KR960015033B1 - 새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제 - Google Patents

새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제 Download PDF

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오기노히로코
타카시 요시다
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타케우지 토미오
자이단호진 비세이부쓰 카가구 켄큐가이
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Abstract

내용없음.

Description

새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제
본 발명은 녹농균을 함유하며 광범위한 항균활성을 가진 새로운 세팔로스포린 화합물, 더 자세히 말하면 7위에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 2 (1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일) 알콕시 이미노 아세트 아미드기를 가진 새로운 세팔로스포린유도체에 관한 것으로, 사람 및 동물의 병원균에 의한 질병에 대하여 우수한 치료효과를 가지며 의료용 및 동물약으로 유용하다.
세팔로스포린 항생물질은 병원성세균에 의한 질병의 치료에 널리 사용되었으나 항균력이나 항균스펙트럼, 또는 임상치료효과등에 충분하다고는 말하기가 어렵다.
본 발명자들은 먼저 일본국 특원소 60-140989호, 일본국 특원소 61-77893호 및 일본국 특원소 61-77894호에서 7위에 2-(2-아미노티아졸-4-일) 2 (1,5-디히드록시-4-피리돈-2-카르복사미드)아세트아미드기를 가진 새로운 세팔로스포린 유도체가 광범위한 병원균에 대하여 강한 활성을 갖고있다는 것을 발견하였다.
이들의 유도체는 특히 녹농균에 대하여 우수한 항균력을 가지나, 그 활성의 유래는 7위의 1,5-디히드록시-4-피리돈-2-카르복사미드 치환기에 기인된바 생각되어 이번에 1,5-디히드록시-4-피리돈 구조의 연구를 전개시켜 7위에 측쇄에 대하여 여러가지로 검토한 결과 다음의 일반식(Z)로 나타낸 새로운 세팔로스포린 화합물의 그램양성 및 녹농균을 함유한 그람 음성균에 대하여 폭넓은 항균활성을 가지며, 특히 여러가지의 B-락타마제산 생균에 대하여도 강한 활성을 가짐을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항균제로서 유용한 다음 일반식(1)으로 나타낸 새로운 세팔로그포린 화합물 및 그 약리상 허용되는 염 및 이를 유효성분으로 하는 향균제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위식에서, R1및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1-5의 저급알킬기, 페닐기 또는 치환 페닐기, A는 수소원자 또는 구핵성 화합물잔기를 나타낸다. 일반식(1)의 화합물은 syn 이성체이며, 7위 측쇄에 부정탄소가 존재할 경우 D체와, L체의 존재가 가능하나, 본 발명은 양자 및 DL체를 포함한다.
또, 7위 치환기의 1,5-디하이드록시-4-피리돈-2-알콕시이미노 부분은 아래의 호변이성체(tautomers) 가 존재할 수 있다.
본 발명은 양자를 포함하나, 병명 및 구조기재는 피리돈형을 가진다.
Figure kpo00002
본 발명의 일반식(1)을 가진 화합물의 약리상허용되는 염으로는 의약상 허용되는 염류, 특히 관용상의 비독성염, 예로서 나토륨염, 칼륨염등 알칼리금속염, 칼슘염; 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, 유기염으로서는 유기염기와의 염류, 예로서 트리에틸아민염, 피리딘염, 에타놀아민염, 트리에타놀아민염, 디시클로헥실아민염등의 유기아민염 및 라이신, 아루기닌과 같은 염기성 아미노산염을 들 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 A로 나타내는 구핵성 화합물잔기의 예(nucleopilic compound residue)로는 히드록시기, 메르캅토기, 카르바모일기, 카르마모일옥시드, 아지도기, 탄소수 2-5의 알카노일옥시기 또는 다음식으로 나타내는 피리디늄 및 치환피리디늄 및 선택적으로 치환되는 퀴놀륨, 이소퀴놀륨, 티아졸리늄 N-알킬리피롤리디늄 등의 제4급암모늄기,
Figure kpo00003
(위식에서, n은 0 또는 3-5의 정수, R3와 R4는 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1-5의 직쇄 또는 분기알킬기, 히드록시기, 아미노기, 카르바모일기, 술폰산기, 술폰산아미드기, 술포알킬기, 탄소수 1-5의 직쇄 또는 분기알킬티오기, 할로겐치환알킬티오기, 시클로알카노티오기 시클로알카노메틸티오기, 카르복실알킬티오기, 알콕시알킬티오기, 또는 알킬-치환아미노 알킬 티오기를 나타낸다. S기를 통하여 결합한 페닐기, 복소환, 즉, 페닐메르갑토기, 복소환티오기를 나타낸다. 여기서 사용한 복소화(heteroring)은 피리딜, N-옥시드피리딜, 피리디닐, 피리드아지닐, N-옥시도피리드아지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등의 O,S 및 N에서 선택된 1-4개의 이종원자를 포함하는 5-6원형 (memberedring), 또는 시클로알킬케노피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 트리아자인돌리지닐등 2환성 복소환을 나타내며, 이들의 헤테르환상에는 예로서 1-3의 저급알킬기, 할로겐치환알킬기, 알콕시기 할로겐원자, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소수 1-3의 디-저급알킬아미노-저급알킬기, 카르복시메틸기, 히드록시 메틸기, 술포알킬기 알킬메르캅토기, 알콕시카르보닐기등 치환기를 포함할 수도 있다.
또 A는 다음식으로 나타내는 피리디늄 티오 또는 치환피리디늄 티오기를 나타낸다.
Figure kpo00004
위식에서, n은 0 또는 35의 정수, R5, R6은 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1-5의 저급알킬기이며, 할로겐원자를 포함한다. R6은 탄소수 1-5의 직쇄 또는 분기알킬기, 할로겐치환알킬기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, 알케닐기, 산소원자 또는 - (CH2)mB(m은 0-3의 정수, B는 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬치환아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 술폰산기, 술폰산아미도기, 히드록산산기(hydroxamic acid group), 시아노기, 티올기, 알킬티오기, 메탄술포닐아미노카르보닐기 또는 아세트아미도술포닐기를 나타냄)로 나타낸 기이다.
본 발명은 일반식(1)의 화합물의 3위치환기의 구체적 예로는 아래와 같은 것을 예시하나 여기서 한정되어 있는 것은 아니다. 피리디늄메틸, 4-메틸피리디늄메틸, 2,3-디메틸피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노피리디늄메틸, 2,3-시클로헥세노피리디늄메틸, 4-카르바모일피리디늄메틸, 3-카르바모일피리디늄메틸, 4-메틸티오피리디늄메틸, 3-메틸티오피리디늄메틸, 2-메틸티오피리디늄메틸, 4-에틸티오피리디늄메틸, 4-알릴티오피리디늄메틸, 2-알킬티오피리디늄메틸, 4-시클로프로필메틸티오피리디늄메틸, 3-시클로프로필메틸-티오피리디늄메틸, 4-시클로프로필티오피리디늄메틸, 4-시클로펜틸티오피리디늄메틸, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오피리디늄메틸, 4-(2-히드록시에틸)티오피리디늄메틸, 3-(2-히드록시에틸)티오피리디늄메틸, 2-(2-히드록시에틸)티오피리디늄메틸, 2-시클로프로필티오피리디늄메틸, 4-트리메틸실릴피리디늄메틸, 3-트리메틸실릴피리디늄메틸, 4-트리플루오로메틸티오피리디늄메틸, 4-(2-플루오로메틸)티오피리디늄메틸, 4-카르복시메틸 티오피리디늄메틸, 4-카르보모일메틸티오피리디늄메틸, 4-(N,N-디메틸아미노에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-메틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-에틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-알킬티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-시클로프로필-메틸티오피리디뉴메틸, 2,3-시클로펜테노-4-시클로프로필티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-펜틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오피리디뉴메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(2-피드록시에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(2-플루오로에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-카르복시메틸티오피리디뉴메틸, 2,3-시클로펜테노-4-카르바모일 메틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(N,N-디메틸아미노에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로헥세노-4-메틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-시클로프로필티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(2-히드록시에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-카르복시메틸티오피리디늄메틸, 2,3-시클로펜테노-4-캬르바모일메틸티오피리디늄메틸, 5.6-시클로펜테노-2-메틸티오피리디늄메틸, 5.6-시클로펜테노-2-알릴티오피리디늄메틸, 5.6-시클로펜테노-2-시클로프로필티오피리디늄메틸, 5.6-시클로펜테노-2-(2-히드록시에틸)티오피리디늄메틸, 5,6-시클로펜테노-2-(2-플루오로에틸)티오피리디늄메틸, 5.6-시클로펜테노-2-카르복시메틸티오피리디늄메틸, 5,6-시클로펜테노-2-캬르바모일메틸티오피리디늄메틸, (퀴놀리늄-1-일)메틸, (3-아미노 퀴놀리늄-1-일)메틸, (5-히드록시퀴놀리늄-1-일)메틸, (6-히드록시퀴놀리늄-1-일)메틸, (7-히드록시퀴놀리늄-1-일)메틸, (4-카르바모일퀴놀리늄-1-일)메틸, (5-트리플루오로메틸퀴놀리늄-1-일)메틸, (이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (5-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (4-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (5-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (4-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (5-아미노이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (4-아미노이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (3-메틸이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (5-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (8-히드록시이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (4-카르바모일이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (5-트리플루오로메틸이소퀴놀리늄-2-일)메틸, (티에노[3,2-C]피리디늄-5-일)메틸, (티에노[3,2-b]피리디늄-7-일)메틸, (티에노[3,2-b]피리디늄-4-일)메틸, (티에노[3,2-C]피리디늄-6-일)메틸, (티에노[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (티에노[3,4-C]피리디늄-5-일)메틸, (4-메틸티에노[2,3-b]피리디늄-7-일)메틸, (푸로[2,3-C]피리디늄-6-일)메틸, (푸로[2,3-C]피리디늄-5-일)메틸, (푸로[2,3-b]피리디늄-7-일)메틸, (푸로[2,3-b]피리디늄-4-일)메틸, (2-메틸푸로[3,2-b]피리디늄-4-일)메틸, (2,4-디메틸푸로[2,3-b]피리디늄-4-일)메틸, (티아졸로[4,5-C]피리디늄-5-일)메틸, (2-아미노티아졸로[4,5-C]피리디늄-5-일)메틸, (2-메틸티아졸로[4,5-C]피리디늄-5-일)메틸, (1,3-디히드로푸로[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (1,3-디히드로퍼롤로[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (2-메틸-1,3-디히드로피롤리[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디히드로피롤로[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (1,3-디히드로티에노[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (2-옥소-1,3-디히드로티에노[3,4-b]피리디늄-4-일)메틸, (피라디늄-1-일)메틸, (3-메틸피라디늄-1-일)메틸, (3,5-디메틸피라디늄-1-일)메틸, [3-(2-히드록시에틸)아미노피라디늄-1-일]메틸, (3-아미노피라디늄-1-일)메틸, (3-디메틸아미노피라디늄-1-일)메틸, (티아졸리늄-3-일)메틸, (4-메틸티아졸리늄-3-일)메틸, (1-메틸피롤리디늄-1-일)메틸, 트리메틸암모늄메틸, N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)암모늄메틸, N,N-디메틸-N-알릴암모늄메틸, N,N-디에틸-N-메틸암모늄메틸, 