DE3787030T2

DE3787030T2 - 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazol-cephalosporin-derivate und deren herstellung.

Info

Publication number: DE3787030T2
Application number: DE87902727T
Authority: DE
Inventors: Akira Asai; Moriaki Ishikawa; Satoru Kuroyanagi; Ryuji Mitomo; Susumu Nakagawa; Fumio Nakano; Norikazu Otake; Yoshiharu Tanaka; Ryosuke Ushijima; Koji Yamada
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1986-04-14
Filing date: 1987-04-14
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2007-04-15
Also published as: DE3787030D1; WO1987006232A1; ATE92927T1; EP0346465A1; US5084453A; EP0346465A4; EP0346465B1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, antibakterielle Mittel, die sie als aktive Bestandteile enthalten und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.

HINTERGRUNDTECHNOLOGIE

Bisher wurde eine Anzahl von Verbindungen synthetisiert, die eine 2-substituierte Oxyiminoacetamidgruppe als eine Seitenkette in der Position 7 des Cephemkernes aufweisen. Es können zum Beispiel eine 2-substituierte 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-Oxyiminoacetamidgruppe, eine 2-substituierte 2-(2-Aminoxazol-4-yl)-Oxyiminoacetamidgruppe, eine 2-substituierte 2-(5-Amino-1,2,3,4-thiadiazol-3-yl)-Oxyiminoacetamidgruppe, eine 2-substituierte 2-(Furyl-2-yl)-Oxyiminoacetamidgruppe oder eine 2-substituierte Phenyl-2-substituierte Oxyiminoacetamidgruppe erwähnt werden. Als Publikationen, die solche Verbindungen offenbaren, können zum Beispiel die JP-OSen 52083/1975 (DE 22 23 375), 102293/1979 (DE 27 02 501), 116492/1977 (DE 27 13 272), 137988/1978 (DE 28 10 922), 154786/1979 (DE 29 21 316), 157596/1979 (EP 5830), 154980/1980 (GB 2051788), 86187/1981 (EP 29 557), 59895/1982 (FR 2 488 258), 99592/1982 (DE 31 37 854), 158769/1982 (GB 2 094 794), 192394/1982 (EP 64 740), 8087/1983 (Chem. Abstr. 99: 53466g) und 174387/1983 (DE 33 07 550) und "The Chemical Society of Japan", Band 5, Seiten 785-805 (1981) erwähnt werden. Es wird offenbart, daß solche Verbindungen antibakterielle Aktivitäten gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien zeigen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, somit nahelegend, daß sie ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und ein breites antibakterielles Spektrum haben.
Zusätzlich zu den obigen Veröffentlichungen können als die vorliegende Erfindung betreffender Stand der Technik die JP-OSen 9296/1979 (DE 27 16 207), 162592/1983 (DE 32 07 840), 108792/1984 (EP 112 164), 130294/1984 (DE 32 47 614), 34972/1985 (DE 33 16 798), 67483/1985 (Chem. Abstr. 103: 178106x), 97982/1985 (DE 33 36 757), EP-A- 55465 und EP-A-25939 erwähnt werden. In den Ansprüchen dieser Veröffentlichungen werden als Substituenten der 2-substituierten 2-(2-Aminodiazol-4-yl)-Oxyiminoacetamidgruppe in der Position 7 des Cephemkernes eine Anzahl von Substituenten erwähnt, die eine Alkylgruppe und eine Alkenylgruppe einschließen. Die Beschreibung der Alkenylgruppe ist allgemein, sie bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann oder eine unsubstituierte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe. Die Alkenylgruppe, die durch die spezifische Offenbarung und die Beispiele in den Beschreibungen nahegelegt wird, ist jedoch eine unsubstituierte Alkenylgruppe, wie eine Vinylgruppe oder eine Allylgruppe. Als durch eine Carboxylgruppe substituierte Alkenylgruppe gibt es nur eine 1-Carboxylatallylgruppe, und es gibt keine Offenbarung oder keinen Vorschlag betreffend die 1-Carboxy-1-vinylgruppe in den obigen Druckschriften des Standes der Technik. Hinsichtlich des Standes der Technik bezüglich Zwischenprodukten ist eine Anzahl von 2-substituierten Oxyiminoessigsäurederivaten als die Acylseitenkettensäure in der Position 7 des Cephemkernes synthetisiert worden. Als eine solche Acylseitenkettensäure kann zum Beispiel eine 2-substituierte 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-Oxyiminoessigsäure, eine 2- substituierte 2-(Thiazol-4-yl)-Oxyiminoessigsäure, eine 2-substituierte 2-(2-Aminooxazol-4-yl)-Oxyiminoessigsäure, eine 2-substituierte 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-Oxyiminoessigsäure, eine 2-substituierte 2-(Furyl- 2-yl)-Oxyiminoessigsäure oder eine 2-substituierte 2-(substituierte Phenyl)-Oxyiminoessigsäure erwähnt wer den. Als Publikationen, die solche 2-substituierten Oxyiminoessigsäureverbindungen beschreiben, können zum Beispiel das "Journal of the Japanese Chemical Society", Seiten 785-804 (1981), das "J. Antibiotics", Band 34, Seiten 1447-1455 (1981), dito Band 35, Seiten 712-720 (1982), dito Band 36, Seiten 1205-1210 (1983), dito Band 37, Seiten 532-571 (1984) und dito Band 39, Seiten 111- 127 und Seiten 404-414 (1986) erwähnt werden. Als die Substituenten solcher substituierten Oxyiminogruppen sind zum Beispiel niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Aralkyl- und Arylgruppen, die ein oder mehrere Substituenten haben können, wie eine Hydroxyl-, eine Carboxyl-, eine Carbamoyl-, eine Aminogruppen, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe und eine Arylgruppe, allgemein bekannt.
Weiter ist ein 2-(1-Vinyloxyimino)essigsäurederivat, das eine Vinylgruppe als einen Substituenten der substituierten Oxyiminogruppe aufweist, in der JP-OS 22392/1979 beschrieben (entsprechend DE-OS 28 31 332; Chem. Abstr., 90-168630n), und es wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert:
In den Formeln ist X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom und alk ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Diese Veröffentlichung offenbart nur das 2-(1- Vinyloxyimino)essigsäurederivat, und es wird keine Synthese für oder ein Hinweis auf ein 2-(1-Carboxy-1-vinyloxyimino)essigsäurederivat der vorliegenden Erfindung gegeben.
β-Lactam-Antibiotika zeigen selektive Toxizität nur gegen Bakterien, und sie ergeben keine beträchtlichen Wirkungen gegen Tierzellen, und sie wurden im weiten Rahmen zur Behandlung von durch Bakterien verursachte infektiöse Krankheiten als Antibiotika ohne beträchtliche Nebenwirkungen eingesetzt. Sie sind somit sehr brauchbare Arzneimittel. In den vergangenen Jahren nimmt jedoch die Häufigkeit resistenter grampositiver Bakterien und resistenter, Glukose nicht vergärender gramnegativer Stäbchen als verursachende Organismen zu. Es ist daher erwünscht, die Aktivitäten von Antibiotika gegen solche Bakterien zu verstärken.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephalosporinderivate mit ausgezeichneten antibakteriellen Aktivitäten zu schaffen. Es wurden verschiedene Cephalosporinderivate synthetisiert, die eine 2-substituierte Oxyiminoacetamidgruppe in der Position 7 des Cephemkernes aufweisen. Es gibt jedoch hinsichtlich einer Verbindung mit einer 1-Carboxy-1-vinyloxyiminogruppe als einer solchen substituierten Oxyiminogruppe keine Offenbarung in Patentbeschreibungen, geschweige denn von seiner Synthese.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamidgruppe in der Position 7 des Cephemkernes ist eine neue Verbindung, die in der Literatur nicht offenbart ist. Die vorliegender Erfinder haben festgestellt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung starke antibakterielle Wirkungen gegen empfindliche oder resistente gramnegative Bakterien und grampositive Bakterien aufweist und eine ausgezeichnete Stabilität gegen β-Lactamase hat. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.
Die vorliegenden Erfinder haben intensive Untersuchungen ausgeführt, um 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1- Carboxy-1-vinyloxyimino)essigsäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln. Als Ergebnis wurde gefunden, daß es bei der Umsetzung des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäurederivats der Formel VI mit O-(1- Carboxy-1-vinyl)hydroxylaminderivat der Formel V und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe, möglich ist, die Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel III in guter Ausbeute zu erhalten. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung schafft eine Verbindung der Formel:
worin R ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder eine negative Ladung ist und Q ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist, oder ein nicht toxisches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbarer nicht toxischen Ester davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein antibakterielles Mittel, das sie als einen aktiven Bestandteil umfaßt.
Weiter schafft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel III, die ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist:
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist, und jedes von R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, oder ein Salz davon und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Im folgenden werden die Symbole und Begriffe, die in der vorliegenden Beschreibung benutzt werden, erklärt.
Die niedere Alkylgruppe ist eine geradkettige, verzweigte oder cyclische niedere Alkylgruppe.
Die geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezifisch können eine Methyl-, eine Ethyl-, eine n- Propyl-, eine Isopropyl-, eine n-Butyl-, eine Isobutyl-, eine sec-Butyl-, eine tert-Butyl-, eine n-Pentyl- oder eine n-Hexylgruppe erwähnt werden. Eine Methyl-, eine Ethyl-, eine n-Propyl- oder eine Isopropylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die cyclische niedere Alkylgruppe ist eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezifisch können eine Cyclopropyl-, eine Cyclobutyl-, eine Cyclopentyl- oder eine Cyclohexylgruppe erwähnt werden. Eine Cyclopropyl-, eine Cyclobutyl- oder eine Cyclopentylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die niedere Alkenylgruppe ist eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezifisch kann eine Vinyl-, eine Allyl-, eine Isopropenyl-, eine 1,1-Dimethylallyl-, eine 2-Butenyl- oder eine 3-Butenylgruppe erwähnt werden.
Die niedere Alkinylgruppe ist eine Alkinylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Spezifisch kann eine Ethinylgruppe oder eine 2-Propinylgruppe erwähnt werden.
Die niedere Alkoxygruppe ist eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezifisch können eine Methoxy-, eine Ethoxy-, eine Propoxy-, eine Isopropoxy-, eine Butoxy- oder eine Isobutoxygruppe erwähnt werden. Eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Als die Alkanoyloxygruppe kann zum Beispiel eine Acetoxy-, eine Propionyloxy- oder eine Butyryloxygruppe erwähnt werden. Eine Acetoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die niedere Alkoxycarbonylgruppe ist eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Spezifisch kann es eine Methoxycarbonyl-, eine Ethoxycarbonyl-, eine Propoxycarbonyl-, eine Isopropoxycarbonyl-, eine Butoxycarbonyl- oder eine Isobutoxycarbonylgruppe sein. Eine Methoxycarbonylgruppe oder ein Ethoxycarbonylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe repräsentiert eine Aminogruppe sowie eine Aminogruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel eine Alkylaminogruppe, wie eine Methylamino-, eine Ethylamino-, eine Dimethylamino-, oder eine N-Ethylmethylaminogruppe, eine Formylaminogruppe oder eine Alkanoylaminogruppe, wie eine Acetylamino-, eine Propionylamino- oder eine Butyrylaminogruppe. Eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Formylaminogruppe oder eine Acetylaminogruppe ist besonders bevorzugt.
Die substituierte Iminogruppe repräsentiert eine Hydroxyiminogruppe, eine Iminogruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zum Beispiel eine Alkoxyiminogruppe, wie eine Methoxyimino-, eine Ethoxyimino-, eine Propoxyimino- oder eine Carboxymethoxyiminogruppe. Eine Hydroxyiminogruppe, eine Methoxyiminogruppe oder eine Carboxymethoxyiminogruppe ist besonders bevorzugt.
Die Fluoralkylgruppe repräsentiert eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Fluormethyl-, eine Trifluormethyl- oder eine 2-Fluorethylgruppe. Eine Trifluormethylgruppe oder eine 2-Fluorethylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die Arylgruppe repräsentiert eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe. Eine Phenylgruppe ist besonders bevorzugt.
Als die heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist, können zum Beispiel eine Thienyl-, eine Furyl-, eine Imidazolyl-, eine Pyrazolyl-, eine Thiazolyl-, eine Isothiazolyl-, eine Oxazolyl-, eine Isooxazolyl-, eine Triazolyl-, eine Thiadiazolyl-, eine Oxadiazolyl-, eine Tetrazolyl-, ein Pyridyl-, eine Pyrazinyl-, eine Pyridazinyl- oder eine Triazinylgruppe erwähnt werden. Eine Oxazolyl-, eine Thiazolyl-, eine Oxadiazolyl-, eine Thiadiazolyl- oder eine Tetrazolylgruppe ist besonders bevorzugt.
Das Halogenatom ist ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom.
Die substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniumgruppe ist eine quartäre Ammoniumgruppe, die als Substituent an der Position 3 des Cephemkernes bekannt war. Bevorzugt ist eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniumgruppe der Formel:
worin jedes von Ra, Rb und Rc, die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine niedere Alkinylgruppe ist oder zwei oder drei von Ra, Rb und Rc miteinander verbunden oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische, polycyclische oder vernetzte polycyclische Gruppe bilden, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, worin jede der genannten niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, monocyclischen, polycyclischen und vernetzten polycyclischen Gruppen substituiert sein kann durch ein oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxyl-, einer niederen Alkoxy-, einer Formyloxy-, einer Alkanoyloxy-, einer Carbamoyloxy-, einer Hydroxyniederalkyl-, einer Sulfoniederalkyl-, einer Carboxyniederalkyl-, einer Carbamoylniederalkyl-, einer Carboxyl-, einer niederen Alkoxycarbonyl-, einer Carbamoyl-, einer Cyan-, einer Sulfo-, einer Sulfamoyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Arylgruppe und einer 5- oder 6-gliederigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, vorausgesetzt, daß jede der Aral- und aromatischen heterocyclischen Gruppen ein oder mehrere Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkyl-, einer niederen Alkenyl-, einer niederen Alkinyl-, einer Fluoralkyl-, einer niederen Alkoxy-, einer Alkanoyloxy-, einer Carbamoyloxy-, einer Carboxyl-, einer niederen Alkoxycarbonyl-, einer Carbamoyl-, einer Cyan-, einer Sulfo-, einer Sulfamoyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Amino-, einer substituierten Oxyiminogruppe und einem Halogenatom.
Die gesättigte oder ungesättigte, monocyclische, polycyclische oder vernetzte polycyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, die durch zwei oder drei von Ra, Rb und Rc zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet ist, schließt zum Beispiel eine Azetidinio-, eine Pyrrolidinio-, eine Piperidinio-, eine 3-Oxopiperidinio-, eine 4-Oxopiperidinio-, eine 1,2,3,6- Tetrahydropyridinio-, eine Hexamethyleniminio-, eine Morpholinio-, eine Thiomorpholinio-, eine 3-Oxomorpholinio-, eine Piperazinio-, eine Homopiperazinio-, eine 3-Oxopiperazinio-, eine Isoindolinio-, eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinio-, eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepinio-, eine 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinio-, eine Imidazolinio-, eine Pyrimidinio-, eine Oxazolinio-, eine Pyridazinio-, eine Thiazolinio-, eine Pyridinio-, eine Chinolinio-, eine Isochinolinio-, eine 1-H-Imidazo[4,5-b]pyridinio-, eine Thiazolo[4,5-b]pyridinio-, eine Oxazo[4,5-b]pyridinio-, eine 1H-2-Methylimidazo[4,5-b]pyridinio-, eine 3-Methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinio-, eine 1-Methyl- 1H-imidazo[4,5-c]pyridinio-, eine 5-Aminoisochinolinio-, eine 5-Hydroxyisochinolinio-, eine 6-Acetoxyisochinolinio-, eine 5,6-Diacetoxyisoindolinio-, eine 5,6-Dihydroxyisoindolinio-, eine 4-Carboxypyridinio-, eine 4-Sulfopyridinio-, eine 4-Carbamoylpyridinio-, eine 4-(Oxazol-2- yl)pyridinio-, eine 4-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)pyridinio-, eine 2,3-Cyclopentenopyridinio-, eine 3,4-Cyclopentenopyridinio-, eine 3,4-Cyclohexenopyridinio-, eine 3-Aminopyridinio-, eine 4-(2-Carboxyethyl)pyridinio-, eine 4-Sulfomethylpyridinio-, eine 4-(2-Sulfoethyl)pyridinio-, eine 3-Formamidopyridinio-, eine 3-Acetamidopyridinio-, eine 2-Hydroxymethylpyridinio-, eine Dihydrofuranopyridinio-, eine 3-Hydroxymethylpyridinio-, eine 4-Hydroxymethylpyridinio-, eine 4-(2-Hydroxyethyl)pyridinio-, eine 3-Carboxypyridinio-, eine 4-Carboxypyridinio-, eine 3-Carboxymethylpyridinio-, eine 3-(2-Carboxyethyl)pyridinio-, eine 3-Carbamoylpyridinio-, eine 3-Carbamoylmethylpyridinio-, eine 3-(2-Carbamoylethyl) pyridinio-, eine 4-(2-Carbamoylethyl)pyridinio-, eine 3-Fluorpyridinio-, eine 4-Fluorpyridinio-, eine 3-Chlorpyridinio-, eine 4-Chlorpyridinio-, eine 3-Brompyridinio-, eine 4-Brompyridinio-, eine 3-Trifluormethylpyridinio-, eine 4-Trifluormethylpyridinio-, eine 4-(2-Fluorethyl)pyridinio-, eine Sulfamoylpyridinio-, eine 1-Azoniabicyclo[2.2.1]pentan-1-yl-, eine 1-Azoniabicyclo[3.3.1]nonan-1-yl-, eine Chinuclidinio- und eine 2-Dehydrochinuclidiniogruppe ein.
