NO793688L - Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivaterInfo
- Publication number
- NO793688L NO793688L NO793688A NO793688A NO793688L NO 793688 L NO793688 L NO 793688L NO 793688 A NO793688 A NO 793688A NO 793688 A NO793688 A NO 793688A NO 793688 L NO793688 L NO 793688L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 21
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- ZLDXFXGJIXZGNR-DWVKKRMSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobutyl)oxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methylpyrazol-2-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CN1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC3(CCC3)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 ZLDXFXGJIXZGNR-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O Pyrazolium Chemical compound C1=CN[NH+]=C1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C(C)=O IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- BRKPVWIIOFNEBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-bromocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(Br)CCC1 BRKPVWIIOFNEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)C(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N (6r)-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CCS(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IBIAMWOECHJXKF-BGZQYGJUSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(2-methylpyrazol-2-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CN1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 IBIAMWOECHJXKF-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical group CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUMWJBTOTVTKN-BQMCHIRHSA-O C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(C[S@@]2=O)C[N+]=2N(C=CC=2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(C[S@@]2=O)C[N+]=2N(C=CC=2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 AXUMWJBTOTVTKN-BQMCHIRHSA-O 0.000 description 1
- MDPUQQGSGLWCRO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MDPUQQGSGLWCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100452236 Caenorhabditis elegans inf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000007575 Calluna vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SKVHPNQACYIQDC-BXKDBHETSA-N tert-butyl (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 SKVHPNQACYIQDC-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- CTNNHJMKRCKQBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-aminooxycyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(ON)CC1 CTNNHJMKRCKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av cephalosporinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører cephalosporin-forbindelser med verdifulle antibiotiske egenskaper..
Cephalosporin-forbindelsene„ifølge nærværende oppfinnelse be-nevnes "cepham" etter J, Amer. Chem. Soc. 1962/ 84_, 3400, og uttrykket "céphem" refererer seg til den basiske cepham-struktur med én dobbeltbinding. .Cephalosporin-antibitoka finnder utstrakt anvendelse ved behandlingen av sykdommer forårsaket av patogene bakterier i mennesker og dyr, og er spesielt anvendelige ved behandlingen av sykdommer forårsaket av bakterier som er resistente overfor andre antibiotika, slik som penicillin-forbindelser, og ved behandlingen av penicillin-sensitive pasienter. I mange tilfeller er det ønskelig å anvende et cephalosporin-antibiotikum som oppviser aktivitet mot både gram-positive og gram-negative mikroorganismer, og et betydelig forskningsarbeide har vært utført rettet på utviklingen av forskjellige typer av cephalosporin-antibiotika med bredt spektrum.
Således' beskrives i Søkerens britiske patent nr. 1.399.036 en ny klasse cephalosporin-antibiotika som inneholder en 73-(a-foretret oksyimino)-acylamido-gruppe, hvor oxyiminogruppen
har syn-konfigurasjon. Denne klasse av antibiotiske forbindelser er særpreget ved høy antibakteriell aktivitet overfor en rekke gram-positive og gram-negative organismer forenet med spesiell høy stabilitet overfor 3-laktamaser fremstilt av forskjellige gram-negative organismer.
Oppdagelsen av denne forbindelsesklasse har stimulert videre forskning på det samme område i forsøk på å finne forbindelser som har forbedrete egenskaper, f.eks. overfor spesielle klasser av organismer, spesielt gram-negative organismer.
F.eks. i Søkerens britiske patent nr. 1.496.757 beskrives cephalosporin-antibiotika som inneholder en 73-acylamidogruppe med formelen hvori R er en tienyl- eller furylgruppe; R A og R° ta kan variere sterkt og kan f .eks. være C-^_4 alkylgrupper eller sammen med . | karbonatomet til hvilket de er bunnet danne enC^_-jcykloalky- | lidengruppe, og m og n er hver 0 eller 1, slik at summen av m og n er 0 eller 1), idet forbindelsene er syn-isomerer eller
blandinger av. syn- og anti-isomerer med minst 90% av syn-isome-
ren. Cephalosporin-molekylets 3-stilling kan være usubstituert eller kan inneholde én av en lang rekke mulige substituenter. Disse forbindelser er blitt funnet å være i besiddelse av spesielt god aktivitet overfor gram-negative organismer.
Andre forbindelser med lignende struktur er blitt utviklet fra disse forbindelser i ytterligere forsøk på å finne antibiotika
med forbedret, bredspektret antibiotisk aktivitet og/eller høy aktivitet overfor gram-negative organismer. Slike utviklinger j har inkludert variasjoner ikke bare i 73-acylamidogruppen med formel (A), men også introduksjonen av spesielle grupper i
cephalosporinmolekylets 3-stilling.
Således beskriver syd-afrikansk patent nr. 78/1870 cephalosporin-forbindelser, hvori 7!3-acylamido sidekjeden er inter alia en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-efventuelt substituert alkoksyimino)-acetamidogruppe. I disse forbindelser kan substituenten i 3-stillingen velges fra en lang rekke organiske radikaler,'omfat-
-- — xx
tende inter alia en gruppe med formel -CH-,R , hvor R kan
være en rest av et nukleofil, idet beskrivelsen inneholder tallrike eksempler på slike nukleofile, inklusive nitrogen-nukleo-filer. Beskrivelsen inneholder også, blant tallrike andre eksempler, henvisninger til forbindelser i hvilke den foran-
nevnte eventuelt substituerte alkoksyiminogruppe er en karboksy-alkoksyimino- eller karboksycykloalkoksyiminogruppe. Syd-afri-kanske patent nr. 78/2168 angir grovt trukket opp sulfoksyd- • I
forbindelser tilsvarende sulfidene beskrevet i sistnevnte patent.
Belgisk patent nr. 836.813 beskriver cephalosporin-forbindelser, hvor gruppen Ri formel (A) kan erstattes med f.eks. 2-aminotiazol-4-yl og hvor oksyiminogruppen er en hydroksyimino- eller blokkert hydboksyiminogruppe. I slike forbindelser er cephalosporin-molekylets 3-stilling erstattes méd en metylgruppe som selv kan være eventuelt substituert med et stort antall rester av nukleofile forbindelser som er beskrevet i dette patent.
Eksempler på slike rester omfatter pyridin og substituert pyridin, kinolin->pikolin-og lutidingrupper. I denne beskrivelse tilskrives ikke slike forbindelser noen antibiotisk aktivitet men angis bare som melomprodukter for fremstillingen av.i denne beskrevne antibiotika.
Det er nå funnet at ved et hensiktsmessig valg av et lite antall spesielle grupper ved 73-stillingen i kombinasjon med
en N-alkylpyrazolmetylgruppe ved 3-stillingen kan forbindelser med spesielt god aktivitet (beskrevet mere detaljert nedenfor) overfor en lang rekke vanlig forekommende patogene organismer erholdes.
Nærværende oppfinnelse fremskaffer cephalosporin-antibiotika med den generelle formel:
ab hvor R og R , som kan være samme eller forskjellig, hver betegner en C1-4alkylgruppe, fortrinnsvis en rettkjedet alkylgruppe, dvs. en metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgrup-pe og spesielt en metyl- eller etylgruppe, eller sammen med karbonatomet, til hvilket de er bundet, danner.en C^_^ cykloalkylidengruppe, fortrinnsvis en C^.^cykloalkylidengruppe, og R"<*>" betegner en C^_^alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe) og ikke-giftige salter og .ikke-giftige metabolsk labile estere derav.Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er syn-isomerer. Den syn-isomere form defineres av konfigurasjonen av gruppen med hensyn til karboksamidogruppen.i nærværende beskrivelse angies syn-konfigurasjonen. strukturelt som
Det vil forståes at da forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse har evne til geometrisk isomerisme, kan noen blanding med den tilsvarende anti-isomer inntreffe.
Oppfinnelsen omfatter også innenfor sin ramme solvatene (spesielt hydratene ) åv forbindelsene med formel (I). Den omfatter også innenfor sin ramme salter av estere av forbindel-i ser med formel (I). , Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. når det gjelder 2-aminotiazolylgruppen) og det vil forståes at slike tautomere former, f.eks. 2-imino-tiazolinylformen, faller-innenfor oppfinnelsens ramme. Dess ten kan forbindelsene angitt foran med formel (I) også foreligge i alternative zwitterioniske former, f.eks. hvor 4-karboksylgruppen er protonert og den avsluttende karboksylgruppe i 7-sidekjeden er deprotonert. Slike zwitterioniske former og blandinger derav faller innenfor nærværende oppfinnelses ramme..
ab
Det vil også forståes at hår R og R i formel (I) betegner forskjellige C^_^alkylgrupper vil karbonatomet til hvilket de er bundne omfatte et asymmetrisenter. Slike forbindelser er diastereoisomerer og nærværende oppfinnelse omfatter individuelle diastereoisomerer av disse forbindelser såvel som blandinger derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser bredspektret antibiotisk aktivitet. Aktivitet overfor gram-negative organismer er uvanlig høy. Denne høye aktivitet gjelder mange (3-laktamase-produserende gram-negative stammer. Forbindelsene
er også i besiddelse av høy stabilitet overfor (3-laktamaser fremstilt av en rekke gram-positive og gram-negative organismer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt funnet å oppvise uvanlig høy aktivitet overfor stammer av Pseudomonas organis-. mer, f.eks. stammer av Pseudomonas aeruginosa såvel som høy aktivitet overfor forskjellige medlemmer av Enterobakteria (f.eks. stammer av Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus,mirabilis
og spesielt indol-positive Proteus-organismer slik som Proteus vulgaris og Proteus morganii) og stammer av Haemophilus influenzae.