페닐티오메틸, (4-히드록시페닐)티오메틸, (4-플루오로페닐)티오메틸, (1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1-아미노-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, [1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸, [1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)-테트라졸-5-일]티오메틸, [1-(2-카르복시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸, (1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1-카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, [1-(2-술포에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸, (1-술파모일메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, (1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-카르바모일-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-에톡시카르보닐-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-에톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일-티오메틸, (2-카르복시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸, (2-카르바모일메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (4-카르바모일-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (4-에톡시카르보닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸, (티아졸-2-일)티오메틸, (4-메틸티아졸-2-일)티오메틸, (4-페닐티아졸-2-일)티오메틸, (4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)티오메틸, (4-카르복시메틸티아졸-2-일)티오메틸, (5-메틸티아졸-2-일)티오메틸, (5-페닐티아졸-2-일)티오메틸, (티아졸-5-일)티오메틸, (4-카르바모일티아졸-5-일)티오메틸, (4-에톡시카르보닐-5-일)티오메틸, (4-카르복시-3-히드록시이소티아졸-5-일)티오메틸, (4-시아노-3-히드록시이소티아졸-5-일)티오메틸, (1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (2-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (2-카르복시메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (1,2,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (3-메틸-1,2,4-옥시디아졸-5-일)티오메틸, (3-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸, (옥사졸-2-일)티오메틸, (4-메틸옥사졸-2-일)티오메틸, (피라졸-5-일)티오메틸, (1-메틸이미다졸-2-일)티오메틸, (1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸, (1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (4-메틸-3-트리플루오로메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-카르복시메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (1-카르바모일메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (2-메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (2-카르복시메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (2-페닐-1H-1,3,4-트리아졸-5-일)티오메틸, (2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸, (4,5-디히드로-4-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸, (2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-6-히드록시-1,3,5-트리아진-4-일)티오메틸, (3,4-디히드로-4-메틸-1,1,3-트리옥소-2H-1,2,4,6-티아트라이진-5-일)티오메틸, (5-메틸-S-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸, (2-카르복시-5-메틸-S-트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸, (피리다진-3-일)티오메틸, (2-옥시피리다진-3-일)티오메틸, (피리미딘-2-일)티오메틸, (벤조티아졸-2-일)티오메틸, (벤즈이미다졸-2-일)티오메틸, (벤즈옥사졸-2-일)티오메틸, (3H-4-퀴다졸린-2-일)티오메틸, (피리딘-4-일)티오메틸, (피리딘-3-일)티오메틸, (피리딘-2-일)티오메틸, (3-메틸피리딘-4-일)티오메틸, (2,3-디메틸피리딘-4-일)티오메틸, (2-카르복시피리딘-4-일)티오메틸, (2-카르바모일피리딘-4-일)티오메틸, (2,3-시클로펜테노피리딘-4-일)티오메틸, (피리딘-N-옥시드-4-일)티오메틸, (5,6-시클로펜테노피리딘-2-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-3-일)티오메틸, (1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [1-(1-카르복시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (1-디메틸아미노에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-시클로프로필리티디늄-4-일)티오메틸, (1-시클로프로필메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-메틸티오메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-시아노메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [1-(2-플루오로메틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (1-히드록시아미노카르보닐메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-술파모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-N,N-디메틸술파모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,6-디메틸-1-카르복시메티피리디늄-4-일)티오메틸, (3,5-디메틸-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (3,5-디메틸-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2-카르복시-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-에틸피리디늄-3-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-3-일)티오메틸, (1-시클로프로필피리디늄-3-일)티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)피리디늄-3-일]티오메틸, (1-카르복시메틸 피리디늄-3-일)티오메틸, (1-카르바모일메틸피리디늄-3-일)티오메틸, [1-(2-플루오로에틸)피리디늄-3-일]티오메틸, [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-3-일]티오메틸, (1-술포메틸피리디늄-3-일)티오메틸, (1-술파모일메틸피리디늄-3-일)티오메틸, [1-(2-술포에틸)피리디늄-3-일]티오메틸, (1-에틸피리디늄-2-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸, (1-시클로프로필피리디늄-2-일)티오메틸, [1-(2-히드록시에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, (1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (1-카르바모일 메틸피리디늄-2-일)티오메틸, [1-(1-카르복시에탈)피리디늄-2-일]티오메틸, [1-(2-플루오로에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, (1-술포메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (1-술파모일메틸피리디늄-2-일)티오메틸, [1-(2-술포에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페레노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, [2,3-시클로페테노-1-(2,2,2-트로플루오로에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-카르마모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2,3-시클로페테노-1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (2,3-시클로페태노-1-디메틸아미노에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-시아노메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로페테노-1-술포에틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2,3-시클로페테노-1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, [2,3-시클로페테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, [2,3-시클로페테노-(2-술파모일에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (5,6-시클로페테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (5,6-시클로페테노-1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸, [5,6-시클로페테노-1-(2-플루오로에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, [5,6-시클로페테노-(2-히드록시에틸)피리디늄-2-일]티오메틸, (5,6-시클로페테노-1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (2,3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로헥세노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2,3-시클로헥세노-1-카르보모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2,3-시클로헥세노-1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, [2,3-시클로헥세노-1-(디메틸아미노에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (2,3-디히드로-1H-인돌리디륨-5-일)티오메틸.
7위 치환기의 구성성분의 하나인 2-히드록시메틸-1,5-디히드록시-4-피리돈의 보호체의 합성은 본 발명자들이 발명한 일본국 특원소 60-140989호에 나타낸 방법에 따라 실시하였다.
즉, 코지산(kojic acid)의 보호체(Ⅱ)에 피리딘등의 존재하여 히드록실아민염산염 또는 R9ONH2및 그 염을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
위식에서, R8및 R9및 벤질, P-니트로벤질, O-니트로벤질, P-메톡시벤질, 벤즈히드릴기 등의 이탈할 수 있는 보호기이다.
또, 일반식(3) 화합물과 R9X(X는 할로겐원자 또는 디아조기를 나타냄)의 반응에서는 R9X의 종류, 반응용매, 온도 등 반등조건에 의해 (4a) 또는 (Nb) 또는 그 혼합물로서 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
본 발명의 일반식(1)의 세팔로스포린화합물은 다음의 (A),(B)의 방법에 의해 조재할 수 있다.
(A)다음 일반식(5a) 또는 (5b)로 나타낸 화합물 또는 그 카르본산의 반응성 유도체에 일반식(6)의 화합물 또는 그염 또는 그 실릴화물(silylated product)을 반응시킨 다음, 보호기를 제거하여 제조한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
위식에서, R10은 수소원자 또는 아미노기의 보호기, R1, R2, R8, R9는 위에서 같으며, R11은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기, A는 위에서와 같다.
(B) 일반식(7a) 또는 (7b)로 나타낸 화합물에 구행성화합물을 반응시킨 다음, 필요한 경우 보호기를 제거함으로써 일반식 (1)의 화합물을 제조한다.
여기서, 구행성화합물이라는 것은 일반식(1)의 A에 대응되는 화합물이다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
위식에서, Y는 아세톡시기 또는 할로겐원자, R8'는 수소원자 또는 R8, R9'는 수소원자 R9및 R1, R2, R8, R9, R10및 R11은 위와 같다.
위 일반식에서 아미노기, 카르복실기의 보호기로서 β-락탐 및 펩티드의 합성분야에서 본 발명의 목적에 사용되는 보호기를 알맞게 사용된다. 아미노기의 보호기로서의 실예를 들면 아래와 같다. 프탈로일, 프로밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴 등이 있다. 카르복실기의 보호기의 실예로는 아래와 같다. t-부틸, t-아밀, 알릴, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페닐, P-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴등을 들 수 있다.
제조방법 A에서의 일반식(5a) 또는 (5b)와 (6)의 축합반응은 페니실린; 세팔로스포린에 사용되는 아실화반응의 일반적인 방법이 적용된다. 반응성 유도체의 예로는 산할라이드, 산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등을 들 수 있다.
