CN101362732A - 一种头孢克肟侧链酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢克肟侧链酸的制备方法，是以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4－氯乙酰乙酸叔丁酯，该中间产物再经过亚硝化，烃化，环合，水解反应即制得头孢克肟侧链酸。本发明采用了相转移催化技术，缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及头孢克肟侧链酸的制备方法，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亚氨基乙酸)的制备方法。
背景技术
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亚氨基乙酸)(简称头孢克肟侧链酸)是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生物利用度高的优点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，是国际上销量仅次于阿莫西林的β-内酰胺类抗菌药物，为美国性疾病传播中心和世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物，且对治疗泌尿系统及呼吸道系统疾病也有特效，因此受到临床医生和患者的欢迎。并且由于头孢克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但可用于成年人患者，而且小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物，从而为产品市场拓宽的渠道。
中国2010年医药科技发展规划中明确提出，要有选择性地开发注射用第三代头孢菌素，重点开发口服第三代头孢菌素，大力开发第四代头孢菌素。到2005年底，在我国原料药生产已经达到19家的规模。从而也拉动了其主要原料头孢克肟侧链酸的发展。
国内外文献报道的合成方法有多种，但最常用的合成方法有：①采用乙酰乙酸叔丁酯为原料，分别经亚硝化、卤化后再与硫脲环合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯为原料，先卤化后再亚硝化、与硫脲环合、水解制得，可采用分步或连续操作工艺。
但随着市场的不断变化，原有工艺成本已经不能满足市场的需要，一般都存在周期长、三废多、原材料成本高和收率较低等缺点。本发明能有效解决已有生产工艺存在的一些弊端。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有制备方法所存在的问题，提出一种生产方法简单、主要原料成本低、综合收益效率高的制备头孢克肟侧链酸的方法。
本发明公开一种制备头孢克肟侧链酸的方法，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰甲氧亚氨基乙酸)，可工业化大规模制备的工艺。
本发明制备头孢克肟侧链酸方法，以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，该中间产物再经过亚硝化，烃化，环合，水解反应即制得头孢克肟侧链酸。
包括如下步骤和工艺条件：
(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中，在-40～20℃加入双乙烯酮，3～10h内通入氯气，在此温度范围内继续反应1～4h；反应体系控温在0～20℃，1～3h内加入叔丁醇，在50～120℃酯化反应2～8h得4-氯乙酰乙酸叔丁酯；有机溶剂与双乙烯酮的质量比为40～80:1；氯气与双乙烯酮摩尔比为0.9～1.1:1；叔丁醇与双乙烯酮摩尔比为0.9～1.0:1；
(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤(1)制备的4-氯乙酰乙酸叔丁酯，降温至-15～30℃，3～8h内加入肟化剂，升温至10～50℃反应1～6h，得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯；有机溶剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1～4:1；肟化剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～1.4:1；
(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤(2)制备的4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯和缚酸剂，降温至-10～30℃，1～3h内滴加氯乙酸甲酯，在此温度范围下继续反应2～10h，水洗，得4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液；有机溶剂与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1～2:1；氯乙酸甲酯与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1；
(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备：将步骤(3)制备的4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，加入硫脲和相转移催化剂，在0～50℃反应1～8h得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯；硫脲与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1；相转移催化剂与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比1～5‰；
(5)头孢克肟侧链酸的制备：在有机溶剂中加入步骤(4)制备的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯，在-10～10℃水解，调酸至PH＝2～3，得头孢克肟侧链酸。
所述步骤(1)的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷的一种或几种组成的混合溶剂。
所述步骤(2)的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种组成的混合溶剂体系。
所述步骤(2)的肟化剂是亚硝酸钠加硫酸、亚硝酸钠加盐酸、亚硝酸钠加醋酸、亚硝酸甲酯气体或亚硝酸乙酯气体。
所述步骤(3)的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷、乙腈中的一种或几种组成的混合溶剂体系。
所述步骤(4)的相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氟化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基醋酸铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基氟化铵、四丙基碘化铵、四丙基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四苄基三甲基氯化铵、丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基溴化磷、三苯基丁基溴化磷、聚乙二醇的一种或几种。