De antibiotiske egenskaper for forbindelsene ifølge oppfin- faller ved sammenligning med de for aminoglykosidene, slik som amikacin eller gentamicin, meget gunstig ut. Spesielt gjelder dette deres aktivitet overfor stammer av forskjellige Pseudomonas organismer som ikke er mottagelige overfor mange eksi-sterende i handelen tilgjengelige antibiotiske forbindelser. Til forskjell fra aminoglykosidene oppviser cephalosporin-.antibiotika lav.toksisitet hos mennesker. Anvendelsen av aminoglykosider i human-terapi har tendens til å bli begrenset eller kompliseres av den relativt høye toksisitet for disse antibiotika. Cephalosporin-antibiotikane ifølge nærværende oppfinnelse er således i besiddelse av potensielt store fordeler sammen-. lignet med aminoglykosider.
Ikke-giftige saltderivater som kari dannes fra forbindelsene med den generelle formel (I) omfatter uorganiske basiske salter slik som alkalimetallsalter (eksempelvis natrium- og kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (eksempelvis kalsium-salter); aminosyresalter (f.eks. lysin- og argininsalter); organiske basiske salter (f.eks. prokain-, fenetylbenzylamin-, dibenzyletyléndiamin-, etanolamin-, dietanolamin- og N-metylglu-kosaminsalter). Andre ikke-giftige saltderivater omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, bromhydrogeri-r syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Saltene kan også foreligge i form av resina-ter dannet med f.eks. en polystyrenharpiks eller kryssbundet polystyrendivinylbenzen-^kopolymerharpiks inneholdende amino-eller kvaternære aminogrupper eller sulfonsyregrupper, eller med en harpiks som inneholder karboksylgrupper, f.eks. en poly-akrylsyreharpiks. Oppløselige basiske salter (f.eks. alkalimetallsalter slik som natriumsaltet) av forbindelser med formel" (I) kan anvendes i terapeutiske administreringer på grunn . av den hurtige fordeling av slike salter i kroppen etter administrering. Hovr imidlertid uoppløselige salter av forbindelser (I) er ønsket i en spesiell administrering, f.eks.
for anvendelse i- depot-preparater, kan slike salter dannes på vanlig måte, f.eks. med egnete organiske aminer.
Disse og andre saltderivater, slik som saltene med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyrer kan anvendes som mellomproduk-| ter ved fremstillingen og/eller rensingen av foreliggende forbindelser med formel (I), f.eks. ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
Ikke-giftige metabolsk labile esterderivater som kan dannes fra moderforbindelsen med formel (I) omfatter acyloksyalkyl-estere, f.eks. lavere-alkanoyloksy-metyl- eller -etylestere, slik som acetoksymetyl- eller-etyl- eller pivaloyloksymetyl-estere. Foruten de forannevnte esterderivater omfatter nærværende oppfinnelsen innen sin ramme forbindelser med formel (I) i form av andre fysiologisk aksepterbare ekvivalenter, dvs. fysiologisk aksepterbare forbindelser som, i likhet med de metabolsk labile estere, omdannes in vivo til den antibiotiske moderforbihdelse med formel (I).
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de for-a b
bindelser med formel (I), hvor R og R begge representerer metylgrupper eller sammen med karbonatomet til hvilket dé er bundet danner en cyklobutylidengruppe. Ytterligere foretrukne forbindelser er de med formel (I) , hvor R"*" betegner en metylgruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse omfatter (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-karboksy-prop-2-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazol-l-yl-metyl)ceph-3-em-4-karboksylat og (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em-4-karboksylat, og deres ikkergiftige salter og ikke giftige metabolsk labile estere.
Andre forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse omdatter f. eks. de hvor gruppene Ra, R^ og R''" er som følger:
De foran beskrevne forbindelser kan anvendes for behandling av en rekke sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr, slik som luftveisinfeksjoner og urinrørsinfek-sjoner.
Ifølge en ytterligere utførelsesform av nærværende oppfinnelse er det fremskaffet en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) som foran definert eller ikke-giftige salter eller ikke-giftige metabolsk labile estere derav, som
omfatter (A) acylering av en forbindelse med formelen
[hvor R er som foran definert, B er ^S eller —>0 (a- eller 3~)/ og den stiplete linje som forbinder 2-, 3- og 4-stillin-gene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em eller ceph-3-em forbindelse] ,. eller et syrea.ddis jonssalt (dannet med f.eks. en mineralsyre, siik som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre, slik som metan-sulfon- eller toluen-p-sulfonsyre) eller et N-silylderivat derav, eller en tilsvarende forbindelse som har en gruppe
2 ci 2 ci
med formelen -COOR i 4-stillingen, hvor R er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe f.eks. resten av en ester-dannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en ester^-dannehde fenol, silanol eller stannanol (og nevnte alkohol, f enol, silanol eller stannanol inneholder fortrinnsvis 1 til 20 karbonatomer) og som har et assosiert anion A<®>, slik som et halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller trifluor-acetation, med en syre med formelen
ci bo
hvor R og R er som foran definert, R betegner en karboksylblokkerende gruppe (f.eks. som beskrevet for R2a) og R<3>er en amino- eller beskyttet aminogruppe, eller et acylerende middel tilsvarende dertil; (B) omsette en forbindelse med formelen
1 a b 3 '
(hvor R , R , R , B og den stiplete linje er som foran defi-
4 4a
nertf R og R kan uavhengig betegne hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, og X er en erstatbar rest av et nukleo-, fil, f.eks. en acetoksy- eller dikloracetoksygruppe eller et.
halogenatom slik som klor, br6m eller jod) eller et salt derav med et alkylpyrazol med formelen
hvor R er som feran definert eller (<c>) omsetter en forbindelse med formelen '
(hvor R a , R b , R 3, B og den stiplete linje er som foran defi-4 4a
nert, og R og R i dette tilfelle begge er karboksylblokkerende grupper) , med et a,lkyleringsmiddel som tjener til å inn-føre R substituenten på pyrazolkjernen, hvoretter, hvis n£d-. vendig, og/eller ønsket, i hvert tilfelle enhver av de følgen-de reaksjoner, i en hvilken som helst egnet rekkefølge, utfø-res : i) omdannelse av en A2 -isomer til den ønskete <£> -isomer, ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er ) S- >0 for å danne en forbindelse hvor B er >S,
iii) omdannelse av en karboksylgruppe i et ikke-giftig salt
eller ikke-giftig metabolsk labil esterfunksjon, og iv) fjerning av enhver karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe.
'I
i
Ved den foran beskrevne fremgangsmåte (A) er utgangsmateria-let med formel (II) fortrinnsvis en ceph-3-em forbindelse..
Acyleringsmidler som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) omfatter syrehalogenider, spesielt syreklorider eller-bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller et salt derav med et haloge-neringsmiddél, f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid.
Hvor et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (II) anvendes behandles denne generelt med en base før omsetning med forbindelsen med formel (III) eller et acyleringsmiddel tilsvarende dertil .
Acyleringer som anvender syrehalogenider kan utføres i vandige og ikke-vandig^ reaksjonsmedia hensiktsmessig ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +30°C, og hvis ønsket i nærvær av et syrebindende middel. Egnete reaksjonsmedia omfatter vandige ketoner slik som vandig aceton, estere slik som etylacetat, halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, amider slik som dimetylacetamid, nitriler slik som acetonitril, eller blandinger av to eller flere slike oppløsningsmidler. Egnete syrebindende midler omfatter tertiære aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat), og oksiraner slik som lavere 1,2-alkylenoksyder (f.eks. etylenoksyd eller pro-pylenoksyd), som binder hydrogenhalogenidet frigitt ved acy-1eringsreaksjonen.
Syrer med formel (III) kan selv anvendes som acyleringsmidler ved fremstillingen av forbindelser med formel (I). Acyleringer som anvender syrer (III) utføres med fordel i nærvær av et kon-denseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, slik som N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-Y-dimetylaminopropyl-karbodiimid; en karbonylforbindelse, slik som karbonyldiimi-dazol, eller et. isoxazoliumsalt, slik som N-etyl-5-fenyliso-xazol.iumperklorat.. Acyleringen kan også utføres med andre amid-dannende derivater av syrer med formel (III) slik som f.eks. en aktivert.ester, et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat slik som et lavere alkylhalogenformat).
