Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Derivate mit
Breitband-antibakterieller Wirksamkeit gegen Bakterien, einschließlich Pseudomonas Aeruginosa.
Insbesondere betrifft sie neue Cephalosporin-Derivate, die an der 7-Position eine
(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-substituiert-oxy-5-hydroxy-4-pyrido-n-2-yl)alkoxyiminoacetamido-Gruppe tragen, die große therapeutische Effekte auf
menschliche und tierische Krankheiten haben, die durch pathogene Bakterien
verursacht werden.
Beschreibung des Standes der Technik
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Cephalosporin-Antibiotika wurden weitverbreitet zur Therapie von Krankheiten
verwendet, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, aber
hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit, des antibakteriellen Spektrums und der
therapeutischen Effekte in der klinischen Verwendung sind sie nicht
vollständig zufriedenstellend.
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Es wurde früher gefunden, daß neue Cephalosporin-Derivate, die an der 7-
Position eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,
5-dihydroxy-4-pyridon-2-yl)alkoxyiminoacetamid-Gruppe tragen, eine hohe Wirksamkeit gegen einen weiten
Bereich von pathogenen Bakterien aufweisen (JP-A-62-108227). Diese
Verbindungen zeigten insbesondere eine hohe antibaktielle Wirksamkeit gegen
Pseudomonas Aeruginosa.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Unter Beachtung der beteiligten 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-Struktur, wurden die
Untersuchungen auf diesen Verbindungstyp weiter ausgedehnt. Im Ergebnis
wurde gefunden, daß die neuen Cephalosporin-Verbindungen, die durch die
nachstehend gezeigte Formel (I) dargestellt sind, eine Breitband-antibakterielle
Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien und Gram-negative Bakterien,
einschließlich Pseudomonas Aeruginosa, und auch gegen eine große Anzahl von
β-Lactamase-produzierenden Stämmen aufweisen.
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Somit betrifft diese Erfindung neue Cephalosporin-Verbindungen der
nachstehenden allgemeinen Formel (I):
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in der R¹ und R² gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom oder eine
Niederalkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R³ eine geradkettige
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die
gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 3
Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylmethylgruppe von 3 bis 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und A ein Wasserstoffatom oder ein
Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel
(I-1) ist:
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-S-Het (I-1),
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in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl,
Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl, und pharmakologisch
verträgliche Salze davon und antibakterielle Mittel mit diesem als aktiven
Wirkstoff.
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Die Verbindungen von Formel (I) können als D- und L-Isomere existieren,
wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette an der
7-Position enthalten ist. Die Erfindung umfaßt diese beiden sowie DL-Isomere.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Als pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) dieser
Erfindung können medizinisch verträgliche Salze (insbesondere gewöhnlich
verwendete nicht toxische Salze) erwähnt werden. Diese umfassen Salze von
Alkalimetallen (z. B. Natrium und Kalium), Salze von Erdalkalimetallen (z. B.
Calcium und Magnesium), Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen (z. B.
Triethylamin, Pyridin, Ethanolamin, Triethanolamin und Dicyclohexylamin) und
Salze mit basischen Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin).
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Als Beispiele der Substituentengruppe R³ in den Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) können erwähnt werden lineare oder verzweigte Alkylgruppen
(z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl),
halogenierte Alkylgruppen (z. B. Difluormethyl, Trifluormethyl und 2-Fluorethyl),
Alkenylgruppen (z. B. Vinyl und Allyl), und Cycloalkylmethylgruppen (z. B.
Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl).
Der Rest A in der allgemeinen Formel (I) ist ein Wasserstoffatom oder ein
Acetoxy oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe der Formel
(I-1):
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-S-Het (I-1),
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in der Het ein Heteroring ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl,
Tetrazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Thiatriazinyl.
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Als veranschaulichende Beispiele von Substituentengruppen an der 3-Position
in den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können u. a. die nachstehend
aufgelisteten Gruppen erwähnt werden.