本发明采用了相转移催化技术，缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。
具体实施方式
下面列举几种本发明的非限定实施的具体实例：
实施例1：
(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备
在反应釜中加入300L四氯化碳，然后开启搅拌器，冷却至-30℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后维持反应温度不高于-20℃，6h内通入氯气7.15kg后停止通入，然后于10℃保温反应2h。保温反应完后，缓慢升温至10℃，向反应釜中滴加7.4kg无水叔丁醇，2h内加完，然后缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，回流4h，后终止反应。然后进行减压精馏，蒸馏出产品4-氯乙酰乙酸叔丁酯，得产品16.8kg。
(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
将4-氯乙酰乙酸叔丁酯转入反应釜中，加入30L乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比＝4:1)，冷却至-10℃，开动搅拌，然后缓慢通入亚硝酸乙酯气体(气体要通入到液面以下)：8.5kg，温度控制在-5kg以下，时间4h，通气完毕，除去冰浴。在20～25℃下保温反应2小时，然后通入氮气2小时，水洗、分液、蒸馏残留溶剂得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯：18kg。
(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
将4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯转入反应釜中，加入30L DMF和13kg无水碳酸钾，搅拌下于5℃，滴加氯乙酸甲酯10.5kg，2～2.5小时滴加完毕，控制温度不高于10℃，然后升温至20℃，于20～25℃反应6小时，反应完毕，加入自来水40kg，充分搅拌后分液除去水层，有机层转入下一反应釜。
(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备
在冰水浴冷却下，加入乙醇10L，并加入适量的四甲基氯化铵，再将硫脲7.2kg在1h内加入到反应液中，加料完毕，在15～20℃搅拌反应6h。抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼。
(5)头孢克肟侧链酸的制备
将固体加入到25L水和20L乙醇的混合液中，降温至5℃以下，缓慢滴加13kg30％的液碱，滴加完毕，保持10℃以下反应至固体完全溶解，加入0.5kg活性碳脱色1小时，过滤除去活性碳，将滤液转入洁净反应釜，在室温下缓慢调酸至pH2～3，将温至-10℃以下抽滤、干燥后得到类白色粉末状固体头孢克肟侧链酸21.44kg，熔点：165～172℃，收率82.77％(以双乙烯酮计)，含量大于98.0％。
实施例2：
(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备
在反应釜中加入500L二氯甲烷，然后开启搅拌器，冷却至-30℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度，不大于1000g/h，并且维持反应温度不高于-20℃，氯气通入7.15kg后停止通入，然后于10℃保温反应2h。然后缓慢向反应釜中滴加7.4kg无水叔丁醇，，2h内加完。在滴加无水叔丁醇的同时，向反应釜中通入氮气，然后缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，回流4h后终止反应。然后进行减压精馏，蒸馏出产品4-氯乙酰乙酸叔丁酯，得产品17kg。
(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
将4-氯乙酰乙酸叔丁酯转入反应釜中，加入30L乙醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比＝4:1)，冷却至-10℃，开动搅拌，然后缓慢通入亚硝酸乙酯气体(气体要通入到液面以下)：8.5kg，温度控制在-5kg以下，时间4h，通气完毕，除去冰浴。在20～25℃下保温反应2小时，然后通入氮气2小时，水洗、分液、蒸馏残留溶剂得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯：18kg。
(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
将4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯转入反应釜中，加入30L DMF和13kg无水碳酸钾，搅拌下于5℃，滴加氯乙酸甲酯10.5kg，2～2.5小时滴加完毕，控制温度不高于10℃，然后升温至20℃，于20～25℃反应6小时，反应完毕，加入自来水40kg，充分搅拌后分液除去水层，有机层转入下一反应釜。
(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备
在冰水浴冷却下，加入乙醇10L，并加入适量的苄基三甲基氯化铵，再将硫脲7.2kg在1h内加入到反应液中，加料完毕，在15～20℃搅拌反应6h。抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼。
(5)头孢克肟侧链酸的制备
然后将固体加入到25L和20L乙醇的混合液中，将温至5℃以下，缓慢滴加13kg30％的液碱，滴加完毕，保持10℃以下反应至固体完全溶解，加入0.5kg活性碳脱色1小时，过滤除去活性碳，将滤液转入洁净反应釜，在室温下缓慢调酸至pH2～3，将温至-10℃以下抽滤、干燥后得到类白色粉末状固体头孢克肟侧链酸21.8kg，熔点：165～172℃，收率84.17％(以双乙烯酮计)，含量大于98.0％。
实施例3：
(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备
在反应釜中加入200L二氯甲烷和苯100L，然后开启搅拌器，冷却至-25℃，再加入8.4kg双乙烯酮，打开通氯阀门，开始一定要缓慢通入，待平衡后保持通氯速度，不大于2000g/h，并且维持反应温度不高于-10℃，氯气通入7.15kg后停止通入，然后于0℃保温反应2h。然后缓慢向反应釜中滴加7.4kg无水叔丁醇，，2h内加完。在滴加无水叔丁醇的同时，缓慢提升反应温度，直到有回流产生为止，回流3h后终止反应。然后进行减压精馏，蒸馏出产品4-氯乙酰乙酸叔丁酯，得产品16.5kg。
(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
