DE2359544A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

HOECHST AG .

■ Aktenzeichen:

■HOE..75/P 362.

Datuia: 19- November 1973 Dr. Ka/stl

Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung=

235954A

Gegenstand der vorliegenden. Erfindung- sind A cylaini no ceph em carbonsäuren der allgemeinen Formel I ■

£ - X - A-Y - CH₂ - CO" -

· 0

COOH

in der

R. 5 R„ und R Wasserstoff oder Alkylreste, v;obei R und R_p bzw. Rp und R, ausamtnen- auch einen gegebenenfalls-substituierten- Alkylen-.rest bilden können ₃ X eine einfache .Bindung oder NH, A- einen gegebenenfalls substituierten Phenyleri- oder Thienyleiirest, Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff und Z -einen.'gegebenenfalls substi-

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BAD ORIGINAL

23595U

tuierten fünf- oder·, sechsgliedrigen Ring, der auch mit einem ankondensier-ten Ringsystem verbunden sein kann., bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze und Ester.

Gegenstand.der Erfindung ist ferner die Herstellung der Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze und Ester, indem man

a. 7-Amino-^ 3-cephe.m-^-carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,

0OH

Vorzugspreise in Form ihrer Salze, oder mit geschützter Carboxylgruppe, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

- X - A - Y - CH₂ -■ COOK

in der R₁, R₂, R,., X, A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere in Form eines gegenüber einer Aminogruppe reaktionsfähigen Derivates, oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt, die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe gegebenenfalls in Freiheit setzt und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester überführt, oder

b. indem man Acylaminoeephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel IV

BAD ORfGfNAL

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- 3 - 23595U

C - X - A - Y - CiU - CO - M

₂O-CO-CK COOH- ■

mit Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel V ■ ■ . -

Z - SH₅ ,-■■■■; '-- ; ; ·■·■-■ ■ - --■ ': / ■ - - ·. in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt.und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt.

Soweit R^₃ R₀ und R einen A Iky Ir es fe darstellen, kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielweise 1 bis 18j vorzugsweise 1 bis' 8 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei die Summe der Kohlenstoff atome-in.-den Resten R., R„ und R^,- vorzugsweise nicht größer als l6 sein soll. Als Alkylenreste kommen beispielsweise solche in Betracht, die 2 bis 5, vorsugsweise 2 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten. Als Subs ti tuen ten: des. Alky lenrestes seien beispielsweise genannt, hiedrigmolekulare Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, die ihrerseits auch zu einem gebenenfalls durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, unterbrochenen Ring,'der vorzugsweise aus 5 oder 6 Gliedern bestehen kann, geschlossen sein können. Auch die nicht .zum Ring geschlossenen Alkylsubstitüeriten des Alkylenrestes können ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom enthalten.

Erfindungsgemäß besonders geeignet^ sind solche Verbindungen, in denen R^, R₂ und R für Wasserstoff steht oder in denen die Reste R₁ und Rp einen Alkylenrest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R, für Wasserstoff steht.

A steht beispielsweise für den 1,2-Phenyien-, 1,3-Phenylen-, und insbesondere für den 1,4-Phenylen- oder den 2,5-Thienylenrest, wobei diese Reste wiederum beispielsweise durch niedrigmolelculares

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."^ή" 2353544

(1 bis ¹J Kohlenstoff atome) Alky I, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor substituiert sein können.

Besonders bevorzugt steht A für den nicht substituierten 1, ^-Pheny lenres t.

Z steht für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen, vorzugsvieise fünfgliedrigen Ring, der aus Kohlenstoffatomen bestehen kann, vorzugsweise jedoch noch ein bis vier Heteroatome wie Sauerstoff, Schxvefel und/oder Stickstoff als Ringatome besitzt. Der Rest Z kann noch mit einem ankondensierten Ringsystem j beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei jedoch der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Rest Z bevorzugt ist. Das den Rest Z bildende Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, bevorzugt jedoch nicht hydriert sein.

Für den Rest Z seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt:

Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl. Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiaaolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl und Tetrahydropyrimidyl.

Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht fünfgliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolylj vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, vorzugsweise lj3,ⁱl-Oxadiazol-5-yl, Imidazolinyl, vorzugsweise Imidazolin-2-yl und sechsgliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom, wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-^-yl, Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2~yl und Pyrimid-ii-yl j Tetrahydropyrimidyl, vorzugsweise 1,¹J ,5 _S6-Tetrahydropyrirnid-2-yl, Thiadiasinyl, insbesondere 4H-l,3,^-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vorzugsweise l,3,'ⁱi-^lI^Iriazin-2-yl und l,3,5~Triazin-4-yl

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und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl.

Besonders bevorzugt sind fünfgliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere l,3,^-Thiadiazol-5-yl und 1,2₅4-Thiadiazol-5-yl, fünfgliedrige Ringsysteme mit 3 bis H Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise ^H-1,2 ,JJ-Triazol-S-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise lH-Tetrazol-5-yl."

Der Rest Z kann ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substitenten in Frage kommen:

Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl,· n-Propyl, i-Prouyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Hexylj Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1- bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.

Cycloalkylgruppen wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis '4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, durch niedrigmolekulares AIkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder Äthoxycärbony.l oder durch Halogen,

niedrigmolekulare Alkoxygruppen wie z.B..Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen wie z.B. Allyl,

niedrigmolekulare Alkyl- und Alkeny!mercaptogruppen wie z.B. Methylmercapto und Allylmercapto niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl, wie z.B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares AIkoxycarbonylamino, wie z.B. Äthoxycarbonylamino, niedrigmolekulares Carboxvalkylthio, wie z.B. Carboxymethylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methyla'mino, Dimethylann.no, Äthylamino, Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano/ Halogen, vorzugsx*eise Chlor, Mercapto, Carboxy,

Arylreste wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise

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riiedrißiiiol'ikulareö Mkoxyphenvl wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenylj wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alky !phenyl, wie t-Butylphenyl, Tolyl, Cety!phenyl, Nitrophenyl, Biphenylyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl₃ 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und '4-Isoxazolyl.

Als Reste Z sind erfindungsgemäß die unsubstituierten bevorzugt, sowie die Reste Z, die durch Alkyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenvl substituiert sind.

Als spezielle Beispiele für den Rest Z seien im folgenden insbesondere genannt:

lH-l,2,3-Triazol-5-yl,
l,2,4-Triazol-3~yl, · .

5-Methyl-l,2,1-triazol-3-yl,
l-Phenyl-3-raethyl-lH-l,2_J ⁱl-triazol-5-yl,

5-Methyl-^-araino~'IH-l,2,'t--triazol-3-yl,

5-Ä thyl-1,2, *l-triazol-3~y 1,

4~Amino-iiH-l,2,4-triazol-3-yl_}

5-Äthyl-¹i-amino-¹<H-l_J2jⁱ<-triazol-3-yl3

5-Phenyl-l_>2,4-triazol-3-yl_i

5-(ⁱ»-Methoxyphenyl)-l,2₃4-triazol~3"yl_J

5-(^J»-Chlorphenyl)-l_s2,^-triazol-3-yl,

5-(A-Pyrldyl)-'l,2,4-triazol-3-yl,

5-^-(2-Methyl-pyridyl)7-l,2_i'l-triazol-3-yl, 5-Phenoxymethyl-1,2,4-triazol-3-y1,

5-Methoxyrnethyl-l,2_J4-triazol-3-yl₃

5-Ä'thoxymethyl-l,2_J4-triazol-3-yl_J

5-Xthoxycarbonylmethyl-l,2,4-triazol-3-yl₅ 5-(2-Äthoxyäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(2-Aminoäthyl) -1,2,4--triazol-3-y 1,

4-Methyl-5~phenyl-4H-l,2,ⁱ}-triazol~3-yl_J 4-(i}-Äthöxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-4H--l,2_J4"tria2ol--3-yl,

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4~ (4-Ä'th oxy phenyl )~5~ (3~pyridyl)'-4H-1,2 ,il-triazol-3-yl,

yp

4₃5-Diphenyl-4li-i₃2₃4-trdazol--3-yl, _:

4_J5-Di-p-tolyl-4H-l₃2_J4-triazol-3-yl, ...-■-..-. .=■.■/ -

4-Allyl-5-phenyl-4H-l₃2₃4-triazol-3-yl :

4-Ainino-5-inethyl-ⁱiH-l,2_J4-triazol--3-yl_J ^;

l-'P2lenyl-4-allyl·-5-t-butyl-4H-i₃2₅4-i;riazol-3-yl_s lH-^rretrazol~5-yl, ^:

l-Methyl-lH-tetrazol-S-yl, . .-_-.-.

l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-ylj l-i-Propyl-lH-tetrazol-S-yly l-n-Butyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Cyclopentyl-lH-tetrazol-5-ylj l-Phenyl-lH-tetrazol-5-ylj l-p~ehlorphenyl-iH-tetrazol-5-yl, l-Cyclohexyl-lH-tetTazol-S-yl, l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl, l-Allyl-lH-tetrazol-5-yl,

l₃2_i3-Thiadiazol-5~yl, ' l,3₃ ⁱi-ThiadIazol-2-yl_;( l,2₃4~ThiadIazol-3-yi₃ ":

l₃2_s4-Thidiazol-5-yl,

3~Methyl-l₃2₃4--thiadiazol-5-yl, , 3-Phenyl-l_J2₅4--thiadiazol-5-yl₅ '■...' 2-Methyl-li3,ⁱl-thiadiazol-5-yl,_:; -.. ·. ' 2- Methy liner cap t ο -1,3,4 -1 hi ad i az ο 1- 5 -y 1 ,-2-Ä'thyl-l,3₃ ⁱl-thIadiazol-5-yl₃ 2-n-Propy 1-1₃3",.4-thiadiazol-5-yI₃. 2-i-Propyl-l₃3j4~thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l₃3,^-thiadiazol-S-yl,

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2-(4-Methoxypheny1)-1,3,^-thiadiazol-5-y1, 2-(n-Chlorphenyl)-l,3Ji-thiadiazol-5-yl, 2-n-Heptyl-l,3,ⁱ»-thiadiazol-5--yl» 2-(2-Puryl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(3-Pyridyl)-l_J3,ⁱi-thiadiazol-5-yl₃ 2-n-Butyl-l,3,¹i-thiadiazol-5-yl 2-(2~Pyridyl)-l_J3,ⁱi-thiadiazol-5-yl_J 2-(il-Pyridyl)-l,3,^I»-thiadiazol-5-yl,

2-(l-Naphthyl)-l₅3,¹»-thiadiazol-5-y.l₃ 2-(2-Chinolyl)-l,3_s4-Thiadiazol-5-yl_s 2-(l-Isochinolyl)-l_J3,ⁱ»"thiadiazol-5-yl, 2-Äthoxycarbonylmethyl-l,3jⁱ{-fchiadiazol-5-yl, 2-Phenyl-3-methy1-1,3,^-thiadiazol-5-yl,

3-Methylmercäpto-l ,2 ,'i-thi

l,2,¹i-Oxadiazol-5-yl, l,2₃3-0xadiazol-5-yl, l,3₅ii-Oxadiazol-5-yl,

2«Äthyl-l,3,¹l-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-l,3₎ ^I!-oxadiazol"5-yl, 2-(4-Nitrophenyl)-l,3_J ¹t-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Thienyl)-1,3,^-oxadiazol-5-y1, 2-(3-Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5.-yl, 2-(i|-Chlorphenyl)-l,3,ⁱi-oxadiazol-5-yl₉ 2-(2-Thiazolyl)-l,3,ⁱ«-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Puryl.)-l_i3,ⁱ*~oxadiaz;ol-5-yl₃

2-(3-Nitrophenyl)-l_J3_J ^/i-oxadizaol-5-yl_} 2-(2-Methoxyphenyl)-l,3,¹i-oxadiazol-5-yl, 2-(2-Tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5~y1, 2-(3-ToIyI)-I₅3,4-oxadiazol-5-yI₃ 2-(2-Hydroxyphenyl)~l₃3,¹l-oxadiazol-5~yl₃ 2-(i4-Hydroxyphenyl)-l_s3,ⁱi-oxadziazol-5-yl_J 2-n-Butyl-l,3₃ ⁱl-oxadiazol-5-yl₃ ' 2-n-Propyl-l₅3₃ ⁱl--oxadiazol-5-yl. 2-Ben sy 1-1,3 ,'t-oxadiar.o] ~5-.yl >

!. O 9 8 '■■ 4 / 1 O 3

■ _ q ^

2- (2-Pyrrolyl)--l_J3 ,^-oxadiazol-5-yl,

2- (3,5-Dimetriy 1- 4-isoxaKoly 1)-1,;3,^I-oxadiazol-5-yIj

Thiazoi-2-yl, . 4-Methyl-thiazol-2-yl_J

A-Pentyl-thiazol-^-yl, 4"Hexyl-thiazol-2-yl,__; ii-Undecyl-thiaZOl-2-yl,"; ii-Tridecyl-thiazoa-a-yl·,.