Die substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, schließt zum Beispiel eine substituierte oder unsubstituierte Thienylthio-, Furylthio-, Imidazolylthio-, Pyrazolylthio-, Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Oxazo- Iylthio-, Isooxazolylthio-, Triazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Tetrazolylthio-, Pyridylthio-, Pyrazinylthio-, Pyridazinylthio- und Triazinylthiogruppe ein. Der Substituent der heterocyclischen Thiogruppe ist einer oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederer Alkylgruppe, die zum Beispiel substituiert sein kann durch eine Hydroxyl-, eine Alkanoyl-, eine Carbamoyloxy-, eine Carboxyl-, eine Carbamoyl-, Cyan-, eine Sulfo-, eine Sulfamoyl-, eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, eine substituierte Iminogruppe oder ein Halogenatom und zum Beispiel eine niedere Alkoxy-, eine Formyloxy-, eine Alkanoyloxy-, eine Carbamoyloxy-, eine Fluoralkyl-, eine Alkylidengruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub3;&submin;&sub5;-, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Carbamoyl-, eine Cyan-, eine Sulfo-, eine Sulfamoyl-, eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, eine substituierte Iminogruppe, ein Halogenatom, eine Arylgruppe und eine heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom. Jede der genannten Aryl- und heterocyclischen Gruppen kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkyl-, einer niederen Alkenyl-, einer niederen Alkinyl-, einer Fluoralkyl-, einer Hydroxyl-, einer niederen Alkoxy-, einer Alkanoyloxy-, einer Carbamoyloxy-, einer Carboxyl-, einer niederen Alkoxycarbonyl-, einer Carbamoyl-, einer Cyan-, einer Sulfo-, einer Sulfamoyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Amino-, einer substituierten Oxyiminogruppe und einem Halogenatom.
Weiter kann die genannte heterocyclische Thiogruppe mit einem Benzolkern kondensiert sein. Es können zum Beispiel eine 2-Benzoxazolylthio-, eine 2-Benzthiazolylthio- oder eine 2-Benzoimidazolylthiogruppe erwähnt werden.
Der genannte Benzolkern kann einen Substituenten haben. Zum Beispiel kann dieser Benzolkern ein oder mehrere Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkyl-, einer Hydroxyl-, einer Fluoralkyl-, einer niederen Alkoxy-, einer Formyloxy-, einer Alkanoyloxy-, einer Carbamoyloxy-, einer Fluoralkyl-, einer Alkylidengruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub3;&submin;&sub5;-, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonyl-, einer Carbamoyl-, einer Cyan-, einer Sulfo-, einer Sulfamoyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Amino-, einer substituierten Iminogruppe, einem Halogenatom, einer Arylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom. Jede der genannten Aryl- und heterocyclischen Gruppen kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkyl-, einer niederen Alkenyl-, einer niederen Alkinyl-, einer Fluoralkyl-, einer Hydroxyl-, einer niederen Alkoxy-, einer Alkanoyloxy-, einer Carbamoyloxy-, einer Carboxyl-, einer niederen Alkoxycarbonyl-, einer Carbamoyl-, einer Cyan-, einer Sulfo-, einer Sulfamoyl-, einer substituierten oder unsubstituierten Amino-, einer substituierten Oxyiminogruppe und einem Halogenatom.
Als die substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, können zum Beispiel erwähnt werden eine (1,3,4-Oxazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)thiomethyl-, eine (5-Carboxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)thiomethyl-, eine [5-(3,4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl-, eine [5-(3,4-Diacetoxyphenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl-, eine (5-Carboxymethyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5-(3,4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-, eine [5-(3,4- Diacetoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-, eine (Thiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (4-Methylthiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5-Carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (4-Methyl-5-carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (4-Phenyl-5-carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl-, eine [4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-carboxymethylthiazol-2-yl]thiomethyl-, eine (4-(3,4-Diacetoxyphenyl)- 5-carboxymethylthiazol-2-yl]thiomethyl-, eine (4-Carboxythiazol-2-yl)thiomethyl-, eine [4-Carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-, eine [4-Carboxy-5- (3,4-Diacetoxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-, eine (Oxazol-2-yl)thiomethyl-, eine [5-(3,4-Hydroxyphenyl)oxazol- 2-yl]thiomethyl-, eine [5-(3,4-Diacetoxyphenyl)oxazol-2- yl]thiomethyl-, eine (Benzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (1-Methylbenzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Dihydroxybenzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Diacetoxybenzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Dihydroxy-1- methylbenzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Diacetoxy-1-methylbenzoimidazol-2-yl)thiomethyl-, eine (Benzooxazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Dihydroxybenzooxazol- 2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Diacetoxybenzooxazol-2-yl)thiomethyl-, eine (Benzothiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (5,6-Dihydroxybenzothiazol-2-yl)thiomethyl- oder eine (5,6-Diacetoxybenzothiazol-2-yl)thiomethylgruppe.
Weiter schließt die Gruppierung in der Oxyiminogruppe in Formel I ein Syn-Isomer (Z-Konfiguration) und ein Anti-Isomer (E-Konfiguration) ein. Im allgemeinen weist das Syn-Isomer hervorragende antibakterielle Aktivitäten auf. In dieser Beschreibung repräsentiert die substituierte Oxyiminogruppe in allen Fällen das Syn-Isomer. Die Nomenklatur für die E- und Z-Konfigurationen ist im "Journal of the American Chemical Society", Band 90, Seite 509 (1968) angegeben.
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren in nicht toxische Salze oder physiologisch hydrolysierbare nicht toxische Ether davon umgewandelt werden. Die nicht toxischen Salze der Verbindungen der Formel I bedeuten übliche pharmazeutisch akzeptable Salze, das heißt, Salze an der Carboxylgruppe der Position 4 des Cephemkernes, an der 1-Carboxy-1-vinylgruppe in der Position 7 des Cephemkernes, an der Aminothiazolgruppe der Position 7 des Cephemkernes und am Säurerest, wie einer Carboxylgruppe oder einer Sulfogruppe, oder einem basischen Rest, wie einer Aminogruppe, die bei Q substituiert ist.
Die bevorzugten Salze der Formel I schließen zum Beispiel ein Salz mit einem Metall, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium; ein Salz mit einem organischen Amin, wie N,N'-Dibenzylethylendiamin oder Procain; ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure; ein Salz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Milchsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure; ein Salz mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Isothionsäure oder p-Toluolsulfonsäure und ein Salz mit einer Aminosäure, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, Lysin oder Aginin ein.
Die nicht toxischen Ester der Formel I bedeuten übliche pharmazeutisch akzeptable Ester der Carboxylgruppen in der Position 4 des Cephemkernes. Es können zum Beispiel eine Alkanoyloxymethylgruppe, wie eine Acetoxymethyl- oder eine Pivaloyloxymethylgruppe; eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, wie eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl- oder eine 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylgruppe; eine Phthalidylgruppe oder eine (5-substituierte 2-Oxo- 1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe, wie eine (5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe erwähnt werden.
Es ist das Merkmal der Verbindung der vorliegenden Erfindung, daß sie eine 1-Carboxy-1-vinyloxyiminostruktur als eine Gruppierung für die Seitenkette in Position 7 des Cephemkernes aufweist. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Seitenkette in Position 3 des Cephemkernes.
Als die Seitenkette in Position 3 des Cephemkernes können beispielhaft üblicherweise auf dem Gebiete der Cephalosporinverbindungen benutzte Seitenketten genannt werden. Typische Beispiele schließen eine Methylgruppe, eine Chlormethyl-, eine Brommethyl-, eine Iodmethyl-, eine Hydroxymethyl-, eine Acetoxymethyl-, eine Carbamoyloxy-, eine Azidomethyl-, eine Methoxymethyl-, eine Ethoxymethyl-, eine Methylthiomethyl-, eine Ethylthiomethyl-, eine (Tetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine (1-Methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine (1-Hydroxymethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine [1-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-, eine (1-Carboxymethyltetrazol-5- yl)thiomethyl-, eine (1-Sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine [1-(2-Sulfoaminoethyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-, eine (1-Dimethylaminomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine [1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-, eine (1-Carboxymethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-, eine (1,2,3-Triazol-4-yl)thiomethyl-, eine (3-Methyl- 1,2,3-triazol-4-yl)thiomethyl-, eine (5-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl)thiomethyl-, eine (1,2,4-Triazol-5-yl)thiomethyl-, eine Pyridiniomethyl-, eine 2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl-, eine 2,3-Cyclohexenopyridiniummethyl-, eine 3,4-Cyclohexenopyridiniummethyl-, eine 2,3-Dihydrofuro[2,3-b] pyridiniummethyl-, eine 2,3-Dihydrothieno- [2,3-b]pyridiniummethyl-, eine 3-Aminopyridiniummethyl-, eine 3-Formamidopyridiniummethyl-, eine 3-Acetamidopyridiniummethyl-, eine 2-Hydroxymethylpyridiniummethyl-, eine 3-Hydroxymethylpyridiniummethyl-, eine 4-Hydroxymethylpyridiniummethyl-, eine 3-(2-Hydroxyethyl)pyridiniummethyl-, eine 4-(2-Hydroxyethyl)pyridiniummethyl-, eine 3-Carboxypyridiniummethyl-, eine 4-Carboxypyridiniummethyl-, eine 3-Carboxymethylpyridiniummethyl-, eine 3-(2- Carboxyethyl)pyridiniummethyl-, eine 4-(2-Carboxyethyl)pyridiniummethyl-, eine 3-Carbamoylpyridiniummethyl-, eine 4-Carbamoylpyridiniummethyl-, eine 3-Carbamoylmethylpyridiniummethyl-, eine 4-Carbamoylmethylpyridiniummethyl-, eine 3-(2-Carbamoylethyl)pyridiniummethyl-, eine 4-(2-Carbamoylethyl)pyridiniummethyl-, eine 4-Sulfomethylpyridiniummethyl-, eine 4-(2-Sulfoethyl)pyridiniummethyl-, eine 3-Fluorpyridiniummethyl-, eine 4-Fluorpyridiniummethyl-, eine Chlorpyridiniummethyl-, eine 4-Chlorpyridiniummethyl-, eine 3-Brompyridiniummethyl-, eine 4- Brompyridiniummethyl-, eine 3-Trifluormethylpyridiniummethyl-, eine 4-Trifluormethylpyridiniummethyl-, eine [1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-, eine (1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl-, eine (4-Methyl-5-carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (3-Hydroxy-4- carboxyisothiazol-5-yl)thiomethyl-, eine (1-Methyl-3- carboxy-1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-, eine (1,2,5,6- Tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thiomethyleine (1,2,5,6-Tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl-, eine (2,5-Dihydro-5-oxo-2-methyl-as-triazin- 3-yl)thiomethyl-, eine (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5- oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl-, eine (2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-methoxy-as-triazin-3-yl)thiomethyl-, eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-, eine (1,3,4- Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-, eine 4-Ethoxycarbonyl-1-methyl-1-piperadiniomethyl-, eine 1-Methyl-1-hexamethyleniminomethyl-, eine 1,4-Dimethyl-1-piperadiniomethyl-, eine 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrediniomethyl-, eine 4-Acetyl-1-methylpiperadiniomethyl-, eine 3-(1,2,4-Oxodiazol-3-yl) pyridiniummethyl-, eine 3-(Imidazol-2-yl)pyridiniummethyl-, eine 1-Methylpyrrolidiniomethyl-, eine 2-Methylisoindoliniomethyl-, eine 2-Methyl-5,6-dihydroxyisoindoliniomethyl-, eine 2-Methyl-5,6-diacetoxyisoindoliniomethyl-, eine 2-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniomethyl-, eine Isochinolinio-, eine Chinoliniomethyl-, eine 6,7-Dihydroxychinolinio- und eine 6,7-Diazetoxychinoliniogruppe ein.
Die bevorzugten Beispiele der Verbindung der Formel I, die durch die vorliegende Erfindung geschaffen wird, sind die folgenden:
1) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
2) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (Syn-Isomer),
3) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-methyl-5-carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
4) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
5) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
6) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
7) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(3,4-diacetoxyphenyl)-5- carboxymethylthiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer),
8) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)tetrazol- 5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
9) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
10) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl- 5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer),
11) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridino)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer),
12) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(2,3-cyclopenteno-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
13) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
14) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
15) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
16) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
17) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-sulfonatomethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
18) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3- [4-(2-sulfonatoethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
19) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-amino-1-pyridinio)-methyl- 3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
20) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-formylamino-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer),
21) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
22) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
23) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer),
24) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)oxazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- Isomer),
25) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-thiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
26) 3-[4-(3,4-Diacetoxyphenyl)-5-casrboxymethylthiazol- 2-yl]thiomethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer),
27) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer),
28) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
29) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer),
30) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).
