EP1747231A1 - Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estriol- und estetrol-prodrugs - Google Patents

Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estriol- und estetrol-prodrugs

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EP1747231A1
EP1747231A1 EP05747926A EP05747926A EP1747231A1 EP 1747231 A1 EP1747231 A1 EP 1747231A1 EP 05747926 A EP05747926 A EP 05747926A EP 05747926 A EP05747926 A EP 05747926A EP 1747231 A1 EP1747231 A1 EP 1747231A1
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EP
European Patent Office
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group
triene
sulfamoylbenzoate
compounds according
tert
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05747926A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Wyrwa
Peter Droescher
Sven Ring
Walter Elger
Birgitt Schneider
Alexander Hillisch
Gudrun Reddersen
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1747231A1 publication Critical patent/EP1747231A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Definitions

  • the invention relates to estriol and estetrol prodrugs of the general formula I
  • Estrogens control a wealth of functions at the cellular level. They play a central role in the functions of the genital organs in both sexes. In addition, estrogen effects in the central nervous system play an important role in the organization of the CNS, the modulation of behavior, the control of gonadotropin secretion of the pituitary gland. Other pituitary hormones are also modulated by estrogens.
  • ER ⁇ and ER ⁇ Their action is mediated by at least two known receptors, ER ⁇ and ER ⁇ , which are expressed in very different concentrations throughout the organism, that is also outside the genital organs () .
  • the ovaries secreted by the ovary dominate in the organism, whereby the secretion of estradiol is in the foreground.
  • the placenta forms large amounts of estrogen, with very large amounts of estriol being secreted especially in later stages of pregnancy (2> .
  • estrogens develop predominantly "peripherally" through the aromatization of testosterone or adrenal androgens in various organs of success, such as the CNS, bone, adipose tissue or the intestine.
  • This organ-selective adaptation allows the physiological estrogen effects in men at very low estradiol levels in the human body Blood.
  • the loss of estrogens or their impaired formation (defect or inhibition of aromatase) is accompanied by disorders of a broad spectrum of organ and metabolic functions (3) . This spectrum includes disorders or loss of the reproductive function, disorders in the carbohydrate and lipid metabolism, but especially disorders of the skeletal system ⁇ 4) .
  • adolescence abnormalities of length growth dominate, in older age changes in bone density.
  • the loss of bone mass (osteoporosis) is the most dreaded consequence of estrogen deficiency after the end of lengthening, because it is associated with increased brittleness of the bone and is a frequent cause of disability in old age (5) .
  • Estrogens have important circulatory functions in women. Their effects are an important factor in reducing the risk of female morbidity in terms of cardiovascular morbidity and mortality. The loss of estrogens leads to unfavorable changes in lipoproteins and endothelial functions with regard to vessel dilation and the prevention of clot formation (6) .
  • urogenital functions are estrogen-modulated.
  • the structure and regeneration of epithelia and muscles in urethra and urinary bladder is positively influenced by estrogens (7) .
  • estrogens has a firm place in gynecological therapy. This includes use in hormonal contraceptives and in various forms of estrogen replacement therapy. Hormonal contraceptives inhibit ovulation and thus the ovarian secretion of estrogens and progesterone. At the same time they are substituted by the body's own sex hormones in the genital tract and in the entire organism. Their most important function in the uterus is the stabilization of the uterine mucosa in order to achieve a good cycle control.
  • estrogens can be administered orally and parenterally.
  • natural estrogens such as estradiol or its derivatives, eg. B. Estradiolvalerat applied.
  • a large role in oral estrogen therapy play estrogen mixtures, which are obtained from the urine of pregnant mares, the so-called conjugated estrogens. These represent sulphates, including estrone and estrogens typical of the horse (equilin and equilenin). They are hydrolytically split after absorption into the organism, releasing the therapeutically relevant "parent estrogens.” These estrogens dominate all forms of the climacteric substitution therapy. However, despite some oral bioavailability, they play no role in hormonal contraception. The main reason for this is a lack of control of uterine bleeding by the state of the art natural estrogens and their derivatives (esters).
  • An essential feature of conventional estrogen therapy is the need for much higher doses than would be required for parenteral use. This is why an oral estrogen treatment or therapy has other metabolic effects than an equivalent parenteral, even if natural estrogens are used ' 9 '.
  • ethinyl estradiol has particularly strong hepatic estrogenicity, as it is only inactivated in the liver after a delay of ' 10 '.
  • Estrogen-sensitive hepatic functions affect the renin-angiotensin-aldosterone system and thus the blood pressure regulation ' 11 '. For the musculature and the skeletal system, a decrease in the Nepali IGF-I synthesis is unfavorable ' 12 '.
  • Estradiol is often given a 40-fold higher dose for oral therapy than a therapeutically equivalent transdermal therapy.
  • the high dose required for oral therapy has correspondingly the disadvantage of strong estrogen effects in the liver, into which the entire applied quantity after absorption first reaches the portal blood and where most of the substance is metabolized ' 13 '.
  • DE 100 27 887.6 A1 discloses steroidally active compounds which are bound to erythrocytes via a group -SO 2 NR 1 R 2 and accumulate there.
  • concentration ratio of the compounds between erythrocytes and plasma is 10-1000, preferably 30-1000, so that one can speak of a deposit formation in the erythrocytes. Due to the strong binding of the compounds to the erythrocytes is the Metabolism avoided during liver passage. Disadvantageously, despite a reduced metabolization with the indicated dosages no therapeutically relevant drug levels are given.
  • R 21 is where R 20 , R 21 and R 22 are a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group, a group or C3 ⁇ cycloalkylene-C 1 -alkyl group and R 20 also may be a hydrogen, or R 2 is a group -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2, wherein R 2, R 3 and X
  • R 4 , R 16 , R 17 is a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -
  • R 20 ; a C 2 . 5- Heterocycloalkyloxy group or a group Y and
  • R 15 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 , a C 2 . 5 heterocycloalkyloxy group or a group Y, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds according to the invention have estrogenic activity.
  • C 1-5 -alkyl group is understood as meaning a branched or straight-chain alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms, a hydroxy group or a nitrile group, for example a methyl, ethyl , n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl or n-pentyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group means according to the invention a mono- or bicyclic group which may be substituted, for example, by halogen atoms, a hydroxy group, a nitrile group, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or a hydroxycyclohexyl group.
  • aryl group is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 6 to 15 carbon atoms, for example a phenyl group, a substituted phenyl group, such as a halophenyl group or a nitrophenyl group, or a naphthyl group.
  • C 1-4 -alkylene-aryl group is understood to mean a disubstituted alkyl radical which is at least substituted by an aryl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, it being possible for the group to carry further substituents, for example a halogen atom. Examples are a benzyl group or a halobenzyl group.
  • Application is understood to mean a disubstituted alkyl radical which is substituted by at least one C 3-8 -cycloalkyl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms on, wherein the group can carry further substituents, such as a halogen atom. Examples are a cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl group.