^-p-Cetylphenyl-tbiazol-S-yl,

ⁱ}₃5-Diinetbyl-tMazol-2~yl, Berizthiazol-2-ylj ' . :

4,5-Diinetbyl~oxaKol-2-ylv

Benzoxazol-2-yl j OxazQlin-2-yl, _

Imidazol-2-yl j
Imidazölin-2-yi;, ■■_'.

BenzimidazolIn-2-'yl_J - ' l-Methyl-imidäzöiin-2-ylj

2-Füryly _

2-Thiophenyly .

2-Pyrrolyl, ^; ; "■

2-Thiazolinyl^ ■-"."".-. '-.V. 3-Isoxazoiyl, - -'-..."" 3-Pyrazolyl,- ^

' - - B 098Ji 4/ TO 31V ;.; ^ADORfGiNAL

Pyrid-2-yl,
•Pyrid-3-yl,

Pyrid-ll-yl, . ·

5-Nitro-pyrid-2.-yl,
l-Oxidopyrid-2-yl

Pyrimid-2-yl,

1,4,5 ,G-Tetrahydropyrimid-^-yl, lj-HydrOxy-pyrimid-2-yl,

il-Mydroxy-ö-methyl-pyrimid-^-yl, 2-Hydroxy-pyrimid--4-yl,

2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-methyl-pyrimid-ⁱl-yl, 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6~äthoxy-pyrimid--^!-yl, 2-Phenyl-5-äthoxycarbonyl-6-amino~py.rimid-'l-yl, 2-Hydroxy-5-cyano-6-lIlethyl-pyrimid-A-yl, 2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyr'irnid-4-ylj 2-Unde cy 1- 5 - ac e ty 1-6 -me thy 1-py r imi d- *J -y 1, 2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbönyl-pyrimid-4-yl, Triazolopyridyl,

Pyridazinyl,

Pyrazinyl,

2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl, 5-Methyl-6-hydroxy-l_J3₃^-triazin-2-yl, 5-Phenyl-4H-l₃3,^--thiadiazin-2-yl,

Bei der Acylierung der Aminocephemsäuren der allgemeinen Formel II kommen erfindungsgemäß beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterial in Betracht:

M-Amidinophenylessigsäure, Jj-N-Methyl-amidino-pheny !essigsäure, · ' 4-N,N-Dimethyl-anti dino-pheny!essigsäure, il-NjN'-Dimethylamidino-phenylessigsäure, 4-N,N,N'-Trimethyl-amidino-phenylessigsäure il-N-Äthyl-aniidino-phenylessigsäure h-ft,N'-Dipropyl-amidino-pheny!essigsäure 4-N,N'-Di-n-octyl-amidino-pheny!essigsäure 4-N-i-Pentyl-amidino-pheny!essigsäure

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_ Λ

4-·Η ,N-DimeUivl->j' -atb^'lamidino-pheny !essigsäure . - :

k- (2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure

¹I-- (1 j k ,5 ,6-T.etrahydro~2-pyridmidyl)--phenylessigsäure ""-"..

2j~(l-Methyl-.l j*' ,5,6~tetrahydro-2"pyrimidyl)~phenylessigsäure · . 4-/5j5-Bis-(2-methoxy--äthyl)--l ₅^_;>5_J6~tetrahydro--2-pyrimidyi7-phenyl-

.essigsäure

h- (1 ^-Dimethyl^-imidazolinyl)--phenylessigsäure ■ ■■"---■-.-.:■·

^-(l-Me1;hy3_-5-butyl--2-'iraidazolinyl)-ph;enylessigsäure . _:

¹J- (5,5-Dimethy 1-1 Jl, 5,6 -tetr ah.ydro-2 -pyrimidy 1) -pheny lessigsäure · *!- C 1,^,6 j7 j 8 _J9-Hexahydro-5H-eyclopentenyl/d/pyrimidylr2)-phenyl-

. . essigsäure

4-(9~0xa-2,^-diazaspiro/5,5/ündec-2~en-3-yl)-phenylessigsäure i)-(2,ⁱ}-Diazaspiro/5₃5/-undec-2-en-3-yl)-phenylessigsäure ^-NjN'-Tetraniethylen-ainidino-phenylessigsäüre _r

3-Amidino-phen?/lessigr,äure'
^~An:idirxo-2-methyl-pheny lessigsäure ^: _;

il-Araidino-2-ine thoxy-phenylessigsäure
k~Amidino-2-butoxy-pheny!essigsäure
4-Amidino-2-chlor-pheny!essigsäure
4-NjN-Pentamethylen-amidino-pheny!essigsaure

bzw« die entsprechenden Phenoxy-, Thienyl- oder Thienyloxyessig*- säuren, bzw. die entsprechenden Säuren der Formel II mit X - -NH.

Die'Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen ■■ Formel III. in der X eine einfache Bindung bedeutet, erfolgt.in an sich bekannter Weise ausgehend ycyn Cyan-phenyl-~ ~₃ Cyan-phenoxy^- bzvr. Cyanthienyl- oder Cyanthienyloxy-essigsaureestern. Nach- überführung der Nitrilgruppe in einen Iminoäther wird niit Arnrno.nialc oder einem Amin bzvj* einem Diarnin zum Amidin umgesetzt und schlieiälich die Carbonestergruppe -oder eine aus ihr hervorgegangene SäureamiägruOOe verseift (Houben-Weyl _8, 697) · -■"-■■.·. ■".^: ■'.'.- -.'- λ

Die Herstellung der Carbonsäure d.er .allgemeinen Eormel IH₃ in.der X = NH bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Meise aus· den entsprechenden Aminocarbonsäuren bzw . Affliiiocarbonsäurederivaten ,■_ indem man die Aminogruppe -dieserVerbindmigen mit -gegebenenfalls substituiert.«n Cyaimmid.en, Carbodiiiriidc-nj Thioharnstoffen,

caoQj /. / 1 η ι ι ^; BADQRfGINAL

S-Alky!isothioharnstoffon, 0 -Λ Ik y Ii s oh a rns to f:fen oder ähnlichen Stoffen umsetzt (Houben-Weyl ^, 18O bis 195). Andererseits kann man auch die Aminogruppe der obengenannten Aminocarbonsäurederivate in an sich bekannter Weise (Houben-Weyl 9., 887) zu Thioharnstoffen bzw. S-Alky!isothioharnstoffen und diese dann mit Aminen zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der X = NH bedeutet _, umsetzen.

Die Darstellung der 7~Amino2!!\ 3~c.ephem-'4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II ist im Prinzip beispielsweise in dem holländischen Patent 7 005 519 j eiern belgischen Patent 759 570 oder dem japanischen Patent 7 135 751 beschrieben; sie erfolgt durch Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) mit Mercaptoheterocyclen Z - SK,

Die neuen Acy !derivate der 7-Amino-^a 3-cephem-fl-carbonsäuren der allgemeinen"Formel-II werden nach Verfahren a. besonders vorteilhaft dadurch, erhalten, daß man die 7-Amino-.4 3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II in Forme eines Salzes, insbesondere eines Alkali- oder tert. Aminsalzes, z.B. des Natrium-, Kalium- oder Triäthy!aminsalzes mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III umsetzt.

Die Salze, der 7-Amino-Λ3-cephem~^-carbonsäuren der allgemeinen Formel II können direkt eingesetzt, oder auch erst in der zur Reaktion verwendeten Lösung aus 7-Amino-A 3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II und beispielweise Natriumhydrog-encarbonat Dinatriumhyarogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden.

Für die Acylierung der 7-Amino-A 3-cephem-^Jl-carbonsäuren der allgemeinen Formel II gemäß der Erfindung haben sich als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III besonders die Säurechloride bewährt. Sie können in an sich bekannter Weise aus den Carbonsäuren durch Einwirkung von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff gewonnen werden. Sie fallen dabei als Hydrochloride an, die man direkt für die weitere Umsetzung verwenden kann. Außer den Säurechloriden können auch andere reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der Forme]. III eingesetzt werden, wie beispielsweise Säure-

R Π 9 8 L U I 1 D 3 1 ^BAD ORIGINAL

bromide» aktivierte 'Ester,"-wie- z,.B^:. p-^v?Ti-tr^;opbe'ny'iester, "p-NitrQ-phenylthioester, oder Cyanmethylester₃ Säureazide j" Säurecyanide oder symmetrische bzw. geraisch%^ Anhydride. Es können auch reaktive Additionsverbindungen aus aen. Carbonsäuren'der allgemeinen Formel III und beispielsweise 'den' als Konde-nsations,iitEfttBlir wirkenden ;Carbodiimiden Verwendung, finden* wobei die f-Amiriö-^.3-cephein-·^-carbon-säuren, der allgemeinen Formel II".vorteilhaft mit einer geschützten Carboxylgruppe, beispielsweise also :in Form eines Salzes oder Esters j zur -I Anwendung- kommen. Die reaktionsfähigen Derivate- können nicht nur in'"" Form des Hydroehlorids"," sondern auch in Form änderer, beispielsweise bei der_; Herstellung anfallender Salze wie z.B. ^: _: des Hydr'obromids .oder Acetat;» eingesetzt 'werden,. "V-". ..;.,■ .

Die Acylierung: der .7-Amino-A j-cephem-^-Garbonsäüre vfird-.vorteilhaft in der \ϊei se .vorgenommen:■-, daß man zu der_; Lösung eines; Salzes der 7-Amino-ⁱ-Ä3'"eephem-ⁱl-carbphsäure in Vfass.ei¹- ode;r in einem Gemisch aus Wasser und',einem, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton,· Dimethylformamid, Dime.thylacetamid:, Diojtan oder Tetra-: hydrofuran bei einem möglichst neutralen pH-Wert*.-vorzugsweise" bei einem pH-Wert von β Ms 9 äquimolare Mengen oder einen kleinen über-. Bchuß einer^ Verbindung der Formel III' in Fprm ihres reaktionsfähigen Derivates hinzufügt .Besonders beviährt hat' sich, wenn man das 'Hydrochlörid des Säurechlorids in■'"■ ."fester Form: einträgt.; Zur Bindung des Chlorwasserstoffes setzt man der Lösung vorher zwei Äquivalente einer Base, vj.ie z.B._: Natriumhydrogenearbonat oder Triethylamin zti. Die Umsetzung wird-, bei Raumtemperatür oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzügsxtfeise zwischen -5 und +5⁰C durchgeführt. ^; Der zunächst schwach alkalische pH-Wert sinkt während der Reaktion auf etwa 7 ab. \ ^: "'■"."■ ^V;; "',-:^::- - :

Die y-Amino-A^-cephem-^-earbonsauren der allgemeinen Formel II : können auch mit geschützter Carboxylgruppe wie: insbesondere in Form ihrer Ester eingesetzte werden. ' / ·' "■"-".-.; -_:

In der Estergruppe (-COOR') kommen für R beispieisweise folgende Reste in Betracht: X . , . - " ■■: y -----

Gegebenenfalls s'uto'stitüiert.es. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Ary 1, Ar alkyl. Aryloxy alkyl, Alkoxyalky 1, AcyloxyaUcyl,. Aroylallcyl, ein heterbcyclischer Rest oder ein Silylreat.

5 Q 9 8-44/1 0 ί 1 /BAOORtGlNAL

Hat dor Esterrest R die Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, so konnjt. insbesondere Alkyl yon 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, .vorzugsweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, insbesondere Methvl und tert. Butvl. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogenatome_} vorzugsxveise Chlor und Jod. Entsprechende Substituenten wären z.B. das 2,2,2-Trichloräthyl oder das' 2-Jodäthyl. Als Cycloalkylreste kommen insbesondere solche mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie z.B. Cyclohexyl, insbesondere Isobornyl oder Adamantyl. Als Arylrest sei" insbesondere Phenyl, als Aralkylreste seien solche mit niedrigmolekularem Alkyl, wie insbesondere Benzyl oder Benzhydryl, die beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy oder Nitrogruppen substituiert sein können, erwähnt. Als Beispiele hierfür seien genannt p-Methoxybensvl oder p-Nitrobenzyl. Als Aryloxyalkyl- und Alkyloxyalkyl-Gruppen kommen insbesondere solche mit niedrigmolekularen Alkylgruppen in Betracht, wie vorzugsweise Phenoxymethyl oder Methoxvmethyl. Auch von den Acyloxyalkylgruppen sind diejenigen mit niedrigmolekularem Acyl und Alkyl von Interesse, wie'beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxyraethyl oder Phthalyl. Von den Aroylalkyl-Gruppen mit niedrigmölekularem Alkyl seien beispielsweise, genannt das Benzoylrnethyl, als, Beispiel für einen heterocyclischen Rest Thienyl.

Als Silylreste sind wMerum niedermolekulare Reste von besonderem Interesse, wie z.B. Trimethylsilyl.

Es werden diejenigen Ester bevorzugt, die sich unter relativ milden Bedingungen, z.B. hydrogenolytisch, durch Verseifung oder enzymatisch spalten lassen, wie beispielsweise der Benzhydry!ester, Benzvlester , Ij-Methoxybenzylester, iJ-Nitrobenzylester, t-Butylester, Trichloräthylester, Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 3-Phthalidester oder der Trimethylsilylester.