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Pyridiniummethyl,
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4-Methylpyridiniummethyl,
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2,3-Dimethylpyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexenopyridiniummethyl,
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4-Carbamoylpyridiniummethyl,
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3-Carbamoylpyridiniummethyl,
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4-Methylthiopyridiniummethyl,
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3-Methylthiopyridiniummethyl,
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2-Methylthiopyridiniummethyl,
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4-Ethylthiopyridiniummethyl,
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4-Allylthiopyridiniummethyl,
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2-Allylthiopyridiniummethyl,
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4-Cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
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3-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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4-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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4-Cyclopentylthiopyridiniummethyl,
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4-(2,2,2-Trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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4-(2-Hydroxyethyl)pyridiniummethyl,
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3-(2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
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2-(2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
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2-Cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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4-Trimethylsilylpyridiniummethyl,
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3-Trimethylsilylpyridiniummethyl,
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4-Trifluormethylthiopyridiniummethyl,
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4-(2-Fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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4-Carboxymethylthiopyridiniummethyl,
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4-Carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
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4-(N,N-Dimethylaminoethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-methylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-ethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-allylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-pentylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-(2-fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-carboxylmethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclopenteno-4-(N,N-diemthylaminoethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-methylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-carboxymethylthiopyridiniummethyl,
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2,3-Cyclohexeno-4-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-methylthiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-allylthiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-cyclopropylthiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-(2-fluorethyl)thiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-carboxymethylthiopyridiniummethyl,
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5,6-Cyclopenteno-2-carbamoylmethylthiopyridiniummethyl,
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(Quinolinium-1-yl)methyl
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(3-Aminochinolinium-1-yl)methyl,
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(5-Aminochinolinium-1-yl)methyl,
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(5-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
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(6-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
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(7-Hydroxychinolinium-1-yl)methyl,
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(4-Carbamoylchinolinium-1-yl)methyl,
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(5-Trifluormethylchinolinium-1-yl)methyl,
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(Isochinolinium-2-yl)methyl,
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(5-Hydroxyisochinolinium-2-yl)methyl,
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(4-Hydroxyisochinolinium-2-yl)methyl,
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(5-Aminoisochinolinium-2-yl)methyl,
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(4-Aminoisochinolinium-2-yl)methyl,
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(3-Methylisochinolinium-2-yl)methyl,
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(5-Hydroxyisochinolinium-2-yl)methyl,
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(8-Hydroxyisochinolinium-2-yl)methyl,
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(4-Carbamoylisochinolinium-2-yl)methyl,
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(5-Trifluormethylisochinolinium-2-yl)methyl,
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(Thieno[3,2-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(Thieno[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
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(Thieno[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(Thieno[2,3-c]pyridinium-6-yl)methyl,
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(Thieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(Thieno[3,4-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(4-Methylthieno[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
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(Furo[2,3-c]pyridinium-6-yl)methyl,
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(Furo[3,2-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(Furo[2,3-b]pyridinium-7-yl)methyl,
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(Furo[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(2-Methylfuro[3,2-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(2,4-Dimethylfuro[2,3-b]pyridinium-4-yl)methyl'
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(Thiazol[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(2-Aminothiazolo[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(2-Methylthiazolo[4,5-c]pyridinium-5-yl)methyl,
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(1,3-Dihydrofuro[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(1,3-Dihydropropyrrolo[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(2-Methyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(2,2-Dimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-bjpyridinium-4-yl)methyl,
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(1,3-Dihydrothieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(2-Oxo-1,3-dihydrothieno[3,4-b]pyridinium-4-yl)methyl,
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(Pyrazinium-1-yl)methyl,
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(3-Methylpyrazinium-1-yl)methyl,
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(3,5-Dimethylpyrazinium-1-yl)methyl,
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[3-(2-Hydroxyethyl)aminopyrazinium-1-yl]methyl,
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(3-Aminopyrazinium-1-yl)methyl,
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(3-Dimethylaminopyrazinium-1-yl)methyl,
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(Thiazolinium-3-yl) methyl,
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(4-Methylthiazolinium-3-yl)methyl,
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(1-Methylpyrrolidinium-1-yl)methyl,
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Trimethylammoniummethyl,
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N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)ammoniummethyl,
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N, N-Dimethyl-N-allylammoniummethyl,
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N, N-Diethyl-N-methylammoniummethyl,
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(1H-Tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Amino-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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[1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
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[1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
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[1-(2-Carboxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
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(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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[1-(2-Sulfoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)]thiomethyl,
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(1-Sulfamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1,3,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Carboxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Carbamoyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Ethoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Carbamoylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(1,2,3-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Carbamoyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Ethyoxycarbonyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Carboxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(Thiazol-2-yl)thiomethyl,
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(4-Methythiazol-2-yl)thiomethyl,
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(4-Phenylthiazol-2-yl)thiomethyl,
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(4-Trifluormethylthiazol-2-yl)thiomethyl,
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(4-Carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl,
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(5-Methylthiazol-2-yl)thiomethyl,
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(5-Phenylthiazol-2-yl)thiomethyl,