Blandete anhydrider kan også dannes med fosforbaserte syrer (f. eks. fosforsyre eller fosforsyrling), svovelsyre eller alifa-tiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. toluen-p-sulfonsyre).
En aktivert ester kan hensiktsmessig dannes in situ under f.eks. anvendelse av 1-hydroksybenzotriazol i nærvær av et kondense-rende middel, slik som anført foran. Alternativt kan den aktiverte ester fordannes.
Acyleringsreaksjoner som inkluderer de frie syrer eller deres . forannevnte amiddannende derivater utføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.
Hvis ønsket, kan de forannevnte acyleringsreaksjoner fordannes i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-dimetylaminopyridin.
Aminosyrene med formel (TII) og acyleringsmidler tilsvarende dertil kan hvis ønsket fremstilles og anvendes i form av deres
syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider hensiktsmessig anvendes som deres hydrokloridsalter og syrebromider som deres hydrobromidsalter.
Ved fremgangsmåte (B) foran kan alkylpyrazol med formel (V) erstattes med en lang rekke substituenter X fra cephalosporinet med formel (IV). I noen grad kommer den letthet med hvilken erstatningen finner sted av syren.HX's pKa, fra hvilken substituenten er avledet. Således har atomer eller grupper X av-ledet fra sterke syrer generelt en tendens til lettere å kunne erstattes enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Lettheten med hvilken de erstattes kan også i noen grad skyl-des identiteten av substituenten R"<*>" i forbindelsen med formel
'■ ■ . I
(V) .
Utbyttingen av' X i fremgangsmåte (B) kan hensiktsmessig utfø-res ved å holde reaktantene i oppløsning,eller suspensjon. Reaksjonen utføres med fordel under anvendelse av fra 1 til 30 mol, f.eks. 1 til 15 mol av forbindelsen med formel (V) i et egnet reaksjonsmedium. Alternativt kan forbindelsen (V) selv anvendes som et oppløsningsmiddel.
Nukleofi]e utbyttingsreaksjoner kan hensiktsmessig utføres
på slike.forbindelser med formel (IV), hvor substituenten X
er et halogenatom eller en acyloksygruppe, f.eks. slik som angitt nedenfor.
Acyloksygruppér
Forbindelser med formel (IV) , hvor X er en acetoksygruppe/er egnete utgangsmaterialer for anvendelse ved den .nukleofile ut-byttingsreaks jon med forbindelsen med formel (V). Alternative utgangsmaterialer i denne klasse omfatter forbindelser med formel (IV), hvori X er resten av en mettet eddiksyre, f.eks. kloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre.
Utbyttingsreaksjoner på forbindelser (IV), som har X substituenter av denne klasse, spesielt i det tilfelle hvor X er en acetoksygruppe, kan lettes ved nærværet i reaksjonsmediet av jodid-eller tiocyanationer.
Subsituenten X kan også avledes fra maursyre, en halogenmaur-syre slik som klormaursyre,. eller en karbaminsyre.
Når man anvender en forbindelse med formel (IV), hvor X betegner en acetoksy- eller substituert acetoksygruppe, er det van-ligvis ønskelig at gruppen R 4i formel (IV) skal være et hydrogenatom og at B skal betegne >S. I dette tilfelle utføres reaksjonen med fordel i et vandig medium.
Under vandige betingelser, holdes pH-verdien for reaksjonsopp-løsningen med fordel i området 6-8, hvis nødvendig ved til-setningen av en base. Basen er hensiktsmessig et alkalimetall7 eller jordalkalimetallhydroksyd eller -bikarbonåt, slik som
natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat.
Når forbindelser med formel (IV) anvendes, hvor X er en acetoksygruppe, utføres reaksjonen hensiktsmessig ved en temperatur på 30°C til 110°C, fortrinnsvis 50°C til 90°C.
Den foran beskrevne fremgangsmåte, som anvender forbindelser med formel (IV), hvor X er resten av en substituert eddiksyre, kan utføres som beskrevet i britisk patent nr. 1.241.657.
Halogener
Forbindelser med formel (IV) , hvor X er et klor-, brom- eller jod atom, kan også med held anvendes som utgangsmaterialer i den nukleofile utbyttingsreaksjon med forbindelsen med formel (V). Når forbindelser med formel (IV) anvendes i denne klasse, kan B betegne >S->0, og R kan betegne en karboksylblokkerende gruppe. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et ikke-vandig medium som fortrinnsvis omfatter et eller flere organiske opp-løsningsmidler, fortrinnsvis av polar natur, slik som etere,.f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, estere, f.eks. etylacetat, amider, f.eks. formamid eller N,N-dimetylformamid eller ketoner f.eks. aceton. Andre egnete organiske oppløsningsmidler er beskrevet mere detaljert i britisk patent nr. 1.326.531.
I det tilfelle hvor reaksjoner utføres på forbindelser med
4 4a
formel (IV), hvor R^ og R^a. er karboksylblokkerende grupper, vil produktet dannes som det tilsvarende halogenidsalt som^ hvis ønsket, kan utsettes for en eller flere ioneutbytterreak-sjoner for å erholde et salt med det ønskete anion.
Når forbindelse med formel (IV) anvendes, hvor X er et halogenatom som beskrevet foran, utføres reaksjonen hensiktsmessig ved en temperatur på -20° til +60°, fortrinnsvis 0 til +30°C.
Ved fremgangsmåte (C) foran, omsettes forbindelsen med formel (VI) med fordel med et alkyleringsmiddel med formelen R"^Y, hvor Y er et. avgående gruppe, slik som et halogenatom (f.eks. jod, klor eller brom) eller et hydrokarbylsulfonacf-(f.eks. mesylat | eller tosylat) gruppe, eller R 1 Y kan betegne et dialkylsulfat,! f.eks. dimetylsulfat. Jodmetan foretrekkes som metyleringsmid-del. Alkyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 0 til 60°C, jnest foretrukket 20 til 40°C. Hvor alkyleringsmidlet er flytende under reaksjohsbetingelsene, som i tilfellet jodmetan, kan dette selv tjene som et oppløs-ningsmiddel. Alternativt kan reaksjonen hensiktsmessig utføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, en lavere alkanol, f.eks. etanol, et lavere dialkylketon, f.eks. aceton, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller en ester, f.eks. etylacetat.
Forbindelsen med formel (VI) anvendt som utgangsmateriale ved fremgangsmåte (C) kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) (slik som definert foran) med pyrazol på analog måte til den nukleofile utbyttingsreaksjon beskrevet under fremgangsmåte (B) .
Reaksjonsproduktet kan separeres fra reaksjonsblandingen, som f.eks. kan inneholde uomsatte nukleofile og andre substanser, ved hjelp av en rekke fremgangsmåter inklusive omkrystallisa-sjon, ionoforese, kolonnekromatografi og anvendelse av ioneut-byttere (f.eks. ved kromatografi på ioneutbytterharpikser) eller makroretikulære harpikser.
Et A 2-cephalosporinesterderivat erholdt ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan omdannes til det tilsvarende A 3-derivat ved f.eks. behandling av ^ o-esteren med en base slik som pyridin eller trietylamin.
Et ceph-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes for å gi det tilsvarende ceph-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med en per-syre, f.eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre. Det resulterende sulfoksyd kan, hvis ønsket, deretter reduseres som beskrevet nedenfor for å gi det tilsvarende ceph-3-em sulfid.
Hvor en forbindelse erholdes, hvori B er >S->0 kan denne om dannes tildet tilsvarende sulfid ved f.eks. reduksjon av det tilsvarende acyloksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfellet av et acetoksysulfo-niumsalt, idet reduksjon'utføres f.eks. med natriumditionitt eller jodidion som i en oppløsning av kaliumjodid i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom -20° til +50°C.
Metabolsk labile esterderivater av forbindelsene ned formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (L) eller et salt eller beskyttet derivat derav med det egnete forestringsmiddel, slik som et acyloksymetylhalogenid (f.eks. jodid), hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller aceton, fulgt, hvis nødvendig, av fjerning av beskyttende grupper.
Basiske salter av forbindelsene med formel (I) kan dannes ved å omsette en syre med formel (I) med en egnet base. Således kan f.eks. natrium- eller kaliumsalter fremstilles under anvendelse av de respektive 2-etyl-heksanoat- eller hydrogenkar-bonatsalter. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved omsetning , av en forbindelse med formel (I) eller.et metabolsk labilt esterderivat derav med den egnete syre.
Hvor en forbindelse med formel (I) erholdes som en blanding av isomerer, kan syn-isomeren erholdes ved f.eks. konvensjo-nelle metoder, slik som krystallisasjon eller kromatog.rafi.
For anvendelse som utgangsmaterialer for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel (II) og syrehalogenider og-anhydrider tilsvarende dertil i deres syn-iso-mere form, eller i form av blandinger av syn-isomerene og de
tilsvarende anti-isomerer inneholdende minst 90% av. syn-isome-' rene.