Die Ester der 7-Amino-^i 3-cephem-ⁱ(-carbonsäuren der allgemeinen Formel II lassen .sich z.B. durch Entacylierung von entsprechenden T-Acylaminoeephemcarbonsäureesterri darstellen. Die Entacylierung erfolgt in der Weise, daß die acylierten Ester mit einem Silylierungsinittel in Gegenwart einer Base umsetzt und mit Phosphorp»ntachlorid in eine komplexar-tige Verbindung überführt, anachließend die durch die Silylierung aktivierte Amidgruppe durch Zugabe eine3 Halogenierungsmitfcels in das Iminohalogenid überführt, dieses mit einem

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Alkohol zum Ti-iinoätber umsetzt, und .hydrolysiert.. .- ;

Die basischen Cephemcarsonsäuren der allgemeinen. Formel I liegen als innere Salze vor und kristallisieren in den meisten Fällen direkt aus und können abgesaugt werden.--In "manschen Fällen müssen sie mit einem Nichtlösungsmittel, wie z.B. Aceton gefällt werden und danach zur Reinigung aus geeigneten. Lösungsmittelgemischen umkristallisiert oder umgefällt werden. -,_r . '-".-

Das Verfahren b. zur Herstellung der erfindungsgemäßen Acylaminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man Acyla.minocephemcarbpnsäuren der allgemeinen Formel IV mit den obengenannten Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt. Die dazu benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind nach, den Verfahren der DOS 2 118 635-■.zugänglich-, Sie werden durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure mit den obengenannten Säuren der allgemeinen Formel III dargestellt. -

Das Verfahren b. wird bevorzugt in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln bzw.. in. Mischungen aus-. Wasser und organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Als organische Lösungsmittel dienen beispielsweise Aceton,,, N jN-Dimethy !formamid, NjN-Dimethy!acetamid, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Die Reaktionstemperatur kann weit variiert werden; die bevorzugte Temperatur beträgt etsra 20 bis 120⁰C₃ besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von etwa Ί0 bis 80 C.

Die Reaktiqnsdauer ist stark temperaturabhängig, und beträgt beispielsweise bei -6o "bis :8p°C etwa drei bis eine Stunde.

Die Reaktion nach b. gelingt in" einem weiten pH-Bereich; um jedoch hohe Ausbeuten zu erzielen, empfiehlt es sich ₄ in einem .pH-Bereich von"etwa 3 bis 9 zu arbeiten,.besonders bevorzugt ist der pH-Bereich von 6 bis 7,5, Zur Konstanthaltung des optimalen. pH-Wertes ist es zvjeckmäßig, sehv/ache Basen, vr-ie z..B. Natriumbi carbonat zuzusetzen

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oder ir. Puf fer^eni. sehen wie z.B* Natriumhydrogenphosphrit /Dinatr'i λ\ι··.-· hydrogenphosphat zu arbeiten.

Zur Erzielung besonders hoher Ausbeuten empfiehlt es sich, die Reaktion, unter einem inerten Schutzgas wie z.B. Stickstoff oder Argon durchzuführen.

Die Isolierung der Endprodukte der allgemeinen Formel I gelingt auf verschiedene Art, wie z.B. durch Filtration der auskristallisierten Produkte oder durch Einengen der Reaktioriälösung und Abtrennen der Nebenprodukte durch verschiedene Lösungsmittel.

Die neuen Acylamlnoeephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel I enthalten im Molekül eine gegebenenfalls substituierte Amidino- oder Guanidinogruppe und besitzen daher amphoteren Charakter. Sie bilden innere Salze und sind in Wasser mit einem pH-Wert von etwa 5 löslich.

Wenn nach Verfahren a. ein Ester anfällt, so kann er beispielsweise durch Hydrogenolyse (z.B. der Benzyl-- oder p-Nitrobenzv!ester)_; oder andere Esterspaltungen, wie z.B. durch Trifluoressigsäure (z.B. der tert.-Buty!ester), Trifluoressigsäure/Anisol-Gemisch (s.B. der Benzhydry!ester, ^-Methoxy-benzy!ester) gespalten werden.

Die erfindungsgeinäßen Produkte der Formel I können als solche, in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Ester zur Verwendung kommen. Als derartige, physiologisch verträgliche SaIabildner seien erwähnt beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Toluolsulfonsäure , Methans ul fön säure , Bromwasser-stoffsäure, Amidosulfonsäure, Zitronensäure oder Essigsäure. Bevorzugte Salzbildner sind starke Säuren. Die Salzbildung erfolgt

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boxspielcvjeise durch Zusammengehen äquivalenter Mengen einer . Verbindung -deν Formel I und der Säure .in Lösung und Eindampfen.7

"■ Sollen nach a. bzw. b. anfallende Carbonsäuren der Formel I in phyiolögisch verträgliche Ester überführt .vrerden", , so kann dies nach literaturbekannten Methoden, beispielsweise "durch Umsetzung -niit aliphatischen Diazoverbindungen erfolgen. Bevorzugt ist die Herstellung physiologisch verträglicher Ester der Säuren der allgemeinen Formel T nach Methode a. durch Einsatz der entsprechenden Ester der Säuren der allgemeinen Formel IX.

Die neuen Acylamihocephemcarbonsauren der allgemeinen Formel I besitzen hervorragende antibakterielle Eigenschaften. Die Wirkung gegen grampositive-und gramnegative Keime 1st vergleichbar· mit der der Penicilline. Darüber hinaus haben sie hoch den Vorteil der guten Wirksamkeit gegen penieillinasebiIdende Staphylokokken (Tabelle 1) : - - ; · '

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Fenicillin-V-K 125 "■':-'.

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25, 38> 40, >1|', "ft5, 47, ^8, 50, 51,.52,: '

54, 55, 56, -.57., 58., 63, 65, 69, TO₅ 80 ; 0,156 - 0,391

Beispiele ' ^; - " "".

7, 8, 9,'lQ, 11, 1*1, 18, 191 22,24₃ 25, ^{y ;} "

27,-29, 30, 34, 37, 39, 41, 46, 49, 53, . \

59, 60, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 7l', 73,

7¹I, 75, 7C, 77, 78, 79, 82, 83 ,; ■ ' ■ 0,5 - 1,25

Beispiele

15, 16, 17,'23/8l 1,6 - 2,5

t; η ^:<S-£L L I 1 0 3 1 \ _Baü ORIGSNAL

Im Vergleich zu den im Handel befindlichen Cephalosporine!! zeigen die neuen Acylaminocephemcarbonsäureii der allgemeinen Formel I eine zum Teil bessere Wirkung gegen gramnegative Keime (Tabelle 2) und eine wesentlich bessere Wirkung gegen grampositive Keime (Tabellen 3, 4 und 5).

Tabelle2

Minimale Hemmkonzentration in //ml Keim: Proteus mirabilis

Substanz MHK

Cephalotin-Na	Tabelle	3	12,5
Cephalexin		25
Cephazolin-Na		. 25
Beispiele
1, 3, 6, 11, 12, 18, 19, 22, 25, 44,
58, 60, 70		3,1 -12,5
Beispiele
2, 4, 9, 23, 24, 53, 55		25

Minimale Hemmkonzentration in J* /ml Keim: Streptococcus pyogenes A

Substanz ' MHK

Cephalotin-Na " 0,05 .

Cephalexin 0,156

Cephazolin-Na- , ■ , 0,03

Beispiele

I₃ 4, 9, 10, 19, 25, 26, 27, 2.8, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 41, 44, 45, 46, 50, 51, .

52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 64, 65,/ ■

69, 70, 71, 735, 75, 80, 83 0,000391 - 0,0078

Beispiele

2, 3, 6, 11, 12, 14, 18, 22, 34, 38, 39, 40, 47, 61, 63, 62, 66_} 68, 74, 77, 78, 79, 8l,

82 · · 0,008 - 0,0156

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Minimale Hemmkorizentratiön in^ /ml __

Keim: Streptococcus D . ^{; :} ; -

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Cephalotin-Na ■ _ ' ; 78,5 '"..

Cephalexin . . ;■- ^;100

Cephazolin .-"■ ." IQQ- ;.

Beispiele - " ■ . ^ ; λ ■

12, 33_Λ 3-*J». 37,. ^8, 5Q, -5I₃ 52* 53₃ 70 / 0,196 - 6,25

Beispiele - - ^;

1, ,2, 3, 4, 5, 6, 7, B,"?ä lO^ll/l^ ■ "; - -/ . -_;

15, 16,.,-17₅ IB, 19, 22, 25, 26, 27₃ 28;, 29> ;

30, 31,, 32/35, 38, 39, ¹H, ^₃ 45ν Ά&,Ία _{3 ; ;} .:

49₃ 5^₃.55, 56, 57, 58^ 59, 60, 61, 62, 65, ~ ' ■ "-.

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82, 83 ..-"■■/■ - -■- 10-50 '"-■■

"■"■'■ T. a b e I-:i e,.-.:5^:-"- ' ' ' ,_

Minimale -Henunkonzenticati-OH in ^ /ml: ." Keira: Staphylococcus aureUs SG"

Substanz ■ ' ; . . '-- " -.-- ..· MHK/ ;

Cephalotin-Na . . : . \ 0,13

Cephalexin - . . ._ ^: . " _: 1,25

Cephazolin-Wa ' : · '- 0,25 '-.'■'

Beispiele ' ■ -, , '--'"■■' - ν· ■

1, H₃ 6, 9> 28/31,. 39₃ irt, iJ6₅ 50, 5i^r _v:

52, 54, 56, 57, 58, 65, 69 ^: : Q,Q196 -

Beispiele : -

3; 5, 8^14, 26, 27, 29/ 32, 33, -34,; 35, ; _; V

38, W, 49, .53, 55, .60", 62, 63, 64, 68, . V ,■■' ■;.

70, 7Π, '73, ^80 0^0625 -

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Wie die Werte in den Tabellen zeigen, 'sind die neuen A cy laminocephemcarbonsäuren vergleichbar mit den im Handel befindlichen Antibiotika und in vielen Fällen diesen sogar überlegen.

Die erfindungsgemäßen Produkte stellen demnach wertvolle Therapeutika dar, die in hervorragender Weise zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind. Sie können als solche oder zusammen mit therapeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar usw. in Form galeriiseher Zubereitung, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln sowie auch in Form von Lösungen oder Suspensionen anpliziert werden, die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten. Für.die parenteral^ Applikation kommen vorzugsweise-Suspensionen oder Lösungen "in Wasser in Betracht. Es können jedoch auch andere physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Polyglykole, sowie Lösungsvermittler zugefügt werden. Auch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen ist möglich. So können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die· die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.3. Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika. ;

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Acylaminocephemearbonsäuren beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I

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C - X - A - Y - CH₂ - CO - NH

R -N 2 ,

erhalten werden:

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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. ·

Beispiele

Die neuen Verbindungen wurden durch ihre spektroskopische Daten charakterisiert. Im IR-Spektrum zeigen sie die für den ß-Laetainr-ing charakteristische Absorptionsbände zwischen .1755 cm und I765 era

509844/1031

Beispiel 1 T9- - ■

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a. 5,35 g 4-Ämidinophenylessigsäure (Fp 295 bis 297°C Zers. ) werden in 45 ecm trockenem Benzol suspendiert, Man gibt zwei Tropfen Dimethylformamid und 17,9 g Thionylchlorid zu und erhitzt 1 1-/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das feste Produkt ab,xväscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 6,9 g 4-Amidino--phenylacetylchlorid~ hydrochlorid vom" Pp. 17¹I bis 177°C (Zers.).

b. 0,45 g 4-Amidino-phenylacetylchlorid~hydrochlorid gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa -2°C gekühlten Lösung von 0,59 g 3-/Tl,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiornethyi7-7-amino-^ 3-cephem-carbonsäure und 0,45 g Natriumbicarbonat in 9 ml Wasser und 0,9 ml Aceton. Unter Aufschäumen entsteht ein farbloser kristalliner Niederschlag, der nach einer Stunde bei 0⁰C abgesaugt, mit kaltem Wasser, Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 0,45 g 3-ZTl,3,4-Thiadi a?,ol--2-yl)-thiomethyl7--7-(4-amidino-phenylacetamido)~^/3-cenhem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt ca. 235°C (Zers..).

Beispiel 2

a. 3,00 g 5-Amidino-thienyl-2-essigsäure werden in 30 ml trockenem Benzol suspendiert. Man gibt 1 Tropfen Dimethylformamid und 12 ml Thionylchlorid zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemneratür. Man saugt das kristalline Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 3,82 g 5~Amidinothienyl-2-acetylchlorid-hydrochlorid.

b. Analog Beispiel Ib erhält man "aus 0,62 g 5-Amidino-thienyl—2™ acetylchlorid-hydrochlorid und 0,81 g 3-£f5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyX7-7-amino-_i((^ 3- cephem- 4 -carbonsäure 0,78 g 3-ZT5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethy:i7-7-(5-amidino-thienylacetamido)-_<j!/^3--cephem~4-carbonsäure vom Schmn. 215 bis 218°C (Zers.>.

