CN106380467A - 头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 - Google Patents

头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 Download PDF

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孟令栋
王君伟
刘建国
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Abstract

本发明涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，是以乙酰乙酸叔丁酯作为起始原料，经肟化、烃化后得到2‑甲氧基甲酰甲氧基亚氨基‑3‑氧代丁酸叔丁酯，采用酰卤作为活化剂，2‑甲氧基甲酰甲氧基亚氨基‑3‑氧代丁酸叔丁酯经成环反应得到中间体(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，然后将该中间体进行酯化反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。本发明解决了目前工艺中存在的流程长、产品收率低、生产成本高、三废污染高的问题，采用酰基化合物作为活化剂，去掉了收率低、杂质多的卤代过程，缩短了工艺，简化了操作，同时降低了生产成本，减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。

Description

头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-巯基苯骈噻唑酯，即头孢克肟侧链酸活性酯是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料。头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，商品名为Cefspan，于1987年通过美国FDA批准，1998年在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过了头孢呋辛酯成为市场占有率居首位的口服头孢菌素。头孢克肟的特点是抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广、口服生物利用度高的优点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，且由于头孢克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但可用于成年人患者，而且小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物，从而为产品市场拓宽了渠道。
WO2006103686公开了将头孢克肟侧链酸(MICA Acid)、三乙胺和DM作为原料，与三苯基膦制备头孢克肟侧链酸活性酯的工艺，但该工艺因使用了三苯基膦，使其生产成本大幅增加，不利于应用于实际生产当中。
李雪玲、张平等在《河北化工》第30卷第4期发表了以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、醚化、水解、氯化等步骤，合成头孢克肟开环侧链酸，在醚化步骤中，以溴乙酸甲酯为原料，虽然成功提高了醚化反应的收率，但也产生了大量的废水、废气，不利于环保，同时存在氯化过程收率低、工艺流程长、能耗高的问题。
目前，头孢克肟侧链酸活性酯的生产都是以乙酰乙酸乙酯或者乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，工艺都要经过肟化、烃化、卤代、酸解、环合、酯化等工艺过程，存在工艺流程长、产品收率低、产生大量废水的问题，尤其卤代过程存在转化率低、产生杂质多、影响整体收率等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，解决了目前工艺中存在的工艺流程长、产品收率低、生产成本高、三废污染高的问题，具有工艺简洁、废水产生少、产品收率高的特点。
本发明所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，是以乙酰乙酸叔丁酯作为起始原料，经肟化、烃化后得到2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，采用酰卤作为活化剂，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯经成环反应得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，然后将该中间体进行酯化反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。
所述的肟化、烃化是先将乙酰乙酸叔丁酯加入到乙酸乙酯和酸的混合溶剂中，-10℃-10℃下滴加亚硝酸钠溶液，在5-35℃下保温反应2-5h，静置分层，保留有机相，有机相为合成的2-羟基亚氨基乙酰乙酸叔丁酯，再将有机相降温至-5-5℃，依次加入氯乙酸甲酯、相转移催化剂、无机碱，3-15℃下保温反应1-4h，然后加水搅拌，静置分层，保留有机相，蒸馏除去乙酸乙酯溶剂，得到液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。其中，优选的技术方案如下：
(1)酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；
(2)相转移催化剂四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、十六烷基皮定中的一种或多种。
所述的成环反应是向2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯中加入有机溶剂、硫氰酸盐，滴加酰卤后保温反应，反应结束后加入有机碱消除酰卤，使得反应体系变为弱碱性，降温后再加入苯胺进行反应，然后滴加有机碱以加快反应速率，逐渐有固体析出，反应得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基甲氧亚氨基乙酸。其中，优选的技术方案如下：
(1)有机溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；
(2)有机溶剂的体积为2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯质量的3-10倍；
(3)硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫氰酸铁中的任意一种；
(4)有机碱为三乙胺、DMF、DMAC、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的一种或多种。
(5)酰卤为乙酰氯、二氯乙酰氯、乙酰溴、溴乙酰溴、溴乙酰氯、苯甲酰氯、苯甲酰溴中的一种或多种。
(6)滴加酰卤时的滴加温度为-5-5℃；
(7)滴加酰卤后的反应温度为0-15℃，反应时间为1-2h；
(8)加入有机碱消除酰氯后溶液的pH值为7-9；
(9)降温温度为0-5℃；
(10)滴加有机碱进行反应时的反应温度为5-25℃，反应时间为1-2h。
所述的酯化反应是将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸进行降温，然后依次加入二硫化二苯骈噻唑、相转移催化剂，滴加亚磷酸三乙酯进行反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。其中，优选的技术方案如下：
(1)降温温度为5-10℃；
(2)滴加亚磷酸三乙酯进行反应时的反应温度为5-30℃，反应时间为1-2h。
(3)相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、十六烷基吡啶中的一种或多种。
本发明的有益效果如下：
本发明采用酰基化合物作为活化剂，去掉了收率低、杂质多的卤代过程，缩短了工艺，简化了操作，将原有工艺中的卤代、酸解、环合一步完成，总摩尔收率由原有工艺的54％提高到76％-78％，显著提高了收率，同时降低了生产成本，减少了三废污染，具有极高的工业应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法如下：
(1)环合：
乙酰乙酸叔丁酯经肟化、烃化后得到液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，然后向60g液体有机物中加入180mL甲苯、31.1g硫氰酸钾，-5-5℃下滴加1.3g乙酰氯，在5℃下保温反应1h，反应结束后加入1.5g DMF，溶液pH值为8.2，降温至0-5℃后加入34.5g苯胺，然后滴加3.1g三乙胺，逐渐有固体析出，5℃下反应2h，得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，中控检测到该步骤中液体有机物的摩尔转化率为85.5％；
(2)酯化：
将中间体降温至5-10℃，然后加入88.2g二硫化二苯骈噻唑、4.5g四甲基氯化铵，15℃下滴加亚磷酸三乙酯保温反应1h，得到97.5g头孢克肟侧链酸活性酯，中控检测到该步骤中中间体的摩尔转化率为90.5％。
以液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯计，总的摩尔转化率为77.4％。
实施例2
头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法如下：
(1)环合：
乙酰乙酸叔丁酯经肟化、烃化后得到液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，然后向120g液体有机物中加入1200mL乙腈、62.4g硫氰酸钠，-5-5℃下滴加9.3g二氯乙酰氯，在5℃下保温反应1h，反应结束后加入4.5g DMF，溶液pH值为8.0，降温至0-5℃后加入86.2g苯胺，然后滴加2.31g DMF，逐渐有固体析出，25℃下反应2h，得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，中控检测到该步骤中液体有机物的摩尔转化率为84.5％；
(2)酯化：
将中间体降温至5-10℃，然后加入176.4g二硫化二苯骈噻唑、9.0g四甲基硫酸氢铵，15℃下滴加亚磷酸三乙酯保温反应2h，得到187.2g头孢克肟侧链酸活性酯，中控检测到该步骤中中间体的摩尔转化率为90％。
以液体有机物 2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯计，总的摩尔转化率为76.1％。
实施例3
头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法如下：
(1)环合：
乙酰乙酸叔丁酯经肟化、烃化后得到液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，然后向160g液体有机物中加入960mL二氯甲烷、46.9g硫氰酸铵，-5-5℃下滴加12.8g溴乙酰氯，在5℃下保温反应2h，反应结束后加入3.5g DMF，溶液pH值为8.5，降温至0-5℃后加入77.5g苯胺，然后滴加3.6g DMAC，逐渐有固体析出，15℃下反应2h，，得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，中控检测到该步骤的摩尔转化率为85.5％；
(2)酯化：
将中间体降温至5-10℃，然后加入176.4g二硫化二苯骈噻唑、8.5g四乙基溴化铵，15℃下滴加亚磷酸三乙酯保温反应2h，得到187.2g头孢克肟侧链酸活性酯，中控检测到该步骤的摩尔转化率为90％。
以液体有机物2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯计，总的摩尔转化率为77％。