그 바람직한 예로는 산클로리드, 산브로미드, 아세트산, 피발산, 이소발레르산, 트리클로로아세트산 등의 혼합산무수물, 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤조트리아졸 등과의 활성아미드, P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 1-히드록시-1H-피리돈, N-히드록시석신이미드; N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈이미드 등과의 활성에스테르를 들 수 있다.
또, 이 반응에서, 일반식(5a) 또는 (5b)의 화합물을 유리산의 형태로 사용할 경우 축합체의 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하며, 축합체의 예로서 N,N-디시클로헥실카르보디이드, N-시클로헥실-N-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸-아미노시클로헥실)카르보디이미드등의 카르보디이미드화합물, 또는 N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드화합물과, 티오닐클로리드, 포스포러스옥시클로리드, 포스겐 등의 할라이드의 반응에 의해 생성되는 시약(빌스마이어시약 : Vilsmeier reagents) 등의 존재하에 상기 반응을 실시할 수 있다.
이 반응의 반응성 유도체중에서 산할로겐화물 또는 산무수물에 있어서의 반응은 산결합체의 존재를 필요로 하며, 산결합제의 예로는 트리메틸아민, 트리메틸아민 에틸이소프로필아민, N,N-디메틸아민, N-메틸코르폴린, 피리딘등의 유기염기, 소듐, 포타슘, 칼슘 등의 히드록시드, 알칼리메탈 카르보네이트, 매카르보네이트, 등 알칼리 금속염 및 에틸렌옥시드, 프로필렌 옥시드등의 옥시란(oxiranes) 등을 들 수 있다.
이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매중에서 행하며, 용매의 예로는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 메티렌클리리드, 클로로포름, 디클로로에틴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다.
반응온도는 특히 한정되어 있지 아니하나, 일반적으로 -30-40℃에서 실시되며, 반응시간은 30분-10시간에서 반응이 완료된다.
이와 같이 하여, 얻어진 아실화 생성물의 보호기를 제거하는 방법은 그 보호처리종류에 따라서 산에 의한 방법, 염기에 의한 방법, 히드라진에 의한 방법등에서 선택되며, 이들의 방법은 β-락탐 및 펩티드합성의 분야에 쓰여지는 종래의 방법을 알맞게 선택하여 실시할 수 있다.
일반식(5a) 또는 (5b)의 화합물은 다음 일반식(8)의 화합물 또는 그염에 다음 일반식(9a) 또는 (9b)의 화합물을 반응시킨 다음 필요할 경우 카르본산의 보호기를 제거함으로써 얻어진다.
Figure kpo00012
위식에서, Z는 할로겐원자 도는 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메실옥시 등의 술포네이트기를 나타낸다.
R1, R2, R8, R9및 R10및 R11은 위에서와 같다.
이 축합반응은 필요에 따라 염기의 존재하에 용매중에서 -50℃-7℃의 범위에서 실시할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기와 용매의 A방법의 아실화반응에 사용되는 용매와 염기중에서 사용된다.
(B) 제조방법에서 일반식(7a) 또는 (7b)와 구핵성화합물의 반응은 일반적으로 세팔로스포린화학에서 쓰여지는 방법에서 선택할 수 있다.
즉, 일반식(7a) 및 (7b)에서 Y가 아세톡시기인 경우의 반응은 일반적으로 물, 인산완충액, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디옥산, 메타놀, 에타놀 등의 극성용매 또는 물과의 혼합용매중에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응은 중성부근에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응온도는 특별하게 한정되지 아니하나, 실온에서 약 80℃ 전후로 실시하는 것이 알맞다.
이 반응에서 필요로 하는 시간은 반응조건에 따라 다르나 일반적으로 1-10시간이다.
또, 이 반응은 소듐아이오다이드, 포타슘아이오다이드 등의 알칼리금속 할라이드의 존재하에 행함으로써 촉진된다. 또, 일반식(7a) 또는 (7b)의 Y가 할로겐원자인 화합물에서 목적으로 하는 화합물을 생성시킬 경우, 아세톤, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드등의 용매중에서 무수조건(auhy drows conditions)하여 반응시키는 것이 바람직하다.
이 반응은 일반적으로 0-5℃에서 실시하는 것이 바람직하며 1-5시간에서 반응이 종료된다.
위에서와 같이 하여 얻어진 일반식(1)의 화합물은 반응혼합물중에서 일반적인 방법에 의해 분리시킬 수 있다.
예로서, 엠버라이트 XAD-2(Rohn and Hass사 제품), 다이아이온(Diaion) HP-20(미쓰비시화성(주) 제품) 등의 흡착성 레진을 사용하는 정제, 침전법, 결정화법등을 알맞게 조합함으로써 달성된다.
일반식(1)의 화합물 또는 그 염을 주성분으로 함유하는 항균제는 주로 주사제(정맥주사제, 근육주사제 등), 캡셀제, 정제, 산제등의 경구제와 직장투여제, 유지성좌제(oily suppositories), 수용성좌제 등 여러가지 제형으로 사용된다.
이들의 각종 제제는 일반적으로 쓰여지는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제(wetting agents), 붕괴제(disinte grants), 표면활성제, 윤활제(lubricants), 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제(solubilizing aids), 방부제(antiseptics), 교미교취제(flavoring agents), 무통화제(analgesics) 등을 사용하여 제조할 수 있다.
그 제조방법의 구체적예는 아래의 실시예에서 상세히 설명한다. 투여량은 증산, 년령, 성별등을 고려하여 각각의 경우에 따라 알맞게 결정되나, 일반적으로 성인 1일당 250-3000mg이며, 이것을 1일 1-4회로 나누어 투여한다.
[실시예]
본 발명은 아래의 실시예에 상세히 설명되나 이들의 예는 단지 실시예로서 본 발명을 한정한 것은 아니며, 본 발명의 범위를 벗어나지 아니한 범위에서 여러가지로 변형 및 수정이 가능하다.
또, 실시예에서 NMR 테이터는 400MHz NMR을 사용하며, 중수중의 경우에는 물의 피이크를 δ치, 4.82로 할때의 δ치를 나타내며, 다른 중용매의 경우 TMS를 기준으로한때의 δ치를 나타내었다.
[참고예 1]
5-P-메톡시벤질옥시-1-히드록시-2-히드록시메틸-4-피리돈
코진산 42.6g을 N,N-디메틸포름아미드 350ml에 용해하고, 여기에 무수포타슘카르보네이트 82.8g과 P-메톡시벤질클로리드 55g을 가하고 1.5시간 70-75℃에서 반응시켰다. 반응이 종료된 다음 반응액을 약 반량까지 농축하고, 여기에 빙냉하에 물 700ml에 적가하였다.
생성하는 침전을 여과하여 물과 에틸아세테이트로 세척한 다음 건조하여 5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피톤 59.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.80(3H,S), 4.43(2H,S), 4.96(2H,S), 650(1H,S), 6.88(2H,d), 7.30(2H,d), 7.51(1H,S)
(b) 5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피톤 39.3g을 피리딘 600ml에 용해하고, 여기에 히드록실아민 히드로클로리드 52.2g을 가하며 2.5시간 동안 70-75℃에서 반응시켰다. 반응이 종료된 다음 반응액을 약 100ml까지 농축하고, 여기서 물 100ml을 가한 다음 빙냉하여 염산 75ml와 물 225ml의 혼합액에 가하였다. PH를 2-2.5로 조정한 다음 동일 온도에서 30분간 교반하였다.
생성한 결정을 여과시켜 수세한 다음 건조하여 목적화합물 16.6g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ; 3.76(H,S), 4.46(2H,S), 5.03(2H,S), 6.86(1H,S), 6.93(2H,d), 7.37(2H,d), 7.97(1H,S)
[참고예 2]
4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸피리딘-N-옥시드
5-P-메톡시벤질옥시드-1-히드록시-2-히드록시메틸-4-피리돈 44.3g을 메틸셀로솔브(methyl cellosolve)(2-메톡시에타놀)320mg에 현탁하고, 여기에 트리에틸아민 33.4ml에 가하여 용해하였다.
여기서, 디페닐디아조메탈 46.6g을 포함한 메틸셀로솔브용액 150ml을 가하고 60℃에서 5시간 반응시켰다.
반응종료 후 반응용액을 약 100ml까지 농축하고, 여기에 에틸아세테이트와 이소프로필에테르(1 : 1)의 혼합액 200ml를 가하였다. 생성한 거친 결정을 여과하고 에틸아세테이트-이소프로필에테르(1 : 1)의 혼합액 및 이소프로필에테르로 세척하고 건조하였다.
이것을 디클로로메탄 500ml에 현탁하고 불용분(insolnbles)을 여과시켜 제거하였다.
디클로로메탄 용액을 소량으로 농축하고, 여기에 에틸아세테이트를 가하여 생성한 결정을 여과하여 건조한 다음 목적화합물 42g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.82(3H,S), 4.57(2H,S), 5.06(2H,S), 6.28(1H,S), 6.69(1H,S), 6.89(2H,d), 7.2-7.5(12H,M), 7.91(1H,S)
[참고예 3]
1,5-디-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피리돈
5-P-메톡시벤질옥시-1-히드록시-2-히드록시메틸-4-피리돈 27.7g을 N,N-디메틸포름아미드 300ml에 현탁시킨 다음, 여기에 무수포타늄 카르보네이트 27.7g과 P-메톡시벤질 클로리드 17.3g을 가하여 실온에서 4시간 반응시켰다.
반응액을 소량으로 농축시킨 다음 클로로포름 600ml를 가하고 물로 세척한 다음, 무수마그네슘 술페이트로 건조하여 약 200ml까지 농축하였다.