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(Thiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Carbamoylthiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl,
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(1,3,4-Oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Carboxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(1,2,4-Oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(3-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl,
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(Oxadiazol-2-yl)thiomethyl,
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(4-Methyloxazol-2-yl)thiomethyl,
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(Pyrazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Methylimidazol-2-yl)thiomethyl,
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(1H-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1H-1,2,4-Triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(4-Methyl-3-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Methyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(1-Carbamoylmethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Methyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(2-Phenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl,
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(2, 5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl,
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(4, 5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl,
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(2,3-Dihydro-3-methyl-2-oxo-6-hydroxy-1,3,5-triazin-4-yl)thiomethyl,
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(3,4-Dihydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H-1,2,4,6-thiatriazin-5-yl)thiom-ethyl,
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(5-Methyl-s-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl,
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(2-Carboxy-5-methyl-s-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiomethyl,
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(Pyridazin-3-yl)thiomethyl,
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(N-Oxypyridazin-3-yl)thiomethyl,
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(Pyrimidin-2-yl)thiomethyl,
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(Benzothiazol-2-yl)thiomethyl,
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(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl,
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(Benzoxazol-2-yl)thiomethyl,
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(3H-4-Chinazolin-2-yl)thiomethyl,
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(Pyridin-4-yl)thiomethyl,
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(Pyridin-3-yl)thiomethyl,
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(Pyridin-2-yl)thiomethyl,
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(3-Methylpyridin-4-yl)thiomethyl,
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(2,3-Dimethylpyridin-4-yl)thiomethyl,
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(2-Carboxypyridin-4-yl)thiomethyl,
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(2-Carbamoylpyridin-4-yl)thiomethyl,
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(2,3-Cyclopentenopyridin-4-yl)thiomethyl,
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(Pyridin-N-oxid-4-yl)thiomethyl,
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(5,6-Cyclopentenopyridin-2-yl)thiomethyl,
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(2,3-Cyclohexenpyridin-4-yl)thiomethyl,
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(5,6-Cyclohexenpyridin-2-yl)thiomethyl,
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(1-Methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Methylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
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(1-Methylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
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(1-Ethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Allylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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[1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
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(1-Carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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[1-(1-Carboxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
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[1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
[1-2-(Dimethylaminoethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
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(1 Cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Cyclopropylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(1-Methylthiomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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[1-(2-Fluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
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(1-Hydroxyaminocarbonylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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[1-(2-Sulfoethyl)-pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
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(1-Sulfomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Sulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-N,N-Dimethylsulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(2,6-Dimethyl-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(3,5-Dimethyl-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2-Carboxy-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
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(1-Ethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
(1-Allylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
(1-Cylopropylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
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[1-(2-Hydroxyethyl) pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
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(1-Carboxymethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
(1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
[1-(2-Fluorethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
-
[1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
-
(1-Sulfomethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
(1-Sulfamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl,
-
[1-(2-Sulfoethyl)pyridinium-3-yl)]thiomethyl,
-
(1-Ethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(1-Allylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(1-Cyclopropylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
[1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
(1-Carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(1-Carbamoylmethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
[1-(1-Carboxyethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
[1-(2-Fluorethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
(1-Sulfomethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(1-Sulfamoylmethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
[1-(2-Sulfoethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-ethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-allylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
[2,3-Cyclopenteno-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl-,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
[2,3-Cyclopenteno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclopenteno-1-sulfomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
[2,3-Cyclopenteno-1-(2-fluorethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
[2,3-Cyclopenteno-1-(2-sulfoethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
[2,3-Cyclopenteno-1-(2-sulfamoylethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
(5, 6-Cyclopenteno-1-methylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(5,6-Cyclopenteno-1-ethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(5,6-Cyclopenteno-1-allylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
[(5,6-Cyclopenteno-1-(2-fluorethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
[(5,6-Cyclopenteno-(2-hydroxyethyl)pyridinium-2-yl)]thiomethyl,
-
(5,6-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclohexeno-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclohexeno-1-carboxypyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
(2,3-Cyclohexeno-1-carbamoylpyridinium-4-yl)thiomethyl,
-
[2,3-Cyclohexeno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl,
-
[2,3-Cyclohexeno-1-(dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)]thiomethyl und
-
(2,3-Dihydro-1H-indolidinium-5-yl)thiomethyl.
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Das geschützte 2-Hydroxymethyl-1-substituierte-oxy-5-hydroxy-4-pyridon
(IV), das eine Komponente des Substituenten an der 7-Position ist, wurde
nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Eine geschützte Kojisäure (II) ließ man mit Hydroxylaminhydrochlorid in
Gegenwart einer Base, wie Pyridin, reagieren, wodurch Verbindung (III)
gebildet wurde, die man der Reihe nach mit einer Verbindung R³X reagieren
ließ (in der R³ wie vorstehend definiert ist, und X ein Halogenatom ist), wie in
den folgenden Gleichungen gezeigt:
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(in der R&sup9; eine entfernbare Schutzgruppe, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl,
o-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Benzhydryl ist; und R³ wie vorstehend definiert
ist).
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Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen
Cephalosporin-Verbindungen können durch die nachstehend detailliert angegebenen
Verfahren (A) und (B) synthetisiert werden.
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(A) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
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(in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Amin ist und R¹,
R², R³ und R&sup9; wie vorstehend definiert sind), oder ein Carboxyl-reaktives
Derivat davon, mit einer Verbindung (VI) der nachstehenden allgemeinen Formel:
-
(in der R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxyl und A
wie vorstehend definiert ist) oder ein Salz oder ein Silylderivat davon, gefolgt
von der Entfernung der Schutzgruppen.