Syrer med formel (III) (forutsatt av Ra og R<b>sammen med karbonatomet til hvilket de er bunnet ikke danner en cyklopropy-lidengruppe) kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel
(hvori R 3 er som foran definert og R 5 betegner en karboksylblokkerende gruppe) ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra,R<b>ogR<2>er som foran definert og T er halogen, slik som klor, brom eller jod; sulfat; eller sulfonat, slik som tosylat) fulgt av fjerning av den karboksylblokkerende gruppeR<5>...
Separasjon av isomerer kan utføres enten før eller etter slik foretring. Foretringsreaksjonen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, og utfø-res fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, ehcyklisk eter slik som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disubstituert amid slik som dimetylformamid. Under disse betingelser er konfigurasjonen far oksyiminogruppen i det vesentlige uforandret ved foretringsreaksjonen.
Reaksjonen skal utføres i nærvær av en base hvis et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (VII) anvendes. Basen skal anvendes i tilstrekkelig mengde for så hurtig å nøytralisere den.aktuelle syre.
Syrer med den generelle formel(III) kan også. fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formelen
3 5
hvor R og R er som foran definert,
med en forbindelse med formel
hvor R , R og.R er som foran definert,
fulgt av fjerning av den karboksylblokkerende gruppe R 5, og hvis nødvendig ved separering av syn- og anti-isomerer.
Den sistnevnte reaksjon er spesielt anvendelig ved fremstillingen av syrer med formel (III) , hvor Ra og R*3 sammen med karbonatomet til hvilket de er bunnet danner en cyklopropyliden-gruppe. I dette tilfelle kan de relevante forbindelser med formel (X) fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av syntesen beskrevet i belgisk patent nr. 866.422 for fremstillingen av t-butyl 1-amino-oksycyklopropankarboksylat.
Syrene med formel (III) kan omdannes til de tilsvarende syrehalogenider og-anhydrider og syreaddisjonssalter ved konven-sjonelle metoder for f.eks. som beskrevet foran.
Hvor X er et halogen- (dvs. klor, brom eller jod) atom i formel (IV), kan ceph-3-em utgangsforbindelser fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. ved halogenering av et 7(3-beskyttet amino-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreester 13-oksyd, fjerning av 7(3-beskyttelsesgruppen, acylering av den resulterende 7(3-acylaminoforbindelse for å danne denønskete 7|3-acylamidogruppe, f.eks. på analog måte til fremgangsmåte (A).foran,
fulgt av reduksjon av 13-oksydgruppen senere i sekvensen.
i
Dette er beskrevet i britisk patent nr. 1.326.531. De tilsvarende ceph-2-em forbindelser kan fremstilles ifølge metoden i nederlandsk patentansøkning nr. 6.902.013 f.eks. ved reaksjon av en 3-metylceph-2-em forbindelse med N-bromsuccinimid til å gi den tilsvarende 3-brommétylceph-2-em forbindelse.
Hvor X i formel (IV) er en acetoksygruppe, kan s.like utgangsmaterialer fremstilles f.eks. ved acylering av 7-aminocephalo-sporansyre, f.eks. på analog måte til fremgangsmåte (A) foran. Forbindelser med formel (IV), hvor X betegner andre acyloksy-grupper, kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende 3-hy-droksymetylforbindelser som kan fremstilles f.eks. ved hydrolyse av de egnete 3-acetoksymetylforbindelsér, f.eks., som beskrevet inter alia i britisk patent nr. 1.474.519 og nr. 1.531.212.
Forbindelser med formel (II) kan likeledes fremstilles på konvensjonell måte,- f.eks. ved nukleofil utbytting av en tilsvarende 3-acyloksymetyl- eller 3-halogenmetylforbindelse med et alkylpyrazol.
En ytterligere metode for fremstillingen av utgangsmaterialer med formel (II) omfatter deproteksjon av den tilsvarende 73-ami-noforbindelse på vanlig måte, f.eks. under anvendelse av PCl^.
Det skal bemerkes at forbindelser med formel (II) er nye og utgjør en ytterligere side ved nærværende oppfinnelse.
Det skal forståes at i noen av ovenfornevnte omdannelser kan det være nødvendig å beskytte eventuelle sensitive grupper i den aktuelle forbindelses molekyler for å unngå uønskete bireaksjoner-. F.eks. under enhver av reaksjonssekvensene som det er referert tii foran, kan det være nødvendig å beskytte NH2gruppen av aminotiazolylandelen, f.eks. ved tritylering, acylering (f.eks. kloracetylering), protonering eller annnen konvensjonell metode. Den beskyttende gruppe kan deretter fjernes på enhver konvensjonell måte, som ikke forårsaker nedbryt-ning av den ønskete forbindelse, f.eks. i tilfellet av en tri-tylgruppe under anvendelse av en eventuelt halogenert karbok- sylsyre slik som eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller under anvendelse av en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, hensiktsmessig i nærvær av et protisk oppløsningsmiddel slik som vann eller, i .tilfellet av en kloracetylgruppe, ved behandling med tiourea. Karboksylblokkerende grupper anvendt ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) eller ved fremstillingen av nød-vendige utgangsmaterialer er grupper ønsket som lett kan spal-tes av på et egnet trinn i reaksjonssekvensen, hensiktsmessig i det siste trinn. Det kan imidlertid være hensiktsmessig i noen tilfeller å anvende biologisk aksepterbare, metabolsk labile karboksylblokkerende.grupper, slik som åcyloksy-metyl- eller -etylgrupper (f.eks. acetoksy-metyl- eller -etyl- og pivaloyl-oksymetylgrupper) og beholde disse i det endelige produkt for å gi et biologisk aksépterbart esterderivat av forbindelsen med formel (I)'.
Egnete karboksylblokkerende grupper er velkjente på området,
og en liste av representative blokkerte karboksylgrupper er angitt i britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokkerte karboksylgrupper omfatter aryl-lavere-alkoksykarbonyl-grupper slik som p-metoksy—benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksy-karbonyl og difenylmetoksykarbonyl; t-butoksykarbonyl, og lavere halogenalkoksykarbonylgrupper slik som 2, 2, 2-^triklor-etoksykarbonyl. Karboksylblokkerende gruppe(r) kan deretter fjernes ifølge enhver egnet metode angitt i litteraturen. Såle-ders er f.eks. syre- eller basekatalysert hydrolyse anvendbar i mange tilfeller, samt enzymisk-katalysert hydrolyse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i.°C. "Petrol" betyr petroleter (kp. 40-60°). "Eter" refererer seg til dietyleter og "Calofort U" er en form for finfordelt kalsiumkarbonat. T.l.c. refererer seg til tynn-lagskromatografi. Protonmagnetisk resonansspektra ble bestemt på produktene ved 100 MHz. Integralene var i overensstemmelse med oppgavene; benevnelsene for koblingskonstantene, J, i Hz.,, ble ikke bestemt. De følgende forkortélser anvendes: s = singlett, d = dublett, dd = dobbelt dublett, m = multiplett og ABq = AB-kvartett.
Fremstilling 1
Etyl ( Z)- 2-( 2- amiirotiazol- 4- yl)- 2-( hydroksyimino) acetat
Til en orarørt og iskjølt oppløsning av etylacetoacetat (292 g)
i iseddiksyre (296 ml) ble tilsatt en oppløsning av natrium-nitritt (180 g) i vann (400 ml) ved en slik hastighet at reak-sjonstemperaturen ble holdt under 10°C. Omrøring og avkjøling ble fortsatt i ca. 30 min., da en oppløsning av kaliumklorid (160 g) i vann (800 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Den lavere, oljeaktige fase ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble kombinert med oljen, vasket suksessivt med vann og mettet • saltoppløsning, tørket og inndampet. Den gjenværende olje, som størknet ved henstand, ble vasket med petrol og tørkes i vakuum over.kaliumhydroksyd, og gir etyl (Z)-2-(hydroksyimino)-3-oksobutyrat (309 g).
En omrørt og iskjølt oppløsning av etyl (Z)-2-(hydroksyimino)-3-oksobutyrat (150 g) i diklormétan (400 ml) ble behandlet dråpe- . vis med sulfurylklorid (140 g). Den resulterende oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 3 dager, deretter inndampet. Resten ble oppløst i dietyleter, vasket med vann inntil vaskevæskene var nesten nøytrale, tørket og inndampet. Den gjenværende olje (177 g) ble oppløst i etanol (500 ml) og dimétyl-anilin (77 ml) og tiourea (42 g) ble tilsatt under omrøring. Etter 2 timer ble blandingen filtrert og resten vasket med etanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (73 g), smp. 188°
(spaltning).
Fremstilling 2
Etyl (Z)-2-hydroksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat, hydroklorid .Tritylklorid (16,75 g) ble tilsatt delvis i løpet av 2 timer til en omrørt" og avkjølt (-30°) oppløsning av produktet i Frem-'stilling 1 (12,91 g) og trietylamin (8,4 ml) i dimetylformamid (28 ml). Blandingen fikk oppvarme seg til 15° i løpet av 1 time>omrørt i ytterligere 2 timer og deretter delt mellom vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann (2 x 500 ml) og deretter rystet med IN saltsyre (500 ml). Bunnfallet ble samlet opp, vasket suksessivt med vann (100 ml), etylacetat (200 ml) og eter (200 ml) og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (16,4 g), smp. 184 - 186° (spaltning).
