CN100396693C - 1,4-孕二烯-16β-甲基-17α,21-二羟基物的制备方法 - Google Patents
1,4-孕二烯-16β-甲基-17α,21-二羟基物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法。它包括以下步骤：1)将1，4，16-孕三烯物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～4倍物质的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物质的量的格氏试剂及2～4倍物质的量的六甲基磷酸三胺在醚类溶剂中进行格氏反应，反应温度为-50～-10℃，反应时间为3～15小时，得到格氏物；2)将上述格氏物与1～10倍物质的量的碱、1～5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在溶剂中反应，反应温度为-30～-5℃，反应时间1～5小时；用酸调节溶液pH值至1～4，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。本发明可以方便地制备双丙酸倍氯米松及倍他米松等高效皮质激素。具有位置专一性强、收率高的特点，对甾体药物制备具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法。
背景技术
16β-甲基类肾上腺皮质激素如双丙酸倍氯米松及倍他米松等在国内外药物市场上地位一直比较稳定，具有较高的利润空间，然而目前国内传统的16β-甲基引入方法主要采用格氏试剂破α-环氧，但该方法需要保护3，20-二酮，同时还会产生17α-甲基的副产物，过程复杂，产物和副产物分离困难，给后续反应也带来诸多不便；另外，引入16β-甲基后增加了21位引入醋酸酯的空间位阻，总收率不到60％；同时也为1，2位脱氢工艺带来了很大的难度。因此研究一种专一性强、收率高、反应条件温和质量稳定的工艺方法，对甾体药物的发展具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法。
它包括以下步骤：
1)将1，4，16-孕三烯物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～4倍物质的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物质的量的格氏试剂及2～4倍物质的量的六甲基磷酸三胺在醚类溶剂中进行格氏反应，反应温度为-50～-10℃，反应时间为3～15小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与1～10倍物质的量的碱、1～5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在溶剂中反应，反应温度为-30～-5℃，反应时间1～5小时；用酸调节溶液pH值至1～4，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。
所述的催化剂为溴化亚铜二甲硫醚复合物、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜或溴化锂。格氏试剂为氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁。步骤1)的醚类溶剂为乙醚或四氢呋喃。步骤2)的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯或甲苯中的一种或多种，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。 酸为盐酸、硫酸或磷酸。
本发明可连续引入16β-甲基、17α-羟基和21-羟基。具有高度的集约性，反应专一性好，各步的副产物少，每步的收率高，可以克服现有产品的收率低、质量步稳定的缺点。
具体实施方式
甾体药物是一类在临床上广泛应用的药物，在药物市场上的占有率仅次于抗生素，其中的16β-甲基类药物如双丙酸倍氯米松及倍他米松由于疗效显著、副作用小，在甾体药物市场具有重要地位。
以下是对本发明方法的详细说明。
(一)、本发明以甾体化合物II为起始原料，在低温下将其处理得到化合物III。
式II 式III
反应在无水无氧的低温下进行，所用的溶剂是乙醚、四氢呋喃等。所用的催化剂为式II所示化合物0.01～0.03倍的卤化亚铜或卤化亚铜二甲硫醚复合物。所用的醚化剂为式II所示化合物1.1～1.3倍的三甲基氯硅烷，所用的甲基化试剂为卤化甲基镁，其中的卤原子为氯、溴、碘中的一种，反应温度为-80～0℃。反应的时间为5～24小时，最佳反应温度为-50～-10℃。
(二)、式III所示化合物和碳酸氢钾、间氯过氧苯甲酸反应生成化合物I。
式III 式I
反应可以在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂中进行，反应温度为-40～0℃，反应时间为1～6小时。反应的最佳温度为-30～-5℃。反应的介质为先碱性，后酸性。碱性pH范围为8～12，酸性pH范围为1～4。
以下的实施例对本发明作进一步的描述，但并非限制本发明方法的用途：
实施例1
1)将1，4，16-孕三烯物与0.025倍物质的量的溴化亚铜二甲硫醚复合物、1倍物质的量的三甲基氯硅烷、1倍物质的量的氯化甲基镁及2倍物质的量的六甲基
磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-50～-40℃，反应时间为3小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与1倍物质的量的碳酸氢钾、1倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应，反应温度为-30～-25℃，反应时间1小时；用盐酸调节溶液pH值至1，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物，总收率为81.4％。
实施例2
1)将1，4，16-孕三烯物与0.1倍物质的量的溴化亚铜、4倍物质的量的三甲基氯硅烷、1.5倍物质的量的溴化甲基镁及4倍物质的量的六甲基磷酸三胺在乙醚中进行格氏反应，反应温度为-15～-10℃，反应时间为15小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与10倍物质的量的碳酸氢钠、5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在氯仿中反应，反应温度为-10～-5℃，反应时间5小时；用盐酸调节溶液pH值至4，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。总收率为76％。
实施例3