여기에 이소프로필에테르 200ml를 가하여 생성한 결정을 여과하여, 건조한 다음 목적으로 하는 화합물 38.9g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.75(3H,2), 3.80(3H,S), 4.49(2H,S), 4.90(2H,S), 5.01(2H,S), 6.47(1H,S), 6.82(2H,d), 6.87(2H,d), 6.98(1H,S), 7.20(2H,d), 7.23(2H,d)
[참고예 4]
1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피리돈
5-P-메톡시벤질옥시-1-히드록시-2-히드록시메틸-4-피리돈 5.54g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 현탁하고, 빙냉하에 포타슘 t-부톡시드 2.24g을 가하여 용해하였다.
여기서 벤즈히드릴브로미드 4.94g을 가하고 실온에서 2.5시간 반응시켰다.
반응종료 후 반응액을 약 200ml까지 농축하고, 이것을 에틸아세테이트(200ml)와 물(100ml)의 혼합액에 적가하였다.
생성한 침전을 여과하고 물과 에틸아세테이트로 세척한 다음 건조시켜 목적화합물 7.29g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.78(3H,S), 4.51(2H,S), 4.59(2H,S), 6.18(1H,S), 6.58(1H,S), 6.63(1H,S), 6.82(2H,d), 7.16(2H,d), 7.3-7.5(10H,m)
[실시예 1]
(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) 4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸피리딘-N-옥시드 2.2g을 디클로로메탄 50ml에 현탁시키고, 여기에 빙냉하여 티오닐클로리드, 1ml와 N,N-디메틸포름아미드 한방울(one drop)을 가하여 동일온도에서 3시간 반응시켰다.
여기에, 포화소듐비카로보네이트 수용액 40ml와 디클로로메탄 50ml을 가하였다.
디클로로메탄층을 물로 세척하고, 그 다음 무수마그네슘 술페이트로 건조하여 감압하여 농축 건조하였다.
잔사를 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해하고 여기에 알릴(Z)-2-(2-트리틸-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세테이트 2.1g과 무수포타슘카르보네이트 1.24g을 가하여 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응액에 클로로포름 200ml을 가하였다.
물, 묽은 염산 및 물을 차례로 세척하고 무수마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하여 농축 건조하였다.
그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 알릴(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세테이트 2.18g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.83(3H,S), 4.89(2H,d), 5.04(2H,S), 5.37(2H,dd), 5.38(2H,S), 6.0(1H,m), 6.40(1H,S), 6.57(1H,S), 6.90(2H,d), 6.93(1H,S), 6.96(1H,S), 7.1-7.5(27H,m), 7.80(1H,S)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 알릴에스테르 화합물 1.74g을 디클로로메탄 15ml와 에틸아세테이트 15ml에 용해시키고, 여기에 포타슘 2-에틸헥사노에이트 450mg과 필라듐 테트라키스트리 페닐포스핀 60mg을 가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액에 클로로포름 150ml를 가하였다.
물 50ml를 가하여 수액층의 PH가 2가 되도록 6N 염산을 가하여 세척하였다.
물로 세척한 다음, 무수마그네슘 술페이트에 건조한 다음 소량으로 농축시켰다. 여기에 에테르를 가하여 생성한 결정을 여과하여 에테르-디클로로메탄(4 : 1)의 혼합액으로 세척 후 건조하여 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡이미노아세트산 1.36g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ; 3.76(3H,S), 5.01(2H,S), 5.16(2H,S), 6.80(1H,S), 6.96(2H,d), 7.1-7.5(2PH,m), 8.06(1H,S)
(c) 그 다음, 상기 생성물 1.15g을 디클로로메탄 30ml에 용해하고, 여기에 -5℃에서 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-클로로메틸-세프-3-염-4-카르복실레이트와 P-톨루엔 술포네이트염 730mg과 피리딘 0.54ml를 가하여 10분간 교반하였다.
그 다음으로, -10℃-15℃에서 포스포러스 옥시클로리드 0.14ml를 가하여 1시간 반응시켰다. 반응종료 후, 에틸아세테이트 100ml를 가하여 15% 식염수 50ml로 2회 세척하였다.
무수마그네슘 술페이트로 건조시킨 후 농축, 건조하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-셀프-2-염-4-카르복실레이트 1.6g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.36(2H,ABg), 3.80(3H,S), 3.83(3H,S), 4.45(2H,ABg), 4.97(1H,d), 5.02(2H,ABg),5.21(2H,ABg), 5.82(1H,dd), 6.90(4H,m), 7.1-7.5(31H,m), 7.87(7H,S)
(d) 상기 (c)에서 얻어진 3-클로로메틸 화합물 265mg을 디메틸술폭시드 0.55ml에 용해하고, 여기에 1-메틸-4-티오피리돈 30mg을 가하고 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응액에 디클로로메탄 30ml를 가하고 15% 식염수 10ml로 2회 세척하였다. 이것을 무수마그네슘 술페이트로 건조한 후 약 3ml까지 농축하여 에틸 아세테이트 8ml에 적가하였다.
생성한 침전을 여과하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-셀프-2-염-4-카르복실레이트 190mg을 얻었다.
이것을 아니솔 14ml에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 0.4ml를 가하여 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응액을 이소프로필에테르 6ml에 적가하여 생성한 침전을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척하여 건조하였다. 얻어진 침전 135mg을 물 3ml에 용해하고 빙냉하 포화소듐비카르보네이트 수용액 1ml를 가하여 10분간 교반하였다.
이것을 HP-20컬럼 크로마토그라피(5% 아세톤수용액으로 용리)로 정제하여 소듐염으로 목적화합물 35mg을 얻었다.
NMR(DMSO-d6) δ; 3.44(2H,ABg), 4.20(3H,S), 4.29(2H,ABg), 5.11(1H,d), 5.29(2H,ABg), 5.75(1H,d), 6.72(1H,S), 7.04(1H,S), 7.62(1H,S), 7.82(2H,d), 8.39(2H,d)
다음 실시예 2-13의 화합물은 실시예 1의 (d)에서의 1-메틸-4-티오피리딘을 시약[A]로 각각 대치시키는 이외에는 실시예 1의 화합물과 동일하게 처리하여 얻었다.
[실시예 2]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 1-에틸-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ; 1.57(3H,t), 3.44(2H,ABg), 4.29(2H,ABg), 4.45(2H,q), 5.11(1H,d), 5.28(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.71(1H,S), 7.01(1H,S), 7.61(1H,S), 8.82(2H,d), 8.45(2H,d)
[실시예 3]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 1-(2-히드록시에틸)-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ; 3.44(2H,ABq), 4.01(2H,m), 4.30(2H,ABq), 4.52(2H,m), 5.11(1H,d), 5.27(2H,ABq), 5.74(1H,d), 5.70(1H,S), 7.02(1H,S), 7.59(1H,S),7.85(2H,d), 8.43(2H,d)
[실시예 4]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 1-메틸-시클로펜타노[b]4-토피리돈
NMR(D2O) δ; 2.21(2H,m), 2.97(2H,m), 3.16(2H,m), 3.54(2H,ABq), 4.03(3H,S), 4.31(2H,S), 5.17(1H,d), 5.28(2H,bs), 5.71(1H,d), 6.70(1H,S), 6.92(1H,d), 7.59(1H,S), 7.75(1H,d), 8.16(1H,d)
[실시예 5]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복산
[A] 5-메르캅토-1-메틸-1H-테라졸
NMR(D2O) δ; 3.43(2H,ABq), 4.05(3H,S), 4.29(2H,ABq), 5.15(1H,d), 5.30(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.70(1H,S), 7.02(1H,S), 7.61(1H,S)
[실시예 6]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1,2,3-티아디아졸
NMR(D2O) δ; 3.47(2H,ABq), 4.16(2H,ABq), 5.13(1H,d), 5.32(2H,ABq), 5.76(1H,d), 6.81(1H,S), 7.09(1H,S), 7.68(1H,S), 8.74(1H,S)
[실시예 7]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸
NMR(D2O) δ; 2.64(6H,S), 3.38(2H,t), 3.51(2H,ABq), 4.23(2H,ABq), 4.72(2H,m), 5.14(1H,d), 5.31(2H,ABq), 5.76(1H,d), 6.73(1H,S), 7.08(1H,S), 7.64(1H,S)
[실시예 8]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸
NMR(D2O) δ; 3.26(1H,d), 3.72(1H,d), 4.05(2H,m), 4.09(1H,d), 4.40(1H,d), 4.57(2H,m), 5.14(1H,d), 5.30(1H,d), 5.38(1H,d), 5.79(1H,d), 6.89(1H,S), 7.09(1H,S), 7.78(1H,S)
[실시예 9]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4,5-디히드로-4-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 3-메르캅토-4,5-디히드로-4-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진
NMR(D2O) δ; 3.23(1H,d), 3.49(3H,S), 3.73(1H,d), 3.82(1H,d), 4.54(1H,d), 5.10(1H,d), 5.25(1H,d), 5.37(1H,d), 5.77(1H,d), 6.75(1H,S), 7.08(1H,S), 7.66(1H,S)
[실시예 10]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 3-메르캅토-2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진
NMR(D2O) δ; 3.43(2H,ABq), 3.69(3H,S), 4.22(2H,ABq), 5.16(1H,d), 5.33(2H,ABq), 5.82(1H,d), 6.86(1H,S), 7.11(1H,S), 7.74(1H,S)
[실시예 11]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(피리딘-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 4-메르캅토피리딘
NMR(D2O) δ; 3.24(1H,d), 3.65(1H,d), 3.84(1H,d), 4.49(1H,d), 5.04(1H,d), 5.24(1H,d), 5.35(1H,d), 5.74(1H,d), 6.69(1H,S), 7.08(1H,S), 7.37(2H,d), 7.59(1H,S), 8.35(2H,d)
[실시예 12]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 1-시클로프로필-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ; 1.32(4H,m), 3.46(2H,ABq), 4.12(1H,m), 4.30(2H,ABq), 5.13(1H,d), 5.30(2H,ABq), 5.75(1H,d), 6.74(1H,S), 7.02(1H,S), 7.63(1H,S), 7.81(2H,d), 8.54(2H,d)
[실시예 13]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-6-히드록시-1,3,5-트리아진-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 4-메르캅토-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-6-히드록시-1,3,5-트리아진
NMR(D2O) δ; 3.45(3H,S), 3.53(2H,ABq), 4.29(2H,ABq), 5.22(3H,m), 5.82(1H,d), 6.69(1H,S), 7.10(1H,S), 7.65(1H,S)
[실시예 14]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-피리디늄메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) 실시예 1의 (a)에서 알릴(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세테이트를 바꾸어 그 대응되는 에틸에스테르 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 하여 얻어진 에틸(Z)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세테이트 4.41g을 에타놀 30ml와 테트라히드로푸란 10ml에 용해시켰다.
