DE102005057225A1

DE102005057225A1 - Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE102005057225A1
Application number: DE102005057225A
Authority: DE
Inventors: Olaf Peters; Ralf Wyrwa; Alexander Hillisch; Peter Droescher; Walter Elger; Gudrun Reddersen; Katja Prelle
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2007-05-31
Also published as: BRPI0619237A2; KR20080072087A; NO20082918L; CN101316856A; ZA200805658B; CR9997A; EA200801272A1; WO2007062876A1; JP2009517426A; AU2006319382A1; CA2630438A1; ECSP088482A; EP1957514A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt Prodrugs von 8beta-substituierten Estratrienen der allgemeinen Formel (I) bereit, in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist, DOLLAR F1 Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verwendung derselben. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I binden nicht an den Estrogenrezeptor alpha und/oder beta. Sie binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.

Description

Die Erfindung betrifft Prodrugs ERß-selektiver Substanzen der allgemeinen Formel (I),
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Estrogene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Estrogene sind im reifenden Organismus in die Prägung von Geschlechtsmerkmalen involviert. Estrogene steuern bei beiden Geschlechtern die Umstellungen des Organismus während der Geschlechtsreifung, wie den Wachstumsschub und anschließend die Beendigung des Knochenwachstums. In allen Phasen des Lebens spielen Estrogene bei beiden Geschlechtern im Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle (1, 4). Ihr Verlust führt zum Abbau von Knochensubstanz und birgt das Risiko einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens.

Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene. In der Schwangerschaft bildet die Plazenta große Estrogenmengen. Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, dem Knochen oder dem Darmepithel. Diese Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Bei Männern und Frauen mit einem genetischen Defekt der Aromatase oder des Estrogenrezeptors ist der Knochen bezüglich Wachstum und Erhaltung massiv gestört (2).

Während für natürliche Estrogene bedingt durch ihre geringe orale Bioverfügbarkeit die orale Applikation (10) problematisch ist, haben konventionelle chemisch modifizierte Estrogene mit verbesserter Bioverfügbarkeit (bsplw. Ethinylestradiol) oft den Nachteil, eine deutlich gesteigerte Estrogenwirkung in der Leber zu bewirken (3, 9, 10). Diese hepatische Estrogenität betrifft eine Reihe von Funktionen, wie Transportproteine, Fettstoffwechsel, Blutdruckregulation und Gerinnungsfaktoren (5, 7, 11, 12, 14). Auch die für die Erhaltung von Muskulatur und Knochen besonders wichtige Sekretion von IGF-I (8) ist durch hepatische Estrogenwirkungen negativ betroffen (12, 13, 6).

In der WO 01/77139 werden neue 8β-substituierte Estratriene beschrieben, wobei der 8β-Substituent ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Ethinyl- oder Prop-1-inylrest sein kann, die als als pharmazeutische Wirkstoffe eine höhere in vitro-Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus zeigen und in vivo eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung hinsichtlich der Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter aufweisen. Diese Verbindungen können bevorzugt zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch ein Estrogendefizit bedingt sind.

Nachteil dieser 8β-substituierten Estratriene sind ihre mangelnde orale Bioverfügbarkeit sowie die metabolische Instabilität.

Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO₂NR¹R² an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000:1, bevorzugterweise 30-1000:1, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Prodrugs von ERβ-selektiven Verbindungen bereitzustellen, die die Erβ-selektiven Verbindungen oral bioverfügbar machen.

Diese Aufgabe wird durch Sulfamoylverbindungen von 8β-substituierten Estratrienen der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist

worin n eine Zahl 0-4,
R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R², R³ und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht,
wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3- ₈-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie
R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R³ und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht,
wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie
R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂,
wobei R¹, R² und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht,
wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie
R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der Formel (A) steht:

wobei die Reste R³, R⁸, R¹⁶ und R¹⁷ folgende Bedeutung besitzen:
R³ Z und
R¹⁷ eine OH-Gruppe, eine Tri(C₁-C₄-alkyl)silyloxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R²⁰
oder
R³ OH, OMe, eine Tri(C₁-C₄-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ und
R¹⁷ Z
sowie
R⁸ ein verzweigter oder geradkettiger, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,
R¹⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
wobei die Substituenten R¹⁶ und R¹⁷ jeweils sowohl in α- als auch in β-Stellung stehen können,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.