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Beispiel 3

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,47 g 5~Amidino-thieny 1-2-aeetylchlorid-bydrochlorid (ausBeispiel 2a) und 0,59 ε 'Ί>- L-(I, J>, 4~ Tiii adiazol-2--yl)-thiome thy 17-7-ami η ο-^ 3~cephem- 4- carbonsäure 0,47 g 3-ZXl,3,ⁱi-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyX7-7-(5-amidino-thienylacetamido)-^ 3-cephein-4--carbonsäure vom Schmp. ca. 22Ö°C (Zers.)··

Beispiel Ά .

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0.63 g ^-Amidino-p'henyl-acetylchlorid-hydrochlorid aus Beispiel la und"Oj82 g 3~£tThiazol-2-yl)-thiomethyiy-7-amino-^ 3-cephem~4-earbonsäure 0,85 g 3-XtThiazol-2-yl)-thiometHyl7-7-(4-amidino-phenylacetarnido)- /X 3-'ceptieni-4-carbonsäure vom Schmp. 242 bis 244° C (Zers,).

Beispie3 5 . ^; .

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,47 g 4-Amidino-phenyl-acetyl-'chloi'id-hydrochlorid (aus Beispiel la) und 0,62 g 3-/.(4-Methylthiazol-2-yl)-thiomethy]_a7~7-amino-_/!:/f 3-cephem-4-carbonsäure 0,59 g 3-^C4-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyiy-7-(4-amidino-phenylacetamido)-^ 3~cephern-4-earbonsäure vom Schmp. 244 bis 246 C (Zers.),

Beispiel 6 "_.-'""

a. 21 g 4-Guanidinophenylessigsäure gibt man zu 200 ml auf 0°C gekühltem Thionylchlorid. Nach 'VS Minuten bei 0°'C wii*d noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das Produkt mit 500 ml trockenem Xther gefällt, abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,7 g 4-Guanidino-" phenylacetylchlorid-hydrochlorid vom Schmp. 127 bis 130 ⁰C.

b. Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,75. g 4-ßuanidino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid und 0,90 g ■3-ZX5-Methyl-l,3_>li-thiadiazol-2-yl)-thiomethyX7-7-amino-^i 3-cephem-4-carbonsäure 1,01 g 3-/~(5- ■ Methyl~l ,3,4-thiadiasol-2-yl)-t:hiometuyX7-"7- (4-guanidino-phenyl-

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Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,60 g ^-Guanidino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (aus Beispiel 6a) und 0,69 g 3 ~ Z (¹J-Me thy 1--thiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-amino-^ 3-cephem-H-carbonsäure 0,92 g 3-/5T^-Me thy l-thiazol-2-yl )-thioraethyi7-7-(^-Suanidino~pheny !acetamido )-^ 3-cephem-4-carbonsäure, Schmp. ab 215°C (Zers.).

Beispiel 8

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0.62 g 4-Guanidino-pheny!acetylen lorid-hydr ο Chlorid (aus Beispiel 6a) und 3~.£j£Thiazol-2-yl)--thio~ methyl7-7-aininb-^2 3~cephem-4~carbonsäure 0,7¹J g 3-<iTThiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-(ⁱ}-guanidino-phenylacetamido7-^ 3~cephem-4-carbonsäure, Schmp. ab 22.5°C (Zers.).

Beispiel 9

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,82 g iJ-Guanidino-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (aus Beispiel 6a) und 3~/fTl>3,^"Thia(jiazol~2-yD-thiomethyl/^-amino-^ 3-cephem-4-carbonsäure 1,39 g 3-/(1₃3,^- Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-(¹<-guanidino-pheny ladet amido) -J 3" cephem-H-carbonsäure vom Schmp. ca. 235 C (Zers.)·

Beispiel 10

a. 10 g i|-(2-Imidazolinyl)-phenylessigsäure (Schmp. 196 bis 197° C) werden mit 150 ml trockenem Benzol und 90 ml Thionylchlorid 5 Stunden bei 50 bis 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man das kristalline Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 11 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid.

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b. Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,57 g T-(2-ImiJä phenylacetylchlorid--hydrochlorid und 0,69 g 3-2λ4-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl/-7-amino-<^ 3--eephem-4-carbonsäure 0,48 g 3-Z'C4-Methyl-thia2ol-2-yl)-thiome:thyH¹7-i4-(iiaidazolin--2-yl)~ ' - phenylacetamidQy-^S-cephem-^-carbonsäure vom Schrnp. 1715 bis 177°C (Zers.). ■

Beispiel 11 .

a.· 3OjD g 4-(l,4 ,5 j6-Tetrahydro-pyrimid-2-yl)-phenyless:igsäurehydrochlorid (Schmp. 256 bis 258 C) werden mit 350 nil trockenem Benzol, 270 ml reinem Thionylchlorid und fünf Tropfen !Dimethylformamid 6 Stunden bei 55 C gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man das kristalline Produkt ab, wäscht es mit trockenem Benzol und trocknet es im Vakuum. Man erhält 31,4 g 4-(l,4,5>6--Tetrahydro-pyrimid-2-y 1) -phenylacety D-chlorid-hydr ο Chlorid.

b. Analog Beispiel Ib erhält man aus 2,10 g 4-(l »4,5.,6>-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenylacetylchiorid und 2,48 e 3"iC?5-Methyl-l,3,4-thiadiaaol-2-yl)-thiomethyi7-7-amino-^ 3-cephem~4-carbonsäure 2,14 g 3-ZX5-Methyl-l,3_J4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl2-7-Z4~- (1,4,5 ,6— tetrahydro"pyrimid-2-y 1) -pheny lacetamidoj-^ 3-cephem-4-carbonsäure vom- Schrnp. ca. 195°C (Zers.). -

Beispiel 12 . :

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,85 g 4-(2-Imidazolinyl)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (aus Beispiel 10a) und i,04 g 3~ξΧ5~ Methyl-1,3,4™thiadiazol"2~yl)-thiomethyl7-7-amino-_</ 3-cephem-4-carbonsäure 1,45 g 3--Ü5"Methyl-l',3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyXJ-7-(i-4"(imidazolin-2-yl)-phenylacetamid^-^ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. ca. 170 bis. 174⁰C (Zers.). . '■'"■'■',■-

Beispiel 13 .-.■"" ' >'"."". '

1,18 g 7-/4-(l,4.,5,6-Tetrahydro-pyrimid-2-yl)-phenylacetaniidQ7-cephalosporansäure vierden in 25 ml Wasser und 2,5 ml Aceton gelöst. 0^53 g S-Phenyl-S-mercapto-l^^-thiadiazol hinzugefügt und die

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Reaktionsmischung zwei Stunden unter Stickstoff bei 70 bis 80 C gerührt. Während der ganzen Reaktionszeit wird· der pH-Wert durch Hinzufügen einer .wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 6,2 gehalten. Aus der klaren Lösung kristallisiert langsam das Produkt aus. Es wird gekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P₂O getrocknet. Man erhält 1,2 g 3-£f3-Phenyl-l,2,²!-thiadiazol~ 2-yl)-thiomethy17-7-/5-(1,4,5 ,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-phenylacetamido/-/43-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. ca. 2l6°C (Zers.)·

Beispiel 1Ά

3,00 g i|- (l,k ,5 ,G-Tetrahydropyrimid-^-yD-phenylacetylchloridhydrochlorid (aus Beispiel lla) gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2,72 g 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACS) und 2,52 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 5 ml Aceton. Unter Aufschäumen entsteht eine klare Lösung. Nach einer Stunde bei 0 ⁰C'stellt man mit verdünnter Salzsäure den pH-Wert auf 3_}8, filtriert die unumgesetzte 7-ACS ab, fügt dem Filtrat 2,12 g 2~Mercapto-4-phenyl--thiazol hinzu und rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden unter Stickstoff bei 70 bis 8O°C. Während der gesamten Reaktionszeit wird der pH-Wert kontrolliert und unter Zutropfen von wäßriger Natriumbicarbonatlösung konstant auf 6,0 bis 6,2 gehalten, wobei das Produkt ausfällt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Aceton ausgekocht. Man erhält 1,53 g 3-Ü M-Phenyl-thiazol-2-yl)-thiomethy 17-7-/ί-( 1 J*,5,6-tetrahydropyrimi d- 2-y 1) -pheny la ce t ami dq7 -^J 3-ceph em- 4- carbonsäure vom

Schrap. ca. 235°C (Zers.).
Beispiel 15

Das Beispiel I^ wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Mercapto-ⁱl-phenyl--thiazol 1, ^5 g 2-Mercapto-it-methyl-thiazol eingesetzt werden. Nach dem Abkühlen wird die fast klare Lösung filtriert, im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst, filtriert und das Produkt mit Äther ausgefällt. Man erhält 2,75 g 3-^U-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-Z£-(1,1, 5,6-tetrahydropyrimid-2-y 1)-pheny lace t ami dq7^:-^3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. ca. 195 C (Zers.).

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Beispiel l6 TQ

Analog Beispiel Ib werden 1,23 g4-( 1,^,5 _J6-Tetrahydropyrimid-2-yl).-phenylacetylchlori'd-hydrochlorid mit 1,JJO g 3-/X*!-Methyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl7~7-amino-_<(/?3-cephem-k-carbonsäure umgesetzt, wobei unter Aufschäumen eine klare L'ösung entsteht. Der pH-Wert \ilrd mit verdünnter Salzsäure auf 3,8 eingestellt, unumgesetzte Amino- . cephemcarbonsäure abfiltriert,vom Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert, derRückstand in-warmem Methanol gelöst, die Lösung filtriert und das Produkt mit Äther ausgefällt. Man erhält 1,4 g 3-Zii!-Methyl-thiagol-2-yl)-thiomethy£7-7-Z5-(l_J ⁱl₅5,6-tetraliydro-2-yl)-pheny lace t amide/- ^3-cephem-*!-carbonsäure die identisch mit dem Produkt von Beispiell5 ist.

Beispiel 17

Das Beispiel 15 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Mercapto-4~fisethyl-thiazol 1,26 g. S-Mercapto-S-methyl-l,^,¹!- triazol eingesetzt werden. Man erhält 3,0 g 3-/j5~Methyl-l,2,J|- ; triazol-3-yl)-thioHethy37-7-'/5-Cl,^Ji _J5₎6~tetrahydropyrimid~2-yl)-phenylacetamidd/-^3-eephem-ⁱ}-carbonsäure vom Schmp. ca, 215°C (Zers.).

Beispiel 18

Das Beispiel 15 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Mercapto-4-)nethyl-thiazol 1,9 8 g '2-Mercapto-5-niethyl-l,3_i,ⁱlthiadiazol gelöst in 20 ml Aceton eingesetzt' v/eräen. Man erhält ¹I₁Og 3-Zi5-Methyl-l,3,¹l-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-r7-ii-( 1,^,5, 6-tetrahydiOpyrimid-2-yl)-phenylacetamdid7-^/3~cephem-il-carbonsäure die identisch mit dem Produkt von Beispiel 11 ist.

Beispiel 19 .

Das Beispiel 15 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Mercapto-ViSeth5rl"thiazol 0.89 g 2-Mercapto-l,3,Jl-thiadiasol eingesetzt v;erden. Nach dem Ab des ti liieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Mmethylsulf oxid gelöst, die -Lösung filtriert und

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das Produkt mit Aceton ausgefällt. Man erhall. 2,75 g 3-/1(1,3,^- Thiad.iazol-2-yl)~t.hiomethy 17-7-Z^-(Ij¹'₅5 ₃6-"tetrahydropyriinid-2-.vl)-phenylacetamido/-,<i/3-cephem-ⁱl--carbonsäure vom Schmp. ab ca. l60 C (Zers. ).

Beispiel 20

Das Beispiel 13 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 3~Phenyl-5-mercapto-l,2,^-thiadiazol 0,32 g 2-Mercapto-thiazcl eingesetzt werden. Nach dem Abkühlen wird die klare Lösung lycrolrl lisiertj der Rückstand in Dimethylsulfoxid gelöst, filtriert und aus dem Piltrat mit Aceton und Äther das Produkt gefällt. Man erhält 0,90 g 3-/?Thiazol-2-yl)-thiomethyi?-7-/i-( 1,4 ,5 ,6-tetra-hydropyrimid—2~yl)-phenylacetamido?-^3-cephem-k-carbonsäure vom Schmp, ca. 215°C (Zers.).