여기에, 2N 소듐히드록시드 수용액과 물 5ml를 가하고 실온에서 4시간 반응시켰다. 생성한 결정을 여과시켜 테트라히드로푸란-에타놀-물(1 : 3 : 1.5)의 혼합액으로 세척하고 물 30ml에 현탁시켰다. 빙냉하 1N HCl 5ml를 가하고 30분간 교반하였다.
침전을 여과하여 물로 세척한 다음 건조하여 (Z)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥소-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트산 2.55g을 얻었다.
이 화합물의 스펙트럼데이터는 실시예 1의 (b)에서 얻어진 것과 일치하였다.
(b) 디클로로메탄 8.1ml에 N,N-디메틸포름아미드 0.87ml와 포스포러스옥시클로리드 1.03ml를 빙냉하여 가하고 1시간 교반하였다. 상기 실시예 14의 (a)에서 얻어진 Z-2(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트산 855mg은 디클로로메탄 8.5ml에 용해시킨 다음, 여기에 -15℃에서 위에서 조제한 디클로로메탄 1ml를 가하여 동온도에서 1시간 반응시켰다.
그 다음으로, 이 반응액을 (6R,7R)-7-아미노-3-피리디늄메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 디히드로클로리드 720mg을 아세트니트릴 12ml에 현탁하고 비스트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드 1.44ml을 가하여 용해한 용액에 -3℃에서 적가하였다. 그 다음 빙냉하 1시간 반응시켰다.
반응이 종료된 다음, 이 반응액에 디클로로메탄 100ml를 가하고 15% 식염수 50ml로 2회 세척하였다. 무수마그네슘 술페이트에 건조시킨 다음 농축하고 에테르 50ml를 가하여 생성한 침전을 여과하여 에테르로 세척하였다.
그 다음 건조하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-피리디늄에틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 히드로클로리드 1.15g을 얻었다.
(c) 상기 (b)에서 얻어진 3-피리디늄메틸 화합물 600mg을 아니솔 1ml에 현탁하고, 여기에 트리클로로아세트산 2.25ml를 빙냉하에 가하여 30분간 반응시켰다.
반응액을 이소프로필에테르 40ml에 주가(pour)하여 생성한 침전을 여과하여 이소프로필에테르로 세척한 다음 건조시켰다.
얻어진 침전물 470mg을 물에 현탁시켜 빙냉하여 소듐디카르보네이트 수용액으로 중화하여 용해하고 이것을 다이아이온(diaion) HP-20 프로마토그라피(물과 5% 아세톤수용액으로 용출) 및 세파덱스(sephadex) LH-20 컬럼크로마토그라피(50% 메타놀수용액으로 용출)에 의해 정제시켜 목적화합물을 소듐염으로 하여 84mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ; 3.27(2H,ABq), 5.21(1H,d), 5.29(2H,ABq), 5.48(2H,ABq), 5.86(1H,d), 6.73(1H,S), 9.06(1H,S), 7.54(1H,S), 8.16(2H,m), 8.64(1H,m), 8.99(2H,d)
[실시예 15]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
(a) 실시예 1-(b)에서 얻어진 카르복실산 4.04g과 t-부틸(6R,7R)-7-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-염-4-카르복실레이트 1.55g을 디클로로메탄 80ml에 용해하고 -15℃로 냉각하였다.
여기에 피리딘 1.53ml와 포스포러스옥시클로리드 0.49ml를 가하고 -15℃~-10℃에서 30분간 교반하였다.
이 반응액에 식염수 120ml를 가한 다음 에틸아세테이트 300ml로 추출하였다. 이것을 포화식염수로 2회, NaHCO3수용액으로 1회, 포화식염수로 1회 세척하였다.
그 다음 마그네슘 술페이트로 탈수시킨 후 농축하여 잔사를 실리카겔크로마토그라피(250g)(CHCl3: MeOH=30 : 1)로 정제하여 t-부틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 3.56g을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻은 화합물 3.56g을 아니졸 3ml에 현탁시킨 다음 빙냉하여 트리플루오로아세트산 10ml를 가하고 실온에서 2.5시간 반응시켰다.
반응액을 이소프로필에테르 80ml에 적가하여 생성한 침전을 여과하고 이소프로필에테르로 세척시킨 다음 건조하였다.
얻어진 침전물 2.21g을 물 20ml에 현탁하고 소듐비카르보네이트포화 수용액으로 처리하여 PH를 8로 조정하여 용해시켰다. 이 용액을 HP-20(220ml)으로 정제하였다.
용출부(elute)(물~5% 아세톤수용액)에서 목적화합물을 포함하는 프랙숀(fraction)을 얻어 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 1.06g을 소듐염으로 얻었다.
NMR(D2O) δ; 2.15(3H,S), 3.22(1H,d), 3.63(1H,d), 4.74(1H,d), 4.94(1H,d), 5.19(1H,d), 5.32(1H,d), 5.40(1H,d), 5.84(1H,d), 6.94(1H,S), 7.11(1H,S), 7.82(1H,S)
[실시예 16]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸티오피리디늄)메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) 3-클로로메틸 화합물[실시예 1-(c)] 120mg을 아세톤 1ml에 용해시킨 다음, 소듐아이오다이드 18mg을 포함하는 아세톤수용액 0.5ml를 가하여 실온에서 45분간 반응시켰다.
상기 아세톤을 증발시켜 제거한 다음 메틸렌 클로리드 1ml를 가하여 불용부분을 여과시켜 염을 제거하였다.
메틸렌 클로리드를 증발제거한 다음 잔사에 아세트니트릴 1ml와 4-메틸티오피리딘 38mg을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하면서 반응시켰다. 그 반응액에 아세트산 0.05ml와 톨루엔 10ml를 가한 다음 용매를 증발제거시켜 건조하였다.
잔사에 에틸아세테이트 8ml와 이소프로필에테르 2ml를 가하여 교반한 다음 불용부를 여과하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸티오피리디늄)메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 100mg을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 3-치환체 화합물 100mg을 아니솔 0.07ml, 트리플루오로아세트산 1ml에 현탁시킨 포름산(formic acid) 0.5ml를 가하여 실온에서 1시간 교반시켰다.
불용부분을 여과시켜 제거하고 잔류용액을 이소프로필 에테르 30ml에 적가시켜 생성한 침전을 여과하였다. 그 다음, 침전물을 물 1ml에 용해하고 빙냉하여 소듐비카르보네이트 포화수용액을 가하여 중성으로 하고 HP-20 컬럼크로마토그라피(10% 아세톤수용액으로 용리)로 정제하여 목적화합물 16mg을 소듐염으로 얻었다.
NMR(D2O) δ; 3.24(2H,ABq), 5.13(1H,d), 5.21(1H,d), 5.22(1H,d), 5.36(1H,d), 5.38(1H,d), 5.83(1H,d), 6.71(1H,S), 7.01(1H,S), 7.54(1H,S), 7.81(2H,d), 8.56(2H,d)
다음 실시예 17-18의 화합물은 실시예 16의 (a)의 4-메틸티오피리딘을 시약[A]로 각각 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 16에서와 같은 방법으로 처리하여 얻었다.
[실시예 17]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일피리디늄)메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 이소니코틴 아미도
NMR(D2O) δ; 2.94(1H,d), 3.58(1H,d), 5.17(1H,d), 5.34(2H,ABq), 5.40(1H,d), 5.66(1H,d), 5.83(1H,d), 6.76(1H,S), 7.02(1H,S), 7.49(1H,S), 8.43(2H,d), 9.14(2H,d)
[실시예 18]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(이소퀴놀륨-2-일)메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
[A] 이소퀴놀린
NMR(D2O) δ; 2.94(1H,d), 3.55(1H,d), 5.15(2H,m), 5.32(1H,d), 5.48(1H,d), 5.67(1H,d), 5.83(1H,d), 6.64(1H,S), 7.03(1H,S), 7.37(1H,S), 8.07(1H,m), 8.25(2H,m), 8.45(3H,m), 8.62(1H,d)
[실시예 19]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미노]-3-(4-시클로프로필티오피리디늄)메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
실시예 15에서 얻어진 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-4-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산의 소듐염 200mg을 아세트니트릴 1ml와 물 1ml에 용해하고, 여기에 소듐아이오다이드 525mg과 4-시클로프로필티오피리딘 160mg을 가하고 10% 인산 수용액을 사용하여 PH를 6.5-7.0으로 조정한 다음 65℃에서 3시간 반응시켰다. 반응이 완료된 다음, 아세톤 10ml를 가하여 생성한 침전을 여과시켰다. 이것을 HP-20 컬럼 크로마토그라피(5% 아세톤 수용액으로 용리) 및 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그라피(50% 메타놀 수용액으로 용리)에 의해 정제시켜 목적화합물 15mg을 소듐염으로 얻었다.
