcieńczano 20 ml wody, ekstrahowano wielokrotnie dichlorometanem, zebrane fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddestylowano w wyparce obrotowej. Wytworzone w ten sposób surowe związki 17-hydroksylowe występują w postaci piany i poddaje się je bezpośrednio dalszej przeróbce.
Ogólny przepis na rozszczepienie eterów 3-metoksy-17-(tetrahydropirano-2-iloksy)-estratrienów i -tetraenów do odpowiednich 3,17-dioli przy pomocy kwasu i DIBAH
1,0 mmol steroidu rozpuszczono w 15 - 20 ml bezwodnego toluolu, schłodzono do temperatury 0°C i dodano ostrożnie w atmosferze argonu 3,0 ml DIBAH. Mieszaninę reakcyjną podgrzewano powoli pod chłodnicą zwrotną do gotowania i tę temperaturę utrzymywano przez 3,5 godz. Następnie do roztworu schłodzonego do temperatury 0°C wkraplano ostrożnie kolejno 10 ml etanolu, 10 ml mieszaniny etanol-woda (v/v =1/1) i 10 ml 2x rozcieńczonego kwasu solnego i ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto wodą do obojętnego pH, wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono w wyparce obrotowej do wysuszenia. Wydajność wynosi od 90 do 99%.
PL 207 488 B1 dH10 dHlO
Process For Their Preparation, USA 3491089, opatentowany 20.01.1970.
PL 207 488 B1

Claims (32)

1. Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8β o wzorze ogólnym (I) którym
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę hydroksylową;
3 18 19 18
R3 oznacza grupę R18-O- lub R19SO2-O-, w których R18 oznacza izopropyl, butyl, izobutyl, tert19
-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heptyl lub heksyl, lub grupę trifluorometylową, i R19 oznacza grupę R20R21-N-, w której R20 i R21 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru;
R6 i R7 każdy oznacza atom wodoru;
R6' i R7' oznacza atom wodoru;
R8 oznacza zawierającą do 5 atomów węgla resztę alkilową lub alkenylową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie częściowo lub całkowicie fluorowcowaną, resztę etynylową lub prop-1-ynylową;
R9 oznacza atom wodoru lub łącznie z R11 dodatkowe wiązanie;
R11 oznacza atom wodoru lub łącznie z R9 dodatkowe wiązanie;
R11' oznacza atom wodoru;
R 12, R14, R15 i R 16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru;
R16' oznacza atom wodoru;
R17 i R17' w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i benzylooksyl podstawiony grupą nitrową; grupę R18-O- i grupę R18- w których grupa R18 ma znaczenie podane pierwotnie dla R3; lub
R17 i R17' łącznie oznaczają atom tlenu.
2. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, znamienne tym, że
R2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę R18-O-, R19SO2-O- lub -O-C(O)R22 w których grupy R18, R19 i R22 mają znaczenie podane w zastrz. 1 dla R3;
R 6 i R7 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru;
R6' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R7' oznacza atom wodoru;
R8 oznacza zawierającą do 5 atomów węgla resztę alkilową lub alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie częściowo lub całkowicie sfluoryzowaną, resztę etynylową lub prop-1-ynylową;
R9 oznacza atom wodoru, lub łącznie z R11 stanowi dodatkowe wiązanie;
R11 oznacza atom wodoru lub łącznie z R9 stanowi dodatkowe wiązanie;
R11', R12, R14, R15 i R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru;
R16', oznacza atom wodoru;
R17 i R17' w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i benzylooksyl podstawiony grupą nitrową; grupę R18-O- i grupę R18-, w których grupa R18 ma znaczenie podane w zastrz. 1 dla R3; lub R17 i R17' łącznie oznaczają atom tlenu.
3. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, znamienne tym, że R6' i R7', R9, R11, R14, R15, R15' i R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, albo gdy R6', R7', R14, R15, R15' i R16 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru i R9 z R11 łącznie stanowią dodatkowe wiązanie, a wszystkie inne podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, znamienne tym, że R17 i R17' oznaczają grupę R18-O- i grupę R18-, w których grupa R18- ma znaczenie podane w zastrz. 1.
PL 207 488 B1 do wytwarzania leku do zapozmian nastrojów, nietrzymania
5. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 4, znamienne tym, że R17 i R17' oznaczają grupę hydroksylową i atom wodoru, grupę alkilową C1-C4 lub grupę alkinylową C2-C4.
6. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 5, znamienne tym, że R17 i R17' stanowią grupę hydroksylową i atom wodoru, grupę metylową, grupę etynylową, lub grupę prop-1-ynylową.