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(B) Reaktion einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
(VII):
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(in der Y Acetoxygruppe oder ein Halogenatom ist, R&sup9;, ein Wasserstoffatom oder R&sup9;-Gruppe bezeichnet und R¹, R², R³, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend
definiert sind) mit einer nukleophilen Verbindung, gefolgt von der Entfernung
der Schutzgruppen, falls nötig, in der die nukleophile Verbindung diejenige ist,
die der Gruppe A in der allgemeinen Formel (I) entspricht.
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Als Schutzgruppen für die Amino- und Carboxylgruppen in den vorstehenden
allgemeinen Formeln können die übernommen werden, die gewöhnlich auf
dem Gebiet der ß-Lactam- und Peptid-Synthese verwendet werden.
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Als Beispiele der Schutzgruppen für Amino können u. a. erwähnt werden:
Phthaloyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl,
Methoxyacetyl, Ethyoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl,
Methoxymethyloxycarbonyl, Trityl und Trimethylsilyl. Auf der anderen Seite
können als Schutzgruppen für Carboxyl u. a. erwähnt werden: tert.-Butyl, tert.-
Amyl, Allyl, Benzyl, p-Nitronbenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenyl, p-
Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethyoxymethyl, Benzyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Methylthiomethyl, Trityl, Trichlorethyl, Trimethylsilyl und Dimethylsilyl.
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Die Kondensation zwischen Verbindungen (V) und (VI) in der
Herstellungsverfahren (A) wird durch das Acylierungsverfahren bewirkt, das im
allgemeinen zur Synthese von Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen verwendet
wird.
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Als reaktive Derivate können Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide
und aktive Ester verwendet werden. Bevorzugte Beispiele umfassen
Säurechloride, Säurebromide, gemischte Säureanhydride mit Essig-, Pivalin-,
Isovalerin- oder Trichloressigsäure, aktive Amide mit Pyrazol, Imidazol,
Dimethylpyrazol und Benzotriazol, und aktive Ester mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol,
Trichlorphenol, 1-Hydroxy-1H-pyridon, N-Hydroxysuccinimid,
N-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxyphthalimid.
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Wenn eine Verbindung (V) in der Form der freien Säure verwendet wird, dann
wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels
durchgeführt. Als Beispiele des Kondensationsmittels können erwähnt werden
Carbodiimidverbindungen, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-
N'-morpholinoethylcarbodiimid und
N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, und sogenannte Vilsmeier-Reagenzien, die durch die
Reaktion einer Amidverbindung (z. B. N-Methylformamid und
N,N-Dimethylformamid) mit einem Halogenierungsreagenz (z. B. Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid und Phosgen) gebildet werden.
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Wenn ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid als reaktives Derivat
verwendet wird, dann muß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt
werden. Als Beispiele der Base können erwähnt werden organische Basen,
wie Triethylamin, Trimethylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylamin, N-
Methylmorpholin und Pyridin, oder eine anorganische Base wie
Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
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Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das
keinen ungünstigen Effekt darauf hat, wie Wasser, Aceton, Acetonitril,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform,
Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und
Gemische davon.
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Es gibt keine spezifische Beschränkung auf die Reaktionstemperatur, aber die
Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -30 bis 40ºC
durchgeführt, und sie ist in 0,5 bis 10 Stunden vervollständigt.
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Die so erhaltenen acylierten Verbindungen können von den Schutzgruppen
durch ein geeignetes Verfahren befreit werden, das, abhängig vom Typ der
Gruppe, von den gewöhnlich auf dem Gebiet der β-Lactam- und
Peptidsynthese verwendeten Verfahren ausgewählt wird (z. B. Verfahren unter
Verwendung einer Säure, einer Base oder Hydrazin).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können hergestellt werden
durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VIII):
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(in der R¹&sup0; und R¹¹ wie vorstehend definiert sind), oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IX):
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(in der Z ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe, wie Mesyloxy, Tosyloxy
und Trifluormesyloxy, ist, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind), gefolgt
von der Entfernung der Schutzgruppen, wie benötigt.
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Diese Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen
im Bereich von -50 bis 70ºC in Gegenwart einer Base, falls benötigt,
durchgeführt werden. Das Lösungsmittel und Base können aus denen ausgewählt
werden, die in der vorstehend beschriebenen Acylierungreaktion verwendet
werden.
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Die Umsetzung einer Verbindung (VII) mit einer nukleophilen Verbindung in
der Herstellungsmethode (D) wird durch ein gewöhnlich zur
Cephalosporinsynthese verwendetes Verfahren durchgeführt. Wenn Gruppe Y in der
allgemeinen Formel (VII) Acetoxy ist, dann wird die Reaktion vorzugsweise in
Wasser, einem Phosphatpuffer, einem polaren Lösungsmittel (z. B. Aceton,
Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran,
Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methanol und Ethanol) oder einem Gemisch davon
mit Wasser durchgeführt.