Die Gruppierung in der Oxyiminogruppe in der Formel III schließt ein Syn-Isomer (Z-Konfiguration) und ein Anti-Isomer (E-Konfiguration) ein. In dieser Anmeldung ist die substituierte Oxyiminogruppe vorzugsweise das Syn-Isomer. Dieses Syn-Isomer kann jedoch eine geringe Menge des Anti-Isomers einschließen. Die bevorzugten Beispiele der Verbindung der Formel III, die durch die vorliegende Erfindung geschaffen wird, sind die folgenden:
1) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)essigsäure,
2) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1- vinyloxyimino)essigsäure,
3) 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-(1- tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)essigsäure,
4) 2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- formamidothiazol-4-yl)essigsäure,
5) 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure,
6) 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- chloracetamidothiazol-4-yl)essigsäure,
7) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxycarbonyl- 1-vinyloxyimino)essigsäure,
8) 2-(1-Benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)essigsäure,
9) 2-(1-Benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- formamidothiazol-4-yl)essigsäure,
10) 2-(1-Benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure,
11) 2-(1-Benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- chloracetamidothiazol-4-yl)essigsäure,
12) Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)acetat,
13) Methyl-2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)acetat,
14) Methyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2- (formamidothiazol-4-yl)acetat,
15) Methyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat,
16) Methyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2- (2-chloracetamidothiazol-4-yl)acetat,
17) Methyl-2-(aminothiazol-4-yl)-2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)acetat,
18) Methyl-2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)acetat,
19) Methyl-2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat,
20) Methyl-2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat,
21) Methyl-2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)acetat.
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung der Formel:
worin R² ein Wasserstoffatom, eine Carboxylschutzgruppe oder eine negative Ladung ist, Q² ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom und Y ist S oder SO, vorausgesetzt, daß Q² und dessen Substituenten geschützt werden können, oder ein Salz davon,
mit einer Carbonsäure der Formel:
worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist und jedes von R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, oder einem reaktiven Derivat davon, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4;, Q² und Y die oben genannte Bedeutung haben, oder eines Salzes davon, und, falls erforderlich, Umsetzen eines nucleophilen Mittels mit der Verbindung der Formel II-1, in der Q² eine abspaltbare Gruppe ist, oder einem Salz davon, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4; und Y die oben genannte Bedeutung haben und Q³ ein Halogenatom, eine Hydroxylguppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist, oder eines Salzes davon, und dann, falls erforderlich, reduzieren der Verbindung der Formel II-1 oder II-2 oder eines Salzes davon und/oder Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel II-1 oder II-2 oder eines Salzes davon.
Ist Q² eine abspaltbare Gruppe in der Verbindung der Formel II-1, dann kann als eine solche abspaltbare Gruppe spezifisch ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Acetoxygruppe oder eine Carbamoylgruppe erwähnt werden. Ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Acetoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Das nucleophile Mittel, das mit der Verbindung der Formel II-1 reagiert, schließt alle nucleophilen Mittel ein, die üblicherweise auf dem Gebiete der Cephalosporinverbindungen benutzt werden.
Als das stickstoffhaltige nucleophile Mittel kann zum Beispiel ein tertiäres aliphatisches Aminderivat, ein aromatisches Aminderivat, ein aromatisches ringkondensiertes aliphatisches Aminderivat oder ein cyclisches Aminderivat sowie ein Pyrimidin-, Purin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Imidazol- oder Triazol-Derivat erwähnt werden, das mindestens ein anderes Heteroatom aufweist oder eine Azidverbindung.
Als das schwefelhaltige nucleophile Mittel kann ein Dithiocarbaminsäurederivat, ein aromatisches Thioamidderivat, ein aliphatisches Thioamidderivat, ein cyclisches Thioamidderivat, ein Thiosulfatderivat, ein Thiolderivat, ein Thiophenolderivat oder ein Thiosäurederivat erwähnt werden. Als solche nucleophilen Reagenzien können üblicherweise kommerziell erhältliche benutzt werden.
Das Mercaptoderivat mit den banachbarten beiden Hydroxyl- oder Acetoxygruppen, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung schafft, ist eine in der Literatur nicht offenbarte neue Verbindung. Die Verbindung kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Ein 2-Mercapto-5-(3,4-disubstituiertes phenyl)- 1,3,4-oxadiazol-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Benzohydrazidderivats mit Kohlenstoffdisulfid in einem Ethanollösungsmittel in Gegenwart von Kaliumhydroxid.
Ein 2-Mercapto-5-(3,4-disubstituiertes phenyl)- 1,3,4-thiadiazol-Derivat kann hergestellt werden nach dem folgenden Verfahren i oder ii.
(i) Es kann hergestellt werden durch Umsetzen eines 3,4- disubstituierten Thiobenzamids mit Schwefelwasserstoff in einem Pyridinlösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin.
(ii) Es kann hergestellt werden durch Umsetzen eines 3- (3,4-disubstituiertes benzoyl)dithiocarbazates von Kalium mit konzentrierter Schwefelsäure.
Ein 2-Mercapto-4-(3,4-disubstituiertes phenyl)thiazol-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzen von 2-Chlor-3',4'-dihydroxyacetophenon, das hergestellt ist gemäß dem Verfahren, das in Chemical Abstracts, 84- 43639s (1976) offenbart ist, mit Ammoniumdithiocarbamat in einem Methanollösungsmittel.
Ein 4-Carboxy-5-(3,4-disubstituiertes phenyl)- 2-mercaptothiazol-Derivat kann hergestellt werden durch Umwandeln von Piperonal als ein Ausgangsmaterial gemäß dem Verfahren, das in "Organic Syntheses", Coll. Voll., II, Seiten 11-12, 1-3 und 519-520 offenbart ist, in eine 3-(3,4-disubstituiertes Phenyl)pyruvinsäure, Bromieren der Verbindung, um eine 3-Brom-(3,4-disubstituiertes phenyl)pyruvinsäure zu erhalten und weiter Umsetzen von Ammoniumdithiocarbamat mit der Verbindung.
Ein 5-Carboxymethyl-2-mercaptodiazol-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzen von Veratrol mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid, um 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propionsäure zu erhalten, Demethylieren der Verbindung mit Bromwasserstoffsäure, um 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)propionsäure zu erhalten, Enol-Lactonisieren der Verbindung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat, Umsetzen der resultierenden Verbindung nacheinander mit N-Bromsuccinimid und mit Diphenyldiazomethan, um 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-brompropionat zu erhalten und weiter Umsetzen der Verbindung mit Ammoniumdithiocarbamat.
Ein 2-Mercapto-5-(3,4-disubstituiertes phenyl)oxazol-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzen von 2-Chlor-3',4'-dihydroxyacetophenon, hergestellt gemäß dem Verfahren, das in Chemical Abstracts 84-43639s (1976) offenbart ist, mit Natriumazid, um eine Azidverbindung zu erhalten. Katalytisches Reduzieren der Verbindung, um sie in 2-Amino-3',4'-dihydroxyacetophenon umzuwandeln und weiter Umsetzen der Verbindung mit Kohlenstoffdisulfid in einem Ethanollösungsmittel in Gegenwart von Natriumethoxid gemäß dem Verfahren, das in Chemical Abstracts 67- 43806t (1967) offenbart ist.
Ein 2-Mercaptobenzimidazol-Derivat kann hergestellt werden unter Verwendung von Veratrol als einem Ausgangsmaterial gemäß den Verfahren, die in "Synthesis", Seite 1033 (1974) und in "Organic Syntheses", Coll. Voll., IV, Seite 56 (1963) offenbart sind.
Ein 2-Mercaptobenzoxazol-Derivat kann hergestellt werden unter Verwendung von Veratrumaldehyd als einem Ausgangsmaterial gemäß den Verfahren, die in "Journal of the Chemical Society Perkin Transactions" 1, Seite 1353 (1974), "Canadian Journal of Chemistry", Band 44, Seite 1879 (1966) und "Journal of Pharmaceutical Science", Band 76, Seite 1002 (1956) offenbart sind.
Ein 2-Mercaptobenzthiazol-Derivat kann hergestellt werden durch Nitrieren und katalytisches Reduzieren unter Einsatz von Veratrol als Ausgangsmaterial, um 3,4-Dimethoxy-6-nitroanilin zu erhalten, Umwandeln der Verbindung in ein Diazoniumsalz, dann Umsetzen des Diazoniumsalzes mit Kalium-O-ethyldithiocarbonat, um O-Ethyl-S-(3,4-dimethoxy-6-nitrophenyl)dithiocarbonat zu erhalten und weiter Ausführen einer reduktiven Ringschlußreaktion mit Sn(II)chlorid in einem Ethanollösungsmittel.
Nun wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung detailliert beschrieben.
Die Verbindung der Formel II-1 kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit der Carboxylsäure der Formel III oder ihres reaktionsfähigen Derivats (wie ihres Säurehalogenids, Mischanhydrids oder aktivierten Esters). Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das für die Reaktion inert ist, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Benzol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel unter Einsatz von I bis 1,5 Molen der Carboxylsäure der Formel III oder ihres reaktionsfähigen Derivats, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel IV, bei einer Reaktionstemperatur von -40 bis 40ºC.
Wird ein Säurehalogenid als das reaktionsfähige Derivat der Formal III benutzt, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säureabsorbierenden Mittels, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, ausgeführt.
Die Säurehalogenid bildende Umsetzung wird ausgeführt unter Verwendung von 1 bis 10 Molen, vorzugsweise 1 bis 1,5 Molen, des Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen, mit Bezug auf 1 Mol der Carboxylsäure der Formel III, bei einer Reaktionstemperatur von -40 bis 100ºC, vorzugsweise -20 bis 20ºC, und die Umsetzung ist in 10 bis 120 Minuten abgeschlossen.
Die das Mischsäureanhydrid bildende Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 1 bis 1,2 Molen eines Chlorformiats, wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, in Gegenwart von 1 bis 1,2 Molen eines säureabsorbierenden Mittels, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, mit Bezug auf 1 Mol der Carboxylsäure der Formel III. Die Reaktionstemperatur beträgt von -40 bis 20ºC, vorzugsweise von -20 bis 5ºC. Die Reaktionszeit liegt von 10 bis 60 Minuten.
Die aktiven Ester bildende Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 1 bis 1,2 Molen einer N-Hydroxyverbindung (wie N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol) oder einer Phenolverbindung (wie 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder 2,4,5-Trichlorphenol) und von 1 bis 1,4 Molen von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid mit Bezug auf 1 Mol der Carboxylsäure der Formel III. Die Reaktionstemperatur liegt von -10 bis 50ºC. Die Reaktionszeit ist von 0,5 bis 2 Stunden.
Wird die Carboxylsäure der Formel III in Form einer freien Säure bei der Acylierungsreaktion eingesetzt, dann kann die Verbindung der Formel II-1 in Gegenwart eines Kondensationsmittels hergestellt werden, zum Beispiel eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid oder eines Phosphoroxychlorid- Adduktes von N, N-Dimethylformamid.
Ist Q² in der Formel II-1 eine abspaltbare Gruppe, dann wird die abspaltbare Gruppe gegebenenfalls einer Substitutionsreaktion durch ein nucleophiles Mittel unterworfen. Die Substitutionsreaktion kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Ethylacetat, Butylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 1 bis 2 Molen eines solchen nucleophilen Mittels mit Bezug auf 1 Mol der Verbindung der Formel II-1 bei einer Reaktionstemperatur von -20 bis 40ºC für eine Reaktionsdauer von 0,5 bis 5 Stunden.
Ist Q² in der Formel II-1 eine Acetoxygruppe, dann kann die Umsetzung mit dem nucleophilen Mittel in Wasser, einem Phosphatpuffer oder einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter nahezu neutralen Bedingungen ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt von Raumtemperatur bis 90ºC und die Reaktionszeit von 1 bis 15 Stunden. Diese Umsetzung wird erleichtert, indem man sie in Gegenwart einer Iodidverbindung, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, einem Thiocyanat, wie Natriumthiocyanat oder Kaliumthiocyanat oder einem quartären Ammoniumsalz, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, ausführt.
Die Sulfoxidgruppe der Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppe Y SO ist, kann gemäß den Verfahren reduziert werden, die im "Journal of Organic Chemistry", Band 35, Seite 2430 (1974) und ähnlichen offenbart ist. Es kann zum Beispiel erwähnt werden, daß die Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppierung Y SO ist, mit Phosphortrichlorid oder Acetylchlorid/Natriumiodid reduziert werden kann. Die Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppierung Y SO ist, kann reduziert werden, indem man sie mit Phosphortrichlorid in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von -40 bis 0ºC während 1 bis 5 Stunden umsetzt. Die Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 2 bis 6 Molen Phosphortrichlorid mit Bezug auf 1 Mol der Verbindung der Formel II-1 oder II-2.
Oder die Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppierung Y SO ist, kann reduziert werden durch tropfenweise Zugabe von Acetylchlorid in einem Acetonlösungsmittel in Gegenwart einer Iodidvebindung, wie Natriumiodid, bei einer Temperatur von -40 bis 0ºC für eine Reaktionszeit von 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 3,5 bis 10 Molen einer Iodidverbindung und von 1,2 bis 5 Molen Acetylchlorid mit Bezug auf 1 Mol der Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppierung Y SO ist. Die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch wahlweises Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel II-1 oder II-2, in der die Gruppierung Y S ist.
Als Schutzgruppen für die Carboxyl-, Amino- und Hydroxylgruppen in den obigen Formeln, können geeigneterweise Schutzgruppen ausgewählt werden, die üblicherweise auf dem Gebiete der ß-Lactamsynthese benutzt werden. Die Einführung und Entfernung der Schutzgruppen kann gemäß den Verfahren erfolgen, die zum Beispiel offenbart sind in "Protective Groups in Organic Synthesis", von T.W.
Greene, veröffentlicht 1981 durch Wiley Company und in "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie, veröffentlich 1973 durch Plenum Press.
Als Carboxylschutzgruppen können zum Beispiel erwähnt werden eine tert-Butyl-, eine 2,2,2-Trichlorethyl-, eine Acetoxymethyl-, eine Propionyloxymethyl-, eine Pivaloyloxymethyl-, eine 1-Acetoxyethyl-, eine 1-Propionyloxyethyl-, eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, eine Phthalidyl-, eine Benzyl-, eine 4-Methoxybenzyl-, eine 3,4-Dimethoxybenzyl-, eine 4-Nitrobenzyl-, eine Benzhydryl-, eine Bis(4-methoxyphenyl)methyl-, eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-, eine Trimethylsilyl- oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe. Besonders bevorzugt sind eine Benzhydrylgruppe, eine tert-Butylgruppe oder eine Silylgruppe.
Als die Aminoschutzgruppe kann zum Beispiel erwähnt werden eine Trityl-, eine Formyl-, eine Chloracetyl-, eine Trifluoracetyl-, eine tert-Butoxycarbonyl-, eine Trimethylsilyl- oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe.
Als die Hydroxylschutzgruppe kann zum Beispiel erwähnt werden eine 2-Methoxyethoxymethyl-, eine Methoxymethyl-, eine Methylthiomethyl-, eine Tetrahydrpyranyl-, eine Phenacyl-, eine Isopropyl-, eine tert-Butyl-, eine Benzyl-, eine 4-Nitrobenzyl-, eine Acetyl-, eine 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl-, eine Benzyloxycarbonyl-, eine Trimethylsilyl- oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe oder ein cyclisches Acetal, wie Methylenacetal, Ethylenacetal oder Benzylidenacetal; ein Orthoester, wie Methoxymethyliden oder Methoxyethyliden; ein cyclisches Ketal, wie Isopropylidenketal oder ein cyclisches Carbonat, das durch die Kombination von Schutzgruppen miteinander gebildet wird.