Fremstilling 3
Etyl (Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol- 4- yl) acetat
Kaliumkarbonat (34,6 g) og t-butyl 2-brom-2-metylpropionat (24,5 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning under nitrogen av produktet under Fremstilling 2 (49,4 g) i dimetylsulfoksyd (200 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble helt i vann (2 liter), omrørt i 10 minutter og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann og oppløst i etylacétat (600 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, 2N saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra petrol og gir tittelforbindelsen (34 g), smp. 123,5 - 125°.
Fremstilling 4 %
(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)^2-(2-tritylamino tiazol- 4- yl) eddiksyre Produktet under Fremstilling 3 (2 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og 2N natriumhydroksyd (3,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer og deretter konsentrert. Resten ble tatt opp i en blanding av vann (50 ml), 2N saltsyre (7 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra,<p>g den vandige fase ekstrahert med etylacetat. De organiske oppløsninger ble forenet, vasket suksessivt med vann og mettet saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av karbontetraklorid og petrol for å gi tittelforbindelsen (1 g), smp. 152-156° (spaltning).
Fremstilling 5
Etyl (Z) -2- (2-tritylaminotiazol-4-^yl) -2- (1-t-butoksy-karbonyl-cyklobut- l- oksyimino) acetat Produktet under Fremstilling 2 (55,8 g) ble omrørt under nitrogen i dimetylsulfoksyd (400 ml) med kaliumkarbonat (finmalt., 31,2 g) ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble t-butyl 1-bromcyklobutankarboksylat (29,2 g) tilsatt. Etter 8 timer ble ytterligere kaliumkarbonat (31,2 g) tilsatt. Mere kaliumkarbonat (6 x 16 g's porsjoner) ble tilsatt i løpet av de neste tre dager og ytterligere t-butyl 1-bromcyklobutankarboksylat (3,45 g) ble tilsatt etter 3 dager-.. Etter ialt 4 dager ble. blandingen helt i isvann (ca. 3 liter), og det faste stoff ble samlet
opp ved filtrering og vasket godt med vann og petrol. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat og oppløsningen vasket med salt-oppløsning (to ganger), tørket med magnesiumsulfat og inndampet til et skum. Dette skum ble oppløst i etylacetat-petrol (1:2)
og filtrert gjennom silikagel (500 g). Inndampning gir tittelforbindelsen (60 g) som et gult skum, \) , (CHBrn) 3400 (NH) og 1730 cm (ester).
Fremstilling 6
(Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol- 4- yl) eddiksyre
En blanding av produktet under Fremstilling 5 (3,2 g) og kaliumkarbonat (1,65 g) ble tilbakeløpsbehandlet i metanol (180 ml) og vann (20 ml) i 9 timer og blandingen ble kjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og resten delt mellom etylacetat og vann, til hvilken ble tilsatt 2N saltsyre (12,2 ml). Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase eks- . trahert med etylacetat. De forenete, organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket og inndampet for å
1%
gi tittel forbindelsen (2,3 g) : A ' maK, s • (e■ tanol 265 nm (E., i. cm243).
EKSEMPEL 1
a) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(Z)-2-(2-t-but-oksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd En oppløsning av produktet under Fremstilling 4 (0,526 g) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet suksessivt med 1-hydroksybenztriazolmonohydrat (0,141 g) og N,N1-dicykloheksyl-karbodiimid (0,198 g) i tetrahydrofuran (4 ml). Den utviklen-de suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved 23Q og deretter filtrert. En oppløsning av difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-amino-3-brommetylceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (0,427 g) i diklormetan (260 ml) ble behandlet ved 23° med forannevnte filtrat.
r
Oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved 20° - 2 5°, inndampet til tørrhet, deretter ble resten oppløst i diklormetan og vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og salt-oppløsning, deretter tørket og inndampet i vakuum til et skum (1,01 g).
Dette skum ble renset ved kromatografi på preparative silikaplater under anvendelse av toluen:etylacetat:eddiksyre = 190:50:2,5 som elueringsmiddel. Det rensete produkt ble isolert som et skum som ble oppløst i etylacetat (5 ml) og felte ut fra petrol (200 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,69 g) som et fargeløst pul-
x 1%
ver; Am=v(EtOH) 268 nm (E, 182) med en bøyning ved 242 hm i£iuciKs • x cm
'(E:0^ 230), V (Nujol) 3375 (NH) , 1805 (Ø-laktam) , 1730 X CIu IuclJCS -i
(C02R) og 1688 og 151.5 cm (CONH) .
b) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyl-prop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksydbromidsalt En blanding av produktet under trinn a) (0,95 g) og 1-metylpyrazol (1,3 g) ble omrørt i tetrahydrofuran (15 ml) ved 22°
i fravær av lys i 4 dager.
En annen del 1-metylpyrazol (0,4 g) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 5 dager. Oppløsningen ble inndampet til., tørrhet og resten ble behandlet med eter:etylacetat (20:1) og
ga tittelforbindelsen (0,91 g): r(DMSO-dg) 1,24 (s, Ph3CNH),
1,50 (m, pyrazolium 3-H) 1,68 (m, pyrazolium 5-H), 3,20 (s, tiazol-5-yl-proton), 4,83 (d, J 5 Hz, 6-H), 6,14 (s, NMe).
c) Difénylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyl-prop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido-3-(2-metyl-pyrazo lium- l- ylmetyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat, jodidsalt En kjølt (-10°) oppløsning av produktet under trinn b) (0,85 g)
i aceton (16 ml) ble behandlet med kaliumjodid (0,537 g) og om-rørt i 10 minutter.
En ytterligere andel kaliumjodid (0,537 g) ble tilsatt fulgt av acetylklorid (0,13 ml) og suspensjonen ble omrørt i 30 minutter ved -10° - -2°. Blandingen ble. helt i en oppløsning av natrium-j
I
metabisulfit (0,4 g) i vann (60 ral) og saltoppløsning (30 ml). Produktetble ekstrahert i diklormetan og de organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til et skum.
Reduksjonssekvensen under anvendelse av kaliumjodid og acetylklorid ble gjentatt to ganger for å gi tittelforbindelsen (0,57 g) som et skum; r(DMSO-dg) 0,90 (s, Ph3CNH) 1,4 8 (d, J 3Hz, pyrazolium 3-H), 1,58 (d, J 3Hz, pyrazolium 5-H), 3,27 (s, tiazol-5-yl proton). 4,74 (d, J 5Hz, 6-H), 6,16 (s, NMe) . d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em- 4- karboksylat Produktet fra trinn c) (0,5 g) i anisol (0,5 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) fikk henstå i 1 minutt og derpå ble blandingen inndampet i vakuum for å gi en olje som, ved behandling med eter, ga et pulver.
En suspensjon av dette pulver i anisol (0,5 ml) og trifluoreddiksyre. (10 ml) ble omrørt i. 15 minutter og filtrert gjennom en sintringsanordning. Filtratet ble inndampet i vakuum og ga en olje som ved rivning med eter ga et pulver (0,29 g).
Dette pulver (0,29 g) ble omrørt med vann (100 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) i 15 minutter, vasket med etylacetat og eter og frysetørket til å gi et faststoff som ble tørket i vakuum over fosforpentoksyd og ga tittelforbindelsen, assosiert med 2 mol trifluoreddiksyre (0,23 g); [a]<24>+ 6,6° (c 0,71, DMSO), ^ makSm (pH 6 fosfat) 226,5 nm (E?"3 299, £24.060) med A ved 253 nm
V 1 cm ; g. mt.
(E7° . 243, ""£19.550) og 295 nm (E^° 106, £ 8.530).
S- cm x cm
EKSEMPEL 2
a) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommety1-7-[(Z)-2-(1-t-butoksy-karbonylcyklobut-l-oksyimino)- 2-- (2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd. En omrørt oppløsning av produktet fra Fremstilling 6 (1,167 g)
i tetrahydrofuran (15 ml) ble behandlet suksessivt med 1-hy-droksybenztriazolhydrat (0,337 g) og N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid (0,945 g) i 30 minutter ved 22°.
I
tFiltrering ga en oppløsning av den aktiverte ester som ble tilsatt til en oppløsning av difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-amino-3-brommetylceph-3-em-4-karboksylat 1-oksyd (0,95 g) i diklormetan (550 ml). Oppløsningen ble omrørt i 16 timer og deretter inndampet til.tørrhet. En oppløsning av resten i diklormetan ble vasket suksessivt med vandig natriumbikarbonat, og saltoppløsning, og derpå tørket og inndampet til et skum { 2, 2 g) som ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (under anvendelse av toluemetylacetatreddiksyre = 40:10:1 for utvikling) for å gi tittelforbindelsen (1,4 g) méd A , (EtOH) 266 nm (e|% 192)
,& maks. 1 cm og en bøyning ved 242 ,5 nm (E^ X ° 224), V ITlciKS • (N-iujol) 3360 (NH), 1805 ((3-laktam) , 1730 (C02R) og 1689 og 1520 cm" (CONH) . b) Difénylmetyl (lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoksy-karbonyl-cyklobut-l-bksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd, bromids alt-En blanding av produktet i trinn a) (1,3 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med 1-metylpyrazol (2,6 g)y og blandingen ble omrørt i 8 dager ved 20° til 25°.