7. Estratrieny o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, znamienne tym, że są nimi związki:
3-metoksy-8e-winylo-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17e-ol,
8e-(2',2'-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,17e-diol,
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-(2',2'-difluorowinylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-etylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-(prop-(Z)-enyl)-estradiol,
17a-etynylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
17a-metylo-8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol,
8e-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diol.
8. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do leczenia stanów i chorób uwarunkowanych niedoborem estrogenów u kobiet i mężczyzn.
9. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia dolegliwości około- i pomenopauzalnych.
10. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia dolegliwości około- i poandropauzalnych.
11. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, biegania i leczenia uderzeń krwi do głowy, zaburzeń snu, rozdrażnień, moczu, zaniku pochwy, oraz zaburzeń psychicznych uwarunkowanych niedoborem hormonów.
12. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia chorób układu moczo-płciowego.
13. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do leczenia chorób przewodu pokarmowego.
14. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia wrzodów i skazy krwotocznej przewodu pokarmowego.
15. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia nowotworów przewodu pokarmowego.
16. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do leczenia in vitro bezpłodności u mężczyzn.
17. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia in vivo bezpłodności u mężczyzn.
18. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia in vitro bezpłodności u kobiet.
19. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia in vivo bezpłodności u kobiet.
20. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do hormonalnej terapii substytucyjnej (HRT).
21. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia objawów związanych z niedoborem hormonów przy zaburzeniach czynności jajników, uwarunkowanych zabiegami chirurgicznymi, zażywaniem leków lub innymi przyczynami.
22. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia chorób związanych z utratą masy kostnej uwarunkowaną niedoborem hormonów.
23. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia osteoporozy.
24. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia chorób serca i układu krążenia.
25. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia chorób naczyń krwionośnych.
26. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia miażdżycy tętnic.
27. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia rozrostu błony wewnętrznej naczynia podczas nawrotu zwężenia.
PL 207 488 B1
28. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia schorzeń neurodegeneracyjnych układu nerwowego uwarunkowanych niedoborem hormonów.
29. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera oraz zaburzeń zapamiętywania i uczenia się, uwarunkowanych niedoborem hormonów.
30. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia chorób zapalnych i chorób układu odpornościowego.
31. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia łagodnego rozrostu prostaty (BPH).
32. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera przynajmniej jeden ze związków określonych w zastrz. 1-7.
Departament Wydawnictw UP RP
PL358667A 2000-04-12 2001-04-12 Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8ß, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL207488B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019167A DE10019167A1 (de) 2000-04-12 2000-04-12 Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US20737000P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/EP2001/004290 WO2001077139A1 (de) 2000-04-12 2001-04-12 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358667A1 PL358667A1 (pl) 2004-08-09
PL207488B1 true PL207488B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=26005365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358667A PL207488B1 (pl) 2000-04-12 2001-04-12 Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8ß, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7378404B2 (pl)
EP (2) EP1272504B1 (pl)
JP (2) JP3828423B2 (pl)
CN (1) CN100453549C (pl)
AT (2) ATE302790T1 (pl)
AU (3) AU2001273945A1 (pl)
BG (1) BG107173A (pl)
BR (1) BR0109983A (pl)
CA (1) CA2406177C (pl)
CZ (1) CZ20023382A3 (pl)
DE (1) DE50112561D1 (pl)
DK (2) DK1272504T3 (pl)
EA (1) EA006299B1 (pl)
EE (1) EE200200589A (pl)
ES (2) ES2287127T3 (pl)
HR (1) HRP20020892B1 (pl)
HU (1) HUP0300335A2 (pl)
IL (2) IL152248A0 (pl)
MX (1) MXPA02010066A (pl)
NO (2) NO325337B1 (pl)
NZ (1) NZ543724A (pl)
PL (1) PL207488B1 (pl)
PT (1) PT1272504E (pl)
SK (1) SK14632002A3 (pl)
WO (2) WO2001077139A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE302790T1 (de) * 2000-04-12 2005-09-15 Schering Ag 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta- hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10039199A1 (de) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen
GB0020498D0 (en) * 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