Die Erfindung betrifft Estrogenderivate, die selbst nicht an den Estrogenrezeptor binden können und aus denen im Körper das enthaltene Mutterestrogen freigesetzt wird, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Prodrugs, die nach Verseifung der Estergruppe Z ein ERβ-selektives Estrogen freisetzen (Mutterestrogen).

Durch absolut und relativ stark abgeschwächte Wirkungen über den ER α werden unerwünschte Estrogeneffekte jeder klassischen Estrogentherapie auf den Uterus, die Brustdrüse und die Leber vermieden, wie sie für nicht dissoziierte Estrogene typisch sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen therapeutisch günstige estrogene Aktivitäten, soweit sie über den ER β vermittelt sind, insbesondere im zentralen Nervensystem, im Kreislaufsystem und im Knochen.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren Mutterestrogenen eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber in der Regel reduzierte hepatische Estrogenität. Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden im Körper enzymatisch bzw. hydrolytisch gespalten, wobei keine Steroidsulfatasen (STS), wie zum Beispiel zur Spaltung von Estradiol-3-sulfamat benötigt werden. Damit kann auch die für Estrogen-3-sulfamate typische und für das Erreichen starker estrogener Effekte nachteilige Hemmung der Steroidsulfatase vermieden werden, die für Estrogensulfamate beim Menschen typisch ist. Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalerat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel an Estron (10). Anders als im Zyklus sind die Konzentrationen von Estradiol im Blut niedriger als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zu denen im Stand der Technik ist die vorzugsweise Freisetzung des jeweiligen Mutterestrogens, also beispielsweise 8β-Ethylestradiol, 8β-Methylestradiol, 8β-Vinylestradiol und 8β-Difluorvinylestradiol statt die der inaktiven Estronderivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Antiestrogenen oder Gestagenen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Kombination mit ERα-selektiven Antiestrogenen oder mit Antiestrogenen, die peripherselektiv wirksam sind, d.h. die die Bluthirnschranke nicht passieren.

Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden, insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie, hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet. Hierzu gehört auch die Vorbeugung gegen den Knochenmasseverlust bei postmenopausalen Frauen und andropausalen Männern, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Antagonisten oder – Agonisten behandelt wurden.

Die erfindungsgemäßen Prodrugs der ERß-selektiven Agonisten können allein oder in Kombination mit Antiestrogenen, Aromatasehemmern oder Selektiven Estrogen Rezeptor Modulatoren (SERM) für die Behandlung der Prostatahyperplasie verwendet werden, um eine Estrogendeprivation zu vermeiden bzw. um deren Effekte zu reduzieren.

Als Antiestrogen wird bevorzugt 7alpha-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Fulvestrant) verwendet.

Als zu verwendende Aromatasehemmer kommen folgende in Betracht: Anastrozol, Atamestan, Fadrozol, Formestan, Letrozol.

Als SERM kommen Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Betracht: Raloxifen, Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfinyl]pentyl}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979).

Die Verbindungen sind auch zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d.h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie (HRT) und zwar sowohl zur Prophylaxe als auch zur Behandlung, weiterhin zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie zur Behandlung der Akne geeignet.

Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen, zur Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks einsetzbar.

Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen des Immunsystems insbesondere Autoimmunerkrankungen wie z. B. Rheumatoide Arthritis, Multipler Sklerose, Morbus Crohn sowie Endometriose einsetzbar.

Die Verbindungen können insbesondere nach Therapien, die zur Estrogendeprivation führen, beispielsweise nach Behandlung mit Aromatasehemmern oder GnRH-Antagonisten oder -Agonisten, zur Behandlung von arthritischen Symptomen verwendet werden.

Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für eine Estrogenbehandlung von Prostatakarzinom geeignet.

Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmasseverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Aromatasehemmern, GnRH-Agonisten oder -Antagonisten, Chemotherapie) eingesetzt werden.

Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Modulatoren, beispielsweise Mesoprogestinen wie Asoprisnil verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatztherapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) können außerdem verwendet werden für die Behandlung von Alopezie, verursacht beispielsweise durch Chemotherapie.

Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für die gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie peri- oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.

Unter „C_1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der zum Beispiel durch Halogene, OH, CN substituiert sein kann. Als Beispiele seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl oder n-Pentyl genannt.