  • C 3-8 cycloalkylene-C 1- alkyl is meant a disubstituted C ⁇ cycloalkylene radical in the sense of the present application, which is substituted with a C 1-4 alkyl group at least. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, which group may carry further substituents, such as a halogen atom, for example, a propylcyclohexyl or butylcyclohexyl group.
  • C p F 2p + ⁇ group is understood according to the present invention, a perfluorinated alkyl radical, such as a trifluoromethyl and Pentafluorethylrest.
  • tri (C 1-6 -alkyl) silyloxy group is understood to mean, for example, a trimethylsilyloxy, a triisopropylsilyloxy, a thexyldimethylsilyloxy or a tert-butyldimethylsilyloxy group.
  • C 2-5 -Heterocycloalkyloxy-group means a C, 2- 5 understood -Heterocycloalkyloxy group with a nitrogen or oxygen atom as a hetero atom in the invention, wherein the binding of the C 1-5 -Heterocycloalkyloxy group on the oxygen atom is at 2, 3 or 4.
  • One example is the perhydropyranoxy group.
  • halogen atom is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine, bromine atom.
  • the number "n” is preferably 0, 1 and 2 and more preferably 0.
  • STEROID is preferably a steroidal ABCD ring system of general sub-formulas II B and II C.
  • R 1 represents a group -SO 2 NH or -NHSO 2 NH 2 , with the remainder - SO 2 NH 2 being particularly preferred. Mentioned radicals are thus in the m-position of the group Y in relation to the ester group, via which the group Y is bound to the steroid.
  • R 1 preferably represents a group -SO 2 NH 2 , wherein R 2 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group, or
  • R 2 is preferably a group -SO 2 NH 2 , wherein R 1 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group, or.
  • R 3 is preferably a group -SO 2 NH 2 , wherein R 1 , R 2 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group.
  • R 4 , R 16 and R 17 are each preferably and independently of one another hydroxy, trimethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzoate, acetate, propionate, valerate, butcyclate or cyclopentylpropionate, with the hydroxy group being particularly preferred ,
  • R 15 is preferably a hydrogen atom.
  • the radicals R 15 , R 16 and R 17 can be arranged both in the ⁇ and in the ⁇ position.
  • salts of the compounds of general formula I come as inorganic acids, inter alia, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and as organic acids, inter alia, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid into consideration.
  • the compounds of the invention have estrogenic activity in oral administration, hepatic effects, unlike conventional estrogens, as far as possible avoided.
  • the compounds according to the invention do not bind themselves to the estrogen receptor, but rather are released from them by ester cleavage, the therapeutically relevant steroid.
  • Rats are ovariectomized and taken after a 14-day wait in the experiment. The animals are then treated for three days (Day 1-3) and then killed (Day 4). Thereafter, the organ weights are determined and estrogen-modulated factors of hepatic secretion are determined in the serum, that is in the rat, the increase of angiotensinogen and the drop in total and HDL cholesterol.
  • estriol did not achieve a doubling of uterine weights even at very high dosages.
  • a fraction of the dose tested for estriol is sufficient to induce a corresponding growth of the uterus.
  • estrogen effects in the liver appear very clearly under treatment with underivatized estriol.
  • the hepatic estrogenicity in the substances according to the invention is predominantly not reduced in comparison with estriol, but can be achieved in relation to the much lower dose with the therapeutically relevant effects in the uterus.
  • estriol in the rat's liver compared to estradiol reflects a difficult oxidation of the 17 ⁇ -OH function of this estrogen by the presence of the 16 ⁇ -OH group and inactivation in the rat.
  • An undiminished uterine effect in the uterus compared to other natural estrogens (estradiol) is especially useful when progestogens increase the 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase in the uterus and estradiol in the uterine mucosa is degraded very rapidly.
  • FIGS. 1 and 2 show different interactions of estradiol and estriol with progesterone in the vagina and in the uterus of ovariectomized guinea pigs, treatment day 1-7, autopsy day 8.
  • progesterone attenuates the uterotropic effects of estradiol, while enhancing the corresponding effects of estriol.
  • estradiol and estriol conflicting interactions were observed in the case of estradiol and estriol. This is also surprising because estriol is generally regarded as a much weaker estrogen. Progesterone attenuates the uterotropic effects of estradiol, while the corresponding effects of estriol are significantly enhanced at all tested dosages of estriol. The observed interaction is specific to the uterus. The increase in weight of the vagina by estriol is not or not increased to the same extent by progesterone, the inhibitory effects of progesterone dominate.
  • estradiol are superior to estradiol with regard to the prevention of breakthrough and intermediate bleeding under the simultaneous treatment with a gestagen. Since estriol in the liver is rapidly inactivated by conjugation (glucuronidation, sulfation) in humans, unlike the rat, no estrogen-modulated liver functions are found even in very high oral doses of estriol. Accordingly, substances according to the invention can be used in humans, other than estradiol and ethinylestradiol, in fully uterotropic doses without having to accept undesirable effects in the liver.
  • the SO 2 -NH 2 group of the substances according to the invention can lead to an accumulation in erythrocytes by binding to carbonic anhydrases. The displacement of estradiol-3-sulfamate from the erythrocyte binding by test substances is measured.
  • the compounds according to the invention thereby open up the possibility of achieving higher short-lasting or more uniform lower and longer-lasting hormone levels with the same absolute administration of the substance.
  • the strength and duration of action can be varied. This allows a therapy tailored to the individual organism.
  • Carbonic anhydrases catalyze the CO 2 hydrogenation.
  • Experimental approach A buffer, which was mixed with carbonic anhydrase I, a constant flow of CO 2 is passed. Measuring parameter is the time required to reduce the pH within defined limits. This parameter reflects the formation of H 2 CO 3 in the medium.
  • IC 5 o inhibition values are determined by pipetting test substances to the experimental batch. In the concentration ranges examined, the test substances cause no to complete inhibition of said enzymes.
  • the substances according to the invention are suitable for achieving cycle control with natural hormones and at the same time avoiding the dreaded hepatic estrogen effects which typically and particularly occur with ethinyl estradiol and other non-natural estrogens.
  • first-pass interactions is a further concern of the substances according to the invention. These can happen to the liver to a greater extent and also inactive form. They can be dosed much lower than their "parent drugs" to achieve a desired estrogenic sytemic effect and accordingly have less adverse effects in the liver.
  • the substances according to the invention are preferably used for oral therapy.
  • the compounds according to the invention have a markedly increased oral bioavailability compared to their parent estrogens, an increased systemic but reduced hepatic estrogenicity.
  • estrone is a much weaker effective estrogen than estradiol.
  • a particular advantage of the compounds according to the invention in comparison with the prior art is therefore the release according to the invention of the non-oxidized respective parent estrogen, preferably those of estriol and estetrol. This contributes to the desirably high systemic estrogenicity of the substances according to the invention.