Oppløsningen ble inndampet til en olje, som etter behandling med eter ga et pulver. Dette pulver ble omrørt med etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,5 g) som et faststoff.
De organiske væsker' ble inndampet og omrørt med etylacetat: eter (1:1) for å gi et ytterligere utbytte av tittelforbindelsen (0,15 g) med t(DMS0-d<6>) 1,00 (s, Ph^CHNH), 1,30 (d, J 9Hz, CONH), 1,42 (m, pyrazolium 3-H), 1,62 (m, pyrazolium 5-H), 3,13 (s, tiazol 5-H), 3,91 (dd, J9 og 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H), 6,1-2 (s, NMe) .
c) Difénylmetyl (6R,7R)-7-f(Z)-2-(1-t-butoksykarbonyl-cyklo-but-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 2- metylpyrazolium- l- ylmetyl) ceph- 3- em- 4- karbpksylat, jodidsalt En kjølt (-10°) oppløsning av produktet fra trinn b) (0,600 g)
i N,N-dimetylformamid (4 ml) og aceton (10 ml) ble behandlet med kaliumjodid (0,415 g) og omrørt i 10 minutter. En ytterligere andel kaliumjodid (0,415 g) ble tilsatt fulgt av acetylklorid (0,12 ml) og suspensjonen ble omrørt ved -10° til 0° i j
30 minutter. Blandingen ble tilsatt dråpevis til en oppløsning
av natriummetabisulfitt (0,6 g) i vann (90 ml) for å gi et pulver som ble vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd for å gi et faststoff (0,58 g) .
Da produktet inneholdt uforandret sulfoksyd ble forannevnte fremgangsmåte nøyaktig gjentatt (bortsett fra at intet dimetylformamid ble anvendt) for å gi tittel forbindelsen (0,500 g) som et pulver; T(DMSO-dg) 1,25 (s, Ph3CNH), 1,55 (m, pyrazolium 3-H), 1,72 (m, pyrazolium 5-H), 3,15 (m, pyrazolium 4-H), 3,32 (s, tia-zo.l 5-H), 4,15 (dd, J9 og 5Hz, 7-H) , 4,79 (d, J5Hz, 6-H) , 6,23 (s, NMe). d) (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-d-karboksycyklo-but-l-oksy imino) acetamido]-3-(2-metyl-pyrazolium-l-ylmetyl)-ceph- 3- em- 4- karboksylat Produktet fra trinn c) (0,4 2 g) ble behandlet med anisol (0,4 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) og fikk henstå 1 minutt. Blandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble behandlet med eter for å gi et faststoff.
En suspensjon av dette faststoff i anisol (0,4 ml) og trifluoreddiksyre (6 ml) ble omrørt i 15 minutter og deretter filtrert gjennom en sintringsanordning og filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje.
Rivning av denne olje med eter ga en gummi, som ble omrørt i vann (40 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) i 15 minutter ved 35°. Oppløsningen ble konsentrert til ca. 20 ml og fortynnet med vann (30 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med eter (3 x 60 ml) og frysetørket til å gi tittelforbindelsen. (0,25 g),
•assosiert med ca. 2 mol trifluoreddiksyre som et faststoff,
A .... (pH 6 fosfat) 232 nm (eI% 269), 253 nm (E*% 239)
inf 1.. -19. 1 cm ' ■ 1 cm og 301 nm (E, 95); V , (Nujol) 3600 til 2500 (NH_<+>og 1 cm maks. , 3 H2) , 1792 ((3-laktam og 1730 til 1630 cm (meget bred, karbonyl-grupper).
EKSEMPEL 3
a) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-formanid- 3-(2-metyl-pyrazolium-1- ylraetyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromidsalt
En omrørt oppløsning av difénylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-formamidoceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (3,02 g) i N,N-dimetylformamid (5, ml) ble behandlet ved 22° med 1-metylpyrazol (2,96 g) i 23 timer. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til etylacetat:eter = 1:1 (100 ml) for å gi ét faststoff som ble vasket med etylacetat og eter. Produktet ble om-rørt med etylacetat i 1 time, filtrert fra, deretter vasket med eter for å gi tittelforbindelsen (3,2 g) som et faststoff med vmaks (Nujol) , 1798 (Ø-laktam) og 1728 cm"<1>(C02R),
r(DMSO-dg) 1,42 (d, J 2Hz, pyrazolium 3-H) , 1,60 (d,.J 2Hz, pyrazolium 5-H), 3,11 (t, J 2Hz, pyrazolium 4-H) og 3,83 (dd,
J 9 og 5Hz, 7-H).
b) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-amino-3-(2-metylpyråzolium-l-ylmetyl) céph- 3- em- 4- karboksylat, hydroklorid og bromidsalter
Én avkjølt (-5°) suspensjon av produktet fra trinn (a) (2,67
g) i metanol (20 ml) ble behandlet med fosforylklorid (1,28 ml). Etter omrøring ved 0° i 2 timer ble suspensjonen filtrert og
det faste stoff ble vasket med metanol for å gi;utgangsmateri-alet (1,8 g). De forenete metanolekstrakter ble tilsatt til eter (100 ml) for å gi en gummi som ble omrørt med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,61 g) som et faststoff A Uc. -jo . maKs.
(EtOH) 27-i 5 nm .(E_, i_ cm 135), ^ ms, Ks •(Nujol), 1805 (p-laktam) og 1730 cm" (C02R).
c) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksy-karbonyl-prop-2-oksyimino) -2-(2-tritylaminotiazol-4-y1)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em-4-karboksylat 1-oksyd, bromidsalt
Fosforpentaklorid (0,11 g) i tørr diklormetan (10 ml) ved 0° ble behandlet med produktet fra Fremstilling 4 (0,295 g) og opp-løsningen ble omrørt ved 0° i 30 minutter. Trietylamin (0,16 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 0° i 10 minutter. Forannevnte oppløsning ble deretter tilsatt dråpevis i løpet
av 5 minutter til en kraftig omrørt suspensjon av produktet i trinn (b) (0,303 g) i diklormetan (15 ml) ved 0°. Blandingen ble. rørt i 3 timer ved 0° til 15° og lagret over natten ved
-20°. Den resulterende oppløsning ble helt i etylacetat (100 ml)
I
og vann (100 ml) og saltopplsøning ble tilsatt for å disperge-re emulsjonen. Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning, deretter tørket og inndampet i vakuum til et skum som ved rivning med eter og etylacetat ga tittél-forbindelsen (0,36 g) som et pulver, A. (CHCIO 247 nm (E °
to j 1 cm 208), 262 nm (E * . 182) og 306 nm (E f* 57) , V (Nujol)
cm _, cm maks.
3380 (NH) og 1804 cm (p-laktam). Tittelforbindelsen kan, hvis ønsket, deprotekteres ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for å gi (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-,
(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl) ceph-3-em-4-karboksylat.
EKSEMPEL 4
a) t-butyl(6Ry7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbo-nylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-ceph- 3- em- 4- karboksylat
En omrørt oppløsning av produktet fra Fremstilling 4 (572 mg)
og t-butyl (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (328 mg) i dimetylformamid (10 ml) ble avkjølt til 0°, og 1-hydroksybenzotriazol (150 mg) ble tilsatt, fulgt av dicyklo-heksylkarbodiimid (225 mg). Blandingen.ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 5 timer og fikk henstå over natten. Blandingen ble filtrert, og det hvite faststoff vasket med litt eter. Filtratet og vaskevæskene ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, vasket suksessivt méd vann, 2N saltsyre, vann, natriumbi-karbonatoppløsning og mettet saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble eluert gjennom en silikakolonne med eter. Eluatet som inneholder produktet ble samlet opp og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (533 mg). En del ble pmkrystallisert fra di-isopropyleter, smp. 103 til 113° (spaltning); tQ]^ + 8,5° (c, 1,01 DMSO).
b) (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-karboksyprop- 2- oksyimino) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre
Trifluoreddiksyre (18 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn a) (2,4 g) i anisol (18 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og ekstrahert. Resten ble oppløst
I
i etylacetat og ekstrahert med mettet natriumbikarbonatoppløs-ning. pH for de vandige ekstrakter ble justert til 6, og opp-løsningen vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort til pH 1,5 under etylacetat, jnettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble oppløst i varm 50%'ig vandig maursyre (20 ml) og fikk henstå i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann
(50 ml), gjenfiltrert og lyofilisert'og ga tittelforbindelsen (920 mg), A mak (pH 6 puffer) 236 nm (E^%c 250), A±nf 255 nm
(E1% 235), 296 nm (E1% 103); [a]^°+ 20,0°^ (c, 1,0, DMSO).
