KR810001093B1 - 신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 가금 및 인간의 질병치료, 특히 그람양성균 및 그람 음성균에 의한 감염질환예방 및 치료에 유용산 신규의 항생제, 더욱 상세히는 하기 구조식의 2-(syn)-히드록시아미노-아세트아미드 유도체와 약리학상 허용되는 이들의 염 및 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, Y는 수소, 히드록실, 아실옥시, 카르바모일옥시, 4급 암모늄 또는 질소함유 복소환상 티오기이다.

오늘날 광범위 항생범위를 가진 각종 반합성 세팔로스포린류가 시중에 나와 있으며, 각종 질환의 처치에 임상학적으로 이용되고 있다. 그러나, 이러한 항생제들은 임상 환경에서 발생되는 모든 병원균에 대한 활성이 실질적으로 모자란다는 보고가 있다. 예컨대, 어떤 종류의 대장균(Escherichia coli), 시트로박터균(Citrobacter bacteria), 프로테우스(Proteus) 속(屬)의 대다수 인돌 양성 병원균, 엔테로박터(Enterobacter)속, 세라티아(Serratia)의 속 및 슈도모나스(Pseudomonas)속의 어떤 균주들은 세팔로스포린에 대한 내성이 있다는 보고가 있다(Warren E. Wick, Cephalosporinsand Penicillins Chemistry and Biology, Chapter 11, edited by E. H. Flynn, Academic Press, 1972). 그러므로, 이들 병원균에 임상학적으로 유용한 신규의 세팔로스포린류에 대한 연구가 계속되고 있는 실정이다.

이러한 상황하에서 본 발명자들은 다수의 신규 세팔로스포린 유도체의 발명과 이들의 약리학적 성질들의 검토를 계속하여 왔다. 그리하여, 본 발명자들은 상기 세팔로스포린 유도체(I)과 이들의 염 및 에스테르를 합성하는데 성공하고, 이들 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균을 비롯한 각종 균에 대한 억제력이 있음을 발견하기에 이르렀다.

특히, 본 발명 화합물의 항생력의 유력한 특징은 다음과 같다. 본 발명 화합물의 바람직한 것은 포도상 구균(Staphylococ-cus aureus)을 비롯한 그람 양성균에 실질적으로 충분한 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 대장균, 클레이브시엘다 뉴모니아에균(klebsiella pneumoniae), 프로테우스 불가리스균(proteus vulgaris), 프로테우스 미라빌리스균(proteusmirabilis), 프로테우스 모르가니이(Proteus morganii), 프로테우스 레트게리균(Proteus rettgeri), 시트로박터 하로인디이균(Citrobacter freundii), 엔테르박터 클로아카에(Entero-bacter cloacae) 및 세라티아 마르게센스균(Serratia marcescens)를 비롯한 광범위의 그람 음성균에 대해서도 활성을 나타낸다. 이러한 탁월한 특성의 β-락타마아제(세팔로스포리나아제)를 가진 전술한 균의 돌연변이주에 대한 이들의 활성에 명백히 나타나 있다.

구조식(I)에서, Y는 수소, 히드록시, 알콕시, 카르바모일옥시, 4급 암모늄 및 질소함유 복소환상 티오기이다.

알콕시는 구조식 -OT의 기인데, 여기서 T는 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등과 같은 탄소수 2 내지 10인 지방족 및 방향족 카르보닐기, 또는 독일 연방 공화국 특허 출원공개(OLS) 제2,607,064호 및 제2,619,243호에 기재한 것과 같은 반응성 아실기가 될 수 있다. 이들 반응성 아실기로서는 무엇보다도, 3-옥소부티릴, 만델릴, 3-카르복시프로피오닐, 2-카르복시벤조일, 2-(N-카르베톡시카르바모일)벤조일, 2-(N-카르베톡시술파모일)벤조일 및 2-카르복시-3-(또는 6)-니트로벤조일이 있다. 그러한 반응성 아실기는 아세틸기만큼 항생활성에 기여하지 않지만, 이들은 하기와 같이 물, 4급 아민 또는 질소 함유 복소환상티올기에 대응하는 아민에 대단히 활성적이다.

4글 아민은 하기 일반식의 치환 또는 미치환 피리디늄일 수가 있다.

[상기 식에서, Z는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸), 카르바모일, 카르복실, 술포 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예 : 메톡시)이다].