  • a lack of metabolism of these estrogens in the uterus, in the sense of an organically enhanced estrogenicity is advantageous.
  • the compounds according to the invention have estrogenic activity on parenteral and oral administration, with hepatic effects being reduced in comparison with equipotent dosages of estriol with respect to the effect on the uterus. Oxidation at position 17 to weak estrone derivatives is avoided. As a result, some desirable estrogen effects in such organs of success for estrogens are enhanced in absolute or relative terms to estradiol, in which the enzymatic endowment is directed to inactivation of estradiol. This applies to estrogen effects in the human uterus, especially when estrogen effects are greatly attenuated under progesterone or gestagen dominance.
  • estriol can trigger estrogen effects in the uterus even under these conditions.
  • the substances of the invention are therefore particularly suitable to be used in conjunction with progestins for the control of uterine bleeding behavior, z. B. in so-called “combined oral contraceptives” or gestagen-containing HRT products.
  • drugs for ERT Estrogen Replacement Therapy
  • the compounds of general formula (I) according to the invention in very low dosage, such as. B. in a dose of 0.05 to 1 mg / day p.o., Do not unfold the undesirable effects on the uterus (proliferation) and the liver (coagulation factors or angiotensinogen).
  • the subject matter also includes drugs for ERT, the compounds of the general formula (I) according to the invention or their salt in very low dosage, such as.
  • ERT drugs for ERT
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention or their salt in very low dosage, such as.
  • the progestogen may be progesterone, norethisterone, dienogest, cyproterone acetate, chlormadinone acetate, drospirenone, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, gestodene, or another progestin suitable for HRT. This can be done in the usual regimens and dosages Apply application, for. B. "continuous combined" or in variants of intermittent and the sequential mode of administration.
  • contraceptive are medicaments, the compounds of general formula (I) according to the invention or their salt in very low dosage, e.g. in a dose of 0.05 to 3 mg daily p.o., in combination with a progestin in the usual regimens for oral contraceptives.
  • compositions and pharmaceutical compositions can preferably be used for oral, but also for rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous, transdermal or intramuscular administration.
  • customary auxiliaries, carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I or its salt.
  • compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage.
  • the preferred formulations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions come into consideration.
  • Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories and vaginal administration agents.
  • Corresponding tablets for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a Depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, are obtained.
  • excipients for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a Depot effect such as carboxyl poly
  • dragees can be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example Polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
  • an inert carrier such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
  • estriol and estetrol prodrugs according to the invention can be synthesized according to the following examples, these serving for the more detailed explanation, without limiting the invention.
  • the compounds of the general formula IIA-D it is possible to use a known basic steroid body.
  • the following basic steroid bodies can be used, for example: estrone, estriol and estetrol.
  • the functional groups can be protected by methods known to the person skilled in the art or converted into corresponding functionalities.
  • keto groups can be reduced to hydroxy compounds by methods known to those skilled in the art and converted into enone and enol compounds. Double bonds Can be converted into dihydroxy compounds by methods known to those skilled in the art.
  • An estrogen is dissolved in a base such as pyridine. To the solution is added the appropriate amount of a sulfamoylphenyl carboxylic acid chloride. The reaction mixture is stirred until complete. Subsequently, will Added water and acidified with an acid such as 10% HCL. It is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic phase washed and dried with a drying agent such as MgSO 4 . After filtration, it is concentrated and chromatographed on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylbenzoate.
  • An estrogen is dissolved in a base, e.g. Pyridine and an organic solvent, e.g. Chloroform dissolved and cooled.
  • a base e.g. Pyridine
  • an organic solvent e.g. Chloroform dissolved and cooled.
  • To the solution is added the appropriate amount of a Chlorsulfonylphenylcarbonklarechlorides.
  • the reaction mixture is stirred until complete reaction at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is stirred into concentrated ammonia solution.
  • the mixture is concentrated and acidified with an acid, e.g. 10% HCL acidified.
  • the precipitate is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylbenzoate.
  • the conversion to the sulfamides according to the invention is carried out by methods known to those skilled in the art, starting from corresponding amines by means of sulfamide, sulfamoyl chloride or aminosulfonyl isocyanate (Burke, Burke et al., J. Chem. Soc., Perk. Trans 2, 1984, 1851, M. Preiss Chem. Ber., 1978, 1915; C.H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104.).
  • a corresponding aminobenzoate is reacted in an organic solvent such as toluene in the presence of a base such as NEt 3 with sulfamoyl chloride at temperatures of 20-60 ° C.
  • the reaction mixture is stirred until complete.
  • water is added, the precipitate is filtered off, washed with water, NaHCO 3 solution and dried.
  • the substance is purified by chromatography on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylaminobenzoate.
  • 5-Sulfamoylisophthalic acid Step 1 20 g of 5-sulfoisophthalic acid Na are boiled in 80 ml of thionyl chloride with addition of 5 ml of DMF for 5 hours. The cold reaction mixture is added to 500 g of ice and the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried. 5-Chlorosulfonylisophthalic acid dichloride is obtained. H-NMR (CDCl 3 ): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2)
  • 4-Chlorosulfonylbenzoic acid chloride 15 g of 4-sulfonobenzoic acid K salt are added in 100 ml of sat. Dissolved ammonia solution. The solution is concentrated and the salt dried over P 2 Os. 5 g of the salt are dissolved in 20 ml of SOCl 2. 0.3 ml of DMF are added to the reaction mixture and heated under reflux for 2 h. It is allowed to cool, toluene is added to crystallize and filtered off. The product is washed with toluene and dried. 4-chlorosulfonylbenzoic acid chloride is obtained, which is used for further reactions.
  • Example 2 The substance is prepared analogously to Example 1 starting from 3,17 ⁇ -di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16 ⁇ -ol via the intermediates 3,17 ⁇ -di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra -1, 3,5 (10) -triene-16 ⁇ -yl 4-sulfamoylbenzoate (5) and 3-hydroxy-17 ⁇ -tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -triene-16 ⁇ -yl 4'- sulfamoyl benzoate (6).
  • the substance is prepared analogously to Example 3 starting from 3,17 ⁇ -di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16 ⁇ -ol via the intermediates 3,17 ⁇ -di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra -1, 3,5 (10) -triene-16 ⁇ -yl 3'-sulfamoylbenzoate (11) and 3-hydroxy-17 ⁇ -tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16 ⁇ -yl 3 ' -sulfamoylbenzoate (12).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide

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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) bereit, in denen die Gruppe Y an das Steroid gebunden ist, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Description

AMINOSULFONYL- ODER AMINOSULFONYLAMINO-SUBSTITUIERTE PHENYL-ESTER ALS ESTRIOL- UND ESTETROL- PRODRUGS
Die Erfindung betrifft Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel I,
Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung. Estrogene kontrollieren eine Fülle von Funktionen auf zellulärer Ebene. Sie spielen eine zentrale Rolle in den Funktionen der Genitalorgane bei beiden Geschlechtern. Zudem spielen Estrogenwirkungen im zentralen Nervensystem eine wichtige Rolle für die Organisation des ZNS, die Modulation von Verhalten, die Kontrolle der Gonadotropinsekretion der Hypophyse. Auch andere Hypophysenhormone werden durch Estrogene moduliert.