Beispiel 21

Das Beispiel 20 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des 2-Mercapto-thiazol 0,39 g 2-Mercapto~5~methyl-6-hydroxy-l ,3.Jltriazin eingesetzt xverden. Man erhält 1,3 g 3-/-f5~Methyl"6~hydroxyl,3,^I!~triazin~2-yl)-thiomethyl7-7-£S~(l,4 ,5 ,6-tetr-ahydro-pyrimid-2-yl)-phenylacetamidoI7-^l3~cephem-carbonsäure vom Schmp. ca. 22O⁰C (Zers.). '

Beispiel 22

Das Beispiel 11b wird wiederholt mit dem Unterschied, daß nach einer Stunde bei 0°C das Produkt als Hydrochlorid mit-6 η HCl gefällt wird. Man erhält nach dem Absaugen und Waschen mit kaltem Wasser, Aceton und Äther 2,5 g 3-£(5-Methyl-l,3,^-thiadiazol-2-yl)-thioraethyl7-7-ii-(l_> ⁱ* ,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-pheny !acetamido/· /13-cephem-ⁱJ-carbonsäure-hydrochlorid als schwach hellgelbliche Kristalle vom Schm. ca. 175°C (Zers.).

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Beispiel 23 ' " - ·- - .-"■-. ;----.-

0,62 g il-Arnidino-phenylacetylchlOrid-hydrochlorid (von Beispiel la) gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer auf etwa 0 C gekühlten Lösung von 0,78 g :3--^5--Methyl-iv2i4-,triazbl.--3--yl.)-thio-methyl/-7-amino-_//^ 3-cephem--k-carbonsäure und 0,60 g Matriumbicarbonat in 25 ml Wasser und 2,5 ml Aceton. Unte.r Aufschäumen entsteht eine fast klare Lösung. Mach einer Stunde bei O⁰C -wird filtriert, das PiItrat mit verdünnter Salzsäure auf pH 3,8 angesäuert, unumgesetzte Aminocephemcarbonsäure abflltriert,./ das Pi!trat lyophilisiert, der-'Rückstand in warmem-Methanol gelöst, filtriert und aus dem Piltrat mit Äther das Produkt gefällt „ Man erhäIt-- 0,65 g 3-/T 5-Hethyl-l ,2 ₃ *i-triazo.l-3-y l)-thiomethy.i7~7- ('l-amidiriopheny!acetamido)-^ S-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. ca. 215 C (Zers.).

Beispiel 2k - · . .

Analog Beispiel 23 erhält man aus 0,75 g ^-Amidiiio-pheiiylacetylchlorid-hydrochlorid und 0,91 g 1>-ΪΧ 1,2,^-Triazol-3~yl)-thiomethyI?- 7-.( ^-amidino-phenylacetamido)"^ 3~eeph-em-^-carbonsäure vom Schmp. über 300°C (Zers.).

Beispiel 25 . '" V -.-■"--■■"

Analog Beispiel 23 erhält man aus 0,90 g ^-(1,^,556-Tetrahydropyriinid-2-yl)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel lla) und 0,99 g 3-Ül,3_J ^]^-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-aminO"_J<^3-cephem-ii·-carbonsäure 0,95 S "i-Lk 1 j3 ,^-"Thiadlazol-2-yl)-thiomethyL7-l-£k-(1,^! ,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenylacetamidQ7-*d 3-cephem-H-carbonsäure, die-identisch mit dem Produkt aus Beispiel 19 ist.

Beispiel 26 - -. '

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,24 g 3-vC(5-Methyl-l,3,4-thiazol-2-yl)--thiomethy37~7-ämino--^3-cephem-'4-carbonsäure und 0,l8 g ii-Amidinophenylacetylchlorid-hydrochlorid (Beispiel la) 0,28 g 3~/r5-Methyl-i,3,^-thiadia?5Ol-2-yl)-thiomethyl7-7-

50.9-8 4 47 1 031

(^-amidinophenylacetamido)-^3-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. 220 bis 222°C (Zers.).

Beispiel 27

a. Man suspendiert 9_S7 g 4-Amidinophenoxyessigsäure (Pp. 324 bis 326°C> in 50 ml· trockenem Benzol, fügt 29,7 g Thionylchlorid zu und erhitzt eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisch.es saugt man das feste Produkt ab. Man erhält 11,4 g ^-Amidinophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid, das einen Zersetzungspunkt von 142 bis 14 3°C besitzt.

b. Die Lösung von 0,6l g 3~£t4-Phenyl~l ,3-thiazol-2-yl)~thioinethvl7-7-amino-/? 3-eephein-¹l-earbonsäure und 0,50 g Natriumcarbonat in .10 ml Wasser und. 2 ml Aceton wird bei -5 C portionsweise mit einer Suspension von 0,50 g ^-Amidinophenoxyacetylchloridhydrochlorid in 5 ml Aceton versetzt. Nach 2 Stunden bei O⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,'Ιδ g 3~/T^"Phony 1-1,3-thiazol--2~yl )-thiome_thyIL7-7- ( ^-amirlinophenoxy-acetamido )~.^d 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 235 bis 2'iO°C (Zers.).

Beispiel 28

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,78, g 3-ZT5"Phenyl--l/3 ,^~oxadiazol-2-yl)-thiomethyX7-7-amino-.^3~cephem-4-carbonsäure und O₅5O g Ji-Amidinophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 27a) 0,65 E 3--/f5-Pheny 1-1,3,^-oxadiazol-2-yl)-thiomethy37-7-(^-amidinophenoxyacetamido)-^3-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. 230 bis 235 C (Zers.).

Beispiel 29

Analog Beispiel Ib erhält man aus -1,28 g 3-ÜPyrid-2-yl)-thiomethy37-7-amino"^ 3-cephem-4-carbonsäure und 0,99 g 'l-Amidino-phenoxy-

509844/1031

- So -

acetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 27a) 1,2 g 3-Z(P,vrid-2-yl)-thiomethyl7-7~ (^- ami dinoph eno xy acetamido )~/l 3-cephem-'l- carbonsäure vom Scrimp. 270 bis 273°C (Zers.).

Beispiel 30

Analog Beispiel Ib erhält man aus 1,00 g 3~/C4 2-Thiazolidin-2-yl)~ thiomethy3j-7-aminO" _f^3--cephem-ii-carbonsäure und 0,75 g 4-Amidinophenoxyacetylchiorid-hydrochlorid (von Beispiel 27a) 0,80 g 3-/(,4 2-Thiazolidin-2-yl)-thiomethyüy-7-( 4-amidinophenoxyacetamido)~ β 3-cephem-^-c-arbonsäure vom Schmp. 250 bis 255°C (Zers.).

Beispiel 31

Analog Beispiel Ib erhält man aus 0,80 g 3~Ztl~Phenyl~l-H-tetrazol~ -5~yl)-thiomethyiy-7-amino-_ii/f 3-cephem-4-carbonsäure und 0,50 g ^-Aminophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid 0,85 g 3~/X !-Phenyl-1-H~ tetrazol-5-y 1)-thiomethyX7-7- (²J-amidinophenoxyacetämido)·-^ 3~ cepheiTi-i}-carbonsäure vom Schmp. 220 bis 225°C (Zers.)·

Beispiel 32 ;

a. Man suspendiert 5,56 g 4~(N-n-Hexylamidino)-Ohenoxyessigsäure /Schmp. 156⁰C (Zer-s.)J in 25 ml trockenem Benzol, fügt 10 ml

■ Thionylchlorid und 0,2 ml Dimethylformamid zu und rührt 3 Stunden bei 55 bis βΌ C. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches saugt man den Niederschlag ab. wäscht mit Ä'ther-und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,1*1 g i}-(N-n~Hexy !amidino)-phenoxy ace ty 1» chlorid-hydrochlorid vom Schmp. I6H bis 165°C,

b. In die Lösung von 0,98 g 3-/l5-Methyl-l_J3,i|-oxadiazoi-2-yl)-thiomethyl7"7-amino-^ 3-cephem-4~carbonsäure und^ 0,75 g .Natriumbicarbonat in 7,5 ml Wasser und1,5 ml Aceton wird bei ~5°C portionsv/eise eine Suspension von 1,0 g ^-(N-n-Hexylamidino)-phenoxyacetyl.chlorid-hydrochlorid eingetragen. Bei -5⁰C wird noch 1 Stunde nachgerührt, anschließend die Lösung auf pH k gestellt und über Nacht bei 0°C stehengelassen/Nach Filtration wird die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit absolutem

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- ΰ3

Äthanol verrieben und das äthanolische Filtrat zur Trockne eingeengt. Beim Verreiben des erhaltenen Rückstands mit Äther erhält man 0,75 E 3-£"(5-Methyl-l ₃3,^"oxadiazol"2-yl)-thxomethvl7- 7~C^- (N-n-hexylamidino)-phenoxyacetamide^--A 3-cephem-^J!~carbonsäure vom Schmp. 150 bis 155°C (Zers.).

Beispiel 33

Analog Beispiel 32b erhält man aus 0,69 g 3-^"(5-Methyl-l,3,^Ii-th5.adi'azol-2-yl)-thiomethyl/-7-amirio-A 3-cephem-^-carbonsäure und 0,67 g H-(N-n-Hexy!amidino)-phenoxyacetyIchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 32a) 0,56 g J>~CX 5-Methyl-l,3 ,*l-thiadiazol~2-yl)-thiomsthyl7~7-/i¹!-(N-n-hexylamidino)-phenoxyacetamido/-43-cephemij-carbonsäure' vom Schmp. I65 bis -167⁰C (Zers.).

Beispiel 3*1

Die Lösung von 1,72 g 3-Λ5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl_s7-7-amino-A 3-cephem-4-carbonsäure und 1,15 g Natriurnbicarbonat in 25 ml V/asser und 2,5 ml Aceton wird bei ~5 C mit 1,^5 g ^-(1,^,5 ,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlo-· rid portionsv/eise versetzt. Nach einstündigem Rühren wird auf pH k gestellt, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Dar Rückstand wird in 20_jnl Dime thy Is ulf oxid gelöst, filtriert und das Piltrat in 250 ml Aceton unter Eiskühlung eingetropft. Der Miederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,78 g 3~£(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7"7~/fy-(1 > ^ ₅5 ,6-tetrahydropyrimid-2-yl) -phenoxyacetaniidqj-&3"cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 190 bis 195°C (Zers.).

Beispiel 35

Eine Lösung von 1,03 g 3-/T(5-Methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ7"-7-S-niino-A 3"cephem- ^}\-carbonsäure und Ο_}85 β Natriumbi carbonat in lö__ml Wasser und 2 ml Aceton wird bei -5 C portionsweise mit einer Suspension von 0,75 g '!-Amidinophenoxyacetylchloridhydrochlorid (von Beispiel 27a) in 10 ml Aceton versetzt. Es wird

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1 Stunde bei O C gerührt, die fast klare Lösung filtriert und mit 6n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wird einige Zeit bei O C stehengelassen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,2 g 3-ΣΧ5-Methy 1-* l₃3,^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-Z."ⁱi-amidinophenoxy-acetamido7-AS-cephem-ii-earbonsäure-hydrochlorid vom Schmp. 165 bis 167°C' (Zers.). -

Beispiel 36

a. Zu einer Suspension von k₃k g 4-(2-Imidazolinyl)-phenoxyessig- ' saure (Fp. 278 bis 280°C Zers.) in 25 ml trockenem Benzol gibt man 25 ml Thionylchlorid und erhitzt drei Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das feste Produkt a.bgesaugt und im Vakuum getrocknet.' Man erhält '1,9 g ^JJ~(2-Imidazolinyl)-phenoxyaeetylchlorid-hydrochlorid, das sich ab 195 C zersetzt. , . ·

b. OjßJ> g M-(2-Iiriidazolinyl)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid werden innerhalb von einigen Minuten zu einer auf etwa ~5°C gekühlten Lösung von 1,03 g 3~i"(5-Methyl-l,3 ₅ ⁱi-thiadiazol-2--yl)-thiome thy I/-?-arainö-^4 3-cephem- 4~ carbonsäure und 0, 75 g Natriuinbicarbonat in 10 ml Wasser und 2 ml Aceton gegeben. Nach einer Stunde bei O⁰C wird filtriert, die Lösung auf pH ^l\ gestellt und über Nacht bei 0°C stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und erhält nach Waschen mit Wasser und Aceton und Trocknen irn Vakuum 0,77 g 3-<f(5-Methyl-l ,3 ₅ ⁱt-thiadiazOl-2-yl)-thiomethyl7-7-X4-(imidazolin-2-yl)-phenoxyacetamido/-Δ3-cephem~ Jj-carbonsäure vom. Schmp. 175 bis l82°C (Zers.).

Beispiel 37 ·

Analog Beispiel 36b erhält man aus'1,86 gk-(2-Imidazolinyl)-phenoxy ace ty lchlorid-hydr och lorid (Beispiel 36a) und 2,3 g 3~£(5-n-Propyl-1,3,M-thiadiazol-2-y1)-thiomethyij-T-amino-Δ 3-cephem-kcarbonsäure 2,0 g 3-β5-n-Propy 1-1,3,^J}-thiadia.zol-2-yl)-thiomeC 7-D\- (imidazolin-2-yl)-phenoxyacetamidoj^r-A 3-cephem-/l-carbonsäure vom Schmp. I65 bis l68°"c (Zers.).