Die vorstehend genannte „C_3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom, OH, CN substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkylenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem Arylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei der Arylrest weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Unter dem Begriff „C_1-4-Alkylen-C_3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mit einem C_3-8-cycloalkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 4 bis 12 Kohlenstoffatomen auf, wobei der Cycloalkylrest weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexylethylgruppe.

Unter dem Begriff „C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter C_3-8-Cycloalkylenrest verstanden, der mit einem C_1-4-Alkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 4 bis 12 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.

Eine Trialkylsilyloxygruppe ist zum Beispiel eine Trimethylsilyloxy. oder tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe.

Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom.

Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0,1 oder 2.

R¹ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R², R³, X¹ und X unabhängig voneinander vorzugsweise ein H-, F-, Cl-Atom, eine OH- oder eine Methoxygruppe sind.

R² bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R³, X¹ und X unabhängig voneinander vorzugsweise ein H-, F-, Cl-Atom, eine OH- oder eine Methoxygruppe sind.

R³ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO₂NH₂, wobei R¹, R², X¹ und X unabhängig voneinander vorzugsweise ein H-, F-, Cl-Atom, eine OH- oder eine Methoxygruppe sind.

X¹ ist vorzugsweise ein H-Atom.

R⁸ ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Vinyl, Difluorvinyl, Ethinyl oder Prop-1-inyl.

Besonders bevorzugt sind für R⁸ Methyl, Ethyl, Vinyl oder Difluorvinyl.

Y ist vorzugsweise OH, OMe, ein Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, ein Sulfamoylbenzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat- oder Cyclopentylpropionat-Rest.

R¹⁷ bedeutet vorzugsweise ein OH, einen Trimethylsilyloxy-, einen Acetat-, Propionat-, Valerat-, einen Benzoat-, einen gegebenenfalls halogenierten Sulfamoylbenzoat- Rest.

Besonders bevorzugte Verbindungen im Sinne der Erfindung sind nachfolgend aufgeführt:

1) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
2) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
3) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
4) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
5) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
6) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
7) (3'-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
8) (3'-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
9) (3'-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
10) (3'-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
11) (3'-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
12) (3'-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
13) (3'-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
14) (3'-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
15) (3'-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
16) (3'-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
17) (3'-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
18) (3'-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
19) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat,
20) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat,
21) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat,
22) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat,
23) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat,
24) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat,
25) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
26) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
27) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
28) (17'β-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
29) (17'β-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
30) (17'β-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
31) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
32) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
33) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
34) (17'β-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
35) (17'β-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
36) (17'β-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
37) (17'β-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
38) (17'β-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
39) (17'β-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
40) (17'β-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
41) (17'β-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
42) (17'β-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
43) (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
44) (3'-Methoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
45) (3'-Methoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat,
46) (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
47) (3'-Methoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
48) (3'-Methoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,

In-Vivo-Versuche

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Adulte Wistarratten wurden ovariektomiert 14 Tage nach dieser Operation für die Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen eingesetzt. Eine Behandlung erstreckte sich über 3 Tage (Tag1-3), am Tag 4 wurden die Tiere getötet. Anschließend erfolgte die Gewinnung von Plasma für hormonanalytische und klinisch-chemische Bestimmungen und die Feststellung der Uterusgewichte. In Satellitenversuchen erfolgten Tötung und Blutentnahme entsprechend konditionierter Tiere nach einmaliger Behandlung und zu anderen Zeitpunkten (siehe 1 und 2).

Abbildung 1 Pharmakokinetik von 8-Vinyl-E2 vs (3'-Hydroxy-8β'-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat (single p.o. administration of 1000 µg)

Anstieg des 8β-Vinylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-spiegels (8-Vinyl-E2) im Plasma von Ratten nach einmaliger oraler Applikation von 1 mg/Tier. Deutlich stärkerer Anstieg des 8-Vinyl-E2-spiegels nach Gabe von 1 mg/Tier (3'-Hydroxy-8β'-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat- als nach oraler Applikation von 8-Vinyl-E2.

Abbildung 2 Kinetik von 8-Vinyl-E2 vs (3'-Hydroxy-8'β-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat nach p.o. Applikation von 1mg 8-Vinyl-E2 bzw. equimolar (3'-Hydroxy-8'β-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat

Anstieg des 8β-Vinylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-spiegels (8-Vinyl-E2) im Plasma von Ratten nach einmaliger oraler Applikation von 1 mg/Tier. Deutlich ist ein stärkerer Anstieg des 8-Vinyl-E2-spiegels nach Gabe von 1 mg/Tier (3'-Hydroxy-8'β-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat als nach oraler Applikation von 8-Vinyl-E2 zu beobachten.