Ihre Wirkung wird durch mindestens zwei bekannte Rezeptoren vermittelt, ERα und ERß, die in sehr unterschiedlicher Konzentration im gesamten Organismus, das heißt auch außerhalb der Genitalorgane exprimiert sind( ).
Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene, wobei die Sekretion von Estradiol ganz im Vordergrund steht. In der Schwangerschaft bildet die Plazenta große Estrogenmengen, wobei besonders in späteren Phasen der Gravidität sehr große Mengen an Estriol sezerniert werden(2>.
Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, dem Knochen, dem Fettgewebe oder dem Darm. Diese Organ-selektive Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Der Verlust der Estrogene oder ihre gestörte Bildung (Defekt oder Hemmung der Aromatase) ist von Störungen eines breiten Spektrums von Organ- und Stoffwechselfunktionen begleitet(3). Dieses Spektrum umfasst Störungen oder Verlust der Fortpflanzungsfunktion, Störungen im Kohlehydrat- und Fettstoffwechsel, vor allem aber auch Störungen des Skelettsystems<4). In der Jugend, dominieren Abnormitäten des Längenwachstums, im höheren Alter Änderungen der Knochendichte. Der Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) ist die am meisten gefürchtete Folge eines Estrogenmangels nach Abschluss des Längenwachstums, weil sie mit einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens einhergeht und häufige Ursache von Invalidität im höheren Lebensalter ist(5).
Estrogene haben bei der Frau wichtige Kreislauffunktionen. Prämenopausal sind ihre Wirkungen ein wesentlicher Faktor für das geringere Risiko des weiblichen Geschlechts hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Der Verlust der Estrogene führt zu ungünstigen Änderungen der Lipoproteine und der Endothelfunktionen hinsichtlich der Weitstellung der Gefäße und Verhinderung von Gerinnselbildungen(6).
Auch urogenitale Funktionen sind Estrogen-moduliert. Der Aufbau und die Regeneration von Epithelien und Muskulatur in Urethra und Harnblase wird durch Estrogene positiv beeinflusst(7).
Die Anwendung von Estrogenen hat einen festen Platz in der gynäkologischen Therapie. Diese umfasst die Verwendung in hormonalen Kontrazeptiva und in diversen Formen der Estrogen-Substitutionstherapie. Hormonale Kontrazeptiva hemmen die Ovulation und damit die ovarielle Sekretion von Estrogenen und Progesteron. Gleichzeitig werden durch sie körpereigenen Sexualhomone im Genitaltrakt und im gesamten Organismus substituiert. Ihre wichtigste Funktion im Uterus ist hierbei die Stabilisierung der Uterusschleimhaut, um eine gute Zykluskontrolle zu erreichen.
In der therapeutischen Anwendung können Estrogene oral und parenteral zugeführt werden. Für die orale Therapie werden natürliche Estrogene, wie Estradiol oder dessen Derivate, z. B. Estradiolvalerat angewandt. Eine grosse Rolle in der oralen Estrogentherapie spielen Estrogengemische, die aus dem Harn schwangerer Stuten gewonnen werden, die sogenannten konjugierten Estrogene. Diese repräsentieren Sulfate, u.a. von Estron und von Estrogenen, die für das Pferd typisch sind (Equilin und Equilenin). Sie werden nach Aufnahme in den Organismus hydrolytisch gespalten, hierbei werden die therapeutisch relevanten „Mutterestrogene" freigesetzt. Diese Estrogene dominieren alle Formen der klimakterischen Substitutionstherapie. Allerdings spielen sie trotz gewisser oraler Bioverfügbarkeit für hormonale Kontrazeption keine Rolle. Der wesentliche Grund dafür ist eine mangelhafte Kontrolle uteriner Blutungen durch dem Stand der Technik entsprechende natürliche Estrogene und ihrer Derivate (Ester).
Die hormonale Kontrazeption wird ganz von Ethinylestradiol dominiert. Der Grund für die schlechte Zykluskontrolle durch Estradiol versus Ethinylestradiol ist die Verstoffwechselung des Estradiols im Endometrium unter der gleichzeitigen Anwendung eines Gestagens. Durch Progesteron und Gestagene wird im menschlichen Endometrium das Enzym 17ß- Hydroxy-Steroiddehydrogenase (17ßHSD) induziert'8'. Dieses wandelt Estradiol in das viel schwächere Estrogen Estron um. Bei Ethinylestradiol ist ein entsprechender Oxydationsschritt nicht möglich. Dies gilt auch für die erfindungsgemäßen Substanzen. Estriol und Estetrol werden von der 17ßHSD im Endometrium nicht verstoffwechselt.
Ein wesentliches Merkmal der konventionellen Estrogentherapie ist die Notwendigkeit sehr viel höherer Dosen als es eine parenterale Anwendung erfordern würde. Dies ist der Grund dafür, dass eine orale Estrogenbehandlung oder -therapie andere Stoffwechseleffekte hat als eine äquivalente parenterale, selbst wenn natürliche Estrogene zur Anwendung gelangen'9'. Besonders starke hepatische Estrogenität besitzt allerdings das Ethinylestradiol, da es in der Leber nur verzögert inaktiviert wird'10'. Estrogen-sensitive hepatische Funktionen betreffen das Renin-Angiotensionogen-Aldosteron-System und damit die Blutdruckregulation'11'. Für die Muskulatur und das Skelettsystem ist eine Senkung der nepalischen IGF-I Synthese ungünstig'12'. Es existiert eine Fülle weiterer hepatischer Funktionen, die ebenfalls durch Estrogene ausgelenkt werden.
Bei Estradiol werden oft 40-fach höhere Dosen für eine orale Therapie eingesetzt als bei einer therapeutisch äquivalenten transdermalen Therapie. Die für die orale Therapie erforderliche hohe Dosis hat entsprechend den Nachteil von starken Estrogeneffekten in der Leber, in die die gesamte applizierte Menge nach der Resorption mit dem Pfortaderblut zunächst gelangt und wo der größte Teil der Substanzmenge verstoffwechselt wird'13'.
Aus der DE 100 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10- 1000, bevorzugterweise 30-1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.
Es ist Aufgabe der Erfindung neue steroidale Verbindungen mit estrogener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
Diese Aufgabe wird durch Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Y an das freizusetzende Steroid gebunden ist
Gruppe Y (I)
worin n eine Zahl 0 - 4, R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine gruppe oder C3^-Cycloalkylen-C1- -Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+ι-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine gruppe oder Cs-β-Cycloalkylen-d^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C^-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C s-Alkylgruppe, eine C3^-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C^-Alkylenarylgruppe, eine C^-Alkylen-C^-Cycloalkyl- gruppe oder C3^-Cycloalkylen-Cι^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II A bis II D steht
wobei
R4, R16, R17 eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-
R20; eine C2.5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y und
R15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri(CrC6-alkyl)silyloxy- gruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2.5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y darstellen können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität.