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Die Umsetzung läßt man vorzugsweise bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis etwa 80ºC unter nahezu neutralen Bedingungen vonstatten gehen.
Die Reaktionszeit kann mit den Reaktionsbedingungen variieren, aber
gewöhnlich liegt sie im Bereich von 1 bis 10 Stunden.
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Diese Reaktion kann durch die Zugabe von Alkalimetallhalogenid, wie
Natriumiodid und Kaliumiodid beschleunigt werden.
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Wenn die Gruppe Y in der allgemeinen Formel (VII) ein Halogenatom ist, wird
auf der anderen Seite die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B.
Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, N,
N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid) unter wasserfreien
Bedingungen bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50ºC durchgeführt werden.
Die Reaktion wird gewöhnlich in 1 bis 5 Stunden vervollständigt.
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Die so gebildeten Verbindungen (I) können vom Reaktionsgemisch durch
übliche Verfahren isoliert werden, z. B. durch eine geeignete Kombination einer
Behandlung mit einem Adsorptionsharz [z. B. Amberlite XAD-2 (Rohm & Haas)
und Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)], Präzipitation,
Kristallisation und andere Reinigungstechniken.
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Die antibakteriellen Mittel mit, als Hauptbestandteil, einer durch die
allgemeine Formel (I) wiedergegebene Verbindung oder einem Salz davon werden in
verschiedenen Verabreichungsformen, wie parenterale Injektionen (z. B.
intravenöse und intramuskuläre Injektionen), orale Mittel (z. B. Kapseln,
Tabletten und Pulver), rektale Mittel, fettige Suppositorien und wasserlösliche
Suppositorien verwendet. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können
durch übliche Verfahren durch Verwendung von gewöhnlich verwendeten
Additiven hergestellt werden, wie Exzipientien, Füller, Binder,
Feuchthaltemittel, Disintegratoren, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel,
Dispergiermittel, Puffermittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Antiseptika,
Geschmacksstoffe und Analgetika.
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Die geeignete Tagesdosis sollte Fall für Fall hinsichtlich der Bedingungen, des
Alters, des Geschlechts und anderer Faktoren des Patienten passend
eingestellt werden, aber im allgemeinen liegt sie im Bereich von 250 bis 3000 mg,
die in 1 bis 4 Dosen unterteilt ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I)
dargestellt sind, und Salze davon sind neue Verbindungen und zeigen hohe
antibakterielle Wirksamkeit gegen das Wachstum eines weiten Bereichs von
pathogenen Bakterien, einschließlich Gram-positiver und -negativer Bakterien.
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Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu zeigen, ist die
antibakterielle Wirksamkeit einiger dieser Verbindungen in Tabelle 1
zusammengestellt.
Tabelle 1 Minimumwachstumsinhibierungskonzentration (um/ml)
Bsp. 1 Ceftazidime Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Citobacter freundii Enterobacter cloacae Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas sepacia
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Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter veranschaulichen.
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Die NMR-Daten (Werte bei 400 MHz), die in den folgenden Beispielen
dargestellt sind, sind diejenigen, wenn der Wert für Wasser bei 4,82 im Fall des
schweren Wassers genommen wird und diejenigen, wenn TMS als interner
Standard im Fall der anderer deuterierten Lösungsmittel verwendet wird.
Referenzbeispiel 1
5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
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(a) Zu einer Lösung von 42,6 g Kojisäure in 350 ml N,N-Dimethylformamid
wurden 82,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 55 g
p-Methoxybenzylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC
während 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa die
Hälfte seines Volumens konzentriert, und das Konzentrat wurde zu
700 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben. Das Präzipitat, das
abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und
Ethylacetat in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, was
59,9 g von 5-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyron ergab.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
3.80 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.96 (2H,
s), 6.50 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.30
(2H, d), 7.51 (1H, s)
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(b) Zu einer Lösung von 39,3 g 5-p-Methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-
pyron in 600 ml Pyridin wurden 52,2 g Hydroxylaminhydrochlorid
zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70 bis 75ºC während 2,5
Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100 ml
konzentriert, 100 ml Wasser wurden zu dem Konzentrat zugegeben, und
die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch
von 75 ml Chlorwasserstoffsäure und 225 ml Wasser zugegeben. Nach
Einstellen des pH auf 2 bis 2,5 wurde das Rühren unter Eiskühlung
während 30 Minuten fortgeführt, und die Kristalle, die abgeschieden
wurden, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, was 16,6 g
5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon ergab.