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Beispiel 38

Analog Beispiel 36 b erhält man aus 0,65 g 3-/T(5~Methyl-l ,3_s4-( diazol-2-yl)-thiomethyl/-7-amino-A 3--cephem-4-carbonsäure und 0₅50 g 4-Amidinophenoxyacetylchlorid-hydrochlorid (Beispiel 27 a) O>68 g 3-/"( 5-Methy 1-1,3 ₅ 4-oxadiazol-2-y 1 )-thiomethyl7~7- (4-amidinophonoxyacetamido)-^ 3~cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 240 bis 245 C (Zers.)

Analog Beispiel 36 b erhält man aus 0,78 g 3-/l5-Phenyl-l,3,ⁱ»- oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7~7-aiiiino-A 3-cephem-4-carbonsäure und 0 j67 g ^- (N-n-Hexylamidino)-phenoxyacety-lchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 32a) 0,62 g 3-/l5-Phenyl~l,3,i-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7~7-£4-(N-n~hexylaraidino) -phenoxy acetainido7-^ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 160 bis 165 C (Zers.).

Beispiel kO

Analog Beispiel 36 b vrerden 1,8 g 3-^5-n-Propyl-l,3,^-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-amino-A 3-cephern-4-carbonsäure und 1,25 K Ί-Amidino-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 36b) umgesetzt Nach Umfallen des Rohproduktes (1,5 s) aus Dimethylsulfoxid/Aceton erhält man 0,78 g 3-ZT(5-n~Propy 1-1,3,^-oxadiazol-2-yl)-thiomethyIj-7~ ( 4-amidinophenoxyacetamido)-A 3"Cepheiii-ⁱl-carbonsäure vom Schmp. 230 bis 240 ⁰C (Zers.).

Beispiel 4l

Analog Beispiel 36b erhält man aus 1,0 g 3-£(5-n-Propy 1-1,3,*l-oxa diazol-2-yl)-thiomethyl7-7~amino-^ 3-cephem-4--carbonsäure und 0,83 g ⁱ!-(2-Imidazolinyi)-phenoxyacetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 36a) 0,47 g 3-/l:5-n-Propyl-l_}3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7"-7-/4-(imidazclin-2-yl)-phenoxyacetamidol-A 3~cephem-4-carbonsäure vom Schmp. I78 bis l82 C (Zers,).

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Beispiel 42

Analog Beispiel 36b erhält man aus 0,8-7 g 3~/T(l-Methyl~l--H-tetraz.ol--5-yl)-thiomethyl7'-7-amino-A 3-cephem-4--carbonsäure und 0,63; g ^-Amid-ino-pherioxyacetylchlorid-hydrochlorid. (Beispiel 27a) 0,84 g 3-/"( l-Methyl-l-H-tetrasol-5-yl)-thiomethy'Lj-I-- ('4-amidinophenoxy- . acetamido)~A 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 250 bis 2-55⁰C (Zers.)

Beispiel 43 ' . ■ ■ . -

Analog Beispiel 36b erhält man aus 0,53 g■"3-^1-Methyl-lH-tetrasol'-. |5-yl-)-thiomethyl7-7~amino- A 3-cephem-4-carbonsäure und O₅ ¹IO g 4- (2-Imi.dazolinyl)-phenylacetylchlorid-hydrochlorid (von Beispiel 10s); 0,60 g 3-r(l~Methyl-l-H~tetrazöl-5-yl)~thiomethyl7~7~£4~(2--*: iiiidaKOlinyD-phenylacetamidoJ/- Δ 3~cephem-4~cärbonsäure vom Schntp . 255 bis 26O°C (Zers.)'.

Die Mischung von 1,3 g 1~(^-Amidino-pheny!acetamido)-cephalospor'ansäure in "AO ml Wasser und 10 ml Aceton wird unter Stickstoff mit 0,31 g Natriumbicarbonat und 0,58 g 2-n~Propyl-5-mercapto-l₅3,H-•oxadiasol versetzt und 5 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf .0 C vjird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser und Aceton, gewaschen. Nach Trocknen.im Vakuum erhält man 1,15 g 3·-£Γ(5-η-ΡΓορν1 l,3,iJ-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7"7-(ⁱi-amidino-phenyiacetamido)-Λ 3-cephem-4-carbonsäure ovra Schmp. 2^8 bis 253°~C · (Zers.).

Analog Beispiel 44 erhält man aus 1,3 g 7~(ⁱl~Amidino-phenylacGtamido)-cephalosporansäure und 0,53 g 2-Methyl-5~mercapto-l,3,4-thiadiazol .1,15 g ~5-£X 5-Methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-y 1 )"thiomethya7--7-(4-amidinophenylacetainido)■-4 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 220 bis 222°e (Zers.).

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Beispiel 46

Die Mischung von O₅9O g 7-~(4-Amidino-phenüxyacctamido)-cephalo·- sporansäure in 10 ml Wasser und 1 ml Aceton wird mit Natriumbicarbonat auf pH 7 gestellt. Nach Zugabe von 0,17 β Natriumbiearbonat und 0,29 g 2-Methyl-5-niercapto-l₅3,4-thiadiazol in 5 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 3 Stunden auf 60 bis 65 C erwärmt. Nach Abkühlen auf 0⁰C wird mit 2n Salzsäure auf pll H gestellt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Man erhält O₃58 g 3~Z( 5-Methyl--!,3₅4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-Z}l-amidinophenoxyaeetamidoJ-/i 3-eephem-4-carbonsäure vom Schmp. 208 bis 210^? _c (_Zers )

Beispiel 47

Analog Beispiel 46 erhält man aus 0,90 ,g 7-(4-Amidino-pnenoxyaeet— amido)-cephalosporansäure und 0,30 g 2-Methyl~5-mercapto-l_>3_s^- oxadiazol 0,80 g 3- C{ 5-Methyl-l_J>3 _J ¹i-oxadiazol-2-yl)~thiornethyl7" 7-(Ji-amidinophenoxyacetamido)-(χ 3-cephem-h-carbonsäure vom

2^0 bis 2-'J5°C (Zers.).
Beispiel 48

Analog Beispiel H6 erhält man aus 0,90 g 7-(4~Amidin.o-phenoxyacetamido)-cephalosporansäure und 0,39 g 2-Phenyl~5-mereapto-1,3,11-oxadiazol 0,75 g 3-_ir(5-Phenyl-l_j,3,^I}-oxadiazol-2-yi)~thiomethyl/-7-('Ί-amidinophenoxyacetamido)-A 3~eephem-k-carbonsäure. Das Produkt schmilzt nach Umfallen aus Diinethylsulfoxid/Aceton bei 228 bis 232⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 49

Analog Beispiel 44 erhält man aus 0,90 g 7-(4-Amidino-phenoxyacetamido)-cephalosporansäure und 0,29 S 2-Amino-5-mercapto-l,3,4 thiadiazol 0,73 g 3-Zr(5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-t3iiomethylJ-7-( 4-amidinophenoxyacetamido)-Ä 3- cephem- 4 -carbonsäure vom Schnro. 245 bis 248°~C (Zers.).

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- -QQ" -Beispiel 50

1₃46 B 7-Ζ^-(1>^;! ,Sjö
cephalosporansäure werden analog.-Beispiel 44 mit 0,65g 2-Phenyl-5-'mex"-capto-lj33ⁱl-thiadiazol umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktiorisgemiscbes dekantiert man von ausgefallenem öl ab Und verreibt dieses mit Aceton, wobei Kristallisation erfolgt. Die abdekantierte Lösung wird auf pH M gestellt, wobei weitere Substanz ausfällt. Insgesamt erhält man 1,08 g 3-/"(5-Phenyl-1,3^-thiadiazol-S-yl)- thiomethylJ-7-^s-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyacetal dc>7 Ä 3~cephem-^-carbonsäure vom Schmp, 155 bis l60 C (Zers.).

Analog Beispiel 50 erhält man aus 1,46 g T~Ü\~{ 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-pbenoxyaceta!nido7-cephalosporansäure und 0,59 g ^-PhenS'l-S-mercapto-l^j'i-oxadiazoi 1,16 g 3~/"(5-Phe.nyl-l_i3,4-oxadiasol~2-yl)-thiomethyl7-7-/4-(1,4,5 ,6-tetrahydropyrimid-2-27l)-phenoxyacetaiilido/-·^ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 170 bis 175°C (Zers.).

Beispiel 52

Analog Beispiel 44 erhält man aus 1,37 g 7-Z4-(Imidazolin-2-yl·)-· phenylacetamidoj-cephalosporansäure und O_}65 g 2-Phenyl-5~wercapto-1,3,4-thiadiazol 1,20 g 3-·,/ΐ:5-Ρη^1-1',3,4-thiadiazol-2-yl)-tMomethylJ-7-Z^-(iiniäazolin-2-yl)-phenylacetamidQ7*-A3--cephein-4-carbonsäure vom ijchmp. 185 bis 190° - ers .).

Beispiel 53

Analog Beispiel 50 erhält man aus 1,37 g 7-/4-,(Xmidazolin-2-yl)-phenylacetamidoj-cephalosporansäure und 0,58 g 2-n-Propyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazöl 0,73 g 3-<CT5-n-Propyl-l,3,ⁱl~thiadia2ol~2-yl)-thiomethyl.7-7-/^-(imidazolin--2-yl)-phenylacetamidQ7-/:i 3-cepheia-4-carbonsäure vom Schmp. 175 bis I80 C (Zers.).

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Beispiel 5^]\

Analog Beispiel ¹I¹J erhält, man aus 1,3 g 7"(^-Amidinophenylacetamido)-cephalosporansäure und 0₃60 g 2-n"Butyl-5-mercapto-l,3,4--oxadiazol 1,05 g 3-r(5~n~Butyl~l ,3 ,4~oxadiazol--2-yl)M;hiomethy;iJ-7-(4-arnidinophenylacetamido)-,4 3~cepnem-4~carbonsäure vorn Schinp. 247 bis 252°C (Zers.).

Beispiel 55

Analog Beispiel 44 erhält man aus 1,3 ε 7-(4-Amidinophenylacetamido)-eephalosporansäure und 0,62 g 2--n-Butyr--5-mercapto-l ,3 ,Ί™ thiadiazol 1,20 g 3"/*(5-n-Butyl--l,3_i ⁱl-thiadiazol~2-.yl)»thiomethy:y^f~ 7-(^-amidinopheny!acetamido)-Δ 3-cephem-4-carbonuaure vorn Schmp. 200 bis 2O4°C (Zers.).

Beispiel 56

Analog Beispiel kh erhält man aus 1-/3 g 7-(¹I-AmIdinopheny 1-acet™ amido)-cephalosporansäure und 0_s71 2-Phenyl-5-i^T'ercapto-l,3,4-oxadiazol 1_}3 g 3-ZT5~Phenyl~l ,3 ,¹}-oxadiazol-2-yl)-thiornethyl7"7-('l-ainidinophenylacetamido)-Ä 3-cephein--¹l-carbon3äure vom Schmp. 213 bis 217°C (Zers.).

Beispiel 57

Analog Beispiel M--erhält" man aus 1,30 g 7-(4-Amidinophenyl~ace^>tamido)-cephalosporansäure und 0,78 g 2-Phenyl-5-mercapto-j. ,3,4-thiadiazol 1,36 g 3-Z"( 5-^henyl-l ,3 ,4-thiadia»ol-2-yl)-thioraethyl7--7~ ( ^-ami dinophenylacet amido ·)-Λ 3-cephern-4-carbonsäure vom Schmp. 228 bis 23O°C (Zers.).

Beispiel58

Analog Beispiel 44 erhält man aus 1,30 g 7~ (4-Amidinophenylae.etanii do)-cephalosporansäure und 0,64 g 2-n-Propyl-5-mercapto-l_}3,4--thiadiazol 1,15 g 3-^(5-n-Propy 1-1,3,4--thiadiazcl-2~yl)-thiomethy]J'-7-( ¹I- amidinophenylacetamido)-A 3-cepheni-4"Carbonriäure vorn Schmp. bis 243⁰C (Zers.).

509844/1031

.Analog Beispiel ^Γ erhält man aus 1,3 g 7-(ⁱi-Amidinophenyl-acet-~ amido)-cephalosnora-n.säüre und 0,53 g 2-Amino-5~mercapto~lj3,M- '-thiadiazol 0,85 g 3-Z~(5-Arnino-l,3_i4-tiiiadiazQl~2~yl)-thioTnethylJ·¹ 7r-(^-amidinophenylacetamidp)-Ä 3-cephern-4-carbonsäure vom Sc'mnp. 25¹I bis 26O°C (Zers. ) .

Beispiel 60 "

Analog Beispiel MH erhält, man aus 1,30 g T-C^-Araidinophenyl-acet-amido)-cephalosporansäure und 0.60 g 2-Methyl-5~rnercapto~l>~5^ oxadiasol 1,25 g 3~/~(5-Methy 1-1,3₃^-oxadia2;ol-2-yl)-thiojT]sthyl7" 7-(4~ainidinophen,ylacetamido)-A 3-cephem-^!-carbonsäure vom Selunp.