Unter „C1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der zum Beispiel durch Halogenatome, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n- Pentylgruppe genannt.
Die vorstehend genannte „C3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.
Unter dem Begriff „C^-Alkylenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem Arylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.
Unter dem Begriff „C1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden
Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem C3-8- cycloalkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexylethylgruppe.
Unter dem Begriff „C3-8-Cycloalkylen-C1- -alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter C^-Cycloalkylenrest verstanden, der mindestens mit einem C1-4-Alkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.
Unter dem Begriff „CpF2p+ι-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.
Unter dem Begriff Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy- oder eine tert.- Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.
Unter dem Begriff „C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C2- 5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy- Gruppe.
Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.
STEROID steht vorzugsweise für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II B und II C.
Es ist bevorzugt, dass R1 einen Rest -SO2NH oder -NHSO2NH2 darstellt, wobei der Rest - SO2NH2 besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Y in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Y an das Steroid gebunden ist. R1 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R2, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder
R2 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder.
R3 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R2, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.
R4, R16 und R17 sind vorzugsweise jeweils und unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat- oder Cyclopentylpropionatgruppe, wobei die Hydroxygruppe besonders bevorzugt ist.
R15 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Die Reste R15, R16 und R17 können sowohl in α- als auch in ß-Position angeordnet sein.
Besonders bevorzugte Verbindungen bzw. Estriol- bzw. Estetrol-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt: 1 ) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7), 2) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoylbenzoat, 4) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'- sulfamoylbenzoat, 5) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10), 6) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4), 7) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'- sulfamoylbenzoat, 8) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'- sulfamoylbenzoat, 9) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3)5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 16α,l7ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13), 11) 3,15α,16α-Trihydroxyestra-1 )3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 12) 3,15α,16 -Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 13) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 14) 3, 15α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 15) 3, 16α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 16) 3,16αI17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 17) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 3'-sulfamoylbenzoat und 18) 15α,16α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei oraler Applikation, wobei hepatische Effekte, anders als bei konventionellen Estrogenen, weitestgehend vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden nicht selbst an den Estrogenrezeptor, vielmehr wird aus diesen durch Esterspaltung das therapeutisch relevante Steroid freigesetzt.
In-Vivo-Versuche:
Versuch I
Überraschend und unerwartet wurde in in wVo-Experimenten in Ratten bei oraler Applikation für die m-substituierte Verbindung 7 eine höhere estrogene Aktivität und orale Bioverfügbarkeit erreicht werden als für die m-substituierte Verbindung 10 oder die p- substituierte Verbindung 1 Tabelle 1 illustriert die estrogene Aktivität bei oraler Applikation und Lebertoxizität (hepatische Effekte) anhand von Daten von ausgewählten Verbindungen in in vivo Tests mit Ratten.
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Adulte Wistar Ratten werden ovariektomiert und nach 14-tägiger Wartezeit in den Versuch genommen. Die Tiere werden dann über drei Tage behandelt (Tag 1-3) und dann (Tag 4) getötet. Danach werden die Organgewichte ermittelt und Estrogen-modulierte Faktoren hepatischer Sekretion im Serum bestimmt, das sind bei der Ratte der Anstieg von Angiotensinogen und der Abfall von Gesamt- und HDL-Cholesterin.
Nimmt man den Anstieg der Uterusgewichte als Indikator systemischer Estrogenwirkung, so fällt auf, dass mit Estriol auch bei sehr hohen Dosierungen eine Verdoppelung der Uterusgewichte nicht zu erreichen war. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen in Tabelle 1 , reicht ein Bruchteil der für Estriol geprüften Dosis aus ein entsprechendes Uteruswachstum zu induzieren. Anders als im Uterus treten unter der Behandlung mit nicht derivatisiertem Estriol Estrogeneffekte in der Leber sehr deutlich in Erscheinung. Absolut ist die hepatische Estrogenität bei den erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zu Estriol überwiegend nicht reduziert, wohl aber in Relation zu der viel niedrigeren Dosis mit der therapeutisch relevante Effekte im Uterus erzielbar sind.
Tabelle 1
Vergleich estrogener Aktivität und hepatischer Effekte bei der ovariektomierten (OVX) Ratte
UVD = Uterusverdopplungsdosis vs OVX; ED 50 ύ, = Dosis, die einen Anstieg, Senkung um 50 % vs OVX Kontrolle verursacht; rel. hep. Akt. = relative hepatische Aktivität vs uterotrope Aktivität
Die im Vergleich zu Estradiol stärkere Wirkung von Estriol in der Leber bei der Ratte reflektiert eine erschwerte Oxydation der 17ß-OH-Funktion dieses Estrogens durch die Gegenwart der 16α-OH- Gruppe und Inaktivierung bei der Ratte. Eine unverminderte Estrogenwirkung im Uterus im Vergleich zu anderen natürlichen Estrogenen (Estradiol), kommt besonders dann zum Tragen, wenn durch Gestagene die 17ß- Hydroxysteroiddehydrogenase im Uterus erhöht ist und Estradiol in der Uterusschleimhaut sehr rasch abgebaut wird.
Versuch II
Überrraschend konnte nun festgestellt werden, dass es mit Estriol und den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen möglich ist, die Abschwächung von Estrogenwirkungen im Uterus durch ein Gestagen zu vermeiden. Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Adulte Meerschweinchen wurden ovariektomiert und 2 Wochen nach dieser Operation über 7 Tage mit Estradiol oder Estriol über einen großen Dosisbereich behandelt. Die gewählten Dosierungen der Estrogene wurde a) allein und b) in Kombination mit einer voll gestagen wirksamen Dosis von 3,0 mg Progesteron pro Tier pro Tag durch subcutane Injektion in öliger Lösung verabreicht. Die Effekte dieser Behandlung auf die Genitalorgane wurde am 8. Versuchstag erhoben.
In Fig. 1 und 2 sind unterschiedliche Interaktion von Estradiol und Estriol mit Progesteron in der Vagina und im Uterus ovariektomierter Meerschweinchen dargestellt, Behandlung Tag 1-7, Autopsie Tag 8.
Dabei schwächt Progesteron die uterotropen Wirkungen von Estradiol ab, während die entsprechenden Wirkungen von Estriol verstärkt werden.