1 296 1 D
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-pksyimino)acetamido]-3-(2-metyl<p>yrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em- 4- karboksylat, natriunsalt. En blanding av produktet fra trinn.b) (0,264 g), natriumhydro-genkarbonat (0,126 g), natriumjodid (0,9 g), N-metylpyrazpl (0,35 ml) og vann (0,2 ml) ble oppvarmet sammen ved 80° i 1 1/4 time. Den resulterende oppløsning fikk avkjøle seg, og den størknet. Vann (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet inntil
en oppløsning ble dannet. Denne avkjølteoppløsning ble tilsatt til omrørt aceton (100 ml). Bunnfallet fikk avsette-seg og den ovenstående oppløsning ble dekantert fra. Bunnfallet ble omrørt med frisk aceton og ble deretter filtrert fra og vasket med aceton og eter og tørket hurtig i vakuum for å gi,tittelforbindelsen (0,303 g) som.et faststoff; X(D20) 1,74 (m, pyrazolium 3-H og 5-H), 2,97 (s, tiazol 5-H), 3,16 (m, pyrazolium 4-H) og 4,10 (d, J 5Hz, 7-H). Papirkromatografi (under anvendelse av n-propa-nol:vann = 7:3 for utvikling) på pH 6 pufret papir indikerte at hovedkomponenten hadde den samme R^ (ca. 0,34) som den for en prøve av tittelforbindelsen fremstilt i eksempel 1.
EKSEMPEL 5
a) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-"2-oksyimino.) -2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido ] -3- (pyrazo3rl- yl) metylceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd
En oppløsning av produktet i eksempel la) (1,5 g) i N,N-dimetylformamid (7 ml) ble behandlet med pyrazol (0,2 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reak-j
,1 sjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200.ml) og den organiske oppløsning ble vasket suksessivt med 2N saltsyre (2 x 100 ml), vann (2 x 100 ml) og saltoppløsning (2 x 100 ml) og tørket og inndampet til et skum. En oppløsning av dette skum i diklormetan (20 ml) ble utsatt for preparativ tynnsjiktskromatografi på silikaplater under anvendelse av toluen:etylacetat:eddiksyre. = 20:40:1 som elueringsmiddel. Ekstraksjon av de egnete bånd ga tittelforbindelsen (0,739 g) som et faststoff ^naks (EtOH) 260 nm (E1% 205) med bøyninger ved 241 nm (E1% 247), i Jl cm<2>05) ~\ 9- - _l cm
266 nm (E<1%>201), 272,5 nm ( e]% 187) og 301 nm
, g. 1 cm 1 cm
(ET" m 59), "V . (Nujol) 1802 (3-laktam) og 1730 cm" (G=0,
■Lcm nidKS • estere) .
b) Difénylmetyl (IS,6R,7R)-2-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2- oksyimino)-2- (2-tritylamino-tiazol-4-yl)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium- l- ylmetyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat 1- oksyd, jodidsalt Produktet fra trinn a) (0,15 g) ble oppløst i metyljodid (4 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer fulgt av omrøring ved 35° i 6 dager i en forseglet flaske. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble revet med eter (10, ml) og produktet ble filtrert fra, tørket i vakuum og deretter omrørt med etylacetat (10 ml) i 1 time. Produktet ble filtrert fra og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (0,038 g) som et faststoff; r(DMS0-d6) 1,48 (d, J"2 Hz, pyrazolium 3-H) 1,66 (d, J 2 Hz, pyrazolium 5-H), 2,4 - 2,8 (m, fenylprotoner),
3,00 (s, CHPh2), 3,11 (s, tiazol 5-H), 3,00 - 3,2 (m, pyrazolium 4-H) og 3,6 - 4,0 (m, 7-H) .
Tittelforbindelsen kan deprotekteres hvis ønsket ved å følge fremgangsmåten beskrevet i. eksempel 1 for å gi (6R,7R)-7-[(Z)-2- . .(2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-karboksyprop-2-oksyimino) acetamido] - 3- (2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph 3-em-4-karboksylat.
De antibiotiske forbindelser ifølge nærværende oppfinnelse, kan formuleres for administrering på enhver hensiktsmessig måte, i analogi med andre antibiotika/ og oppfinnelsen omfatter derfor innenfor sin ramme farmasøytiske sammensetninger omfattende en antibiotisk forbindelse i overensstemmelse med oppfinnelsen j tilpasset for anvendelse i medisiner for mennesker og dyr. Slike sammensetninger kan presenteres for anvendelse på vanlig måte med hjelp av alle nødvendige farmasøytiske bærere eller eksipienter.
De antibitoske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for injeksjon og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, eller i multi-dose-beholdere hvis nødvendig med et tilsatt pre-serveringsmiddel. Sammensetningen kan ha slike former som sus-pensjoner, oppløsninger, eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde.midler slik som suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for sammenset-ning med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse..
Hvis ønsket kan slike pulverformuleringer inneholde en egnet ikke-toksisk base for å forbedre vannoppløseligheten for den aktive bestanddel og/eller for å sikre at når pulveret blandes med vann er pH for den resulterende vandige formulering fysiologisk akseptabel. Alternativt kan basen være tilstede i vannet med hvilket pulveret er sammensatt. Basen kan f.eks. være en uorganisk base slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat eller en organisk base slik som lysin eller lysinacetat.
De antibiotiske forbindelser kan også formuleres som supposito-rierinneholdende f.eks. vanlige suppositoriske baser slik som kakaosmør eller andre glycerider.
For medisinsk behandling av øyne og ører, kan preparatene formuleres som individuelle kapsler, i flytende eller halvfast form, eller som dråper.
Sammensetninger for veterinærmedisin kan f.eks. også formuleres som intrabrystkjertelpreparater i enten lenge-virkende eller hurtig-frigjorte baser.
i
. Sammensetningene kan inneholde fra 0,1% og oppover, f.eks. 0,1-
99% av det aktive materiale, avhengig av administreringsmåten. Når sammensetningene omfatter doseenheter, vil hver enhet for-trinnvis inneholde 50-1500 mg av den aktive bestanddel. Dosen' som anvendes for behandling.av voksne mennesker ligger fortrinnsvis innen området 2 50 - 6000 mg/dag, avhengig av admini-strasjonsveien og hyppigheten. F.eks. ved behandling av voksne mennesker vil 1000 - 3000 mg/dag administrert intravenøst eller intramuskulært normalt være tilstrekkelig. Ved behandling av Pseudo m.onas-inf eks joner kan høyere daglige doser vær*e nødven-dige.
De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administre-res i kombinasjon med andre terapeutiske midler, slik som antibiotika, f.eks. penicilliner eller andre cephalospdriner.
De følgende formuleringer illustrerer hvorledes forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammensettes til farmasøytiske blandinger.
A Formulering - For injeksjon
Formulering pr. flaske
(6R,7R-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksy-imino). acetamido] -3- (2-metyl-pyrazolium-l-ylmetyl) ceph-3-em-4-
Fremgangsmåte
Bland det sterile cephalosporin-atibiotikum med sterilt natriumkarbonat under aseptiske betingelser. Fyll aseptisk i glassflasker under et teppe av sterilt nitrogen. Lukk flaskene under anvendelse av gummiskiver eller plugger, holdti stilling av alu-miniumsforsegling, hvorved forhindres gassholdig utveksling eller inntrengning av mikroorganismer. Gjør opp produktet ved å oppløse i vann for injeksjoner eller annen egnet steril bærer kort før administreringen.
B Formulering - For injeksjon
Fyll sterilt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karbok-
! sycyklobut-l-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl) ceph-3-em-4-karboksylatmononatriumsalt i glassflasker, slik at hver flaske inneholder en mengde ekvivalent til 1,00 g av den antibiotiske syre. Utfør påfyllingen aseptisk under et teppe av sterilt nitrogen. Lukk flaskene under anvendelse av gummiskiver eller plugger, holdt i stilling av aluminiumforseg-. linger, hvorved hindres gassholdig utveksling eller inntrengning av mikroorganismer. Lag opp produktet ved å oppløse i'vann for injeksjoner eller annen egnet steril bærer kort før administrering.