250 bis 253°~C (Zers.).
Beispiel 6l

Analog Beispiel kk erhält man aus 1,30 7~ (Ämidinopfreiiylaeefcairiido)-cephalosporansäure und 0,^1 g 2-Mercapto-l,3-,.^-oxadiazol 1,2? g 3-/X Ii 3, ^-Oxadiazor-2-yl) -thiomethy XJ-I-. (4-amidinopheny laeetariii do) - /^ 3~cephem-^-carbonsäure vom Schmp* 252 bis 256°C {

Beispiel 62 '

Analog Beispiel 46 erhält man aus ΐ,^β g 7-fy--(I,Hj pyrimid-2-yl)-phenoxyacetamido_7-cephalosporansäure und Ö>39 g ^,^-thiadiazol 0,67; g 3~r(l_J3₃^-ThiadiaEol-2-yl)-7-^- (1, ^ j5,6-tetrahydropyrimid-^:-2~yl)--phenoxy.acetamidQ7-A 3.-eephem-4-earbonsäure vom Schmp. 175 bis 18O°C (Zers.),

Beispiel 63

Analog Beispiel Mk erhält man aus 1,8 g 7-(4--Ämidinopnenoxyacetamido) -cephalosporansäure und O₃6O g 2-Mercapto-l_}3i^-thiadia?.;ol 1,21g 3- IX' 1,3.^-Thiadiazol-2-yl)"-thiomethyXj-I- (¹J-amidinophenoxyacetamido)~Λ S-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. l80 bis 185°C.

509844/1031

Beispiel 64

Analog Beispiel 46 erhält man aus 0,90_g 7~ (4"A''-ddinophenoxy acetamido )-cephalosporansäure und 0,29 g 4-Methyl-5-roercapto-l,3~ thiazol OJl g 3-£"(4-Methyl-l,3-thiazol-2-yl)~thiomethyl7~7~ (4-amidinophenoxyaeetamido)-/\ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schirm. 230 bis 235°C (Zers. ).

Beispiel 65 . ·

0,90 g 7-(4-A™idinophenoxy J-cephalosporansäui'e werden, mit 0,4l g 2--Phenyl~5-mercapto--l,3,4-thiadiazol analog Beispiel 44 umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch nach Zusatz von Aceton über Nacht stehengelassen, der körnige Niederschlag abgesaugt; und mit Aceton-gewasche. Man erhält 0,94 g 3-/^5-Phenyl-l,3 ₃ ¹J-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ-7-(4-amidinophenoxyacetamido)~4 3" cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 198 bis 200 C.

Beispiel 66

0,90 g 7~(4-Amidinophenoxy)-"cephalosporansäure vier den analog Beispiel 44 mit 0,33 g 2-n~Butyl-5-mercapto-l,3,4-oxadiazol uracesetzt. Man erhält nach dem Abkühlen auf 0⁰C ein viskoses Produkt, das nach Abdekantieren der Lösung mit Wasser gewaschen und dann mit Aceton verrührt wird. Die dabei erhaltene körnige Substanz wir'd abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man ex-hält 0,85 g 3-C{5-n-Butyl-l,3,4-oxadiazol-2-y 1)~thiomethyl7~7-" (4-amidinophenoxyacetamido)-^ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 195 bis 200°C (Zers.).

Beispiel.67

Analog Beispiel 66 erhält man aus 1,8 g 7-(4~Amidinophenoxy)-cephalosporansäure und 0,80 g 2-n-Butyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol 1,65 g 3-Z"(5-n-Butyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiornethyl7-7-(4-arnidinophenoxyacetamido)~A3-eephem-4-carbonsäure vom Schmp. 200 bis 2O5°C (Zers.).

509844/1031

2359S44

Analog Beispiel 66 erhält man aus ; 1,35 g 7~( ²I-AnU dinophenoxy)-cephalosporansäure und 0,i|8 g 2-n-Propyl-5-mercapto--l.,3 , Ί-thiadiazol 1,15 g 3-/TCS-h-Propy 1-1,3₄^-thiadia3oa-.2-yI)-thioriiethy3,7-7-('»-■-.-. amidinophenoxyacetariiido)-Λ 3-cephem-ⁱl--carbonsäure vom Schmp. 212 bis 2l6°C (Zers.). ..'V-'- ■■'...'

BeiRpiel 69

Die Lösung von 1,*}2 g 7-ZT¹J-(1,4 ,5 ,6-'Tetrahydropyrimid-2T-yl)--phen?/lacetamidOy-cepharosporansaure in 30 ral Wasser wird rnifc 0,80 g des Natriumsalzes¹ von 2-Mercapto-4-methylrnercapto-6--phenyl-l_J3l5-triazin versetzt und unter Stickstoff 3 Stunden auf 65 C ervjärint. Das Reak ti ons gemisch v;ird abgekühlt, der Niederschlag absesaup;t, mit Wasser gewaschen und einige Zeit mit 5O.ml Aceton y er rührt-. Der Rückstand wird abgesaugt und mit· Äther und Hexan gewaschen. Man erhält 0,98 g 3--^4-r'iet^;h-ylmercapto-6-phenyl-'-l.j.3»5-triazin-2-yl)^ thiomethyl7-7-Z¹s-(l_J ¹^ _J5._J6-tetrahydropyrimid-2"-yi)--phen,yl-acetamido/-Δ 3~cephem-il-carbonsäure vom Schmp. 206 bis 2O8°C (Zers .).

Beispiel 70

Analog Beispiel 50 erhält man aus 1,37 g 7-A-(Irf:idazolin-2-yl)-phenylacetamido^-cephalosppransäure und 0,^7" g 2-Mercapto-l₃3,M-thiadiazol 0,90 g 3-/"( 1,3',l»-Thiadiazol-2:-yl.)-thiomethy.l7-7-A-(imidazolin-2-yl)-phenylacetamidoj-Z\ 3~cephem-^-carbonsäure vom Schmp. 170 bis 173°C (Zers.). - -":.;.. ''.-;.'''., :

Beispiel 71 " .- :

Analog Beispiel 50 erhält man aus i_yk g 7-Z^-(I,^,5₅6-Tetrahydropyri]rad-2-yl)-phenylacetamidoJ^r-cephalosporan3äure und 0,55 g l-Phonyl-l-H-^-mercapto-tetrazol 0,8l g 3-/-(-l_:-Phenyl-l-H-t-etra2ol-5-yI)-thiomethy 1/-7~U~ (1 ,^ ,5 ,6-tetrahyäropyrimid-2--yl)-phenylacetaihidoJT"-Δ^-oepheni-^-carbonsäure vom Schmp. 170 bis 173°C (Zers.),

9844/1031

Analog Beispiel 44 erhält man aus O,8o g 7"(4~Amidinophenylacetamido)-cephalosporansäure und 0,28 g 2-Mercapto~pyr-idin 1,00 g 3-Z(Pyrid-2-yl)-thiomethyl7~7-(4--amidinopheny !acetamido)-Λ 3~ cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 277 bis 28l°C (Zers".).

Beispiel 73

Die Mischung von 0,95 g 7-ZV-(Imidazolin-2~yl)-phenoxyacetamide^'-cephalosporansäure in 15 ml V/asser und 2 ml Aceton wird mit Natrium bicarbonat auf pH 7 gestellt und nach Zugabe von 0,26 g 5~Mer-capto-1,3,4-thiadiazol und 0,17 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser unter Stickstoff 4'Stunden auf 70⁰C erwärmt. Mach Abkühlen auf O⁰C wird vom ausgefallenen Produkt abdekantiert und der Rückstand mit Aceton verrieben, wobei man 1,24 g 3-£T3~l,3 j4-Thiadiazol--2~yI)-thiomethyl7-7-A-(imidazolin-2-yl)-phenoxyacetamidqJ^r-4 3-cephem-¹I-carbonsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 200 C (Zer-s.) erhält. Die abdekantierte Lösung wird auf pH ^l\ gestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und das Piltrat unter Eiskühlung in 250 ml Aceton eingetropft.· Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im "Vakuum getrocknet, wobei man weitere 0,63 g 3-£"( 1₃3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7~7-^-(i^midazolin-2-yl)-phenoxyacetainidoJ-^ j5-cephen)~ ^-carbonsäure vom Schmp. 198 bis 200⁰C (Zers.) erhält.

Beispiel 7¹I

Analog Beispiel 73 erhält man aus 0,9 5 g 7-Z*^jft-(Imidazolixi-2-.yl)-phenoxyacetarnidoj-cephalosporansaure und 0,26 g 2~Methyl-5-mercapto-l,3 >4-oxadizaol insgesamt 0,82 g 3-Ζΐ5-MethyI-1,3 ,4-oxadiazcl 2-yl)-thiomethy]J^/'~7-Z^-(i^rni^dazolin-2-yl)-phenoxyacetam5 do„7~ 4 3" cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 205 bis 211 C (Zers.).

Beispiel 75

Analog Beispiel 73 erhält man aus 0,95 g. 7-A-(Irnidazolin-2-yl)-phenoxyacetamido_7'--cephalos por ans äure und 0,29 g 2-Methyl~5-*inercarⁱto

50984A/1031

g 3-r(5-Methyl-l,3 Ji-thiadiazol-2-yl)-thiomethy 17-7-/fⁱ}~(imidasolin-2--yl)-phenoxyacetami'doj- ^3"cepbem->]~ carbonsäure vom Schmp. I80 bis 185°C (Zers.).

Beispiel 7-6

Eine Mischung von 1,¹Io g 7-/^-(l>^ >5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyacetamidoj-eephalosporansäure in 200 ml Wasser und 2 ml Aceton wird mit Natriumbicarbonat' auf pH 7 gestellt und nach Zugabe von 0,38 g 2~Methyl-5~mercapto--i,3 ,if-oxadiazol und 0,26 g -Natrium-", bi carbon at in 10 ml Wasser unter Stickstoff 4 Stunden auf 70 C erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wird auf VpH. 1 gestellt", filtriert und das PiItrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol verrieben, das Festprodukt abgesaugt und in Dime thy Is ulf oxid geläst', Das FiI tr at wird unter Eiskühlung in Aceton getropft und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,87 g 3~/Λ5~Methy 1-1,3,4-ox.adiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-/⁷4~(l,ⁱl,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-phenoxyacetamidoj~ 43-cephem-^-carbonsäure vom Schmp. 210 bis 215°C (Zers.)·

Beispiel 77

Wie in Beispiel 76 werden 1,89 g 7-^-(I,^ ,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenylacetamidq7-cephalosporansäure mit 0,80 g 2-n-Butyl-5-mercapto-l,3j^-thiadiazoi umgesetzt.[ Nach dem Einengen des Filtrats zur Trockne erhält man ein öl,,das mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet wird.. Anschließend wird der Rückstand aus Dimethylsulfoxid/Aceton umgefüllt. Man erhält 0,96 g 3- Γ( 5-n-Butyl-; 1,3 > 4-thiadiazol~2-y 1) -thiornethyl7-7-Z¹^- (1,¹1,5,6- tetrahydröpyrimid-2-yl)-phenylacetamidoj^-& 3~.cephem-'!-carbonsäure vom Schmp. 173 bis 175⁰C (Zers.). . -

Beispiel 78 ' -

Die Lösung von 1,Λ2 g l-ß\-(1,^,5,6-Tetrahyd.ropyrimid~2-yl)- phenylacetamidqJ-CGphalösporansäure in 20 ml Wasser und 2 ml Aceton wird mit 0,37 g "2-Methyl-5-mereapto-l ,3 ,'l-oxadiazol und O₃ ?J\ g

509 8 4471031

Natriurabicarbonat in 5 ml Wasser versetzt und dann unter Stickstoff 4 Stunden auf 70⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wird die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst, filtriert und das Piltrat unter Eiskühlung in 250 ml Aceton eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,28 g 3~/*( 5-Methyl-l ,3, 4--oxadia2ol 2-yl)-thiomethyy~^J-(1,^,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-nhenylacet-

amidqj- /\ 3~cephem--4-carbonsäure vom Schrap. 203 bis 205 C (Zers,). Beispiel 79

Analog Beispiel 78 erhält man aus 1,42 g 7-/f4-(l ,4 ,5 ,6-Tetrabydro~ " pyrimid-2-yl)-phenylacetamidqj-eephalosporansäure und 0,49 g 2--n-Propyl-5-Jnercapto~l,3,4~thiadiazol 1,24 g 3-£(5-n~Propyl-l ,3 ,U-thiadi azol-2-yl)-thiomethy 1/-7-ZT¹H(I₅ ¹1,5,6-tetrahydropy ri7nid--2-yl)-phenylacetamidoJ-Δ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 210 bis 215 C (Zers,).

BeisDiel 80

Analog Beispiel 78 erhält man aus 1,42 g 7"Z"4-( 1,4,5 ,ö-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenylacetamido,7~cephalosporansäure und 0,59 S 2-Phenyl-5-mercapto-l_>3,M-thidiazol 1,34 g 3-£(5-Pbenyl-3 ^3,4--thiadiazol-2-yl)-thiomethyl₁7-7--2rⁱJ-( 1,4 ,5 ,6-tetrahydropyr-imid-2-yl)-phenylacet'amidq7-/i 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp. 210 bis 22O°C (Zers.).