向反应釜中，加入80L乙醇和水的混合溶剂(体积比＝1:4)，加入亚硝酸钠8kg，搅拌溶解后，加入4-氯乙酰乙酸叔丁酯16.5kg，冷却至-5℃，然后缓慢滴加50％的硫酸25kg，温度控制在5℃以下，时间2h。然后在20～25℃下保温反应2小时，静止分液、蒸馏残留溶剂得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯：17.4kg。
(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备
将4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯转入反应釜中，加入30L DMF和13kg无水碳酸钾，搅拌下于5℃，滴加氯乙酸甲酯10.5kg，2～2.5小时滴加完毕，控制温度不高于10℃，然后升温至20℃，于20～25℃反应6小时，反应完毕，加入自来水40kg，充分搅拌后分液除去水层，有机层转入下一反应釜。
(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备
在冰水浴冷却下，加入乙醇10L，并加入适量的苄基三甲基氯化铵，在1h内加入硫脲7.2kg，加料完毕，在15～20℃搅拌反应6h。抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼。
(5)头孢克肟侧链酸的制备
将上步固体加入到25L和20L乙醇的混合液中，将温至5℃以下，缓慢滴加13kg30％的液碱，滴加完毕，保持10℃以下反应至固体完全溶解，加入0.5kg活性碳脱色1小时，过滤除去活性碳，将滤液转入洁净反应釜，在室温下缓慢调酸至pH2～3，将温至-10℃以下抽滤、干燥后得到类白色粉末状固体头孢克肟侧链酸21.4kg，熔点：165～172℃，收率82.63％(以双乙烯酮计)，含量大于98.0％。
Claims (7)
1.一种头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于以双乙烯酮为起始原料，经过氯化和酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，该中间产物再经过亚硝化、烃化、环合和水解反应即制得头孢克肟侧链酸。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)4-氯乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中，在-40～20℃加入双乙烯酮，3～10h内通入氯气，在此温度范围内继续反应1～4h，反应体系控温在0～20℃，1～3h内加入叔丁醇，在50～120℃酯化反应2～8h得4-氯乙酰乙酸叔丁酯，其中有机溶剂与双乙烯酮的质量比为40～80：1，氯气与双乙烯酮摩尔比为0.9～1.1:1，叔丁醇与双乙烯酮摩尔比为0.9～1.0：1；
(2)4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤(1)制备的4-氯乙酰乙酸叔丁酯，降温至-15～30℃，3～8h内加入肟化剂，升温至10～50℃反应1～6h，得4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯，其中有机溶剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1～4：1，肟化剂与4-氯乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～1.4：1；
(3)4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的制备：在有机溶剂中加入步骤(2)制备的4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯和缚酸剂，降温至-10～30℃，1～3h内滴加氯乙酸甲酯，在此温度范围下继续反应2～10h，水洗，得4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，其中有机溶剂与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1～2：1，氯乙酸甲酯与4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2：1；
(4)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的制备：将步骤(3)制备的4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯溶液，加入硫脲和相转移催化剂，在0～50℃反应1～8h得(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯，硫脲与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2：1，相转移催化剂与4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的质量比1～5‰；
(5)头孢克肟侧链酸的制备：在有机溶剂中加入步骤(4)制备的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯，在-10～10℃水解，调酸至PH＝2～3，得头孢克肟侧链酸。
3.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷的一种或几种组成的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种组成的混合溶剂体系。
5.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的肟化剂是亚硝酸钠加硫酸、亚硝酸钠加盐酸、亚硝酸钠加醋酸、亚硝酸甲酯气体或亚硝酸乙酯气体。
6.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、一氯代苯、多氯代苯、一氯代甲苯、多氯代甲苯、正己烷、环己烷、乙腈中的一种或几种组成的混合溶剂体系。
7.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氟化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氟化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基醋酸铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基氟化铵、四丙基碘化铵、四丙基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四苄基三甲基氯化铵、丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基醋酸铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苯基三甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦、乙基三苯基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基溴化磷、三苯基丁基溴化磷、聚乙二醇中的一种或几种。
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