Die Entfernung der Schutzgruppe kann ausgeführt werden unter Anwendung eines geeigneten Verfahrens, ausgewählt aus üblichen Verfahren in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe. Zum Beispiel kann die Entfernung einer Schutzgruppe, wie einer Trityl-, einer Formyl-, einer tert-Butoxycarbonyl-, einer Benzhydryl-, einer tert- Butyl- oder einer 2-Methoxyethoxymethylgruppe mittels einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen, wie Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Trifluoressigsäure ist besonders bevorzugt. Wird Trifluoressigsäure als die Säure benutzt, dann kann die Umsetzung erleichtert werden durch eine Zugabe von Anisol, Thioanisol oder Phenol und Nebenreaktionen können dadurch unterdrückt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid oder Benzol oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur und -zeit werden geeigneterweise ausgewählt in Abhängigkeit von den chemischen Eigenschaften der Verbindung der Formel II-1 oder II-2 und denen-der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung sowie der Art der Schutzgruppe. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen im Bereich von Eiskühlung bis zu leichtem Erwärmen ausgeführt.
Die Verbindung der Formel IV oder II-1, in der die Gruppierung Y SO ist, kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung der Formel IV oder II-1, in der die Gruppierung Y S ist, mit einer m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid oder Metaperiodsäure in einem organischen Lösungsmittel, das für die Umsetzung inert ist, wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Diethylether oder Essigsäure, bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Raumtemperatur (vergleiche "Journal of Organic Chemistry", Band 35, Seite 2430 (1970)).
Die Verbindung der Formel IV, in der die Gruppierung Y ein Iodatom ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel II-1, in der die Gruppierung Q² ein Chloratom ist, mit einer Iodidverbindung, wie Natriumiodid, in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Eiskühlung bis Raumtemperatur (zum Beispiel JP-PS 27679/1976 oder "Synthetic Communications", Band 16, Seiten 1029-1035 (1986)). Das Produkt kann mit oder ohne Isolation für die nachfolgende Umsetzung benutzt werden.
Weiter kann die Verbindung der Formel IV hergestellt werden gemäß den Verfahren, die offenbart sind in "Cephalosporins and Penicillins", Seiten 151-171 und 675, von Flynn, veröffentlich 1972 durch Academic Press, "Journal of Organic chemistry", Band 32, Seite 500 (1967) und JP-OS 154 786/1979.
Zum Beispiel kann ein 7β-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure-Derivat (z. B. hergestellt gemäß dem Verfahren, das in JP-OS 76089/1975 oder 86178/1981 offenbart ist), ein 7β-Acylamino-3-halogenmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Derivat (z. B. hergestellt gemäß dem Verfahren, das in JP-OS 72590/1983 oder 154588/1983 offenbart ist), eine 7β-Aminocephalosporansäure oder ein 7β-Acylaminocephalosporansäure-Derivat mit dem obigen nucleophilen Mittel umgesetzt, um eine Verbindung der Formel zu erhalten:
worin R² ein Wasserstoffatom, eine Carboxylschutzgruppe oder eine negative Ladung ist, R&sup9; ist ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, Q² ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Acetoxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, und Y ist S oder SO, vorausgesetzt, daß Q² und ein Substituent davon geschützt sein kann, gegebenenfalls gefolgt durch Deacylierung.
Die Deaclierungsreaktion ist in diesem Gebiet üblicherweise bekannt. Es gibt zum Beispiel ein Verfahren, umfassend die Iminochlorierung durch Phosphorpentachlorid oder ähnliches, gefolgt von einer Iminoveretherung mit Methanol oder ähnlichem und Hydrolyse (z. B. JP- PS 20319/1974) oder ein Verfahren mittels einer Acylase (z. B. JP-PS 291431/1986).
Als eine Acylgruppe kann zum Beispiel eine Phenylacetylgruppe, eine Phenoxyacetylgruppe oder eine Aminoadipylgruppe erwähnt werden.
Im folgenden wird, gemäß der zweiten Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel III, die als ein Zwischenprodukt der Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, erläutert.
Die Verbindung der Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel:
worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, gegebenenfalls gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit dem Hydroxylaminderivat der Formel V wird ausgeführt unter Einsatz von 1,0 bis 1,5 Mole der Verbindung der Formel V mit Bezug auf 1 Mol der Verbindung der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder einer Mischung eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, bei einer Reaktionstemperatur von 5 bis 70ºC für eine Reaktionszeit von 0,5 bis 5 Stunden, wodurch die Umsetzung abgeschlossen ist.
Nach Abschluß der Umsetzung kann, falls erforderlich, die Entfernung der Schutzgruppen der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch Anwenden eines geeigneten Verfahrens erfolgen, das aus den üblicherweise auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie angewendeten ausgewählt wird. Die Entfernung der Schutzgruppe kann ausgeführt werden gemäß einem Verfahren, das zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis", von T.W. Green, veröffentlicht 1981 durch Wiley Company oder in "Protective Groups in Organic Chemistry", von J.F.W. McOmie, veröffentlicht 1973 durch Plenum Press, offenbart ist. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist eine, die durch ein übliches Verfahren, wie Säurebehandlung, Hydrolyse oder Reduktion, leicht entfernt werden kann.
Ist zum Beispiel die Aminoschutzgruppe für R&sup6; eine Formylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Tritylgruppe oder eine tert-Butoxycarbonylgruppe und/oder ist jede der Carboxylschutzgruppen für R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, eine tert-Butylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, dann kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p- Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäure. Wird Trifluoressigsäure als die Säure benutzt, dann kann die Umsetzung durch eine Zugabe von Anisol, Thioanisol oder Phenol erleichtert und Nebenreaktionen können unterdrückt werden. Die Umsetzung kann ausgeführt werden unter Einsatz von 0,1 bis 20 Äquivalenten (Vol/Gew), vorzugsweise von 0,5 bis 10 Äquivalenten (Vol/Gew) der Säure mit Bezug auf 1 Äquivalent der Verbindung der vorliegenden Erfindung, in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid oder Benzol oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung kann unter milden Bedingungen ausgeführt werden, die im Bereich von Eiskühlung bis leichtes Erwärmen reichen. Ist zum Beispiel die Aminoschutzgruppe für R&sup6; eine Trifluoracetylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe und/oder ist jede der Carboxylschutzgruppen für R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, eine Methyl-, eine Ethyl-, eine Propyl-, eine Isopropyl-, eine tert-Butyl-, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, dann kann die Schutzgruppe der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch Hydrolyse mit einem Alkali oder einer Säure entfernt werden. Als ein solches Alkali kann ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, oder Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, erwähnt werden. Als eine Säure kann zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder verdünnte Schwefelsäure erwähnt werden. Die Umsetzung wird ausgeführt unter Einsatz von 0,5 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1 bis 3 Äquivalenten der Base oder vom 0,1 bis 20-fachen (Vol/Gew), vorzugsweise vom 0,5 bis 10-fachen (Vol/Gew) der Säure mit Bezug auf 1 Äquivalent der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, und die Reaktionstemperatur ist von 0 bis 80ºC.
Ist zum Beispiel die Aminoschutzgruppe für R&sup6; eine Benzyloxycarbonylgruppe und/oder jede der Carboxylschutzgruppen für R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, eine Benzyl-, eine 4-Methoxybenzyl-, eine 3,4-Dimethoxybenzyl-, eine 4-Nitrobenzyl- oder eine Benzhydrylgruppe, dann kann die Schutzgruppe durch Ausführen einer katalytischen Reduktion der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung in einem Wasserstoffgasstrom in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumschwarz, unter atmosphärischem Druck bis zu einem erhöhten Druck bei einer Temperatur von 10 bis 70ºC entfernt werden. Als das Lösungsmittel für die Reaktion kann zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran oder eine Mischung solcher organischen Lösungsmittel und Wasser benutzt werden.
Nach Abschluß der Umsetzung kann die Isolation und Reinigung der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung oder seines Salzes aus der Reaktionslösung mittels eines Trennverfahrens erfolgen, wie Extraktion mit einem Lösungsmittel, Umkristallisation oder Chromatographie. Weiter kann die Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung nach einem üblichen Verfahren mit einer Base oder einer Säure in ein Additionssalz oder mit einem geeigneten Lösungsmittel in ein Solvat umgewandelt werden.
Als das Additionssalz der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung mit der Base kann ein Salz eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium, ein Salz eines Erdalkalimetalles, wie Calcium oder Magnesium oder ein Salz eines Amins, wie Ammonium, Trimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procain, Pyridin, Picolin, Chinolin oder Isochinolin erwähnt werden. Als das Additionssalz mit einer Säure kann ein Salz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, Hydrogenkohlensäure oder Perchlorsäure; ein Salz einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure; ein Salz einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Isothionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder ein Salz einer Aminosäure, wie Arginin oder Lysin, erwähnt werden.
Als das Lösungsmittel, das mit der Verbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung das Solvat bildet, kann zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Glykol, Methylcellosolve, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Acetamid, N,N- Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid erwähnt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel III der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das zum Beispiel im "Journal of the Japanese Chemical Society", Seiten 785-801 (1981) offenbart ist.
Die Ausgangsverbindung der Formel V ist eine neue Verbindung, und sie kann hergestellt werden zum Beispiel nach dem folgenden Reaktionsschema.
In den Formeln ist R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe.
Die Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Umsetzen eines N-(1-Carboxy-1-vinyloxy)phthalimid-Derivats der Formel VIII, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der GB-PS 1 602 725 offenbart ist, mit Hydrazin in einer Menge von 1,0 bis 2,5 Molen, mit Bezug auf I Mol der Verbindung der Formel VIII in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Reaktionstemperatur von -5 bis 40ºC. Das Produkt kann für die nachfolgende Umsetzung nach oder ohne Isolation eingesetzt werden.
Es wurden die antibakteriellen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Mikroorganismen in vitro mit dem folgenden Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt.
Mit einer Platinöse voll von jedem Testmikroorganismus, der über Nacht in Mueller-Hinton-Kulturflüssigkeit inkubiert worden war, wurde Mueller-Hinton-Agar (MH-Agar) beimpft. Es wurden Kulturmedien zubereitet, die verschiedene Antibiotika in unterschiedlichen Konzentrationen enthielten. Nach Inkubation bei 37ºC für 16 Stunden wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC: ug/ml) gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Getestete Verbindung Testmikroorganismus Lactamase erzeugender Stamm) Beisp. 1 Beisp. 2 Beisp. 3 Beisp. 4 Beisp. 5 Beisp. 6 Beisp. 7 Beisp. 8 Getestete Verbindung Testmikroorganismus Lactamase erzeugender Stamm) Beisp. 9 Beisp. 10 Beisp. 11 Beisp. 12 Beisp. 13 Beisp. 14 Beisp. 15 Beisp. 16 Getestete Verbindung Testmikroorganismus Lactamase erzeugender Stamm) Beisp. 17 Beisp. 18 Beisp. 19 Beisp. 20 Ceftazidim Cefotaxim
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine ausgezeichnete Pharmakokinetik. Als repräsentatives Beispiel wurde die Verbindung des Beispiels 15 Mäusen subkutan verabreicht und die Konzentration im Blut gemessen.
4 Wochen alte ddY-artige männliche Mäuse (Gewicht 19 bis 22 g) wurden in einer Gruppe von 5 Tieren benutzt. Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Natriumchloridlösung gelöst, um eine Formulierung zu erhalten, die 2 mg/ml aufwies. Die Formulieung wurde den Mäusen in einer Menge von 0,1 ml/10 g des Gewichtes der Mäuse subkutan verabreicht. 7,5, 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten nach der Verabreichung wurde die Blutprobe mittels einer mit Heparin behandelten Spritze aus dem Herzen der Mäuse entnommen. Die Konzentration im Blut bei jeder Messung ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Ceftazidim wurde als eine Vergleichsverbindung benutzt. Weiter wurden die antibakteriellen Aktivitäten der durch Plasma verdünnten Probe, um eine geeignete Konzentration zu haben, mittels des Papierscheiben-Verfahrens unter Verwendung von Morganella morganii IFO 3843, als dem Testbakterium, gemessen.
Wie sich aus den Ergebnissen der folgenden Tabelle ergibt, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung rasch eine hohe Konzentration im Blut erreichen und ist, verglichen mit der von Ceftazidim, ausgezeichnet. Konzentration im Blut Konzentration im Blut Testverbindung Dosis (mg/kg) Periode nach der Verabreichung (min) Beispiel 15 Ceftazidim (Einheit: ug/ml)
Die Verbindungen der vorliegende Erfindung haben starke antibakterielle Aktivitäten bzw. Wirkungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien und insbesondere ausgezeichnete Wirkungen gegen resistente gramnegative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxische Salze und physiologisch hydrolysierbare nicht toxische Ester sind daher als antibakterielle Mittel brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einem Träger aus festem oder flüssigen Bindemittel, der auf diesem Gebiet bekannt ist, vermischt werden, und sie können in Form einer pharmazeutischen Formulierung eingesetzt werden, die für parenterale Verabreichung, orale Verabreichung oder äußerliche Verabreichung geeignet ist.
Als pharmazeutische Formulierungen können flüssige Formulierungen, wie Injektionslösungen, Sirupe und Emulsionen; feste Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln und Granulat und Formulierungen für äußerliche Anwendungen, wie Salben und Suppositorien, erwähnt werden. Weiter können diese Formulierungen gegebenenfalls üblicherweise verwendete Zusätze enthalten, wie Unterstützungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, wie die Absorption fördernde Mittel oder oberflächenaktive Mittel. Als solche Zusätze können destilliertes Wasser zur Injektion, eine Ringer-Lösung, Glucose, Glucosesirup, Gelatine, eßbares Öl, Kokosnußöl, Ethylenglykol, Saccharose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talg erwähnt werden.
Weiter können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als antibakterielle Mittel zur Behandlung menschlicher infektiöser Krankheiten eingesetzt werden.
Die Dosis kann abhängen vom Zustand, wie dem Alter oder Geschlecht des Patienten, und sie liegt üblicherweise innerhalb eines Bereiches von 1 bis 100 mg/kg pro Tag. Es ist bevorzugt, eine tägliche Dosis von 5 bis 30 mg/kg in 2 bis 4 Verabreichungen zu geben.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele und Bezugsbeispiele beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch in keiner Weise darauf beschränkt.