Bei in vivo – Experimenten an Ratten wurde gefunden, dass nach oraler Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen ein unerwartet starker Anstieg des Mutterestrogens zu verzeichnen ist. Dies ist beispielsweise bei den 17-Benzoaten und 17-Acetaten von 8β-Vinyl-estradiol nicht der Fall.

Die erfindungsgemäßen Substanzen haben, anders als konventionelle Estrogene keine Wirkung auf den Uterus, das Ovar und die Leber.

In-Vitro-Versuche

a) Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis – Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Die SO₂-NH₂- Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen. Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an ¹⁴C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von ¹⁴C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität.

Im Gegensatz zu den in der WO 01/91797 publizierten Ergebnissen liegen die Konzentrationsverhältnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma nicht in einem Bereich von 10-1000:1, sondern im Bereich <10:1. Im Falle des (3'-Hydroxy-8β'-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoates liegt das Verhältnis beispielsweise bei 1,4:1.

b) Carboanhydrase-Inhibierung – Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Carboanhydrasen katalysieren die CO₂-Hydration.

Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I oder Carboanhydrase II versetzt wurde, wird ein konstanter CO₂-Strom geleitet. Messparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH-Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H₂CO₃ im Medium. IC₅₀-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme. Tabelle 1: IC₅₀ Hemmwerte humaner Carboanhydrase I und II

¹Literatur: C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Trotz des niedrigen Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnisses konnte in allen Fällen eine Bindung (Hemmung) an die beiden Isoenzyme Carboanhydrase CA I und CA II in den Erythrozyten gezeigt werden. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist die durch Affinität zu den Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen dadurch die Möglichkeit bei equimolarer Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßigere niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielfältige Verwendungsmöglichkeiten für die Hormonersatztherapie (HRT) sowie bei hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Substanzen haben gegenüber ihren Mutterestrogenen pharmakodynamisch und pharmakokinetisch verbesserte Eigenschaften, die auf einer verringerten hepatischen Extraktion und gleichmäßigeren und länger anhaltenden Blutspiegeln des freigesetzten Estrogens beruhen.

Dosierung

Zur erfindungsgemäßen Verwendung werden die Erβ-selektiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oral verabreicht.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden, von hormondefizienzbedingten Beschwerden, von gynäkologischen Störungen wie ovarielle Dysfunktion und Endometriose, von männlichen und weiblichen Fertilitätsstörungen, von hormonbedingten Tumorerkrankungen sowie für die Verwendung in der männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie betragen je nach Indikation 5 µg bis 2000 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.

Für gynäkologische Störungen wie ovarielle Dysfunktion und Endometriose kommen dabei Dosierungen zwischen 0,5 und 100 mg, für die Behandlung von männlichen und weiblichen Fertilitätsstörungen 5 µg bis 50 mg, für hormonbedingte Tumorerkrankungen 5 bis 500 mg sowie für die männliche oder weibliche Hormonersatztherapie 5 µg bis 100 mg in Betracht.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch in Kombination mit einem Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin therapeutisch eingesetzt werden. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Substanzen einzeln als Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen angewandt.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1

(3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoat

3,17β-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien

1,0 g 8-Vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol wurden in 18 ml DMF gegeben und mit 2,8 g Imidazol und 3,6 g tert.-Butyldimetylchlorsilan versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit n-Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Auf diese Weise wurden 2,0 g rohes 3,17β-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.01, 0.03 (s, 3H, SiMe ₂t-Bu), 0.17 (s, 6H, SiMe ₂t-Bu), 0.73 (s, 3H, H-18), 0.88 (s, 9H, SiMe₂ t-Bu), 0.96 (s, 9H, SiMe₂ t-Bu), 3.54 (t, 1H, H-17), 6.49 (d, 1H, H-4), 6.58 (dd, 1H, H-2), 7.08 (d, 1H, H-1).