Es wurden gegensätzliche Interaktionen im Fall von Estradiol und Estriol erhoben. Dies ist auch deshalb überraschend, weil Estriol allgemeinen als wesentlich schwächeres Estrogen angesehen wird. Progesteron schwächt die uterotropen Wirkungen von Estradiol ab, während die entsprechenden Wirkungen von Estriol bei allen geprüften Dosierungen des Estriols deutlich verstärkt werden. Die beobachtete Interaktion ist spezifisch für den Uterus. Der Anstieg der Gewichte der Vagina durch Estriol wird durch Progesteron nicht oder nicht im gleichen Ausmaß verstärkt, es dominieren inhibitorische Effekte von Progesteron.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus diesem Grunde dem Estradiol hinsichtlich Vermeidung von Durchbruch- und Zwischenblutungen unter der simultanen Behandlung mit einem Gestagen überlegen. Da beim Menschen Estriol in der Leber durch Konjugation (Glukuronidierung, Sulfatierung) sehr rasch inaktiviert wird, treten beim Menschen - anders als bei der Ratte - auch unter sehr hohen orale Dosen von Estriol keine Auslenkungen Estrogen-modulierter Leberfunktionen auf. Entsprechend können erfindungsgemäße Substanzen beim Menschen, anders als Estradiol und Ethinylestradiol in voll uterotrop wirkenden Dosen eingesetzt werden, ohne unerwünschte Effekte in der Leber in Kauf nehmen zu müssen. In-Vitro-Versuche:
Versuch I
Überraschend waren auch Untersuchungen hinsichtlich der Bindungen der m-substituierten Verbindungen 7 und 10 an Erythrozyten. Für die m-substituierten Verbindungen wurden nur sehr schwache Bindungen nachgewiesen.
Unerwartet war dabei aber, dass die m-substituierten Verbindungen trotz geringerer Bindungsstärke an Erythrozyten unterschiedliche orale Verfügbarkeit und Estrogenität aufweisen. Die Daten in Tabelle 2 soll die Bindung an Erythrozyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel I illustrieren.
Tabelle 2
Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrozyten
Testprinzip und Versuchsbeschreibung: Die SO2-NH2- Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen.
Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an 14C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von 14C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität. Versuch II
Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung an die sich in den Erythrozyten befindenden Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 3). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist jedoch die durch die hohe Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen dadurch die Möglichkeit bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßigere niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch können Wirkstärke und Wirkdauer variiert werden. Hierdurch wird eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.
Tabelle 3
IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Carboanhydrasen katalysieren die CO2-Hydration. Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO2-Strom geleitet. Meßparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H2CO3 im Medium. IC5o-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau oder die Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau oder auch zur Behandlung von Karzinomen wie z. B. des Prostatakarzinoms.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind geeignet, die Zykluskontrolle mit natürlichen Hormonen zu erreichen und gleichzeitig die gefürchteten hepatischen Estrogenwirkungen, wie sie typischerweise und besonders stark unter Ethinylestradiol und anderen nicht natürlichen Estrogenen auftreten, zu vermeiden.
Die Vermeidung von entsprechenden first pass-Interaktionen ist ein weiteres Anliegen der erfindungsgemäßen Substanzen. Diese können die Leber zu einem größeren Anteil und zudem inaktiven Form passieren. Sie können für das Erreichen einer gewünschten sytemischen Estrogenwirkung viel niedriger dosiert werden als ihre „Mutterestrogene" und haben entsprechend geringere unerwünschte Effekte in der Leber.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren Mutterestrogenen eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber reduzierte hepatische Estrogenität.
Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.
Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalarat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel des Estrons. Dies ist eine wichtige Abweichung von den Verhältnissen im Zyklus, wo die Konzentrationen von Estradiol im Blut höher sind als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein viel schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Stand der Technik ist daher die erfindungsgemäße Freisetzung des nicht oxydierten jeweiligen Mutterestrogens, vorzugsweise die von Estriol und Estetrol. Dies trägt zur erwünscht hohen systemischen Estrogenität der erfindungsgemäßen Substanzen bei. Zusätzlich erweist sich eine fehlende Verstoffwechselung dieser Estrogene im Uterus, im Sinne einer Organselektiv verstärkten Estrogenität von Vorteil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei parenteraler und oraler Applikation wobei hepatische Effekte im Vergleich zu äquipotenten Dosierungen von Estriol bzgl. Wirkung auf den Uterus reduziert sind. Die Oxidation in Position 17 zu schwachen Estron-Derivaten wird vermieden. Hierdurch werden einige erwünschte Estrogenwirkungen in solchen Erfolgsorganen für Estrogene im Vergleich zu Estradiol absolut oder relativ verstärkt, in denen die enzymatische Ausstattung auf eine Inaktivierung von Estradiol gerichtet ist. Dies gilt für Estrogeneffekte im menschlichen Uterus, besonders dann, wenn unter einer Progesteron- bzw. Gestagendominanz Estrogeneffekte stark abgeschwächt sind.
Es kann gezeigt werden, dass Estriol auch unter diesen Bedingungen Estrogeneffekte im Uterus auslösen kann. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind daher besonders geeignet, in Verbindung mit Gestagenen zur Kontrolle des uterinen Blutungsverhaltens eingesetzt zu werden, z. B. in sogenannten „kombinierten oralen Kontrazeptiva" oder Gestagen-haltigen HRT-Produkten.
Gegenstand sind Arzneimittel zur ERT (Estrogen Replacement Therapy), die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in sehr niedriger Dosierung, wie z. B. in einer Dosis von 0.05 bis 1 mg /Tag p.o., enthalten, die unerwünschte Effekte auf den Uterus (Proliferation) und die Leber (Gerinnungsfaktoren oder Angiotensinogen) nicht entfalten.
Gegenstand sind auch Arzneimittel zur ERT, die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salz in sehr niedriger Dosierung, wie z. B. in einer Dosis von 0.05 bis 3 mg/Tag p.o., in Kombination mit einem Gestagenenthalten. Das Gestagen kann Progesteron, Norethisteron, Dienogest, Cyproteronazetat, Chlormadinonazetat, Drospirenon, Medroxyprogesteronazetat, Levonorgestrel, Gestoden oder ein anderes für HRT geeignetes Gestagen sein. Dies kann in den üblichen Regimen und Dosierungen zur Anwendung gelangen, z. B. „continous combined" oder in Varianten intermittierender und die sequentieller Applikationsweise.
Gegenstand sind auch Arzneimittel zur Kontrazeption, die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salz in sehr niedriger Dosierung, wie z.B. in einer Dosis von 0.05 bis 3 mg Tag p.o., in Kombination mit einem Gestagen in den für orale Kontrazeptiva üblichen Regimen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Estriol- und Estetrol-Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
Allgemeine Synthesevorschriften
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIA-D kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise eingesetzt werden: Estron, Estriol und Estetrol. Die funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt bzw. in entsprechende Funktionalitäten umgewandelt werden. So können Ketogruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden in Hydroxyverbindungen reduziert, in Enon- und Enolverbindungen umgewandelt werden. Doppelbindungen Können nach dem Fachmann bekannten Methoden in Dihydroxyverbindungen umgewandelt werden.