BEISPIELE

BEISPIEL 1

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) 5,06 g (9,11 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) und 4,05 g (9,76 mMol) von Benzhydryl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 5,56 ml (43,9 mMol) N,N-Dimethylanilin und 1,07 ml (11,5 mMol) Phosphoroxychlorid tropfenweise bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die extrahierte Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 8,7 g (Ausbeute: 100%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) erhalten wurden.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2960, 1790, 1720, 1520, 1150, 700
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,48(9H, s), 3,47 und 3,75(2H, ABq, J=18Hz), 4,45(2H, br s), 5,19(1H, br s), 5,27(1H, d, J=4,5Hz), 5,35(1H, br s), 5,77(1H, dd, J=4,5 und 7,5Hz), 6,92(1H, s), 6,95(1H, s), 7,30(25H, m), 8,86(1H, br s), 9,79(1H, d, J=7,5Hz)
(B) 4 g (4,2 mMol) der bei der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 80 ml Aceton gelöst und 3,25 g (21,7 mMol) Natriumiodid hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rest gab man 80 ml Ethylacetat und wusch die Mischung nacheinander mit Wasser, einer 10%igen wässerigen Natriumthiosulfat-Lösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung. Die extrahierte Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann destillierte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab und wusch den Rest mit Diisopropylether und erhielt 3,98 g (Ausbeute: 90,5%) von Benzhydryl-7β-[2-(1- tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).
(C) 304 mg (0,03 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurden in 6 ml von N,N- Dimethylformamid gelöst und 0,03 ml (0,36 mMol) Pyridin hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300) unterworfen. Die eluierte Fraktion (8% Methanol/Chloroform) wurde konzentriert und ergab 280 mg (Ausbeute: 86,0%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1- vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-iodid (Syn- Isomer) als schaumige Substanz.
(D) 280 mg (0,26 mMol) der in der obigen Umsetzung (C) erhaltenen Verbindung wurden in 4 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Anisol gelöst und 0,8 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zu dem Rest gab man Diethylether hinzu. Die ausgefallenen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die ausgefallenen Stoffe wurden in 50 ml einer 10%igen wässerigen Methanollösung gelöst. Dann unterwarf man die Lösung einer ODS-Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, Kemco Co.) und eluierte mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und gefriergetrocknet und ergab 70 mg (Ausbeute: 52,8%) der oben angegebenen Verbindung.
Schmelzpunkt (F): 150ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 1780, 1630, 1540, 1395, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 2,90-3,60(2H, ABq), 5,06(1H, d, J=4,5Hz), 5,20-5,50(4H, m), 5,70(2H, d, J=4,5Hz), 6,95(1H, s), 7,95(2H, m), 8,40(1H, m), 8,90(1H, m)

BEISPIEL 2

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(2,3-cyclopenteno-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Die gleichen Verfahren wie bei den Stufen (C) und (D) des Beispiels I wurden wiederholt, wobei man 234 mg (0,22 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 0,033 ml (0,28 mMol) von 2,3-Cyclopentenopyridin einsetzte. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 45 mg (Ausbeute: 35,8%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 150ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 1770, 1620, 1540, 1400, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 2,15(2H, m), 2,80-3,30(6H, m), 5,05(2H, d, J=4,5Hz), 5,10-5,30(4H, m), 5,66(1H, d, J=4,5Hz), 6,93(1H, s), 7,60(1H, m), 8,15(1H, d, J=8Hz), 8,45(1H, d, J=8Hz)

BEISPIEL 3

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Die gleichen Verfahren wie bei den Stufen (C) und (D) des Beispiels 1 wurden wiederholt, wobei man 305 mg (0,3 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 95,6 mg (0,31 mMol) von Benzhydrylnicotinat einsetzte. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 31 mg (Ausbeute: 18,6%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 130ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1770, 1640, 1620, 1390, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,10-3,80(2H, ABq), 5,10(1H, d, J=4,5Hz), 5,25-5,50(4H, m), 5,70(1H, d, J=4,5Hz), 6,93(1H, s), 8,00(1H, m), 8,70(1H, br s), 8,95(1H, br s), 9,25(1H, s)

BEISPIEL 4

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Die gleichen Verfahren wie bei den Stufen (C) und (D) des Beispiels 1 wurden wiederholt, wobei man 305 mg (0,3 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 38,4 mg (0,31 mMol) von Nicotinamid einsetzte. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wäßrigen Methanollösung eluiert und ergab 55,8 mg (Ausbeute: 33,5%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 150ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1780, 1680, 1620, 1400, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,10-3,80(2H, ABq), 5,20(1H, d, J=4,5Hz), 5,40-5,60(4H, m), 5,83(1H, d, J=4,5Hz), 7,06(1H, s) , 8,21(1H, m) , 8,90(1H, br s) , 9,20(1H, br s), 9,45(1H, s)

BEISPIEL 5

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Die gleichen Verfahren wie bei den Stufen (C) und (D) des Beispiels I wurden wiederholt, wobei man 203 mg (0,2 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 203 mg (0,2 mMol) von Benzhydrylisonicotinat einsetzte.
Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 36 mg (Ausbeute: 32,4%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 150ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 1780, 1630, 1380, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,10-3,75(2H, ABq), 5,22(1H, d, J=4,5Hz), 5,40-5,70(4H, m), 5,85(1H, d, J=4,5Hz), 7,10(1H, s), 8,30(2H, d, J=6Hz), 9,05(2H, d, J=6Hz)

BEISPIEL 6

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Die gleichen Verfahren wie bei den Stufen (C) und (D) des Beispiels I wurden wiederholt, wobei man 203 mg (0,2 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 25,6 mg (0,21 mMol) von Isonicotinamid einsetzte. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 31 mg (Ausbeute: 27,9%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 160ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3420, 1780, 1670, 1630, 1540, 1400, 1350, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,10-3,70(2H, ABq), 5,10(1H, d, J=4,5Hz), 5,30-5,55(4H, m), 5,75(1H, d, J=4,5Hz), 7,00(1H, s), 8,30(2H, d, J=6Hz), 9,10(2H, d, J=6Hz)

BEISPIEL 7

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-sulfonatomethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) 773 mg (0,73 mMol) des 1-Oxids von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer) wurden gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid und 293mg (1,5 mMol) des 4-Pyridylmethansulfonates von Kalium hinzugegeben. Man ließ die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakugel C- 300) unterworfen, und man erhielt 650 mg (Ausbeute: 81,7%) des 1-Oxids von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-sulfonatomethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)als schaumige Substanz.
(B) 650 mg (0,60 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 0,13 ml (1,5 mMol) Phosphortrichlorid bei -40ºC hinzugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei einer Temperatur von -20 bis -40ºC 2 Stunden lang gerührt, dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und das Ausgefallene durch Filtration gesammelt. Dieses Ausgefallene wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann destillierte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab und erhielt 510 mg (Ausbeute: 79,5%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-sulfonatomethyl- 1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer). Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung eingesetzt.
(C) 500 mg (0,47 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurde dem gleichen Verfahren unterworfen wie in Stufe (D) von Beispiel 1. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit 20%iger wässeriger Methanollösung eluiert und ergab 94,2 mg (Ausbeute: 32,1%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 130ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3450, 1780, 1640, 1400, 1200, 1040
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,20-3,60(2H, ABq), 4,20(2H, s), 5,20(1H, d, J=4,5Hz), 5,30-5,60(4H, m), 5,86(1H, d, J=4,5Hz), 7,00(1H, s), 8,05(2H, d, J=6Hz), 8,90(2H, d, J=6Hz)

BEISPIEL 8

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(2-sulfonatoethyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 wurde ausgeführt unter Einsatz von 773 mg (0,73 mMol) des 1-Oxids von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1- vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 328 mg (1,5 mMol) des 2-(4-Pyridyl)ethansulfonates von Kalium. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 20%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 76 mg (Ausbeute: 15,5%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 130ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3450, 1780, 1640, 1520, 1400, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,20-3,16(2H, ABq), 3,30-3,70(4H, m), 5,20(1H, d, J=4,5Hz), 5,30-5,60(4H, m), 5,75(1H, d, J=4,5Hz), 6,96(1H, s), 8,15(2H, d, J=6Hz), 9,10(2H, d, J=6Hz)

BEISPIEL 9

Herstellung von Natrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxylat-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-amino-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Es wurden die gleichen Verfahren ausgeführt wie in den Stufen (A), (B) und (C) von Beispiel 7 unter Verwendung von 773 mg (0,73 mMol) des 1-Oxids von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer) und 276,5 mg (0,83 mMol) von 3- Tritylaminopyridin. Das in Stufe (C) erhaltene Trifluoracetat wurde mit wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH von 6,5 eingestellt, dann der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 5%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 23 mg (Ausbeute: 5,4%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 125ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1770, 1620, 1540, 1400, 1200
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,20-3,60(2H, ABq), 5,00-5,25(5H, m), 5,65(1H, d, J=4,5Hz), 6,90(1H, s), &sup7;,60-8,40(4H m)

BEISPIEL 10

Herstellung von Natrium-7β-[2-[2-aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-formylamino- 1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 ausgeführt unter Einsatz von 773 mg (0,73 mMol) des 1- Oxids von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 101 mg (0,83 mMol) von 3-Formylaminopyridin. Das Produkt wurde der ODS-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer 5%igen wässerigen Methanollösung eluiert und ergab 125 mg (Ausbeute: 28,8%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 120ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1770, 1660, 1600, 1540, 1500, 1400
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,20-3,60(2H, ABq), 4,95-5,20(4H, m), 5,05(1H, d, J=4,5Hz),.5,70(1H, d, J=4,5Hz), 6,85(1H, s), 7,60-8,40(4H, m), 9,45(1H, s)

BEISPIEL 11

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) 461 mg (0,48 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1- tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) wurden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 375 mg (2,35 mMol) Natriumiodid hinzugegeben. Die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung gab man 105 mg (0,5 mMol) von 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazol hinzu und rührte die Mischung eine Stunde lang. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Ethylacetat hinzugegeben und die Mischung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zum Rest gab man Diethylether und erhielt 420 mg des rohen Benzhydryl-7β- [2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung eingesetzt.
(B) 440 mg (0,39 mMol) der in der obigen Umsetzung erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 5 ml Methylenchlorid und 10 ml Trifluoressigsäure, die vorher auf 0ºC gekühlt worden war, wurde auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rest gab man Diethylether und sammelte das Ausgefallene durch Filtration. Das Ausgefallene wurde in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH von 7,1 eingestellt und dann einer Umkehrphasen-Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, hergestellt durch Kemco Co.) unterworfen, und mit einer 8%igen wässerigen Methanollösung eluiert. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und gefriergetrocknet und ergab 114 mg (Ausbeute: 41,4%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 190ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1760, 1600, 1400
NMR(D&sub2;O)δ: 3,45 und 3,78(2H, ABq, J=17,5Hz), 4,17(2H, br s), 5,17(1H, d, J=4,5Hz), 5,22(1H, d, J=2Hz), 5,36(1H, d, J=2Hz), 5,82(1H, d, J=4,5Hz), 6,84(1H, br s), 7,10-7,20(3H, m)

BEISPIEL 12

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 11 ausgeführt unter Einsatz von 1,17g (1,12 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl- 1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- 3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und von 0,3 g (1,33 mMol) von 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercaptothiazol und ergab 0,96 g (Ausbeute: 74,9%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn- Isomer).
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,42(9H, s), 37,0(2H, m), 4,20(1H, d, J=14Hz), 4,46(1H, d, J=14Hz), 5,15(1H, br s), 5,18(1H, d, J=5Hz), 5,32(1H, br s), 5,72(1H, m), 6,73(1H, s), 6,85(1H, d, J=4Hz), 6,87(1H, s), 6,94(1H, s), 7,00-7,70(27H, m)
(B) 0,96 g (0,84 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden dem gleichen Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel 11 unterworfen und ergaben 225 mg (Ausbeute: 41,4%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 110ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1742, 1517
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,53(2H, m), 4,48(2H, m), 4,88(1H, br s), 5,01(1H, d, J=4Hz) , 5,18(1H, br s) , 5,65(1H, m) 6,78(1H, d, J=9Hz), 6,90(1H, s), 7,18(1H, dd, J=2 und 9Hz), 7,76(1H, d, J=2Hz), 7,56(1H, s)

BEISPIEL 13

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 11 ausgeführt unter Einsatz von 1,0 g (0,96 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) und 0,24 g (1,06 mMol) von 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol und ergab 425 mg (Ausbeute: 41%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer) als schaumige Substanz.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,47(9H, s), 3,70(2H, m), 4,20(1H, br d, J=12Hz), 4,52(1H, br d, J=12Hz), 5,20(1H, br s), 5,22(1H, d, J=5Hz), 5,35(1H, br s), 5,75(1H, m), 6,88(1H, m), 6,90(1H, s), 7,00-7,70(27H, m), 8,88(1H, m), 9,78(1H, m).
(B) 451 mg (0,39 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden dem gleichen Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel 11 unterworfen und ergaben 68 mg (Ausbeute: 24%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 160ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430, 1765, 1600, 1540
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,50(2H, m), 4,50(2H, m), 4,92(1H, br s), 5,05(1H, d, J=4Hz), 5,22(1H, br s), 5,66(1H, m), 6,90(1H, d, J=9Hz), 6,92(1H, s), 7,15(1H, m), 7,30(1H, br s).