-
NMR (DMSO-d&sub6;), δ:
-
3.76 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.03 (2H,
s), 6.86 (1H, s), 6.93 (2H, d), 7.37
(2H, d), 7.97 (1H, s)
Referenzbeispiel 2
1-Methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-Dyridon
-
Wasserfreies Kaliumcarbonat wurde in einer Suspension von 5,54 g 5-p-
Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon in 80 ml DMF
gelöst, 1,5 ml Methyliodid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 50 ml Wasser wurden zu dem
Rückstand zugegeben, das resultierende Gemisch wurde zweimal mit 100 ml
Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
-
Dichlormethan (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden zu dem Rückstand
zugeben, und die Kristalle, die abgeschieden wurden, wurden durch Filtration
gesammelt und getrocknet, was 4,39 g 1-Methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-
hydroxymethyl-4-pyridon ergab.
-
NMR (DMSO-d), δ:
-
3.77 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.45 (2H,
bs), 4.92 (2H, s), 5.60 (1H, t), 6.13
(1H, s), 6.93 (2H, d), 7.35 (2H, d),
7.90 (1H, s)
Referenzbeispiel 3
1-Ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-Dyridon
-
Diese Verbindung wurde auf ungefähr der gleichen Art wie in Referenzbeispiel
2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Ethyliodid anstatt Methyliodid
verwendet wurde.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
1.27 (3H, t), 3.7 : 8 (3H, s), 4.15 (2H,
q), 4.57 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.60
(1H, s), 6.83 (2H, d), 7.22 (1H, s),
7.29 (2H, d)
Beispiel 1
(6R,7R-)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyr-idon-2-
vl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3--ern-4-
carbonsäure
-
(a) Zu einer Suspension von 2,91 g 1-Methoxy-5-p-methoxy-benzyloxy-2-
hydroxymethyl-4-pyridon in 70 ml Dichlormethan wurden 0,1 ml N,N-
Dimethylformamid und 2,5 ml Thionylchlorid bei -15ºC zugegeben,
und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 2 Stunden
gehalten.
-
Gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat (140 ml) und
Dichlormethan (70 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und
die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid,
4,22 g Allyl
(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetataufgelöst und 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurde zugegeben, und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gehalten.
-
Chloroform (300 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben,
und das resultierende Gemisch wurde mit Wasser, verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert.
-
Der Rückstand wurde in 15 ml Dichlormethan aufgelöst, 15 ml
Ethylacetat und 30 ml Isopropylether wurden zugegeben, und die Kristalle,
die abgeschieden wurden, wurden durch Filtration gesammelt, was
5,7 g
Allyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetat ergab.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.77 (2H,
d), 5.10 (2H, s), 5.15 (2H, 5), 5.26
(1H, d), 5.38 (1H, d), 5.90 (1H, m),
6.46 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.88 (2H,
d), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30
(17H, m)
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(b) Der vorstehend in (a) erhaltene Allylester (5,57 g) wurde in 75 ml
Dichlormethan aufgelöst, 1,56 g Natrium 2-ethylhexanoat und 105 mg
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurden zugegeben, und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gehalten.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser
und 15 ml 1 N HCl zugegeben, und die organische Schicht wurde mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus
einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat umkristallisiert, was
4,48 g
(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure ergab.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
3.74 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.98 (2H,
s), 5.16 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.82
(2H, d ), 6.88 (1H, s), 7.30 (18H, m),
7.50 (1H, s)
-
(c) Zu einer Lösung von 1,4 g der vorstehend erhaltenen Säure in 40 ml
Dichlormethan wurden 1,08 g p-Toluolsulfonsäuresalz von
p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und
0,8 ml Pyridin bei -5ºC zugegeben. Nachdem eine klare Lösung
erhalten wurde, wurden 0,2 ml Phosphoroxychlorid bei -10 bis -15ºC
zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 30
Minuten gehalten. Dichlormethan (100 ml) wurde zu dem
Reaktionsgemisch
zugegeben, und die resultierende Lösung wurde zweimal mit
50 ml einer 15-prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert, was 2,4 g rohes
p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-
p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat als Pulver ergab.
-
Dieses rohe Produkt kann, falls nötig, durch Silikagelchromatographie
(Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt werden.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
3.47 (2H, ABq), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H,
s), 3.96 (3H, s), 4.43 (2H, ABq), 5.00
(1H, d), 5.05 (2H, s), 5.18 (2H, ABq),
5.20 (2H, s), 5.87 (1H, q), 6.40 (1H,
s), 6.80 (5H, m), 7.15 (1H, s), 7.30
(20H, m)
-
(d) Zu einer Lösung von 300 mg des vorstehend erhaltenen
Chlormethylderivats in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurden 45 mg Natriumsalz von 5-
Mercapto-1,2,3-thiadiazol gegeben, und das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Dichlormethan (50 ml)
wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die resultierende
Lösung wurde zweimal mit 20 ml einer 15-prozentigen wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde in 0,54 ml Anisol aufgelöst, 1,54 ml
Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung zugegeben, und
das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während einer Stunde
gehalten.