NMR(D2O) δ; 0.84(2H,bs), 1.35(2H,m), 2.42(1H,m), 3.31(1H,ABq), 5.1-5.5(5H,m), 5.84(1H,d), 6.71(1H,S), 7.02(1H,S), 7.55(1H,S), 7.99(2H,d), 8.56(2H,d)
[실시예 20]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-시클로프로필메틸티오피리디늄)-메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
실시예 19의 4-시클로프로필티오피리딘을 4-클로로프로필-메틸티오피리딘으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 방법과 동일한 방법을 반복하여 목적화합물을 소듐염으로 얻었다.
NMR(D2O) δ; 0.42(2H,m), 0.72(2H,m), 1.24(1H,m), 3.03(2H,d), 3.31(2H,ABq), 5.1-5.4(5H,m), 5.84(1H,d), 6.72(1H,S), 7.04(1H,S), 7.60(1H,S), 7.84(2H,d), 8.56(2H,d)
[실시예 21]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2,3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) 1,5-디-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시에틸-4-피리돈 4g을 디클로메탄 100ml에 용해하고, 여기에 티오닐클로리드 2.2ml를 -10℃에서 적가하여 동온도에서 1시간 반응시키고 더 빙냉하여 2시간 반응시켰다. 여기에, 소듐비카르보네이트 포화수용액 150ml와 디클로로메탄 50ml를 가하였다. 디클로로메탄층을 무수 마그네슘술페이트로 탈수시켜 농축하였다. 생성한 결정을 디클로로메탄으로 세척하여 1,5-디-P-메톡시벤질옥시-2-클로로메틸-4-피리딘 3.05g을 얻었다. 이 화합물 2.5g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해하고, 알릴(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-히드록시-아미노아세테이트 2.35g과 무수 포타슘카르보네이트 1.66g을 가하여 하루밤 실온에서 반응시켰다. 반응이 종료된 다음 에틸 아세테이트 150ml를 이 반응액에 가하여 물과 15% 식염수로 세척하고 무수 마그네슘술페이트로 탈수하여 약 20ml까지 농축시켰다. 여기에 에테르 20ml를 가하여 생성한 침전을 여과시켜 알릴(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디-P-메톡시벤질옥시)-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세테이트 3.62g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.79(3H,S), 3.81(3H,S), 4.72(2H,d), 4.96(2H,S), 4.99(2H,S), 5.09(2H,S), 5.22(1H,d), 5.33(1H,d), 5.86(1H,m), 6.47(1H,S), 6.54(1H,S), 6.8-7.0(5H,m), 7.3(17H,m), 7.19(2H,d)
(b) 알릴에스테르 3.39g을 사용하여 실시예 1-(b)와 동일한 방법으로 처리하여 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트산 2.65g을 얻었다. 이 화합물 중 1.62g을 디클로로메탄 40ml에 현탁하고, P-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 P-톨루엔술포네이트염 1.08g을 가하고, 또 -10℃에서 포스포러스옥시클로리드 0.2ml와 피리딘 0.8ml를 더 가하여 1시간동안 반응시켰다. 반응이 종료된 다음, 디클로로메탄 80ml와 15% 식염수 40ml를 가하여 유기층을 15% 식염수로 세척한 후 무수 마그네슘술페이트로 탈수시켜 농축, 건조하였다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피, (클로로포름-메탄=50 : 1)에 정제시켜 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 89mg을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ; 3.46(2H,ABq), 3.77(3H,S), 3.78(3H,S), 3.79(3H,S), 4.47(2H,ABq), 4.9-5.1(7H,m), 5.20(2H,ABq), 5.79(1H,dd), 6.43(1H,S), 6.78(1H,S), 6.88(6H,m), 6.99(1H,S), 7.17(2H,d), 7.30(20H,m)
(c) 상기 (b)에서 얻어진 3-클로로메틸 체 화합물 200mg을 디메틸술폭시드 0.5ml에 용해시키고, 여기에 1-메틸시클로펜타노[b]4-티오피리돈 36mg을 가하여 1.5시간 반응시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 10ml를 가하여 생성한 침전을 여과하였다. 여과한 침전물을 아니솔 0.14ml에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 0.43ml를 가하여 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 그 반응액을 이소프로필 에테르 8ml에 적가시켜 침전을 여과하였다. 얻어진 침전물을 건조시켰다. 그리고 이것을 물 3ml에 현탁시키고 소듐비카르보네이트 포화수용액 1.1ml를 가하여 용해하였다. 이 용액을 HP-20 컬럼 크로마토그라피(5% 아세톤 수용액으로 용리)로 정제시켜 목적화합물 56mg을 소듐염으로 얻었다. 이 화합물의 스펙트럼 데이터는 실시예 4에서 얻어진 것과 일치하였다.
[실시예 22]
주사용 제제
실시예 1의 화합물이 1바이얼(vial)당 1000mg(역가)을 포함하도록 무균적으로 분주하였다(分注).
[실시예 23]
캡슐계
실시예 1 화합물 250부(역가)
락토오스 60부(역가)
마그네슘스테아레이트 5부(역가)
상기 성분을 균일하게 혼합시켜 250mg(역가)/캡슐이 되도록 캡슐에 충전하였다.
[실시예 24]
직장투여용(intrarectal administration) 소프트 캡슐
올리브유 160부, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 10부 및 소듐헥사메타포스페이트 5부로 구성되는 균일한 기제에 실시예 1의 화합물 25부(역가)를 가하고 균일하게 혼합하여 250mg(역가)/캡슐로 되도록 직장투여용 소프트 캡슐에 충전하였다.
[실시예 25]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
(a) 참고예 4에서 얻어진 1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피리돈 13.29g을 사용하고 실시예 21-(a) 및 (b)의 방법과 동일하게 처리하여 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트산 19.05g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ; 3.75(3H,S), 4.5(2H,S), 5.08(2H,S), 6.34(1H,S), 6.56(1H,S), 6.67(1H,S), 6.79(2H,d), 7.00(1H,S), 7.09(2H,d), 7.2-7.4(26H,m)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 854mg을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 여기에 빙냉하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 P-톨루엔술포네이트 540mg과 피리딘 0.4ml를 가하였다. 여기에, 온도 -10℃~15℃에서 포스포러스 옥시클로리드 0.1ml를 적가하고 동일한 온도에서 30분간 반응시켰다. 반응을 종료시킨 다음 포화식염수 20ml와 에틸 아세테이트 40ml를 가하고, 그 유기층을 포화식염수로 2회 세척하였다. 이것을 무수 마그네슘술페이트로 건조하고 감압하 농축건조하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈-2-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 거친 분말 1.58g을 얻었다.
(c) 얻어진 클로로메틸 체 화합물을 디메틸술폭시드 2ml에 용해시키고, 여기에 5-메르캅토-1,2,3-티아디아졸의 소듐염 175mg을 가하여 실온에서 한시간 반응시켰다. 그 다음, 실시예 1-(d)에서와 같은 방법으로 하여 목적화합물 203mg을 소듐염으로 얻었다. 얻어진 화합물의 NMR 데이터는 실시예 6과 일치하였다. 다음 실시예 26-46의 화합물은 실시예 25의 (c)에서 5-메르캅토-1,2,3-티아디아졸을 각각 시약[A]로 치환시켜 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23에서와 같은 방법으로 처리하여 얻었다.