BEISPIEL 14

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)oxazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 11 ausgeführt unter Einsatz von 1,0 g (1,06 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl- 1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer), 175 mg (1,17 mMol) von Natriumiodid und 0,260 g (1,21 mMol) von 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercaptooxazol, und es ergab 0,75 mg (Ausbeute: 63,2%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-tertbutoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)oxazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1790, 1720, 1660, 1530, 1370, 1150, 700
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,40(9H, s), 3,55-3,80(2H, m), 3,90- 4,35(2H, m), 5,10-5,35(3H, m), 5,70(1H, m), 6,70- 7,70(31H, m), 9,25(1H, m).
(B) 0,72 g (0,64 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden dem gleichen Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel 11 unterworfen. Das dabei erhaltene Trifluoracetat wurde in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH von 6,5 eingestellt und die unlöslichen Bestandteile dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde der Umkehrphasen- Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, hergestellt durch Kemco Co.) unterworfen. Die (mit einer 3%igen wässerigen Methanollösung) eluierten Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, konzentriert und gefriergetrocknet und ergaben 110 mg (Ausbeute: 27,2%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 190ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1760, 1600, 1530, 1400, 1280, 1200, 1010
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 3,30-3,70(2H, m), 4,30(2H, br s), 4,80-5,25((3H, m), 5,63(1H, m), 6,75-7,15(4H, m), 7,33(1H, s)

BEISPIEL 15

Herstellung von Trinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-carboxylato-5-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) 11,43 g (12 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1- tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) wurden in 90 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 8,3 g (55 mMol) Natriumiodid hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 3,23 g (12 mMol) von 4-Carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-mercaptothiazol und 1,67 ml (12 mMol) Triethylamin hinzugegeben und die Mischung 45 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zum Rest gab man 500 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser hinzu und stellte den pH der Mischung mit 2N-Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 ein. Die organische Schicht wurde mit 150 ml einer 5%igen wässerigen Natriumthiosulfatlösung und mit 150 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, eluiert mit 2% Methanol/- Chloroform) unterworfen und ergab 8,33 g (Ausbeute: 59%) von Benzhydryl-7β-[2-(1-benzhydryloxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[4-carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1790, 1720, 1680, 1640, 1530, 1500, 1370, 1280, 1200, 1150
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,46(9H, s), 3,75(2H, ABq), 4,27(2H, ABq), 5,19(1H, s), 5,22(1H, d, J=4,5Hz), 5,35(1H, s), 5,75(1H, dd, J=4,5 und 9Hz), 6,77(2H, s), 6,93(2H, s), 6,96(1H, s), 7,35(25H, s), 8,86(1H, br s), 9,16(1H, br s), 9,33(1H, br s), 9,77(1H, d, J=9Hz).
(B) 8,30 g der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 38 ml Methylenchlorid und 7,6 ml Anisol gelöst und 38 ml Trifluoressigsäure tropfenweise über eine Dauer von 20 Minuten bei -10ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung konzentrierte man unter verringertem Druck und gab 200 ml Diisopropylether zu dem öligen Rückstand hinzu. Die ausgefallenen unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration gesammelt. Die ausgefallenen unlöslichen Bestandteile wurden mit Diisopropylether (zweimal 50 ml) gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet und ergaben 5,53 g (Ausbeute: 85%) des Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung als Pulver.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,73(2H, ABq), 4,35(2H, ABq), 5,19(1H, d, J=4,5Hz), 5,41(1H, s), 5,48(1H, s), 5,83(1H, dd, J=4,5 und 9Hz), 6,00-7,20(4H, m), 6,78(2H, s), 6,91(1H, s), 7,03(1H, s), 9,83(1H, d, J=9Hz).
(C) 5,45 g (7,26 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurden in 80 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit gesättigter wässeriger Bicarbonat-Lösung unter Eiskühlung auf einen pH von 7,3 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde der Umkehrphasen- Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, hergestellt durch Kemco Co., eluiert mit Wasser) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und gefriergetrocknet und ergab 2,51 g (Ausbeute: 44%) der oben angegebenen Verbindung. F:270ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1760, 1670, 1595, 1540, 1405
NMR(D&sub2;O)δ: 3,57(2H, ABq), 4,18(2H, ABq), 5,17(1H, d, J=4,5Hz), 5,19(1H, s), 5,34(1H, s), 5,80(1H, d, J=4,5Hz), 6,88(2H, s), 6,98(1H, s), 7,17(1H, s).

BEISPIEL 16

Herstellung von Trinatrium-3-[4-(3,4-diacetoxyphenyl)-5- carboxymethylthiazol-2-yl]thiomethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) 5,0 g (9,01 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) und 3,73 g (9,0 mMol) von Benzhydryl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und 5,11 ml (40,5 mMol) von N,N-Dimethylanilin und dann 1,01 ml (10,8 mMol) Phosphoroxychlorid tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung nacheinander mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und ergab den schaumigen Rest von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer). Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung eingesetzt.
(B) Die in der obigen Umsetzung (A) erhaltene Verbindung wurde in 200 ml Aceton gelöst, und es wurden 2,7 g (18 mMol) Natriumiodid hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und zum Rest gab man Ethylacetat. Die Mischung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,- und man erhielt 10,2 g von Benzhydryl-7β-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,48(9H, s), 3,30-3,90(2H, m), 4,35(2H, m), 5,18(1H, br s), 5,22(1H, d, J=5,0Hz), 5,36(1H, br s), 5,75(1H, m), 6,90-7,80(27H, m), 8,88(1H, br s), 9,80(1H, br d, J=8,0Hz)
(C) 1,13 g (etwa 1,08 mMol) des in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Rohproduktes wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 0,58 g (1,09 mMol) von 4-(3,4-Diacetoxyphenyl)-5-benzhydryloxycarbonylmethyl-2- mercaptothiazol hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und man erhielt Benzhydryl-3-[4-(3,4-diacetoxyphenyl)-5-benzhydryloxycarbonylmethylthiazol-2-yl]thiomethyl-7β-[2-(1-tertbutoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer). Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.
(D) Das in der obigen Umsetzung (C) erhaltene Rohprodukt wurde in 5,0 ml Methylenchlorid und 1,0 ml Anisol gelöst, und es wurden 5,0 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und zum Rest gab man Diethylether. Das Ausgefallene wurde durch Filtration gesammelt und in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH von 6,5 eingestellt und dann einer Umkehrphasen-Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, hergestellt durch Kemco Co.) unterworfen und mit einer 5%igen wässerigen Methanollösung eluiert. Die eluierten Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, konzentriert und gefriergetrocknet und ergaben 122 mg (Ausbeute auf der Grundlage der Stufe (B): 13%).
F: 180 bis 185ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1760, 1590, 1535, 1370, 1210
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,30(6H, s), 4,10-4,80(2H, m), 4,95(1H, br s), 5,03(1H, d, J=5,0Hz), 5,22(1H, br s), 5,62(1H, m), 6,95(1H, s), 7,20-7,70(3H, m)

BEISPIEL 17

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer)

(A) Zu einer gemischten Lösung von 0,18 ml (1,93 mMol) von Phosphoroxychlorid und 0,544 ml Ethylaceat gab man 0,15 ml (1,93 mMol) N,N-Dimethylformamid hinzu und rührte die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Dann wurde die Reaktionslösung auf 0ºC abgekühlt, und es wurden 2 ml Ethylacetat und 841 mg (1,51 mMol) von 2- (1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminohiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt.
Eine Suspension von 546 mg (2 mMol) von 7β-Amioephalosporansäure in 8 ml Aceton und 12 ml Wasser wurde mit wässeriger 2N Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 7,5 eingestellt und dann tropfenweise über eine Dauer von 20 Minuten zu der Lösung hinzugegeben, die das vorstehend hergestellte reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure enthielt, während man die Lösung beim pH 7,5 bis 8,5 hielt. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Ethylacetat hinzugegeben, und die Mischung mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, eluiert mit 0 bis 4% Methanol/- Chloroform) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und ergab 600 mg (Ausbeute: 49,1%) von 7β-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2960, 1790, 1720, 1530, 1220, 1150
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,45(9H, s), 2,00(3H, s), 2,60-2,90(2H, m),4,63 und 4,96(2H, ABq, J=13Hz), 5,06(1H, d, J=5Hz) , 5,13(1H, s) , 5,30(1H, s) , 5,65(1H, dd, J=5 und 7,5Hz), 6,88(1H, s), 8,83(1H, br s), 9,70(1H, d, J=7, 5Hz).
(B) 560 mg (0,69 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 3 ml Methylenchlorid und 0,6 ml Anisol gelöst und die Lösung mit Eis gekühlt. Zu der Lösung gab man eine gemischte Lösung von 6 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Methylenchlorid, die vorher auf 0ºC abgekühlt worden war, auf einmal hinzu und rührte die Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und eine Stunde lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rest wurde Diisopropylether hinzugegeben, um ein Pulver zu erhalten. Das Pulver wurde in 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit einer wässerigen 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH von 6,5 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde einer Umkehrphasen- Säulenchromatographie (LC-Sorb RP-18, hergestellt von Kemco Co., eluiert mit Wasser) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und gefriergetrocknet und ergab 228 mg (Ausbeute: 59,5%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 150-155ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1770, 1600, 1520, 1400
NMR(DMSO-d&sub6;/TFA)δ: 2,05(3H, s), 3,36 und 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 4,67 und 5,00(2H, ABq, J=15Hz), 5,15(1H, d, J=5Hz), 5,33(1H, s), 5,43(1H, s), 5,80(1H, dd, J=5 und 8Hz), 6,99(1H, s), 9,75(1H, d, J=8Hz)

BEISPIEL 18

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 17 ausgeführt unter Einsatz von 841 mg (1,51 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) und 625 mg (2 mMol) von 7β-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsäure, und es ergab 480 mg (Ausbeute 37,4%) von 7β-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2960, 1790, 1720, 1690, 1530, 1370, 1150
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,45(9H, s), 2,66(3H, s), 3,75(2H, ABq, J=18Hz) 4,19 und 4,51(2H, ABq, J=15Hz), 5,10(1H, d, J=5Hz), 5,13(1H, s), 5,31(1H, s), 5,63(1H, dd, J=5 und 8Hz), 6,90(1H, s), 7,30(15H, br s), 8,80(1H, br s), 9,70(1H, d, J=8Hz).
(B) 440 mg (0,52 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden dem gleichen Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel 17 unterworfen und ergaben 185 mg (Ausbeute: 57,0%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 157-160ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1760, 1600, 1400, 1210
NMR(D&sub2;O)δ: 2,72(3H, s), 3,38 und 3,80(2H, ABq, J=17Hz), 3,96(2H, ABq), 5,18(2H, d, J=5Hz), 5,20(1H, s), 5,35(1H, s), 5,82(1H, d, J=5Hz), 7,16(1H, s)

BEISPIEL 19

Herstellung von Dinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 17 ausgeführt unter Verwendung von 841 mg (1, 51 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) und 657 mg (2 mMol) von 7β-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsäure, und es ergab 670 mg (Ausbeute 51,2%) von 7β-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2970, 1790, 1720, 1680, 1530, 1370, 1150
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,45(9H, s), 3,50 und 3,72(2H, ABq, J=15Hz), 3,90(3H, s), 4,14 und 4,36(2H, ABq, J=15Hz), 5,06(1H, d, J=5Hz), 5,10(1H, s), 5,29(1H, s), 5,52(1H, dd, J=5 und 8Hz), 6,87(1H, s), 7,30(15H, s), 8,80(1H, br s), 9,76(1H, d, J=8Hz).
(B) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel I7 ausgeführt unter Einsatz von 630 mg (0,73 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung, und es ergab 195,5 mg (Ausbeute: 43,9%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 155-160ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1765, 1600, 1400, 1210
NMR(D&sub2;O)δ: 3,43 und 3,82(2H, ABq, J=19Hz), 4,06(3H, s), 4,20(2H, ABq), 5,20(1H, d, J=5Hz), 5,22(1H, s), 5,37(1H, s), 5,83(1H, d, J=5Hz), 7,18(1H, s)

BEISPIEL 20

Herstellung von Trinatrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxylato-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-carboxylatomethyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer)

(A) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (A) von Beispiel 17 ausgeführt unter Verwendung von 841 mg (1,51 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) und 745 mg (2 mMol) von 7β-Amino-3-(1-carboxymethyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, und es ergab 300 mg (Ausbeute 21,9%) von 7β-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2970, 1785, 1720, 1640, 1590, 1570, 1150, 1040
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,45(9H, s), 3,60(2H, br), 4,13 und 4,43 (2H, ABq, J=15Hz), 5,05(1H, d, J=5Hz), 5,20(2H, s), 5,25(2H, s), 5,30(1H, s), 5,43(1H, s), 5,60(1H, dd, J=5 und 8Hz), 6,95(1H, s), 7,40(15H, s), 9,46(1H, br s), 9,75(1H, d, J=8Hz).
(B) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (B) von Beispiel 17 ausgeführt unter Einsatz von 260 mg (0,29 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung, und es ergab 97,1 mg (Ausbeute: 50,2%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 157-162ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1760, 1620, 1540, 1400, 1210
NMR(D&sub2;O)δ: 3,43 und 3,80(2H, ABq, J=17Hz), 4,08(2H, ABq), 5,05(2H, s), 5,19(1H, d, J=5Hz), 5,21(1H, s), 5,33(1H, s), 5,83(1H, d, J=5Hz), 7,20(1H, s)

BEISPIEL 21

Herstellung von 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-vinyloxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat (Syn-Isomer)

210 mg (0,23 mMol) von Benzhydryl-7β-[2-(1- tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimid)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer), erhalten in Stufe (A) von Beispiel 1, wurden in 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol gelöst. 5 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rest gab man 20 ml Diisopropylether. Das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab 115 mg (Ausbeute 83,8%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 130ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 1780, 1660, 1630, 1190, 1000
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,60(2H, br s), 4,55(2H, br s), 5,18(1H, d, J=5Hz), 5,46(2H, br s), 5,80(1H, dd, J=5 und 9Hz), 7,02(1H, s), 9,82(1H, d, J=9Hz)

BEISPIEL 22

Herstellung von 2-(tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer)

6,03 g (20,8 mMol) von N-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxy)phthalimid, hergestellt gemäß dem Verfahren, das in der GB-PS 1 602 725 offenbart ist, wurden in einer gemischten Lösung von 200 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol gelöst. Dann gab man eine Lösung von 1,88 ml von 80%igem Hydrazinhydrat in 40 ml Methanol tropfenweise hinzu. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Unlösliche wurde entfernt und das Filtrat dann dreimal mit 8%igem wässerigem Ammoniak und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und ergab einen Rest von O-(1-tert-Butoxycarbonyl- 1-phenyl)hydroxylamin. Der Rest wurde in 120 ml Methanol gelöst, und es wurden 7,46 g (18 mMol) von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)glyoxylsäure hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 7,08 g (Ausbeute: 70,9%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 110-115ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2970, 1725, 1630, 1100, 700
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,45(9H, s), 5,20(1H, br s), 5,33(1H, br s), 7,05(1H, s), 7,10-7,40(15H, m), 8,82(1H, br s)
Elementaranalysewert: als C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;S
Errechneter Wert (%):C 67,00; H 5,26; N 7,56; 5 5,77
Gefundener Wert (%): C 67,00; H 5,58; N 7,74; S 5,54

BEISPIEL 23

Herstellung von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer)

392 mg (1,3 mMol) von N-(1-tert-Butoxycarbonyl- 1-vinyloxy)phthalimid, wurden in einer gemischten Lösung von 200 ml Methylenchlorid und 8 ml Methanol gelöst. Dann gab man eine Lösung von 0,165 ml (2,6 mMol) von 80%igem Hydrazinhydrat und 2 ml Methanol tropfenweise hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Unlösliche wurde entfernt und das Filtrat dann dreimal mit 8%igem wässerigem Ammoniak und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und ergab einen Rest von O-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-phenyl)hydroxylamin. Der Rest wurde in 5 ml Methanol gelöst, und es wurden 414 mg (1,0 mMol) von 2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)glyoxylsäure hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 400 mg (Ausbeute: 76,1%) der oben angegebenen Verbindung. Die IR- und NMR-Spektren des Produktes stimmten völlig mit denen des Produktes von Beispiel 22 überein.