A) Kopplung der steroidalen Verbindung mit der Gruppe Z
Variante 1
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 2
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 3
Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 4
Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid Ein Estrogen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z.B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2 - Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Estrogene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. CHCI3 unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z.B. PCI5 oder SOCI2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH3-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Estrogene. Variante 5
Umsetzung zu Sulfamiden (NH2S02NH-)
Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104.).
Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3 mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20-60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylaminobenzoate.
B) Synthese der Gruppe Z 2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure Stufel
10 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäure-Na-SalzxH2O werden in 40 ml Thionylchlorid gegeben. Nach Zugabe von 5 ml DMF wird 6 h unter Rückfluß gekocht. Die kalte
Reaktionsmischung wird auf 200 g Eis gegeben. Die ausgefallene Substanz wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid. 1H-NMR (DMSO-de): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (überlagert), 3H, CH)
Stufe 2
8 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid warden in 25 ml CHCI3 gelöst und langsam in 100 ml konz. NH3-Lösung eingerührt. Nach 10 min Rühren bei RT wird die Lösung zur Hälfte eingeengt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol. 1H-NMR (DMSO-de): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH2), 7.55-7.83 (m (überlagert), 3H, CH) Stufe 3
1.67 g 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol werden in 70 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 5 g KMnO und 0.5 ml ges. NaHCO3-Lsg. wird 2 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 2 ml MeOH wird entstandener Braunstein abfiltriert und die Lösung zur Hälfte eingeengt. Nach Ansäuern mit 10%iger HCI wird die Lösung 8 h zur vollständigen Kristallisation kalt gestellt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure. 1H-NMR (DMSO-d6): 7.66 (s, 2H, NH2), 7.80-8.02 (m (überlagert), 3H, CH), 13.86 (s, 1H, COOH)
5-Sulfamoylisophthalsäure Stufe 1 20 g 5-Sulfoisophthalsäure-Na werden in 80 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 5 ml DMF 5 h gekocht. Die kalte Reaktionsmischung wird auf 500 g Eis gegeben und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Chlorsulfonylisophthalsäuredichlorid. H-NMR (CDCI3): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2)
Stufe 2
10 g 5-Chlorsulfonylisophthalsäuredichlorid werden in kleinen Portionen in 150 ml NH3- Lösung eingerührt. Die Lösung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Sulfamoylisophthalsäurediamid. 1H-NMR (DMSO-d6): 7.51 ,7.67, 8.22 (6H, NH2), 8.43 (s, 2H, H-4,6), 8.53 (s, 1 H, H-2)
Stufe 3
1 g 5-Sulfamoylisophthalsäurediamid werden in 1,4-Dioxan suspendiert. Es werden 5 ml 10%ige HCI zugegeben und die Reaktionsmischung wird 3 h auf ca. 90°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 5-Sulfamoylisophthalsäuremonoamid und 5- Sulfamoylisophthalsäure.
4-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid 15 g 4-Sulfonbenzoesäure-K-Salz werden in 100 ml ges. Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird eingeengt und das Salz über P2Os getrocknet. 5 g des Salzes werden in 20 ml SOCI2 gelöst. Zur Reaktionsmischung werden 0.3 ml DMF gegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man lässt abkühlen, gibt zur Kristallisation Toluol dazu und filtriert ab. Das Produkt wird mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Chlor- sulfonylbenzoesäurechlorid, welches für weitere Umsetzungen eingesetzt wird.
Svnthesebeispiele
Beispiel 1 3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1 )
Stufe 1
450 mg 3,16a-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-ol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 120 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.0 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser und 50 ml Essigester zugegeben. Mit 10%iger HCI wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-17ß- yl 4'-sulfamoylbenzoat (2).
1H-NMR (CDCI3): 0.04 (s, 6H, 2SiMe), 0.22 (s, 6H, 2SiMe), 0.87 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.93 (s, 3H, H-18), 1.01 (s, 9H, tert.-C4H9), 4.51 (m, 1 H, H-16), 5.04 (s, 2H, NH2), 5.17 (m, 1 H, H-17).
Stufe 2
3-Hvdroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3.5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (3) 450 mg 3,16α-Di(tert.-Butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 300 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat.
Stufe 3 3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)
600 mg 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 4*-sulfamoylbenzoat werden in 30 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 1.5 ml HCI (32%ig) zugegeben. Nach 2h werden 20 ml ges. NaHCO3-Lösung eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'- sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (DMSO-de): 0.85 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1H, H-16) 4.92 (d, 1 H, H-17), 5.04 (m, 1 H, 16-OH), 7.57 (m, 2H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 2 3.17ß-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 ausgehend von 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-trien-16α-ol über die Zwischenprodukte 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 4 -sulfamoylbenzoat (5) und 3-Hydroxy- 17ß-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (6) erhalten. 3,17ß-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (5) 1H-NMR (CDCI3): -0.04 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 3.94 (d, 1 H, H-17), 5.09 (s, 2H, NH2), 5.18 (m, 1 H, H-16).
3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (s, 3H, H-18), 3.81 (d, 1 H, H-17) 5.09 (m, 1 H, H-16), 5.20 (m, 1 H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 3
3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)
Stufel
3.16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (8)
1.5 g 3,16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-ol wird in 3 ml Pyridin und 3 ml CHCI3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei -20°C unter Rühren 1.5 ml 3- Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 3,16α-Di(tert.-
Butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat.
1H-NMR (CDCI3): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.02 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.84 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 4.48 (m, 1 H, H-16), 4.71 (s, 2H, NH2), 5.12 (m, 1 H, H-17).
Stufe 2
3-Hvdroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1.3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9) 500 mg 3,16α-Di(tert.-Butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß- yl 3'-sulfamoylbenzoat.
Stufe 3
3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5( 0)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)
850 mg 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 35 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 1.5 ml HCI (32%ig) zugegeben.
Nach 2h werden 20 ml ges. NaHCO3-Lösung eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an
Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'- sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1 H, H-16) 4.94 (d, 1H, H-17), 5.07 (d, 1H, 16-OH), 7.56 (m, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 4 3.17ß-Dihvdroxyestra-1 ,3.5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10)
Die Substanz wird analog Beispiel 3 ausgehend von 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-ol über die Zwischenprodukte 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11) und 3-Hydroxy- 17ß-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (12) erhalten. 3,17ß-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11) 1H-NMR (CDCI3): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 3.95 (d, 1 H, H-17), 5.02 (s, 2H, NH2), 5.20 (m, 1 H, H-16).
3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3,-sulfamoylbenzoat (10)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.79 (s, 3H, H-18), 3.82 (m, 1H, H-17) 5.09 (m, 1 H, H-16), 5.20 (d, 1H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 5 16α.17ß-Dihvdroxyestra-1.3.5(10Hrien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13) 0.4 g Estriol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 4-Sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCI angesäuert (pH = 2) und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 16α,17ß-Dihydroxyestra- 1 ,3,5(10)-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (DMSO-de): 0.69 (s, 3H, H-18), 3.32 (m, 1 H, H-17), 3.85 (m, 1 H, H-16), 7.62 (s, 2H, NH2).