[실시예 26]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸옥사졸-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 2-메르캅토-4-메틸옥사졸
NMR(D2O)δ; 2.13(3H,s), 3.47(2H,ABq), 4.18(2H,ABq), 5.08(1H,d), 5.30(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.72(1H,S), 7.07(1H,S), 7.64(1H,S)
[실시예 27]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(벤조티아졸-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 2-메르캅토벤조티아졸
NMR(D2O)δ; 3.37(2H,ABq), 4.32(2H,ABq), 4.94(1H,d), 5.25(2H,ABq), 5.72(1H,d), 6.67(1H,S), 7.04(1H,S), 7.42(1H,t), 7.54(1H,t), 7.57(1H,S), 7.86(1H,d), 7.91(1H,d)
[실시예 28]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-트리아졸-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 3.49(2H,ABq), 4.28(2H,ABq), 5.10(1H,d), 5.29(2H,ABa), 5.75(1H,d), 6.72(1H,S), 7.07(1H,S), 7.65(1H,S), 9.43(1H,S)
[실시예 29]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-4-메틸-1,2,3,-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 2.67(3H,S), 3.23(1H,d), 3.72(1H,d), 3.79(1H,d), 4.34(1H,d), 5.12(1H,d), 5.24(1H,d), 5.36(1H,d), 5.74(1H,d), 6.72(1H,S), 7.08(1H,S), 7.02(1H,S)
[실시예 30]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-히드록시페닐)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 4-히드록시티오페놀
NMR(D2O)δ; 3.14(1H,d), 3.44(1H,d), 3.66(1H,d), 4.37(1H,d), 4.98(1H,d), 5.26(1H,d), 5.33(1H,d), 5.67(1H,d), 6.69(1H,S), 6.84(2H,d), 7.07(1H,S), 7.37(2H,d), 7.60(1H,S)
[실시예 31]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-플로로페닐)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 4-플로로티오페닐
NMR(D2O)δ; 3.15(1H,d), 3.52(1H,d), 3.70(1H,d), 4.44(1H,d), 4.97(1H,d), 5.23(1H,d), 5.34(1H,d), 5.65(1H,d), 6.71(1H,S), 7.10(3H,m), 7.45(2H,m), 7.63(1H,S)
[실시예 32]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-14-카르바모일티아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-4-카르바모일티아졸
NMR(D2O)δ; 3.20(1H,d), 3.73(1H,d), 3.74(1H,d), 4.45(1H,d), 5.06(1H,d), 5.29(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.71(1H,S), 7.07(1H,S), 7.62(1H,S), 8.92(1H,s)
[실시예 33]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(티아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토티아졸
NMR(D2O)δ; 3.20(1H,d), 3.52(1H,d), 3.80(1H,d), 4.33(1H,d), 5.13(1H,d), 5.31(2H,ABq), 5.70(1H,d), 6.73(1H,S), 7.08(1H,S), 7.62(1H,S), 7.86(1H,S), 9.02(1H,S)
[실시예 34]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 2.75(3H,S), 3.23(1H,d), 3.74(1H,d), 3.94(1H,d), 4.50(1H,d), 5.10(1H,d), 5.31(2H,ABq), 5.76(1H,d), 6.72(1H,S), 7.08(1H,S), 7.63(1H,S)
[실시예 35]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메톡시카르보닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-4-에톡시카르보닐-1,2,3-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 1.43(3H,t), 3.23(1H,d), 3.58(1H,d), 4.11(1H,d), 4.41(1H,d), 4.48(2H,q), 5.11(1H,d), 5.27(2H,ABq), 5.80(1H,d), 6.71(1H,S), 7.01(1H,S), 7.59(1H,S)
[실시예 36]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-4-카르바모일-1,2,3-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 3.21(1H,d), 3.60(1H,d), 4.07(1H,d), 4.38(1H,d), 5.10(1H,d), 5.26(2H,ABq), 5.78(1H,d), 6.70(1H,S), 7.02(1H,a), 7.58(1H,S)
[실시예 37]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-에톡시-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-2-에톡시-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 1.46(3H,t), 3.22(1H,d), 3.76(1H,d), 3.86(1H,d), 4.44(1H,d), 4.54(2H,q), 5.12(1H,d), 5.29(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.71(1H,S), 7.07(1H,S), 7.63(1H,S)
[실시예 38]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-2-에틸티오-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 1.41(3H,t), 3.22(1H,d), 3.26(2H,q), 3.72(1H,d), 3.95(1H,d), 4.50(1H,d), 5.10(1H,d), 5.28(2H,ABq), 5.72(1H,d), 6.71(1H,S), 7.07(1H,a), 7.62(1H,S)
[실시예 39]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-에톡시카르보닐-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-2-에톡시카르보닐-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 1.41(3H,t), 3.47(2H,ABq), 4.35(2H,ABq), 4.50(2H,q), 5.12(1H,d), 5.28(1H,ABq), 5.77(1H,d), 6.72(1H,S), 7.04(1H,S), 7.63(1H,S)
[실시예 40]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-카르바모일-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-2-카르보모일-1,3,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 3.48(2H,ABq), 4.33(2H,ABq), 5.11(1H,d), 5.28(2H,ABq), 5.76(1H,d), 6.70(1H,S), 7.06(1H,S), 7.60(1H,S)
[실시예 41]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-에톡시카르보닐티아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-4-에톡시카르보닐티아졸
NMR(D2O)δ; 1.45(3H,t), 3.28(1H,d), 3.72(1H,d), 3.90(1H,d), 4.47(2H,q), 4.57(1H,d), 5.10(1H,d), 5.32(2H,ABq), 5.78(1H,d), 6.72(1H,S), 7.10(1H,S), 7.63(1H,S), 8.93(1H,S)
[실시예 42]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1,2,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 3.31(1H,d), 3.77(1H,d), 4.20(1H,d), 4.67(1H,d), 5.16(1H,d), 5.34(2H,ABq), 5.83(1H,d), 6.75(1H,S), 7.13(1H,S), 7.65(1H,S), 8.66(1H,S)
[실시예 43]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-3-메틸-1,2,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 2.63(3H,S), 3.29(1H,d), 3.72(1H,d), 4.14(1H,d), 4.61(1H,d), 5.16(1H,d), 5.34(2H,ABq), 5.82(1H,d), 6.77(1H,S), 7.11(1H,S), 7.67(1H,S)
[실시예 44]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-페닐티아졸-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 2-메르캅토-4-페닐티아졸
NMR(D2O)δ; 3.43(2H,ABq), 4.22(2H,ABq), 5.00(1H,d), 5.28(2H,ABq), 5.72(1H,d), 6.69(1H,S), 7.06(1H,S), 7.47-7.54(3H,m), 7.62(1H,S), 7.78(1H,S), 7.86(2H,d)
[실시예 45]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(티아졸-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 2-메르캅토티아졸
NMR(D2O)δ; 3.50(2H,ABq), 4.19(2H,ABq), 5.09(1H,d), 5.31(2H,ABq), 5.74(1H,d), 6.73(1H,S), 7.09(1H,S), 7.34(1H,S), 7.64(1H,S), 7.81(1H,S)
[실시예 46]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(3,4-디히드로-4-메틸-1,1,3-트리옥소-2H-1,2,4,6-티아트리아진-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 3,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-1,1,3-트리옥소-2H-1,2,4,6-티아트리아진-5-티온
NMR(D2O)δ; 3.41(3H,S), 3.51(2H,ABq), 4.12(2H,ABq), 5.17(1H,d), 5.31(2H,ABq), 5.81(1H,d), 6.75(1H,S), 7.09(1H,S), 7.68(1H,S)
[실시예 47]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
(a) (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-R-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트산(427mg)과 t-부틸(6R,7R)-7-아미노-3-메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트(135mg)을 메틸렌클로리드(10ml)에 용해시키고 -10℃로 냉각하였다. 그 다음 이 용액에 피리딘(0.17ml)과 그 다음에 포스포러스옥시클로리드(52㎕)를 가하여 -10℃~-5℃에서 45분간 교반하였다. 포화식염수를 이 반응액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 에틸 아세테이트층을 포화식염수, 소듐비카르보네이트 포화수용액, 포화식염수로 1회씩 세척하고 마그네슘술페이트로 탈수한 다음 에틸 아세테이트를 감압하여 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(50g) 컬럼 크로마토그라피에 의해 CHCl3: HeOH(30 : 1)로 용출하여 t-부틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시-4-피리딘-2-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 276mg을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물(276mg)을 아니솔(0.25ml)에 현탁시켜 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 디이소프로필에테르(30ml)에 가하여 침전을 여과하였다. 여과시킨 침전물을 건조시킨 다음 물(10ml)에 현탁하고 소듐비카르보네이트 포화수용액을 사용하여 PH를 8.2로 조정하여 용해시켰다. 이 용액을 HP-20(100ml, 물로 용출)와 LH-20(50ml)으로 정제하고 목적물을 포함하는 프랙션을 동결건조시켜 목적화합물을 소듐염으로 41mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 1.93(3H,S), 3.05(1H,d), 3.53(1H,d), 5.12(1H,d), 5.27(1H,d), 5.36(1H,d), 5.74(1H,d), 6.78(1H,S), 7.09(1H,S), 7.69(1H,S)
[실시예 48]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-히드록시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
소듐(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리딘-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트(100mg)를 50% 메타놀수(2ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각하였다.
여기서 1N-NaOH(0.2ml)을 가하고 -20℃~-25℃로 30분간 교반하였다.
또, INNaOH(0.2ml)을 가하고 동일온도에서 1시간 교반하였다.
PH는 1NHCl를 사용하여 PH=6으로 조정하고 메타놀을 감압하여 증발시켰다.
소듐비카르보네이트 포화수용액을 사용하여 PH를 8로 조정하고, 이 용액을 HP-20(70ml, 물로용측)과 LH-20(50% 메타놀수)으로 정제시켜 목적 화합물을 소듐염으로 54mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 3.27(1H,d), 3.59(1H,d), 4.27(1H,d), 4.31(1H,d), 5.15(1H,d), 5.25(1H,d), 5.35(1H,S), 5.78(1H,d), 6.73(1H,S), 7.08(1H,S), 7.64(1H,S)
실시예 53(d)의 5-메르캅토-1,2,3-티아졸을 시약(A)로 각각 치환시켜 사용하는 것을 제외하고는 실시예 53에서와 같이 동일한 방법으로 처리하여 실시예 49-50의 화합물을 얻었다.
[실시예 49]
(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)에톡시아미노]아세트아미도}-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1-(2-(디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸
NMR(D2O)δ; 1.61(3H,t), 2.40(3H,S), 2.41(3H,S), 3.10(2H,m), 3.33(1/2H,d), 3.52(1/2H,d), 3.77(1H/H,d), 3.83(1/2H,d), 4.13(1/2H,d), 4.15(1/2H,d), 4.38(1/2H,d), 4.41(1/2H,d), 4.60(2H,m), 5.15(1/2H,d), 5.26(1/2H,d), 5.80(2H,m), 6.63(1/2H,S), 6.73(1/2H,S), 7.04(1H,S), 7.59(1H,S)
[실시예 50]
(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)에톡시아미노]아세트아미도}-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
[A] 5-메르캅토-1,2,4-티아디아졸
NMR(D2O)δ; 1.61(3H,t), 3.28(1/2H,d), 3.49(1/2H,d), 3.70(1/2H,d), 3.80(1/2H,d), 4.13(1/2H,d), 4.17(1/2H,d), 4.63(1/2H,d), 4.67(1/2H,d), 5.12(1/2H,d), 5.23(1/2H,d), 5.8-5.9(2H,m), 6.64(1/2H,S), 7.76(1/2H,S), 7.03(1H,S), 7.62(1/2H,S), 7.63(1/2H,S), 8.60(1H,S)
[실시예 51]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-세프-3-엠-4-카르복실산
(a) t-부틸(6R,7R)-7-아미노-3-메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트를 대치하고 디페닐메틸(6R,7R)-7-아미노-3-비닐-세프-3-엠-4-카르복실레이트 198mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 47의 (a)와 동일한 방법으로 처리하여 디페닐메티(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-디페닐메틸옥시-5-P-메톡시벤질옥시피리딘-N-옥시드-2-일)-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-세프-엠-4-카르복실레이트 400mg을 얻었다.