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Isopropylether (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben,
und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration
gesammelt, mit Isopropylethergewaschen und getrocknet. Diese
Präzipitat (185 mg) wurde in Wasser suspendiert und eine gesättigte
wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die
Suspension in Lösung gebracht wurde (pH: 7,5). Die resultierende
Lösung wurde durch HP-20-Säulenchromatographie (Eluent:
5-10-prozentiges wäßriges Aceton) gereinigt, was 75 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-
Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)
methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz ergab.
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.48 (2H, ABq), 4.15 (2H, ABq), 4.17
(3H, s), 5.12 (1H, d), 5.33 (2H, s),
5.72 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.10 (1H,
s), 7.95 (1H, s), 8.72 (1H, s)
-
Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 wurden in ungefähr der gleichen Art wie
in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß jedes der entsprechenden
Reagenzien [A] anstatt von 5-Mercapto-1,2,3-Thiadiazol in Schritt (d)
verwendet wurde.
Beispiel 2
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thi-omethylcenh-3-em-4-carbonsäure
-
[A] 5-Mercapto-1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.50 (2H, ABq), 4.03 (2H, m), 4.13 (3H,
s), 4.21 (2H, ABq), 4.54 (2H, m), 5.11
(1H, d), 5.30 (2H, bs), 5.73 (1H, d),
6.66 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.96 (1H,
s)
Beispiel 3
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometh-yl-ceph-
3-em-4-carbonsäure
-
[A] 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
2.73 (3H, s), 3.52 (2H, ABq), 4.14 (3H,
s), 4.21 (2H, ADq), 5.11 (1H, d), 5.30
(2H, s), 5.72 (1H, d), 6.65 (1H, s),
7.06 (1H, s), 7.85 (1H, s)
Beispiel 4
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetarnido]-3-(1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomet-hylceph-3-em-4-carbonsäure
-
[A] 1-Carboxymethyl-4-thiopyridon
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.51 (2H, ABq), 4.17 (3H, s), 4.33 (2H,
ABq), 5.08 (2H, s), 5.17 (1H, d), 5.34
(2H, s), 5.78 (1H, d), 6.71 (1H, s),
7.10 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.02 (1H,
s), 8.41 (2H, d)
Beispiel 5
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiome-thylceph-3-em-4-carbonsäure
-
[A] 5-Mercapto-1-carboxymethyl-1H-tetrazol
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.59 (2H, ABq), 4.23 (3H, s), 4.31 (2H,
ABq), 5.14 (2H, s), 5.22 (1H, d), 5.39
(2H, ABq), 5.82 (1H, d), 6.76 (1H, s),
7.17 (1H, s), 8.07 (1H, s)
Beispiel 6
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-(3,4-dihydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H-1,-2,4,6-
thiatriazin-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
-
[A] 3,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-1,1,3-trioxo-2H-
1,2,4, 6-thiatriazin-5-thion
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.56 (2H, ABq), 3.41 (3H, s), 4.14 (2H,
ABq), 4.18 (3H, s), 5.19 (1H, d), 5.29
(2H, s), 5.79 (1H, d), 6.70 (1H, s),
7.11 (1H, s), 8.00 (1H, s)
Beispiel 7
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
-
(a) Zu einer Lösung von 700 mg (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-
methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure und 440 mg Benzhydryl-7-aminocophalosporanat in 20 ml
Dichlormethan wurden bei -10 bis -15ºC 0,4 ml Pyridin und 0,1 ml
Phosphoroxychlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser
Temperatur 30 Minuten gehalten. Dichlormethan (50 ml) und
15-prozentige wäßrige Lösung von Natriumchlorid (30 ml) wurden zu dem
Reaktionsgemisch zugegeben, und die organische Schicht wurde
zweimal mit 20 ml 15-prozentiger wäßriger Lösung von Natriumchlorid
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde durch
Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt, was
500 mg
Benzhydryl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-
3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat ergab.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
2.00 (3H, s), 3.40 (2H, ABq), 3.77 (3H,
s), 3.95 (3H, s), 4.70 (1H, d), 4.95-
5.20 (6H, m), 5.90 (1H, q), 6.41 (1H,
s), 6.84 (2H, d), 6.88 (1H, s), 6.93
(1H, s), 7.13 (1H, s),
7.25-7.45 (28H, m)
-
(b) Der vorstehend erhaltene Benzhydrylester wurde in 1 ml Anisol
aufgelöst, 2,8 ml Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung unter
Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde unter den gleichen
Bedingungen während einer Stunde gehalten. Isopropylether (15 ml) wurde
zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das abgeschiedene
Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen
und getrocknet. Es wurde dann in Wasser suspendiert, gesättigte
wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die
Suspension in Lösung geht (pH: 7,5), und die resultierende Lösung
wurde durch HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: 10-prozentiges
wäßriges Aceton) gereinigt, was 180 mg
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoaceta-mido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz
ergab.