ATE410170T1 (de) * 2003-03-27 2008-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von estrogenen zur behandlung von männerunfruchtbarkeit
DE10318896A1 (de) 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene
DE602004014020D1 (de) * 2003-11-26 2008-07-03 Bayer Schering Pharma Ag Prävention und behandlung von hypertonen herzerkrankungen mit den selektiven östrogenen 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol und 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
DE102005057225A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102005057224A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2014672A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
EP2252261A2 (en) * 2008-02-13 2010-11-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system with stabilising effect
BRPI0908477A2 (pt) * 2008-02-13 2018-03-27 Bayer Schering Pharma Ag sistema de distribuição de medicamento contendo estradiol
EP2143432A1 (en) 2008-07-11 2010-01-13 Bayer Schering Pharma AG 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer
WO2010057594A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743E (fr) * 1902-01-11 1904-12-15 Adolphe Ernest Pointe Panification augmentant le rendement et la digestibilité
JPS454059Y1 (pl) * 1967-11-04 1970-02-25
JPS454060Y1 (pl) * 1967-12-11 1970-02-25
US3501530A (en) * 1968-02-27 1970-03-17 American Cyanamid Co Substituted naphthalenones,naphthalenediones and d-homo - beta - nor estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenes
US3681407A (en) * 1969-06-18 1972-08-01 American Cyanamid Co 3-methoxy 8{62 -methylestra 1,3,5(10),9(11)-tetraene-17{62 -carboxylic acid lower alkyl ester and intermediates in the preparation thereof
US3806546A (en) * 1969-06-18 1974-04-23 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US3709878A (en) * 1970-07-20 1973-01-09 Sandoz Ag 8 alpha-methyl-substituted-steroids
US3736345A (en) * 1971-05-18 1973-05-29 American Cyanamid Co Steroid-like compounds and method of synthesis
US4961931A (en) * 1982-07-29 1990-10-09 Alza Corporation Method for the management of hyperplasia
DE4018828C2 (de) * 1989-06-08 1999-05-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren
AU710139B2 (en) * 1996-05-01 1999-09-16 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
WO2000031112A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Akzo Nobel N.V. Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11
ATE302790T1 (de) * 2000-04-12 2005-09-15 Schering Ag 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta- hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate
DE10019167A1 (de) * 2000-04-12 2001-10-18 Schering Ag Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE10318896A1 (de) * 2003-04-22 2004-11-25 Schering Ag 8beta-Vinyl-11beta-(omega-substituierte)alkyl-estra-1,3,5(10)-triene

Also Published As

Publication number Publication date
DK1272505T3 (da) 2005-11-07
US20080182829A1 (en) 2008-07-31
US20040029847A1 (en) 2004-02-12
NO20024908L (no) 2002-11-13
WO2001077138A1 (de) 2001-10-18
ES2245694T3 (es) 2006-01-16
CN100453549C (zh) 2009-01-21
EP1272504B1 (de) 2007-05-30
EA006299B1 (ru) 2005-10-27
EE200200589A (et) 2004-04-15
EP1272505A1 (de) 2003-01-08
NZ543724A (en) 2007-07-27
NO20024907L (no) 2002-12-05
SK14632002A3 (sk) 2003-03-04
PL358667A1 (pl) 2004-08-09
DE50112561D1 (de) 2007-07-12
NO325337B1 (no) 2008-03-31
EP1272504A1 (de) 2003-01-08
AU2001258341B2 (en) 2007-03-15
IL152248A (en) 2008-06-05
EP1272505B1 (de) 2005-08-24
NO20024908D0 (no) 2002-10-11
AU2001273945A1 (en) 2001-10-23
BR0109983A (pt) 2003-02-25
WO2001077139A1 (de) 2001-10-18
ATE363487T1 (de) 2007-06-15
BG107173A (bg) 2003-05-30
ES2287127T3 (es) 2007-12-16
US7378404B2 (en) 2008-05-27
MXPA02010066A (es) 2003-06-04
CZ20023382A3 (cs) 2003-02-12
CA2406177A1 (en) 2001-10-18
JP2008280355A (ja) 2008-11-20
JP3828423B2 (ja) 2006-10-04
HK1057219A1 (zh) 2004-03-19
AU5834101A (en) 2001-10-23
ATE302790T1 (de) 2005-09-15
PT1272504E (pt) 2007-08-29
HRP20020892A2 (en) 2005-02-28
CN1433424A (zh) 2003-07-30
CA2406177C (en) 2010-06-22
HRP20020892B1 (en) 2011-08-31
US20030176405A1 (en) 2003-09-18
HUP0300335A2 (hu) 2003-07-28
IL152248A0 (en) 2003-05-29
DK1272504T3 (da) 2007-10-01
JP2003530403A (ja) 2003-10-14
NO20024907D0 (no) 2002-10-11
EA200201052A1 (ru) 2003-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207488B1 (pl) Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu podstawione w pozycji 8ß, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
EP1169336B1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
US20040087565A1 (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
CA2359660A1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens
CA2486495C (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
KR100825534B1 (ko) 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔
US7109360B1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
NZ582490A (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
HK1057219B (en) 8.beta-.hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
US20050282791A1 (en) 18-nor steroids as selectively active estrogens
HK1142612A (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
NZ536882A (en) 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130412