(b) 상기 (a)에서 얻어진 화합물 380mg을 아니솔 0.41ml에 용해시켜 여기에 빙냉하에 트리플루오로아세트산 1.22ml를 가하고 동일온도에서 1시간 반응시켰다.
이 반응액을 이소프로필에테르 30ml에 적가하여, 생성한 침전을 여과시켜 이소프로필에테르로 세척하고 건조하였다.
얻어진 침전 170mg을 물 3ml에 현탁시키고 소듐비카르바메이트 포화 수용액을 가하여 PH7.9로 하고 용해시킨 다음 디아이온 HP-20 크로마토그라피(H2O-5% 아세톤수로 용리)과 세파덱스 LH-20 크로마토그라피(50% MeOH수로 용리)에 의해 정제시켜 목적화합물 80mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 3.54(2H,S), 5.18(1H,d), 5.29(1H,d), 5.30(2H,ABq), 5.47(1H,d), 5.79(1H,d), 6.71(1H,S), 6.75(1H,dd), 7.09(1H,S), 7.62(1H,S)
[실시예 52]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아지도메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
소듐(6R,7R)-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미노]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 58mg을 물 1ml에 용해시키고, 소듐아지드 80mg을 가하였다.
그 다음, 소듐카르보네이트 포화수용액을 사용하여 1PH를 6.5-6.8로 조정시킨 다음 60-65℃에서 4.5시간 반응시켰다.
이 반응액을 직접 HP-20(물로 용리)크로마토그라피와 LH-20(50% 메타놀수) 크로마토그라피에 의해 정제시켜 목적화합물을 소듐염으로 얻었다.
NMR(D2O)δ; 3.42(2H,ABq), 4.11(2H,ABq), 5.17(1H,d), 5.30(2H,ABq), 5.80(1H,q), 6.70(1H,S), 7.08(1H,S), 7.61(1H,S)
[실시예 53]
(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)에톡시아미노]아세트아미도}-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
1,5-디-P-메톡시벤질옥시-2-히드록시메틸-4-피리돈-2g을 아세토니트릴 50ml에 용해시키고, 활성이산화망간 10g을 가하여 50℃에서 3.5시간 반응시켰다.
반응이 종료된 다음 그 이산화망간을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음 여액을 감압하여 농축하였다.
전사를 디클로로메탄 100ml에 용해시키고 물로 세척한 다음 무수마그네슘 술페이트로 건조시키며 감압하여 농축하였다.
이것을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(클로로포름메타놀=50 : 1)에 의해 정제시켜 2-포르밀-1,5-디-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈 1.15g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ; 3.81(3H,S), 3.82(3H,S), 5.00(2H,S), 5.08(2H,S), 6.72(1H,S), 6.84(2H,d), 6.09(2H,d), 7.05(2H,d), 7.10(1H,S), 7.31(2H,d), 9.60(1H,S)
(b) 상기 포르밀체화합물 1.09g을 THF 20ml에 현탁시키고, 빙냉하에 메틸마그네슘 브로미드의 1M 테트라히드로푸란용액 7.0ml를 가하여 동일한 온도에서 1시간 반응시켰다.
묽은 암모늄 클로리드 수용액 30ml을 이반응액에 가하여 에틸아세테이트 120ml로 추출시켰다.
추출액을 물로 세척한 후 무수마그네슘술페이트로 건조시켜 감압하여 농축하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피(클로로포름 : 메타놀=50 : 1)로 정제시켜 1,5-디-P-메톡시벤질옥시-2-[(RS)-1-히드록시에틸]-4-피리돈-530mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ; 1.44(3H,d), 3.79(3H,S), 3.80(3H,S), 4.87(2H,ABq), 4.95(1H,q), 5.04(2H,ABq), 6.54(1H,S), 6.80(2H,d), 6.90(2H,d), 6.93(1H,S), 7.21(2H,d), 7.25(2H,d)
(c) 상기 (b)에서 얻어진 알코올체 화합물 495mg을 사용하여 실시예 19의 (a) 및 (b)와 동일한 방법으로 처리하여 P-메톡시벤질(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디-P-메톡시벤질옥시-4-피리돈-2-일)에톡시이미노]아세트아미도}-3-클로로메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 320mg을 얻었다.
(d) 얻어진 클로로메틸화합물 150mg을 디메틸술폭시드 0.4ml에 용해하고 5-메르캅토-1,2,3-티아디아졸 30mg을 가하여 실온에서 1시간 반응시켰다.
그 다음, 실시예 1-(d)에서 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물을 소듐염으로 51mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 1.57(3/2H,d), 1.62(3/2H,d), 3.48(1H,ABq), 3.60(1H,ABq), 4.11(1H,ABq), 4.16(1H,ABq), 5.12(1/2H,d), 5.21(1/2H,d), 5.75(1/2H,d), 5.78(1/2H,d), 6.61(1/2H,S), 6.71(1/2H,S), 7.02(1/2H,S), 7.04(1/2H,S), 7.54(1/2H,S), 7.56(1/2H,S), 8.72(1H,S)
[실시예 54]
(6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)프톱옥시이미노]아세트아미도-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
실시예 53의 (b)의 메틸마그네슘 브로미드를 에틸마그네슘브로미드로 바꾸어 사용하는 것을 제외하고 실시예 53의 방법과 동일하게 처리하여 목적화합물을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 1.03(3H,t), 2.00(2H,m), 3.40(1/2H,d), 3.51(1/2H,d), 3.77(1/2H,D), 3.83(1/2H,d), 3.97(1/2H,d), 4.01(1/2H,d), 4.43(1/2H,d), 4.46(1/2H,d), 5.20(1/2H,d), 5.27(1/2H,d), 5.68(1H,m), 5.83(1H,d), 6.61(1/2H,S), 6.72(1/2H,S), 7.08(1H,S), 7.62(1H,S), 8.77(1H,S)
[실시예 55]
(6R,7R)-7-{(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-1-페닐-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노]아세트아미도}-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산
실시예 53의 (d)의 메틸마그네슘브로미드를 페닐마그네슘브로미드로 대치하여 사용하는 것을 제외하고는 실시예 53에서의 방법과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물을 얻었다.
NMR(D2O)δ; 3.10(1/2H,d), 3.15(1/2,d), 3.51(1/2H,d), 3.64(1/2H,d), 3.97(1/2H,d), 4.02(1/2H,d), 4.25(1/2H,d), 4.31(1/2H,d), 5.07(1/2H,d), 5.12(1/2H,d), 5.68(1/2H,d), 5.73(1/2H,d), 6.68(1/2H,S), 6.76(1/2H,S), 6.82(1/2H,S), 6.95(1/2H,S), 7.11(1/2H,S), 7.12(1/2H,S), 7.40(5H,S), 7.77(1/2H,S), 7.82(1/2H,S), 8.74(1/2H,S), 8.75(1/2H,S)
본 발명의 목적화합물(I) 또는 그 염을 새로운 화합물로서 그램양성 및 음성균을 함유하는 광범위한 병원성 미생물의 발육을 저지하는 높은 항균활성을 나타낸다.
목적화합물(I)의 유용성을 나타내기 위하여 본 발명의 화합물(I) 중 대표적인 화합물에 대하여 측정한 항균화성을 아래의 표 1에 나타낸다.
Figure kpo00013
7위에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)알콕시이미노기를 가진 화합물은 1위(N위)에 히드록시기가 없는 5-히드록시-5-피리돈-2-알콕시이미노화합물 또는 4,5-디히드록시벤질옥시 아미노화합물과 비교할 때 항균력, 특히 녹농균을 포함하는 그람음성균에 대하여 가장 우수한 항균활성을 나타내며, 또 주사제로서의 중요한 요건인 물에 대한 용해성 우수한 특성이 있다.
마우스에 사용하는 본원화합물의 급성독성시험의 결과, LD50은 2g/kg 이상으로 저독성이다.

Claims (30)

  1. 다음 일반식 (1)로 나타내는 새로운 세팔토스포린 화합물 및 약리상 허용할 수 있는 염.
    Figure kpo00014
    위 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며 수소원자, 탄소원자수 1-5의 저급알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기이고, A는 수소원자 또는 구핵성화합물 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1및 R2가 수소원자인 상기 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소원자이고, 상기 R2는 메틸기인 상기 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소원자이고 R2는 에틸기인 상기 화합물
  5. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00015
  6. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00016
  7. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00017
  8. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00018
  9. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00019
  10. 제1항에 있어서, 상기 A는 아래의 기인 상기 화합물.
    Figure kpo00020
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(2,5-디히드로-2-메틸-5-옥소-6-히드록시-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-비닐-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-피리디늄메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(3,4-디히드로-4-메틸-1,1,3-트리옥소-2H-1,2,4,6-티오트리아진-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시-이미노아세트아미도]-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-카르바모일 티아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)에톡시이미노]아세트아미노}-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)에톡시이미노]아세트아미도}-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-{(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)프롭옥시이미노]아세트아미도}-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(RS)-1-페닐-1-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)메톡시이미노]아세트아미도}-3-(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실산인 화합물.
  30. 다음 일반식(1)로 나타낸 세팔로스포린화합물 또는 약리상 허용할 수 있는 그 염을 유효성분으로 함유하는 항균제.
    Figure kpo00021
    위 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1-5의 저급알킬기, 페닐기 또는 치환페닐기이고, A는 수소원자 또는 구핵성화합물 잔기이다.
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