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
2.14 (3H, s), 3.45 (2H, ABq), 4.16 (3H,
s), 4.86 (2H, ABq), 5.18 (1H, d), 5.34
(2H, s), 5.81 (1H, d), 6.71 (1H, s),
7.10 (1H, s), 8.02 (1H, s)
Beispiel 8
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyri-don-2-
yl)methoxyiminoacetamido]-3-(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,-2,4-
triazin-3-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
-
Das in Schritt (d) erhaltene Chlormethylderivat von Beispiel 1(120 mg) wurde
in 0,26 ml Anisol aufgelöst, 0,74 ml Trifluoressigsäure wurden zu dieser
Lösung unter Eiskühlung zugegeben, und Rühren wurde während einer Stunde
fortgeführt. Isopropylether wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und
das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt
und getrocknet.
-
Es wurde in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, 36 mg Natriumidodid und 33
mg Natriumsalz von 3-Mercapto-2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-
triazin wurden zu dieser Lösung zugegeben, und das resultierende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gehalten. Ethylacetat
wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das
abgeschieden wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen,
getrocknet und mit HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: Wasser zu 5%
wäßriges Aceton) gereinigt, was 37 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-
yl)-2-(1-methoxy-5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(-2,5-
dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-ceph--3-em-4-
carbonsäure als Natriumsalz ergab.
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
3.57 (2H, ABq), 3.74 (3H, s), 4.22 (3H,
s), 4.28 (2H, ABq), 5.22 (1H, d), 5.38
(2H, s), 5.82 (1H, s), 6.74 (1H, s),
7.16 (1H, s), 8.03 (1H, s)
Beispiel 9
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-hydroxy-4-pyrid-on-2-
yl)methoxyiminoacetamidol-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3--em-4-
carbonsäure
-
(a) (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4--
pyridon-2-yl)methoxyiminoessigsäure (1,65 g) wurden von 1,15 g 1-
Ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon in
ungefähr der gleichen Art wie in den Schritten (a) und (b) des Beispiels 1
erhalten.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
1.28 (3H, t), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H,
g), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.64
(1H, s), 6.85 (2H, d), 6.87 (1H, s),
7.2-7.35 (19H, m)
-
(b) Das vorstehend erhaltene Produkt (180 mg) wurde in 5 ml
Dichlormethan aufgelöst, 115 mg p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-amino-3-(1,2,3-
thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat wurden zu dieser
Lösung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf -10 bis
-15ºC gekühlt. Pyridin (0,1 ml) und Phosphoroxychlorid (25 ml)
wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur
während einer Stunde gehalten. Dichlormethan (30 ml) wurden zu dem
Reaktionsgemisch zugegeben, und die resultierende Lösung wurde
zweimal mit 10 ml 15-prozentiger wäßriger Lösung von Natriumchlorid
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockenheit unter reduziertem Druck konzentriert.
-
Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform/-
Methanol = 50 : 1) gereinigt, was 120 mg p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-
[(Z)-2-(2-triylaminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-p-methoxybenzyloxy-4--
pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
ergab.
-
NMR (CDCl&sub3;), δ:
-
1.27 (3H, t), 3.44 (2H, ABq), 3.78 (3H,
s), 3.80 (3H, s), 4.12 (2H, ABq), 4.15
(2H, g), 4.95 (1H, d), 5.05 (2H, s),
5.11 (2H, ABq), 5.16 (2H, s), 5.81 (1H,
g), 6.48 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.87
(4H, d), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, s),
7.30 (20H, m), 8.41 (1H, s)
-
(c) Das vorstehend erhaltene Produkt (120 mg) wurde in 0,23 ml Anisol
aufgelöst, 0,65 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung
zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während einer
Stunde gehalten. Isopropylether (4 ml) wurde zu dem
Reaktionsgemisch zugegeben, und das Präzipitat, das abgeschieden wurde, wurde
durch Filtration gesammelt.
-
Es wurde in Wasser suspendiert, gesättigte wäßrige Lösung von
Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wodurch die Suspension in Lösung
ging (pH: 7,5), und die resultierende Lösung wurde durch
HP-20-Säulenchromatographie (Eluent: 10-prozentiges wäßriges Aceton)
gereinigt, was 50 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-ethoxy-5-
hydroxy-4-pyridon-2-yl)methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5--
yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Natriumsalz ergab.
-
NMR (D&sub2;O), δ:
-
1.38 (3H, t), 3.49 (2H, ABq), 4.14 (2H,
ABq), 4.42 (2H, g), 5.13 (1H, d), 5.32
(2H, ABq), 5.74 (1H, d), 6.71 (1H, s),
7.09 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.73 (1H,
s)