Claims (6)
1 . Fremgangsmåte for fremstilling av cephalosporin-antibiotika med formelen
hvori Ra og R*5, som kan være samme eller forskjellig, hver representerer en C-^_4 alkylgruppe, eller sammen med karbona tornet til hvilket de er bundet danner en C3_-, cykloalkylidengruppe og R <1> representerer en C^_^ alkylgruppe,
eller ikke-toksiske salter- eller ikke-toksiske metabolsk labile estere derav, karakterisert ved at man (A) acylérer en forbindelse med formelen
hvori R1 er som foran definert, B er >S eller >S-»0 (a- eller 3~ ), og den stiplete linje som forbinder 2-, 3- og 4-stillin-gene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em- eller ceph-3-em-forbindelse,
eller et syreaddisjonssalt eller et N-silyLderivat derav, eller, en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formelen - COOR^ <a> ved 4-stillingen; hvor R" er et hydrogenatom eller karboksylblokkerende gruppe, og med et assosiert anion A ,' med en syre med formelen
hvori Ra og R b er som foran definert, R 2 representerer en karboksylblokkerende gruppe, og R <3> er en amino- eller beskyttet aminogruppe,
eller med et acylerend-e middel tilsvarende dertil;(B) omsetter en forbindelse med formel
ci b 3
hvor R , R , R , Bog den stiplete linje er som foran definert, 4 4a
R ogt R kan uavhengig betegne hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, og.X er en erstatbart rest av et nukleofil, eller salt derav med et alkylpyrazol med formelen hvor R er som foran definert, eller (C) omsetter en forbindelse med formelen
hvori Ra, R , R , B og den stiplete linje er som foran definert 4 4a
og R og R i dette tilfelle begge er karboksylblokkerende grupper,
med et alkyleringsmiddel som tjener til å innføre R <1> substituenten på pyrazolkjernen, hvoretter, hvis nødvendig og/eller ønsket i hvert tilfelle, enhver av de følgende reaksjoner i enhver hensiktsmessig rekkefølge utføres:
i) omdannelse av en A 2 -isomer til den ønskete ^ 3-isomer,
ii) reduksjon av en forbindelse, hvor B er)S-»0 for å danne en forbindelse hvor B er ) S,
iii) omdannelse av en karboksylgruppe til et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil estérfunksjon,
iv) fjerning av alle karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende grupper.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner en forbindelse med formel ab (I), hvor R og R hver betegner metyl- eller etylgrupper.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner en forbindelse med formel
ab
(I) i hvilken R og R sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en C^ _^ cykloalkylidengruppe.
4 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner en forbindelse med formel (I) i hvilken R1 betegner en metylgruppe.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl) ceph-3-em-4-karboksylat eller et ikke-toksisk salt derav.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)acetamido]-3-(2-metylpyrazolium-l-ylmetyl)ceph-3-em-4-karboksylat eller et ikke-toksisk salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7844597 | 1978-11-15 | ||
GB7844595 | 1978-11-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793688L true NO793688L (no) | 1980-05-19 |
Family
ID=26269583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793688A NO793688L (no) | 1978-11-15 | 1979-11-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4464368A (no) |
AT (1) | AT366387B (no) |
AU (1) | AU529825B2 (no) |
CA (1) | CA1136616A (no) |
CH (1) | CH647784A5 (no) |
DE (1) | DE2946038A1 (no) |
DK (1) | DK480679A (no) |
ES (3) | ES485938A1 (no) |
FI (1) | FI793566A (no) |
FR (1) | FR2441630A1 (no) |
IE (1) | IE49207B1 (no) |
IL (1) | IL58717A (no) |
LU (1) | LU81884A1 (no) |
NL (1) | NL7908318A (no) |
NO (1) | NO793688L (no) |
NZ (1) | NZ192127A (no) |
SE (1) | SE7909401L (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR78245B (no) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
DE3279470D1 (en) * | 1981-04-03 | 1989-04-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds |
DE3336757A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CN86107947A (zh) * | 1985-11-22 | 1987-05-27 | 藤沢药品工业株式会社 | 新的头孢烯化合物及其制备方法 |
US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
DE3787030T2 (de) * | 1986-04-14 | 1994-04-07 | Banyu Pharma Co Ltd | 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazol-cephalosporin-derivate und deren herstellung. |
GB8611823D0 (en) * | 1986-05-15 | 1986-06-25 | Ici Plc | Process |
CA1293719C (en) * | 1986-09-22 | 1991-12-31 | Takao Takaya | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
US5162520A (en) * | 1986-09-22 | 1992-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for cephem compounds |
US5624898A (en) * | 1989-12-05 | 1997-04-29 | Ramsey Foundation | Method for administering neurologic agents to the brain |
US6407061B1 (en) | 1989-12-05 | 2002-06-18 | Chiron Corporation | Method for administering insulin-like growth factor to the brain |
US10000510B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-06-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Salt forms of ceftolozane |
US10214543B2 (en) | 2014-12-30 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Synthesis of cephalosporin compounds |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
US4024137A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins |
US4091209A (en) * | 1971-05-14 | 1978-05-23 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl or naphthylacetamido)]cephalosporins having a 2-haloalkylcarbamoyloxymethyl group at the 3-position |
US4064346A (en) * | 1971-05-14 | 1977-12-20 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl-7β-(2-carboxy-methoxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
US4017515A (en) * | 1971-05-14 | 1977-04-12 | Glaxo Laboratories Limited | α-(Etherified oximino) carboxylic acids and acid chlorides |
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US4079178A (en) * | 1971-05-14 | 1978-03-14 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino) acylamido groups at the 7-position |
US4162360A (en) * | 1973-12-21 | 1979-07-24 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Carbamoyloxymethyl-7-substituted oximino acetamido cephalosporanic acid derivatives |
US4144392A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile |
GB1496757A (en) * | 1973-12-21 | 1978-01-05 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin derivatives |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
US4060686A (en) * | 1973-12-21 | 1977-11-29 | Janice Bradshaw | Cephalosporins having a 7-(carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
US4032950A (en) * | 1974-12-06 | 1977-06-28 | Hughes Aircraft Company | Liquid phase epitaxial process for growing semi-insulating gaas layers |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
IL61458A0 (en) * | 1979-12-07 | 1980-12-31 | Erba Farmitalia | N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
US4382932A (en) * | 1981-09-08 | 1983-05-10 | Eli Lilly And Company | Isoquinolinium substituted cephalosporins |
-
1979
- 1979-11-14 AT AT0727279A patent/AT366387B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 CA CA000339879A patent/CA1136616A/en not_active Expired
- 1979-11-14 NZ NZ192127A patent/NZ192127A/xx unknown
- 1979-11-14 DE DE19792946038 patent/DE2946038A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-14 LU LU81884A patent/LU81884A1/fr unknown
- 1979-11-14 FR FR7928103A patent/FR2441630A1/fr active Granted
- 1979-11-14 DK DK480679A patent/DK480679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-14 IL IL58717A patent/IL58717A/xx unknown
- 1979-11-14 AU AU52815/79A patent/AU529825B2/en not_active Ceased
- 1979-11-14 FI FI793566A patent/FI793566A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-14 CH CH10175/79A patent/CH647784A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 IE IE2186/79A patent/IE49207B1/en unknown
- 1979-11-14 ES ES485938A patent/ES485938A1/es not_active Expired
- 1979-11-14 ES ES485937A patent/ES485937A1/es not_active Expired
- 1979-11-14 NL NL7908318A patent/NL7908318A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-11-14 NO NO793688A patent/NO793688L/no unknown
- 1979-11-14 ES ES485939A patent/ES485939A1/es not_active Expired
- 1979-11-14 SE SE7909401A patent/SE7909401L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-07-23 US US06/285,966 patent/US4464368A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7908318A (nl) | 1980-05-19 |
FI793566A (fi) | 1980-05-16 |
US4464368A (en) | 1984-08-07 |
AT366387B (de) | 1982-04-13 |
ES485937A1 (es) | 1980-07-01 |
AU529825B2 (en) | 1983-06-23 |
ES485939A1 (es) | 1980-07-01 |
IE49207B1 (en) | 1985-08-21 |
FR2441630B1 (no) | 1983-06-03 |
ATA727279A (de) | 1981-08-15 |
IE792186L (en) | 1980-05-15 |
DE2946038A1 (de) | 1980-05-29 |
SE7909401L (sv) | 1980-05-16 |
IL58717A (en) | 1983-05-15 |
IL58717A0 (en) | 1980-02-29 |
CA1136616A (en) | 1982-11-30 |
ES485938A1 (es) | 1980-07-01 |
NZ192127A (en) | 1982-12-21 |
CH647784A5 (de) | 1985-02-15 |
AU5281579A (en) | 1980-05-22 |
FR2441630A1 (fr) | 1980-06-13 |
DK480679A (da) | 1980-05-16 |
LU81884A1 (fr) | 1980-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1127633A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
KR830000606B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
NO793688L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater | |
HU182960B (en) | Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity | |
NO744621L (no) | ||
CH644868A5 (de) | In 3- und 7-stellung substituierte cephemcarbonsaeure(ester). | |
CA1144920A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4427675A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CH649557A5 (de) | Cephalosporinantibiotika. | |
DE2943437A1 (de) | Cephalosporinverbindungen | |
GB2046261A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB2037281A (en) | 7-( alpha -(2-amino.4-thiazolyl)- alpha - hydroximino-acetamido)- cephalosporins | |
GB2036738A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
NO834304L (no) | Cephalosporinantibiotika | |
SE438508B (sv) | Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav | |
CA1129408A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
SE438859B (sv) | 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav | |
CH645906A5 (de) | Cephalosporinantibiotika. |