BEISPIEL 24

Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-phenyloxyimino)essigsäure (Syn-Isomer)

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 22 wurde ausgeführt unter Einsatz von 172 mg (1,0 mMol) von 2-(2- Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäure und ergab 207,5 mg (Ausbeute: 66,2%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 120ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3150, 2990, 1720, 1640, 1380, 1320, 1200, 1150, 980, 850, 730
NMR(DMSO-d&sub6;/CD&sub3;OD)δ: 1,48(9H, s), 5,29(1H, s), 5,39(1H, s), 7,10(1H, s), 7,30(2H, br s).

BEISPIEL 25

Herstellung von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer)

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 22 wurde ausgeführt unter Einsatz von 200 mg (1,0 mMol) von 2-(2- Formamidothiazol-4-yl)glyoxylsäure und ergab 183 mg (Ausbeute: 53,6%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 130ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3150, 2980, 1720, 1690, 1630, 1560, 1400, 1380, 1280, 1210, 1150, 980, 850, 740
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,48(9H, s), 5,18(1H, s), 5,24(1H, s), 7,49(1H, s) , 8,51(1H, s)

BEISPIEL 26

Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-1- vinyloxyimino)essigsäure-trifluoracetat (Syn-Isomer)

350 mg (0,63 mMol) von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (Syn-Isomer) wurden in einer gemischten Lösung von 4 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Anisol gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Dann fügte man 4 ml Trifluoressigsäure, die vorher auf 0ºC gekühlt worden waren, hinzu und rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und zu dem öligen Rückstand gab man 20 ml Diisopropylether. Das ausgefallenen Pulver wurde durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen und ergab 200 mg (Ausbeute: 85,5%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 110-115ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3120, 1650, 1630, 1610, 1590, 1190, 1180, 980
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 5,40(4H, s), 5,47(1H, s), 7,15(1H, s)

BEZUGSBEISPIELE

BEZUGSBEISPIEL 1

Herstellung von O-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyl)hydroxylamin

602 mg (2,0 mMol) von N-(1-tert-Butoxycarbonyl- 1-vinyloxy)phthalimid, hergestellt gemäß dem Verfahren, das in der GB-PS 1 602 725 offenbart ist, wurden in einer gemischten Lösung aus 5 ml von Methylenchlorid und 0,5 ml Methanol gelöst. Dann gab man eine Lösung von 0,25 ml (5 mMol) Hydrazinhydrat und 0,5 ml Methanol tropfenweise unter Eiskühlung hinzu und rührte die Mischung eineinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und zum Rest gab man 20 ml Ethylacetat. Die Mischung wurde zweimal mit 8%igem wässerigem Ammoniak und zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und man erhielt 260 mg (Ausbeute: 78,5%) der oben angegebenen Verbindung.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 2970, 1720, 1640, 1370, 1330, 1220, 1150
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 1,50 (9H, s), 5,18(1H, s), 5,25(1H, s), 6,10(2H, br s)

BEZUGSBEISPIEL 2

Herstellung von 2-Mercapto-5-[3,4-di(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol

(A) 2,5 g (14,9 mMol) von Methylprotocatechuat wurden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 7,84 ml (45 mMol) von N-Ethyldiisopropylamin bei 0ºC hinzugegeben, um eine homogene Lösung zu erhalten. 5,8 ml (45 mMol) von 2-Methoxyethoxymethylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Dann wusch man die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, einer wässerigen 0,5N Natriumhydroxid-Lösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann destillierte man das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab und erhielt 5,1 g (Ausbeute: 99%) von Methyl-3,4-di(2-methoxyethoxymethoxy)benzoat.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,32(3H, s), 3,34(3H, s), 3,55(4H, m), 3,83(4H, m), 3,86/3H, s), 5,32(4H, in), 7,18(1H, d, J=9Hz), 7,67(1H, dd, J=2 und 9Hz), 7,79(1H, d, J=2Hz).
(B) 5,1 g (15 mMol) der Verbindung, die in der obigen Umsetzung (A) erhalten wurde, löste man in 100 ml Methanol und gab 40 ml (300 mMol) von 80%igem Hydrazinhydrat hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurden 40 ml 80%iges Hydrazinhydrat hinzugegeben und die Mischung nochmals 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, dann in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und man erhielt 4,2 g rohes 3,4-Di(2-methoxyethoxymethoxy)benzohydrazid.
(C) Zu 42 ml einer Ethanollösung, die 1,27 g 80%iges Kaliumhydroxid (18 mMol; 1,0 g Kaliumhydroxid und 0,27 ml Wasser) wurden 4,2 g (12 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung und 3,64 ml (61 mMol) Kohlenstoffdisulfid hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dann löste man den Rest in Wasser und stellte die Lösung mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 ein und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 3/1) unterworfen und man erhielt 3,03 g (Ausbeute: 52,3%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 84ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1620, 1585, 1520, 1500, 1360, 1250, 1105, 1090, 995
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,27(6H, s), 3,51(4H, m), 3,80(4H, m), 5,38(2H, s), 5,39(2H, s), 7,32(1H, d, J=6Hz), 7,54(1H, dd, J=1,8 und 6Hz), 7,62(1H, d, J=1,8Hz)
Elementaranalysewert: als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub7;S
Errechneter Wert (%):C 49,73; H 5,74; N 7,25; S 8,30
Gefundener Wert (%): C 49,66; H 5,85; N 7,10; S 8,24

BEZUGSBEISPIEL 3

Herstellung von 2-Mercapto-5-[3,4-di(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-1,3,4-thiadiazol

(A) 15,0 g (50,7 mMol) von 3,4-Di(2-methoxyethoxymethoxy)benzonitril wurden in 15,0 ml Pyridin gelöst und 7,5 ml (50 mMol) von Triethylamin hinzugegeben. In diese Lösung wurde Schwefelwasserstoff eingeleitet und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung gab man Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und man erhielt 18,8 g (Ausbeute: 100%) rohes 3,4-Di(2-methoxyethoxymethoxy)thiobenzamid. Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung benutzt.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3320, 3200, 2900, 1635, 1515.
(B) 2,0 g (5,8 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 20,0 ml Ethanol gelöst und 0,40 ml Hydrazinhydrat hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 70ºC gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 0,40 g (5,70 mMol) Kaliumhydroxid und 1,38 ml (18 mMol) Kohlenstoffdisulfid hinzugegeben und die Mischung 20 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 3,0 eingestellt, dann mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der kristalline Rest mit Diethylether gewaschen und man erhielt 0,94 g (Ausbeute: 40%) der oben angegebenen Verbindung.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3160, 2500, 1600, 1585, 1510, 1455
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,25(6H, s), 3,50(4H, m), 3,78(4H, m), 5,34(4H, br s), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,33(1H, dd, J=1 und 8Hz), 7,52(1H, d, J=1Hz)
Elementaranalysewert: als C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;S&sub2;
Errechneter Wert (%):C 47,75; H 5,51; N 6,96; S 15,93
Gefundener Wert (%): C 47,75; H 5,44; N 6,94; S 15,72

BEZUGSBEISPIEL 4

Herstellung von 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4- thiadiazol

(A) 10 g (178 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 400 ml Ethanol gelöst und 20 g (119 mMol) von Protocatechuhydrazid unter Rühren bei einer Temperatur von 5ºC hinzugegeben. Zu dieser Lösung fügte man 28,0 ml Kohlenstoffdisulfid tropfenweise über eine Dauer von 10 Minuten bei einer Temperatur von höchstens 10ºC hinzu und rührte die Mischung 30 Minuten lang bei einer Temperatur von O bis 10ºC . Das Ausgefallene wurde dann durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergab 25,3 g (Ausbeute: 75,3%) Kalium-3-protocatechuoyldithiocarbazat.
(B) 25,3 g (89,6 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden graduell zu 125 ml konzentrierter Schwefelsäure über eine Dauer von 20 Minuten bei einer Temperatur von höchstens 10ºC hinzugegeben. Dann rührte man die Mischung 20 Minuten lang bei 10ºC. Die Reaktionslösung wurde graduell zu 600 g Eis und 300 ml Wasser hinzugegeben und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt. Das Ausgefallene wurde durch Filtration gesammelt und in 125 ml Aceton gelöst. 600 ml Ethylacetat, 20 ml Wasser und 1 g Aktivkohle wurden hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat dann nacheinander mit 200 ml einer 5%igen wässerigen Natriumthiosulfat-Lösung, 150 ml Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rest wurde mit Diethylether gewaschen und ergab 3,6 g (Ausbeute: 17,8%) der oben angegebenen Verbindung.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3600-2000, 1650, 1600, 1430, 1300, 1250
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 6,82(1H, d, J=9Hz), 7,01(1H, dd, J=2 und 9Hz), 7,13(1H, d, J=2Hz), 9,50(2H, br s), 14,38(1H, br s)

BEZUGSBEISPIEL 5

Herstellung von 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercaptothiazol

10,0 g (53,6 mMol) von 2-Chlor-3',4'-dihydroxyacetophenon wurden in 100 ml Methanol gelöst und dann 5,90 g (53,6 mMol) Ammoniumdithiocarbamat hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zum Rest gab man Wasser hinzu, um den pH der Mischung auf 2,0 einzustellen und extrahierte die Mischung dann zweimal mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der kristalline Rest wurde mit Diethylether gewaschen und ergab 8,80 g (Ausbeute: 72,9%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 236ºC (Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Ethylacetat)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3240, 1615, 1525, 1470
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 6,77(1H, d, 9Hz), 6,92(1H, s), 7,03(1H, dd, J=2 und 9Hz), 7,08(1H, d, J=2Hz), 9,15 (1H, m)
Elementaranalysewert: als C&sub9;H&sub7;NO&sub2;S&sub2;
Errechneter Wert (%):C 47,98; H 3,13; N 6,21; S 28,47
Gefundener Wert (%): C 48,07; H 3,02; N 6,22; S 28,16

BEZUGSBEISPIEL 6

Herstellung von 4-Carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- mercaptothiazol

(A) 60,1 g Piperonal als Ausgangsmaterial wurden in der gleichen Weise behandelt wie nach dem in "Organic Synthesis", Coll. Band II, Seiten 1-3, 11-12 und 519-520 offenbarten Verfahren, um 48,3 g(Ausbeute: 58%) von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)pyruvinsäure zu erhalten.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1670, 1500, 1490, 1450, 1250, 1040
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 6,03(2H, s), 6,38(1H, s), 6,87(1H, d, J=7,5Hz), 7,23(1H, d, J=7,5Hz), 7,46(1H, s), 9,00(2H, s)
(B) 10,4 g (0,05 Mol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Ethylacetat suspendiert und 2,56 ml (0,05 Mol) Brom bei -10ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zur Reaktionslösung gab man 200 ml Ethanol und 9,92 g (0,09 Mol) Ammoniumdithiocarbamat bei -10ºC hinzu. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde 40 Minuten lang in einem Eisbad gekühlt. Das Unlösliche wurde durch Filtration entfernt und mit 40 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Zum Rest gab man 350 ml Wasser und erhitzte die Mischung 18 Stunden lang auf 80ºC. Das gummiartige Unlösliche wurde durch Filtration unter Erwärmen entfernt. Das Filtrat wurde mit 6N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf einen pH von 1,5 eingestellt. Das Ausgefallene wurde durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 7,23 g der oben angegebenen Verbindung als gelbes Pulver.
Das gummiartige Unlösliche wurde in 20 ml Aceton suspendiert. Das Unlösliche wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab 1,02 g sekundärer Kristalle. Gesamtmenge 8,25 g (Ausbeute: 66%).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1710, 1690, 1500, 1490, 1450, 1430, 1320, 1260, 1060, 1040
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 6,10(2H, s), 6,97(2H, s), 7,12(1H, s), 12,0-15,0(2H, br s).
(C) 6,79 g (0,024 Mol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurden in einer Lösung von 180 ml Methylenchlorid und 13 ml Ethanthiol suspendiert und 16,0 g (0,12 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid bei 5ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang und bei 10ºC 24 Stunden lang gerührt. 100ml 6N Chlorwasserstoffsäure wurden unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben und die Mischung dann 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Unlösliche wurde durch Filtration gesammelt, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,35 g eines Rohproduktes zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol/Wasser umkristallisiert und ergab 3,93 g (Ausbeute: 61%) der oben angegebenen Verbindung als gelbe nadelförmige Kristalle.
F: 245-247ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1710, 1700, 1610, 1520, 1480, 1350, 1300, 1250, 1210, 1190, 1120, 1070, 1010
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 5,00-7,50(2H, br s), 6,79(2H, s), 6,90(1H, s), 8,00-10,0(2H, br s)
UVMeOHmaxnm (E1%1cm): 309,5(480), 340,5(481)

BEZUGSBEISPIEL 7

Herstellung von 4-(3,4-Diacetoxyphenyl)-5-benzhydryloxycarbonylmethyl-2-mercaptothiazol

(A) 70 g (0,7 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 96,6 g (0,7 Mol) Veratrol wurden in 2.000 ml Methylenchlorid gelöst und 237 g (1,75 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung ließ man 15 Stunden lang stehen. Dann wurden 1600 ml 6N Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zu der Reaktionslösung unter Rühren hinzugegeben und die Mischung eine weitere Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und 300 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung auf einen pH von 7,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,5 eingestellt. Die wässerige Schicht ließ man in einem Kühlschrank 2 Tage lang stehen. Dann sammelte man die ausgefallenen Kristalle durch Filtration, wusch sie mit Wasser und trocknete sie und erhielt 106,8 g (Ausbeute: 64%) von 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propionsäure.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3360, 1740, 1665, 1590, 1515, 1415, 1335, 1270, 1150, 1020, 800, 770, 610
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,56(2H, t, J=6,0Hz), 3,21(2H, t, J=6,0Hz), 3,93(3H, s), 3,95(3H, s), 7,04(1H, d, J=8,7Hz), 7,45(1H, d, J=1,5Hz), 7,67(1H, dd, J=1,5 und 4,5Hz), 11,0-12,5(1H, br).
(B) Zu 106 g (0,445 Mol) der in der obigen Umsetzung erhaltenen Verbindung wurden 1070 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure hinzugegeben und die Mischung 5 Stunden lang beim Siedepunkt am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zum Rest gab man 1.000 ml Wasser und löste ihn unter Erwärmen. Dann behandelte man die Lösung mit einer Aktivkohle. Das Filtrat kühlte man über Nacht und erhielt schwärzlich braune Kristalle. Diese gefärbten Kristalle wurden in 1.000 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und die Lösung zweimal mit Aktivkohle behandelt. Dann kühlte man die Lösung über Nacht und erhielt 37,2 g (Ausbeute: 39,8%) 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)propionsäure als farblose Plättchen.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3460, 3370, 1740, 1660, 1590, 1405, 1380, 1245, 1165, 1125, 885, 820, 610
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,53(2H, t, J=6,2Hz), 3,12(2H, t, J=6,2Hz), 6,82(1H, d, J=8,7Hz), 7,30-7,50(2H, m), 9,00-10,50(2H, br), 11,30-12,80(1H, br).
(C) Zu 2,0 g (9,52 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung gab man 9,0 ml Essigsäureanhydrid und 0,78 g (9,5 mMol) Natriumacetat und erhitzte die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und zum Rest Ethylacetat hinzugegeben. Man wusch die Mischung mit einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und trocknete dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest mittels Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, 2% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt und man erhielt 1,3 g (Ausbeute: 50%) von 4-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2(3H)-furanon.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,30(6H, s), 3,58(2H, m), 6,24(1H, m), 7,30-7,60(3H, m).
(D) 300 mg (1,08 mMol) der in der obigen Umsetzung (C) erhaltenen Verbindung wurden in 8 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Dioxan/Wasser (3/1) gelöst und 193 mg N-Bromsuccinimid bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Man goß die Reaktionslösung in Ethylacetat und trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann wurden zu dem Filtrat 300 mg (1,54 mMol) Diphenyldiazomethan hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest mittels Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan- 1/3) gereinigt, und man erhielt 350 mg (Ausbeute: 60%) von Benzhydryl-3-(3,4-diacetoxybenzoyl)-3-brompropionat.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,33(6H, s), 3,20-3,80(2H, m), 6,00(1H, t, J=8,0Hz), 6,80(1H, s), 7,10-7,60(13H, m).
(E) 700 mg (1,30 mMol) der in der obigen Umsetzung erhaltenen Verbindung wurden in 7,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 143 mg (1,30 mMol) Ammoniumdithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest mittels Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt und ergab 470 mg (Ausbeute: 68%) der oben angegebenen Verbindung.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 3240, 1750, 1735, 1500, 1470, 1370, 1260, 1200, 1160, 1050
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 2,30(6H, s), 3,00(2H, m), 4,40(1H, br t, J=7,0Hz), 6,78(1H, s), 7,10-7,60(13H, m)