Literatur
(1 ) Katzenellenbogen BS and Korach KS (1997) A new actor in the estrogen receptror drama - enter ERß. Endocrin. 138, 861-62 / Kuiper GG and Gustafsson JA (1997) The novel estrogen receptor-beta subtype: potential role in the cell- and promoter- specific actions of estrogens and antiestrogens. FEBS Lett. 410, 87-90
(2) Siiteri PK and MacDonald P (1966) Placental estrogen biosynthesis during human pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 26, 750 / Brown JB (1955) A chemical method for the determination of estriol, estrone and estradiol in human urine. Biochem. J. 60, 185 / Buster JE, Sakahini J, Killam A and Scragg WH (1976) Late pregnancy rise in estriol concentration. Am. J. Obstet Gynecol 125, 672
(3) Svanberg L (1982) Effects of estrogen deficiency in women castrated when young. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 106, 11-15
(4) Christiansen C (1994) Postmenopausal bone loss and the risk of osteoporosis. Osteoporosis Int. 4, Suppl. 1 , 47-51
(5) Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S and Ettinger B (1998), Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N. Engt. J. Med. 339, 733-38
(6) Parrish HM, Carr CA, Hall DG and King TM (1967) Time interval from castration in premenopausal women to development of excessive coronary atherosclerosis. Am J. Obstet. Gynecol 99, 155-162 / Svanberg L (1982) Effects of estrogen deficiency in women castrated when young. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 106, 11-15 / Witteman JCM, Grobbee DE, Kok FJ, Hofmann A und Valkenburg HA (1989) Increased risk of atherosclerosis in women after the menopause. Br. Med. J. 298, 642-44
(7) Falconer C, Ekman-Ordeberg G, Ulmsten U, Westerg ren-Thorsson G, Barchan K and Malmström A (1996) Changes in paraurethral connective tissue at menopause are counteracted by estrogen. Maturitas 24, 197-204
(8) Gentz T, Eiletz J, Kreuzer G, Pollow K and Schmidt-Gollwitzer M (1980) Endocrine regulation of the endometrium throughout the menstrual cycle. Geburtshilfe Frauenheilkd. 40(1 1 ), 990-99
(9) Krattenmacher R, Knauthe R, Parczyk K, Walker A, Hilgenfeldt U and Fritzemeier K- H (1994), Estrogen action on hepatic synthesis of angiotensinogen and IGF-I: direct and indirect estrogen effects. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 48, 207-14 / Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18 / O'Sullivan AJ and Ho KKY (1995), A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1783-8
(10) Goldzieher JW (1990), Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications. Am. J. Obstet. Gynecol. 163, 318-22 / Mandel FP, Geola FL, Lu JKH, Eggena P, Sambhi MP, Hershman JM and Judd HL (1982), Biologie effects of various doses of ethinyl estradiol in postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 59, 673-9
(11) Helmer OM and Griff ith RS (1952), The effect of the administration of estrogens on the renin-substrate (hypertensinogen) content on rat plasma. Endocrinology 51 , 421- 26 / Krattenmacher R, Knauthe R, Parczyk K, Walker A, Hilgenfeldt U and Fritzemeier K-H (1994), Estrogen action on hepatic synthesis of angiotensinogen and IGF-I: direct and indirect estrogen effects. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 48, 207-14 / Oelkers WKH (1996), Effects of estrogens and progestagens on the renin- aldosterone System and blood pressure. Steroids 61, 166-71
(12) Span JPT, Pieters GFFM, Sweep CGJ, Hermus ARMM and Smals AGH (2000), Gender difference in insulin-like growth factor I response to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults: role of sex hormone replacement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 1121-5 / Kelly JJ, Rajkovic IA, O'Sullivan AJ, Sernia C and Ho KKY (1993), Effects of different oral oestrogen formulations on insulin-like growth factor-l, growth hormone and growth hormone binding protein in post-menopausal women. Clin. Endocrinol. 39, 561-67
(13) Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18
(14) C. Landolfi, M.Marchetti, G.Ciocci, and C.Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Claims

Patentansprüche
1. Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I)
Gruppe Y (I)
worin n eine Zahl 0 - 4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3.8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C^-Alkylenarylgruppe, eine gruppe oder Cs-β-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine Cι-5-Alkylgruppe, eine C^-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C1-4-Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder C^-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1.5-Alkylgruppe, eine CpF2p+ι-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-RÄ , COOR υ, ORÄ, C(O)NHR™ oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C -Alkylen-C3-8-Cycloalkyl- gruppe oder C3-8-Cycloalkylen-C1-4-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, und
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II A bis II D steht
MC IID
wobei
R R10, R >17 eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)- R20; eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y und
R 15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxy- gruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y darstellen können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe - SO2NH2 darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R1, R2 oder R3 eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R\ R2 , R3 , sofern diese nicht -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellen, sowie X und X1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4, R16 und R17 jeweils und unabhängig voneinander eine Hydroxy-, eine Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionatgruppe oder eine Gruppe Y und R15 ein Wasserstoffatom darstellen.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II B und M C steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich 1) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7), 2) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß- yl 3'-sulfamoylbenzoat, 4) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 5) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10), 6) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4), 7) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 8) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 9) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 16α,l7ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13), 11 ) 3,15α,16 -Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3 -sulfamoylbenzoat, 12) 3,15α,16α-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 13) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 14) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 15) 3,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 16) 3,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 17) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 3'-sulfamoylbenzoat, 18) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 4'-sulfamoylbenzoat.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthaltend.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Gestagen ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Progesteron, Norethisteron, Dienogest, Cyproteronazetat, Chlormadinonazetat, Drospirenon, Medroxyprogesteronazetat, Levonorgestrel, Gestoden.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Estrogen-Replacemant-Therapie bei der Frau.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Fertilitätskontrolle bei der Frau.
16. Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammakarzinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9
Gruppe Y durch Umsetzung von Estrogenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102005057224A1 (de) * 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102005057408A1 (de) * 2005-11-30 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Sulfamoylsulfonat-Prodrugs
CN100396693C (zh) * 2006-11-08 2008-06-25 浙江大学 1,4-孕二烯-16β-甲基-17α,21-二羟基物的制备方法
CN102079771B (zh) * 2010-12-10 2012-10-03 郑州大学 具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物及其合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1238739A (fr) * 1958-08-04 1960-08-19 Chimiotherapie Lab Franc Procédé de préparation de dérivés hydrosolubles de testostérone
FR8290M (de) * 1968-12-31 1970-11-09 Rech Chimiques Et Ind Mar Lab
US5001234A (en) * 1987-04-16 1991-03-19 The Upjohn Company Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
AU2001248849A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene derivatives
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0015876D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI331154B (en) * 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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