1)将1，4，16-孕三烯物与0.05倍物质的量的氯化亚铜、1～4倍物质的量的三甲基氯硅烷、1.25倍物质的量的碘化甲基镁及3倍物质的量的六甲基磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-30～-25℃，反应时间为9小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与5倍物质的量的碳酸钾、4.5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在二氯乙烷中反应，反应温度为-30～-25℃，反应时间3.5小时；用硫酸调节溶液pH值至3，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。总收率为78.8％。
实施例4
1)将1，4，16-孕三烯物与0.03倍物质的量的碘化亚铜、1.5倍物质的量的三甲基氯硅烷、1.2倍物质的量的氯化甲基镁及2.5倍物质的量的六甲基磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-15～-10℃，反应时间为12小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与3倍物质的量的碳酸钠、3倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在四氯化碳中反应，反应温度为-15～-10℃，反应时间3小时；用磷酸调节溶液pH值至2，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。总收率为76.5％。
实施例5
1)将1，4，16-孕三烯物与0.03倍物质的量的溴化锂、3倍物质的量的三甲基氯硅烷、1.3倍物质的量的氯化甲基镁及3倍物质的量的六甲基磷酸三胺在乙醚中进行格氏反应，反应温度为-20～-15℃，反应时间为12小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与1倍物质的量的氢氧化钠、1.5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在苯中反应，反应温度为-30～-5℃，反应时间1～5小时；用磷酸调节溶液pH值至3，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。总收率为77.6％。
实施例6
1)将1，4，16-孕三烯物与0.03物质的量的溴化亚铜二甲硫醚复合物、1倍物质的量的三甲基氯硅烷、1倍物质的量的氯化甲基镁及2倍物质的量的六甲基磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-40～-30℃，反应时间为4小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与1倍物质的量的碳酸氢钾、1.3倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在甲苯中反应，反应温度为-20～-15℃，反应时间1小时；用盐酸调节溶液pH值至1，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物，总收率为76.8％。
实施例7
1)将1，4，16-孕三烯物与0.03物质的量的溴化亚铜、1.2倍物质的量的三甲基氯硅烷、1.2倍物质的量的溴化甲基镁及2倍物质的量的六甲基磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-50～40℃，反应时间为4.5小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与2倍物质的量的碳酸氢钠、1.3倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷-甲苯中反应，反应温度为-20～-15℃，反应时间3小时；用盐酸调节溶液pH值至2，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物，总收率为80％。
实施例8
1)将1，4，16-孕三烯物与0.025物质的量的碘化亚铜、1倍物质的量的三甲基氯硅烷、1倍物质的量的碘化甲基镁及2倍物质的量的六甲基磷酸三胺在四氢呋喃中进行格氏反应，反应温度为-40～-30℃，反应时间为4小时，得到格氏物；
2)将上述格氏物与1倍物质的量的碳酸氢钾、1.3倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在二氯乙烷-苯中反应，反应温度为-20～-15℃，反应时间1小时；用盐酸调节溶液pH值至1，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物，总收率为81.5％。
Claims (6)
1.一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
1)将1，4，16-孕三烯物与0.025～0.1倍物质的量的催化剂、1～4倍物质的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物质的量的格氏试剂及2～4倍物质的量的六甲基磷酸三胺在醚类溶剂中进行格氏反应，反应温度为-50～-10℃，反应时间为3～15小时，得到格氏物，所述的催化剂为溴化亚铜二甲硫醚复合物、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜或溴化锂；
2)将上述格氏物与1～10倍物质的量的碱、1～5倍物质的量的间氯过氧苯甲酸在溶剂中反应，反应温度为-30～-5℃，反应时间1～5小时；用酸调节溶液pH值至1～4，得到产物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物。
2.根据权利要求1所述的一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法，其特征在于，所述的格氏试剂为氯化甲基镁、溴化甲基镁或碘化甲基镁。
3.根据权利要求1所述的一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的生产方法，其特征在于，所述步骤1)的醚类溶剂为乙醚或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
6.根据权利要求1所述的一种1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羟基物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯或甲苯中的一种或多种。
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