BEZUGSBEISPIEL 8

Herstellung von 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-mercaptooxazol

(A) 10 g (53,6 mMol) von 2-Chlor-3',4'-dihydroxyacetophenon wurden in 50 ml Aceton gelöst und 600 mg (4,0 mMol) Natriumiodid und 5,23 g (80,5 mMol) Natriumazid hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile in der Reaktionslösung wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Zur Reaktionslösung gab man Ethylacetat und wusch die Mischung nacheinander mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in einer Lösung von 100 ml Methanol und 13,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. 1,5 g eines 10%igen Palladium/Kohlenstoff-Katalysators wurden zu der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen auf 40ºC unter einem Wasserstoffgasstrom 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Zum konzentrierten Rest gab man Aceton und sammelte die ausgefallenen Kristalle durch Filtration und erhielt 5,5 g (Ausbeute: 50,4%) von 2-Amino-3',4'-dihydroxyacetophenonhydrochlorid.
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 4,40(2H, s), 6,90(1H, d, J=9,0Hz), 7,30-7,50(2H, m)
(B) 1,0 g (4,9 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 17 ml einer Ethanollösung von 0,043N Natriumethoxid suspendiert und 2,1 ml (35 mMol) Kohlenstoffdisulfid hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt. Die Mischung wurde I Stunde lang gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und man erhielt 750 mg (Ausbeute: 73%) der oben angegebenen Verbindung.
F: 215-8ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640, 1600, 1520, 1500, 1300, 1180, 1120
NMR(DMSO-d&sub6;/D&sub2;O)δ: 6,70-6,95(2H, m), 7,00(1H, s), 7,42(1H, s)
Elementaranalysewert: als C&sub9;H&sub7;NO&sub3;S
Errechneter Wert (%):C 51,12; H 3,12; N 6,43;
Gefundener Wert (%): C 51,67; H 3,37; N 6,69.

BEZUGSBEISPIEL 9

Herstellung von 2-Mercapto-5,6-di(2-methoxyethoxymethoxy)-benzimidazol

(A) 10 g (44 mMol) von 4,5-Dimethoxy-1,2-dinitrobenzol wurden in 150 ml 45%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert und die Suspension 6 Stunden lang beim Siedepunkt am Rückfluß erhitzt. Man ließ sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen und gab 500 ml Wasser hinzu. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 10%igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rest wurde mit Methylenchlorid gewaschen und ergab 7 g (Ausbeute: 79%) von 4,5-Dihydroxy-1,2-dinitrobenzol.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 7,48(2H, s), 8,50(2H, br s).
(B) 28 g (0,14 Mol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 280 ml Methylenchlorid suspendiert und 30 ml (0,42 Mol) Ethyldiisopropylamin bei Raumtemperatur hinzugegeben und gelöst. Zu der Reaktionslösung fügte man 30 ml (0,42 Mol) 2-Methoxyethoxymethylchlorid tropfenweise bei 0ºC hinzu und rührte die Mischung 30 Minuten lang. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit wässeriger 1N Natriumhydroxid-Lösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und man erhielt 39 g (Ausbeute: 74%) von 4,5-Di(2-methoxyethoxymethoxy)- 1,2-dinitrobenzol.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2900, 1525, 1362
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,23(6H, s), 3,50(4H, m), 3,78(4H, m), 5,58(4H, s) , 8,01(2H, s).
(C) 9,5 g (25 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurden in 180 ml Ethanol gelöst und 1 g eines 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysators hinzugegeben. Die katalytische Hydrierung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC ausgeführt. Es wurde zusätzlich 1 g 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator zu der Reaktionslösung hinzugegeben und die katalytische Hydrierung unter den gleichen Bedingungen ausgeführt (diese Operation wurde zweimal wiederholt). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan- 1/1) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und ergab 5,07 g (Ausbeute: 57%) von 4,5-Di(2-methoxyethoxymethoxy)-2-nitroanilin (das Produkt war instabil und wurde deshalb umgehend für die nachfolgende Umsetzung verwendet).
(D) 3,5 g (10 mMol) der in der obigen Umsetzung (C) erhaltenen Verbindung wurden in 70 ml Ethanol gelöst und 0,6 g eines 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysators hinzugegeben. Die katalytische Hydrierung wurde 1 Stunde lang bei 80ºC ausgeführt. Zusätzliche 0,6 g eines 10%igen Palladium-Katalysators wurden zu der Reaktionslösung hinzugegeben und die Reduktion unter den gleichen Bedingungen ausgeführt (diese Operation wurde zweimal wiederholt). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und zum Filtrat gab man 10 g (6,1 mMol) Kalium-O-ethyldithiocarbonat und 3 ml Wasser. Die Mischung wurde beim Siedepunkt 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde in Wasser gewaschen und die Lösung mit Essigsäure auf einen pH von 3,0 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 3/1) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert, um 2-Mercapto-5,6-di(2-methoxyethoxymethoxy)benzimidazol (Ausbeute: 61%) zu erhalten.
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3280, 1622, 1475, 1322
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,25(6H, s), 3,32(2H, s), 3,48(4H, m), 3,75(4H, m), 5,20(4H, s), 6,94(2H, s)

BEZUGSBEISPIEL 10

Herstellung von 2-Mercapto-5,6-di(2-methoxyethoxymethoxy)-1-methylbenzimidazol

(A) 1,57 g (4,54 mMol) von 4,5-Di(2-methoxyethoxymethoxy)-2-nitroanilin, erhalten in Stufe (C) des Bezugsbeispiels 9, wurden in 16 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 2 g (8,63 mMol) Silberoxid und 10 ml (160 mMol) Methyliodid hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 1/1) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und ergab 0,85 g rohes 4,5-Di(2-methoxyethoxymethoxy)-N-methyl-2-nitroanilin.
(B) 0,85 g des in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Rohproduktes wurden in 16 ml Ethanol gelöst und 0,4 g eines 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysators hinzugegeben. Die katalytische Hydrierung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC ausgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und zum Filtrat dann 1 g (6,25 mMol) Kalium-O-ethyl-dithiocarbonat hinzugegeben. Die Mischung wurde beim Siedepunkt 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rest in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH von 5,0 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 3/1) unterworfen und ergab 67 mg der oben angegebenen Verbindung.
NMR(CDCl&sub3;)δ: 3,40(6H, s), 3,60(4H, m), 3,68(3H, s), 3,88(4H, m), 5,27(2H, s), 5,30(2H, s), 7,02(1H, s), 7,08(1H, s)

BEZUGSBEISPIEL 11

Herstellung von 2-Mercapto-5,6-di(2-methoxyethoxymethoxy)-benzoxazol

(A) 5,4 g (17 mMol) von 3,4-Di(2-methoxyethoxymethoxy)-benzaldehyd wurden in 216 ml Methylenchlorid gelöst und 4,4 g (20 mMol) 80%iger m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Die Mischung wurde beim Siedepunkt 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und es wurden 4,85 g (Ausbeute: 86%) von O-Formyl-3,4-di(2-methoxyethoxymethoxy)phenol erhalten. Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nachfolgende Umsetzung benutzt.
NMR(CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;)δ: 3,36(6H, s), 3,58(4H, m), 3,82(4H, m), 5,28(4H, br s), 6,73(1H, dd, J=2 und 9Hz), 7,02(1H, d, J=2Hz), 7,29(1H, d, J=9Hz)
(B) 4,85 g (14,7 mMol) der in der obigen Umsetzung (A) erhaltenen Verbindung wurden in 4 ml Methanol gelöst und 7,0 ml (17,6 mMol) 10%iges Natriumhydroxid hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1.000 ml Wasser gegossen und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 5,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, der Rest in 8 ml Essigsäure gelöst und 0,70 ml (11 mMol) konzentrierter Salpetersäure bei 10ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert.
Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 1/1) unterworfen. Die eluierte Fraktion, die die erwünschte Verbindung enthielt, wurde konzentriert und ergab 1,51 g (Ausbeute: 29,6%) von 4,5-Di-(2-methoxyethoxymethoxy)-2-nitrophenol. NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,25(6H, s), 3,50(4H, m), 3,76(4H, m), 5,23(4H, s), 6,87(1H, s), 7,75(1H, s)
(C) 1,5 g (4,3 mMol) der in der obigen Umsetzung (B) erhaltenen Verbindung wurden in 30 ml Ethanol gelöst und 0,5 g eines 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysators hinzugegeben. Die katalytische Hydrierung wurde eineinhalb Stunden lang bei 70ºC ausgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und dann gab man zum Filtrat 0,36 g (4,73 mMol) Kohlenstoffdisulfid, 0,35 g (5,0 mMol) einer wässerigen 80%igen Kaliumhydroxid-Lösung und 0,78 ml (43 mMol) Wasser hinzu. Die Mischung wurde beim Siedepunkt 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rest in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 5,0 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Wakogel C-300, Ethylacetat/Hexan = 1/1) unterworfen und ergab 857 mg (Ausbeute: 55,5%) der oben angegebenen Verbindung.
NMR(DMSO-d&sub6;)δ: 3,22(6H, s), 3,46(4H, m), 3,75(4H, m), 5,23(4H, s), 7,00(1H, s), 7,34(1H, s)

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie vorerwähnt, sind die Cephalosporinderivate gemäß der vorliegenden Erfindung brauchbar als antibakterielle Mittel, und sie können für die Behandlung menschlicher Infektionskrankheiten benutzt werden, die durch empfindliche und resistente grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, insbesondere durch gramnegative Bakterien, einschließlich Glucose nicht vergährender gramnegativer Stäbchen, wie Pseudomonas aeroainosa, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia und Acinetobacter calcoaceticus.
Weiter sind die 1-Carboxy-1-vinyl-essigsäure Derivate brauchbar als die Zwischenprodukte der Cephalosporinderivate.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin R ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder eine negative Ladung ist und Q ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist, oder ein nicht toxisches Salz oder ein physiologisch hydrolysierbarer nicht toxischer Ester davon.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung und Q¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ammoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist und die genannte aromatische heterocyclische Gruppe mit einem Benzolring oder einem Heteroring kondensiert sein kann.

3. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliederige aromatische heterocyclische Ammoniogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist.

4. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Imidazolio-, Pyrimidinio-, Pyridazinio-, Thiazolinio-, Oxazolinio-, Pyridinio-, Chinilinio- oder Isochinoliniogruppe ist.

5. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Azetidinio-, Pyrrolidinio-, Piperidinio-, 3-Oxopiperidinio-, 4-Oxopiperidinio-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinio- oder Hexamethyleniminiogruppe ist.

6. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Morpholinio-, Thiomorpholinio-, 3-Oxomorpholinio-, Piperazinio-, Homopiperazinio- oder 3-Oxopiperaziniogruppe ist.

7. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Isoindolinio-, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinio-, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepinio- oder 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepiniogruppe ist.

8. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Thienylthio-, Furylthio-, Imidazolylthio-, Pyrazolylthio-, Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Oxazolylthio-, Isooxazolylthio-, Triazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Tetrazolylthio-, Pyridylthio-, Pyrazinylthio-, Pyridazinylthio- oder Triazinylthiogruppe ist.

9. Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Q¹ eine substituierte oder unsubstituierte Benzoxazol-2-ylthio-, Benzothiazol-2-ylthio- oder Benzimidazol-2-ylthiogruppe ist.

10. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(2,3-cyclopenteno-1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem 4-carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carboxy-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(4-sulfonatomethyl-1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(2-sulfonatoethyl)-1-pyridinio]methyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-amino-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(3-formylamino-1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol- 2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[5-(3,4-dihydroxyphenyl)oxazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-[4-carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

3-[4-(3,4-Diacetoxyphenyl)-5-carboxymethylthiazol-2-yl]thiomethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder

7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) ist.

11. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verhbindung der Formel:

worin R und Q wie in Anspruch I definiert sind, oder eines nicht toxischen Salzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren nicht toxischen Esters davon, umfassend das Acylieren einer Verbindung der Formel:

worin R² ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder eine negative Ladung ist, Q² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Amoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliederige aromatische heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist und Y gleich S oder SO ist (vorausgesetzt, daß Q² und sein Substituent geschützt werden können), oder eines Salzes davon, mit einer Carbonsäure der Formel:

worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat davon sind, um eine Verbindung der Formel zu bilden:

worin R², R³, R&sup4;, Q² und Y die oben genannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon und, falls erforderlich, Umsetzen eines nukleophilen Mittels mit der Verbindung der Formel II-1, worin Q² eine abspaltbare Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel zu bilden:

worin R², R³, R&sup4; und Y die oben genannte Bedeutung haben und Q³ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte quartäre Ainmoniogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ist, oder einem Salz davon, und dann, falls erforderlich, Reduzieren der Verbindung der Formel II-1 oder II-2 oder eines Salzes davon und/oder Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel II-1 oder II-2, oder einem Salz davon.

12. Eine Verbindung der Formel:

worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe ist oder ein Salz davon.

13. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer),

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer),

2-(1-tert-Butoxycarbonyl-1-vinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) oder

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)essigsäure (syn-Isomer) ist.

14. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel:

worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist, und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe ist, oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel:

worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und, falls erforderlich, Entfernen der Schutzgruppe.

15. Ein antibakterielles Mittel, umfassend eine Verbinworin R und Q die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder ein nicht toxisches Salz oder einen physiologisch hydrolysierbaren nicht toxischen Ester davon, als einen aktiven Bestandteil.