Beispiel 8l

Analog Beispiel 78 erhält man aus 1,42 g 7-/4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-^-yD-phenylacetamidoJ-cephalosporansäure und 0,48 g 2-n~ Butyl-5-mercapto-l,3,4-oxadiazol 1,37 g I-C(5-n-Buty1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl/-7-Ö\~(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yI)-phenyl-acetamidoj-^ 3-cephem-4-carbonsäure vom Schmp, 190 bis 200⁰C (Zers.).

Beispiel 82

Analog Beispiel 78 erhält man aus 1,42 g 7-/4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl)-phenyiacetamido7-cephalosporansäure und 0,44 g 2-n-

509844/1031

propyl-5-mercapto-l_J3₃ ⁱl-oxadizaol 1,20 g 3~/(5-n-Propyl-l/3_i ²I-oxadiazol-2--yl)-thiomethyl/-7--/4-(l_s ⁱl_J5₃6-tetra.hydropyriniid-2-.yl)-phenylacetamido/-3-cephem~4-carbonsäure' vom Schmp. 200 bis 210 _°C (Zers.). :

Beispiel 83

Analog Beispiel 78 erhält man aus 1,42 g 7-^-(l,4",5,6'-Tetrahyäro-. pyrimid-2-yl)-phenylacetar,iidoJ'-cephalo5poransäure und 0,54 g 2--Phenyl-5-rnereapto~l,3,4-oxadiazol 1,2 g 3~Z"(5~Phenyl-l.,3,'l-oxadiaaol-2-yl)-thioraethyl7-7~^- (1, ¹I>5 ₅6-tetrahydropyriinid~2-yl)~ phenylacetamido/-A 3-cephera-ⁱl-carbonsäure vom Schmp. 210 bis 220 C (Zers.). '

Beispiel '84 .· ".-.','■..

0,58.6 NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMP tropft man zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 1,6'f g 3~Ii 1₃3 ,^-Thiadiazol-iy 1) ~thi ame thy 17~7~ amino-/^- 3~ cephem- ;'4- carb on.Bäure .-benshy.dryles t erp-toluolsulfonat (Schmp. 151 bis 15'2⁰C)- und 0,51 g ί}-(ϊmidazolin-2-yl)-phenylessigsäure in 25 ml DMP. ; ". Nach einer Stunde bei 0⁰C und Stehen über Nacht bei ca. 20⁰C wird filtriert und aus dem Piltrat das Produkt mit Äther gefällt. Man erhält 1,2 g ~ 3-/X 1,3,4-Thiadiazql-2-yl>--fchiomethyi7-7-Ä-(imidazolin-2-yl)-pheny lacet amidcL7- j\ 3^-cephem-4-.carbonsäurebenz.hydrylester-p-toluolsulfonat in Form eines amorphen Feststoffes, der sich bei ca. 95°C zersetzt.

IR-Spektrum (KBr-Preßling):

ß-Laktam bei 1775, Ester bei 1720 und Acyl bei'l660 cm"¹.

50984A/103T

Claims (2)

- ΎΓ Paten tans prü ch e qö /. J 5 c» O 4 4

1. Acylaininocephemcarbönsäuren der allgemeinen Formel I R¹-N.

- X.- A - Y - CH₂ - CO - NH R²-

r3

COOH

in der

R¹, R² und R-⁵ Wasserstoff oder Alkylreste, wobei R¹ und R² bzw.

2 3

R und R zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkvlenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest, Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff und Z einen gegebehenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring, der auch mit einem ankondensierten Ringsystern verbunden sein kann, bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze und Ester.

2. 3-/(l,3_J ⁱl-Thiadiazol-2-yl)-thiomethynJ-7-(^;l-ar_i!idino-phciiylacetamido)-A 3~cephem-ⁱ<-"carbonsäure.

3- 3-Z"(5-Methyl-l,3_}il-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-(5-aniidinothienylacetamido)-^ 3-cephem-^-carbonsäure

^. 3-/Tl,3,ⁱt-Thiadiazol-.2-yl)-thiomethyl_;7-7-(5~anuclir)o--thienylacetamido)-A 3-cephem-4-carbonsäure

5. 3"^TThiadiazol-2-yl)-thiomethyXJ-'J-('l-amidino-pheny!acetamido)- -cephem-4-carbonsäure .

6. I)-CiiJ-Methyl~thiazol~2-yl)~thiomethyl7-7~(^-amidino-pheny 1-acetamido)-A3-cephem~^-carbonsäure

7. 3~yf(5-Methyl-l_}3,^-thiadia?,ol-2-yl)-thiomethy3_;;7-7-(ⁱJ-ßuaniäino phenylacetamido)-^ 3~cephem-^l-carbonsäure

5098AA/1031

8. 3-/l[¹t

acetamido)- & 3-cephem-4-carbansäure* .

9. 3-^(Thiazol~2-yl)-thiomethyl7'-7-(^-euanidino-phenylaceL:aKiido)--3~ cephem--'!-carbonsäure /

30. 3- B. 1,3, ^ -Thi adi a zol-2-y1) -t hi ome thy XJ - 7 - (4 - guard dino-pheny 1-acetaraido)-/^ 3-cephem-4-carbonsäure

11. 3-ZT^Ji-Methyl~thiazol-2-yl)-thiomethy^-7-Z¹t-(irnidazolin-2-yl)-" ph eny !acetamido/-^ 3-eephem-4-carbonsäure.

12 . 3-/CC5-Hethyl-l,3 ,Vthiadiazo.l-2-y 1)-thiomethy 1/-7-/⁷!-(1,4,5*6-tetrahydro-pyriraid-2'-yl)-pheny"lacetainidQ7-.iii' 3-cephem-"*l·-carbons«ure

13. 3--r(5
lin-2-yl)--phenylacetamido£--& 3-

hydropyrimid-2-y 1) -pheny lacetamidqj- 4 3~ cephem- H-carbonsäure.

15. 3-/(5-Ke

tetr ahydropyrimid-2-y1)-phenylacet ami doj - A 3-cephem-4-carbonsäure

Id , 3-/(5-Methy 1-1-,2,4-triazol-3-y 1)-tlTiometh.yi7-7r (^-amidinophenylacetaiiiido)-Δ 3-cephem-^-carbonsäure · ■

Ι?· 3-^(l_J2_>4-Tria2;ol-3~yl)-thiomethyl7--7-(ⁱi-amidxno~phenylacet-amido)-Δ 3-cephem-U-carbonsäure ■

18. 3-/"( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiometliyIj-J-JTi-(1,4,5,6-tefcrahydropyriraid-2-yl)-phenylacetamidOJ"-/i\ 3-cephem-- ¹I-carbonsSure

19. 3-/"(S-

phenylacetamido)--_i/i.3"cephem-ⁱl-carbonsäure " ■ .. .

20.. 3~ Ü 5-Methy 1-1,3,4 - thiadi azol-2-y 1 )-thi ome thy^:l7-7- ß- (1,4,5,6--tetraliydropyrimid-2-y 1)-phenoxyace.tamidojJV/i 3-cenhem-4-carbons^urn

5 0 9 8 4 4/ 1031 bad original

400

21. 3~/^5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioniGthyl7-7- (4- amidino phenoxyacetamidο)-Λ 3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid

22. 3-/C(5-n-Propy 1-1,3,^-thiadiazol-2-yl)~thiomethy 17-7-Λ-(imidazo lin-2~yl)-phenoxy ace t ami do^T"- Δ 3- ceph em- ¹I -carbonsäure

23. 3-Λ5-Methy 1-1,3,^-oxadiazol-2-yl)-thioinethy 17-7-(^-amidinophenoxyacetamido)- /\ 3-cephem-h-carbonsäure

24. 3-/!T5"n-Propyl-l,3,ⁱl-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-(ⁱl-ainiGinophenylacetamido) -Ä 3-cephem- *l-carbonsäur-e

25. 3-r(5~Methyl-l,3,¹l-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/^>-7-(²l-amidino-phenoxyacetamido)-Δ-3-cephem-^-carbonsäure

26. 3-ZT5-Pheny 1-1,3,^-thiadiazol-2-yl)-thiomethy^-7--C¹I-(imidazolin-2-yl)-phenylacetamido7'-4 3-cephem-^l-carbonsäure

27. 3-Z'(5-n-Pi-opyl-l,3,ⁱi-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-7-Z¹l-(iinidaaolin--2-yl)-phenylacetamidojr~A 3-cephem- 4-carbonsäure

28. 3"/f( 5-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-y 1)-thioraethyXf~7- (^-aiidäinophenylacetamido)-A 3-cephem-i\-carbonsäure

29. 3-^(5-Pheny 1-1,3,^-oxadiazol-2-yi)-thiomethy3/-7-( 4-aniidinophenylacetamido)-Δ3-cephem-^-carbonsäure

30. 3-/T5-n-Propy 1-1,3,^-thiadiazol-2-yl)-thioinethy3/-7-(^-amidino· phenylacetamido)-^ 3-cephem-k-carbonsäure

31. 3-ΖΓ(5-Λιτάηο-1₅3,¹I-Wdadiazol-2-yl)-thiomethy 17-7-(^-amidino phen5^rla.cetarfiido)-A 3-cephem-k-carbonsäure

32. 3-£(5-Methyl-l₃3,^-oxadiazol-2-yl)-thioraethy]/-7-(^-amidino pheny!acetamido)-^ 3-cephem-^-carbonsäure

5098A 4/1031

J 23595U

33.- 3-Ä 1,3 ,^-Thiadiaz&l-2-yl)-thiomethyl7^f-Z?T- (1*^,5 ₅6-tetra~ hydropyrimid-2--yl)-phenoxyacetamido7-.d 3~eephem~^-carbonsäure

'3¹1. 3-/t*l,3,^[i-Thi-adiazol-2-yl)-thioraethyl/-7r ('J-amidinophenoxyacetairddo)-_Fe/?3~cephem-4"car'bonsäure

35. 3-ΖΙΪ,3,^-Τ
phenoxyacetamido7-^3""cephem~4-carbonsäure

36 . 3-Ä 5-Methyl-li3^

zoΊίη-2-yl)--phenoxyacetamidcj.7■-</} 3-cephem-4~carbonsäure

' 37 - ' 3-£( S-Methyl-l:^ ₃ ⁱi
lin-2-yl)-phenoxyacetamide^-£^/3-cephem-^t-carbonsäure

38. 3--/Cr5-Methyl-l,3v^-oxaai-azol-2-ylO-tbip.methyä7-7-^-(l,V,5-».ßⁱtetrahydrOpyriinid.-2-yl)-phenoxyacetamida/-"^r3-cephem-4-c

39. Verfahren sur Herstellung der Acylami-nocepliemcarbonsäureii der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträglichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet,, daß man

a. 7~AiTiino-v6"3-cephe"m-^-carbonsäuren der allgemeinen Formel II

Ο' . -/ CH_?-S-Z.

COOH

in der Z die oben angegebene Bedeutung;besitzt,.vorzugsweise in Form ihrer Salze, oder mit geschützter Carboxylgruppe, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III-

- X - A - Y - CII₀ - COOH

509844/1031

401

1 2 ⁷i

in der R , R , R , X₃ Λ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen insbesondere in Form eines gegenüber- einer Ami η ο gruppe reaktionsfähigen Derivates., oder eines Salzes einer solchen Verbindung umsetzt, die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe gegebenenfalls in Freiheit setat und die erhaltene Carbonsäure.gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester überführt, oder

b. Acylaminocaphemcarbonsäuren der allgemeinen Forme.! IV

R²V

-X-A-Y- OH - CO - NH

COOH

"CIu-O-CO-CH-2 j>

mit Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel V

Z - SH,
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in physiologisch verträgliehe Salze oder Ester überführt.

¹IO. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acylaininocephei.Tcarbonsäuren der allgemeinen Formel I

"¹A

C-X-A-Y- ClI₀ - CO - NII^'~^

2 / R-IT

R³

COOH

in der

50984A/1031

-' 4Ä3--

R , R und R^J Wasserstoff oder Alkylreste, wobei R und R" bzw. R und R^ zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrestbilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest, Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff und Z einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Rest, der¹ auch mit einem ankcndensierten Ringsystem verbunden sein kann, bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze und Ester.

hl. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acylaminocephemcarbonsäure der allgemeinen Formel I

-X-A-Y- CHi. - CO - N

in der ... -

1 2 "5 ■ 1 - - ? R-,-R und R-' Wasserstoff oder Alkylreste, wobei R und R bzw.

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R und B. zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest bilden können, X eine einfache Bindung oder NH, A einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Thienylenrest, Y eine einfache Bindung oder Sauerstoff und Z. einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Rfes't, der auch mit einem ankondensierten Ringsystem verbunden sein kann, bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salge und Ester, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägers'toffen in eine pharmazeutisch geei-gnete Verabreichungsform gebracht wird.

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