3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol

Variante 1

3,79 g rohes 3,17β-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-vnyl-estra-1,3,5(10)-trien aus der letzten Stufe wurden bei Raumtemperatur in 245 ml THF und 145 ml Acetonitril gelöst. Anschließend wurde eine Lösung aus 240 ml Acetonitril, 0,4 ml Wasser und 1,2 ml Chlortrimetylsilan hergestellt und von dieser Lösung 140 ml zur Steroidlösung getropft. Nach 21 h wurde mit Methylenchlorid versetzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen 2,84 g Rohprodukt wurden durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigester 8:2). Auf diese Weise wurden 640 mg (22 %) 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol erhalten.
¹N-NMR (CDCl₃): 0.17 (s, 6H, SiMe ₂t-Bu), 0.78 (s, 3H, H-18), 0.96 (s, 9H, SiMe₂ t-Bu), 3.63 (t, 1H, H-17), 6.49 (d, 1H, H-4), 6.58 (dd, 1H, H-2), 7.08 (d, 1H, H-1 ).

Variante 2

100 mg 3,17β-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-vnyl-estra-1,3,5(10)-trien wurden in 30 ml Aceton gelöst, mit 3,5 ml 5 %iger Salzsäure versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurde mit Wasser und Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 9:1) wurden 31 mg (40 %) farbloses 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol erhalten.

(3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-chlorosulfonylbenzoat

300 mg 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol wurden in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 150 mg Natriumhydrid versetzt. Anschließend wurde eine Lösung aus 0,3 ml 3-(Chlorsulfonyl)-benzoylchlorid in 3 ml THF zugetropft und 4 h am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan) wurden auf diese Weise 198 mg (44 %) (3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-chlorosulfonylbenzoat gewonnen.

(3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoat

198 mg (3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-chlorosulfonylbenzoat wurden mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml 25 %iger wässriger Ammoniaklösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. So wurden 144 mg (75 %) (3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoat gewonnen.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.15 (s, 6H, SiMe ₂t-Bu), 0.93 (s, 9H, SiMe₂ t-Bu), 0.93 (s, 3H, H-18), 4.83 (t, 1H, H-17), 6.47 (d, 1H, H-4), 6.56 (dd, 1H, H-2), 7.09 (d, 1H, H-1).

(3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoat

Zu 144 mg (3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoate in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 90 mg Tetrabutylammoniumfluorid gegeben, 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das schaumige Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 8:2) gereinigt. So wurden 36 mg (31 %) (3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-3-sulfamoylbenzoat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.92 (s, 3H, H-18), 4.82 (t, 1H, H-17), 6.39 (d, 1H, H-4), 6.48 (dd, 1H, H-2), 7.00 (d, 1H, H-1).

Beispiel 2

(3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-4-sulfamoylbenzoat

((3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-4-sulfamoylbenzoat

Zu 300 mg 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol in 4 ml Pyridin wurden 750 mg (2,6 mmol) 4-Sulfamidobenzoylchlorid und 28 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und das so erhaltene Rohprodukt (913 mg) ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

(3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-4-sulfamoylbenzoat

Zu 913 mg rohem ((3'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-4-sulfamoylbenzoat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 278 mg Tetrabutylammoniumfluorid gegeben und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 1:1) gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 147 mg (42 %) (3'-Hydroxy-8'-vinylestra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl)-4-sulfamoylbenzoat erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.96 (s, 3H, H-18), 4.87 (t, 1H, H-17), 6.51 (d, 1H, H-4), 6.60 (dd, 1H, H-2), 7.10 (d, 1H, H-1).

Referenzen:

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Claims

Sulfamoylverbindungen von 8β-substituierten Estratrienen der allgemeinen Formel (I)
worin n eine Zahl 0-4, R¹ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R², R³ und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrlgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht, wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R² ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R³ und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht, wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R³ ein Rest -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂, wobei R¹, R² und X, X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_pF_2p+1-Gruppe mit p = 1-3, eine Gruppe OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰ oder OC(O)NH-R²¹ steht, wobei R²⁰ und R²¹ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C_1-4-Alkylenarylgruppe, eine C_1-4-Alkylen-C_3-8-Cycloalkylgruppe oder C_3-8-Cycloalkylen-C_1-4-Alkylgruppe sind sowie R²⁰ außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der Formel (A) steht:
wobei die Reste R³, R⁸, R¹⁶ und R¹⁷ folgende Bedeutung besitzen: R³ Z und R¹⁷ eine OH-Gruppe, eine Tri(C₁-C₄-alkyl)silyloxygruppe oder eine Gruppe OC(O)-R²⁰ oder R³ OH, OMe, eine Tri(C₁-C₄-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R²⁰ und R¹⁷ Z sowie R⁸ ein verzweigter oder geradkettiger, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R¹⁶ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, wobei die Substituenten R¹⁶ und R¹⁷ jeweils sowohl in α- als auch in β-Stellung stehen können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils ein Rest R¹, R² oder R³ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Gruppe -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine Gruppe -SO₂NH₂ darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn einer der Reste R¹, R², R³ nicht -SO₂NH₂ oder -NHSO₂NH₂ bedeutet, die jeweils anderen beiden Reste von R¹, R², R³ sowie X und X¹ unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R⁸ ein Methyl-, Ethyl-, Vinyl- oder Difluorvinylrest ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 1) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 2) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 3) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 4) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 5) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 6) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 7) (3'-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 8) (3'-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 9) (3'-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 10) (3'-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 11) (3'-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 12) (3'-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 13) (3'-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 14) (3'-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 15) (3'-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 16) (3'-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 17) (3'-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 18) (3'-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 19) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat, 20) (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat, 21) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat, 22) (3'-Hydroxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat, 23) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 2-chlor-5-sulfamoylbenzoat, 24) (3'-Hydroxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat, 25) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 26) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 27) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 28) (17'β-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 29) (17'β-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 30) (17'β-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 31) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 32) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 33) (17'β-(n-Pentanoyloxy)-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 34) (17'β-Benzoyloxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 35) (17'β-Benzoyloxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 36) (17'β-Benzoyloxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 37) (17'β-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 38) (17'β-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 39) (17'β-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 40) (17'β-Acetoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 41) (17'β-Acetoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 42) (17'β-Acetoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-3'-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 43) (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 44) (3'-Methoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 45) (3'-Methoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, 46) (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 47) (3'-Methoxy-8'β-ethyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 48) (3'-Methoxy-8'β-methyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat,
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidale Verbindung enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Gestagen Drospirenon, Dienogest, Norethisteron oder Levonorgestrel, das Antigestagen Onapriston oder Mifepriston oder das Mesoprogestin Asoprisnil ist.
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen bei der Frau und beim Mann, die durch ein Estrogendefizit bedingt sind.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von peri- und postandropausalen Beschwerden.
Verwendung nach Anspruch 13 für die in-vitro Behandlung der männlichen Infertilität.
Verwendung nach Anspruch 13 für die in-vivo Behandlung der männlichen Infertilität.
Verwendung nach Anspruch 13 für die in-vitro Behandlung der weiblichen Infertilität.
Verwendung nach Anspruch 13 für die in-vivo Behandlung der weiblichen Infertilität.
Verwendung nach Anspruch 13 für die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion.
Verwendung nach Anspruch 13 für die Hormonersatz-Therapie (HRT).
Verwendung nach Anspruch 20 in Kombination mit einem Selektiven Estrogenrezeptor-Modulator (SERM), beispielsweise Raloxifen.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Prophylaxe und Therapie eines hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlustes.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose.
Verwendung nach Anspruch 23 in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmasseverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Aromatasehemmern, GnRH-Agonisten oder -Antagonisten, Chemotherapie).
Verwendung nach Anspruch 13 zur Vorbeugung gegen und Therapie von Herzkreislauferkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems.
Verwendung nach Anspruch 27 zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis.
Verwendung nach Anspruch 27 zur Behandlung von Multipler Sklerose, Morbus Crohn oder Endometriose.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Vorbeugung und Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Verwendung nach Anspruch 30 in Kombination mit Antiestrogenen und Selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren zur Vorbeugung und Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Verwendung nach Anspruch 31, wobei als Antiestrogen 7alpha-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Fulvestrant) bzw. als SERM Raloxifen, Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfinyl]-pentyl}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol verwendet sind.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von arthritischen Symptomen insbesondere nach Therapien, die zur Estrogendeprivation führen, beispielsweise nach Behandlung mit Aromatasehemmern oder GnRH-Antagonisten oder -Agonisten.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Alopezie.
Verwendung von 3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat, (3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat, 3'-Hydroxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat, (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 3-sulfamoylbenzoat und (3'-Methoxy-8'β-vinyl-estra-1',3',5'(10')-trien-17'β-yl) 4-sulfamoylbenzoat gemäß einem der voranstehenden Ansprüche 13-35.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
durch Umsetzung von 8β-substituierten Estratrienen gemäß Formel (A) mit entsprechenden Sulfamoylphenylcarbonsäuren bzw. deren Derivaten oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.