Claims (10)

1.一种头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，经肟化、烃化后得到2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，采用酰卤作为活化剂，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯经成环反应得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸，然后将该中间体进行酯化反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：成环反应是向2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯中加入有机溶剂、硫氰酸盐，滴加酰卤后保温反应，反应结束后加入有机碱消除酰卤，降温后再加入苯胺进行反应，同时滴加有机碱以加快反应速率，得到中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基甲氧亚氨基乙酸。
3.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：有机溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；有机溶剂的体积为2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯质量的3-10倍。
4.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：硫氰酸盐为硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫氰酸铁中的任意一种；有机碱为三乙胺、DMF、DMAC、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：酰卤为乙酰氯、二氯乙酰氯、乙酰溴、溴乙酰溴、溴乙酰氯、苯甲酰氯、苯甲酰溴中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：滴加酰卤后的反应温度为0-15℃，反应时间为1-2h；加入有机碱消除酰卤后溶液的pH值为7-9。
7.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：降温温度为0-5℃；加入苯胺进行反应时的反应温度为5-25℃，反应时间为1-2h。
8.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：酯化反应是将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧亚氨基乙酸进行降温，然后依次加入二硫化二苯骈噻唑、相转移催化剂，滴加亚磷酸三乙酯进行反应，得到头孢克肟侧链酸活性酯。
9.根据权利要求8所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：降温温度为5-10℃；滴加亚磷酸三乙酯进行反应时的反应温度为5-30℃，反应时间为1-2h。
10.根据权利要求8所述的头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基醋酸铵、四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、十六烷基吡啶中的一种或多种。
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