여기에는 피리디늄, 카르바모일로 치환된 피리디늄(예 : 3-카르바모일피리디늄, 4-카르바모일피리디늄등), 술포로 치환된 피리디늄(예 : 4-술포피리디늄 등), 알킬화 피리디늄(예 : 3-메틸피리디늄, 4-메틸피리디늄), 카르복시피리디늄 등)이 있다. 4급 암모늄은 퀴놀리늄, 필클리늄, 루티디늄 등일 수도 있다. 바람직한 부류의 4급 암모늄은 피리디늄환의 제4위치에 카르복실기를 치환시킬 수 있는 피리디늄이다. 본 발명의 화합물이 4급 암모늄기를 포함하고 있을 경우, 그것은 예컨대 하기식의 베타인 구조라 생각된다.

상기 식에서, Z는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.

Y로 나타내는 질소함유 복소환상 티오기로는 일반식, -S-Het(여기서, Het는 1 내지 4개의 질소원자, 또한 산소 또는 황원자를 더 임의로 함유하는 5원 또는 6원 복소환상기)의 기일 수가 있으며, 또 상기 복소환상기는 임의로 1개 내지 2개의 치환제를 갖는다. 그러한 복소환상 기들은 1개의 질소원자만을 포함한 6원 복소환상기(예 : 피리딜, N-옥소피리딜), 2개의 질소원자를 포함하는 6원 복소환상기(예 : 피리미딜, 피리다지닐, N-옥소피리다지닐), 2개의 질소원자를 포함하는 5원 복소환상기(예 : 피라졸릴, 아미 다졸릴 등), 1개의 질소원자와 1개의 황원자를 포함하는 5원 복소환상기(예 : 티아졸릴), 2개의 질소원자와 1개의 황원자를 포함하는 5원 복소환상기(예 : 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴), 2개의 질소원자와 1개의 산소원자를 함유하는 5원 복소환상기(예 : 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥시디아졸릴), 3개의 질소원자를 포함하는 5원 복소환상기(예 : 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴) 및 4개의 질소원자를 함유하는 5원 복소환상기(예 : 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴)일 수가 있다. 이러한 복소환상기들은 바람직하게는 복소환상에 1개 또는 2개의 치환제를 갖는다. 그 치환제의 예로는 탄소수 1 내지 4개의 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등), 탄소수 1 내지 4개의 할로게노알킬(예 : 트리플루오로메틸), 탄소수 1 내지 4개의 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 할로겐(예 : 염소, 취소 등), 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 카르바모일, 일반식 -X-Z¹의 잔기[여기서, X는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌이고, Z¹은 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 모노 또는 디알킬아미노(예, 디메틸아미노, 모노에틸아미노 등), 구아닐, 카르복실, 술포, 카르바모일, 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 모노 또는 디알킬카르바모일(예 : N,N-디메틸카르바모일), 탄소수 1 내지 4개인 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, n-프로폭시), 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 알킬티오(예 : 메틸티오), 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 알킬술포닐(예 : 메틸술포닐) 또는 알킬의 탄소수가 1 내지 5개인 알킬카르보닐(예 : 아세틸, n-프로피오닐)이다], 일반식 -S-Z²의 잔기[여기서, Z²는 탄소수 1 내지 4개의 알킬 또는 전술한 일반식 -X-Z^L이다], 또는 일반식

의 잔기[여기서, Z³와 Z⁴는 각각 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 전술한 일반식 -X-Z¹의 잔기, 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 알킬카르보닐(예 : 아세틸), 카르바모일 또는 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인 모노 또는 디알킬카르바모일(예 : N,N-디메틸카르바모일)등이다]를 예거할 수 있다.

따라서, 복소환상기(Het)위에 있는 일반식 -X-Z¹의 치환제로는 카르복시메틸, 카르바모일메틸, 모노 또는 디알킬(C_1-4)카르바모일메틸(예 : N,N-디메틸카르바모일메틸), 히드록시알킬(C_1-4)(예 : 히드록시메틸, 2-히드록시에틸), 알킬(C_1-4)카르보닐옥시알킬(C_1-4)(예 : 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸), 알콕시(C_1-4)카르보닐메틸(예 : 메톡시카르보닐메틸), 메틸티오메틸, 메틸술포닐메틸, 아미노에틸, 모노 또는 디알킬(C_1-4)아미노알킬(C_1-4)(예, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸아미노에틸, N,N-디메틸아미노에틸), 구아닐메틸, 구아닐에틸 등이 있다. 복소환상기(Het) 위에 있는 일반식 -S-Z²로서는 메틸티오, 2-히드록시에틸티오, 2-아세톡시에틸티오, 카르복시메틸티오, 알콕시(C_1-4)카르보닐메틸티오(예 : 메톡시카르보닐메틸티오), 카르바모일메틸티오(예 : 메톡시카르보닐메틸티오), 카른바모일메틸티오, N,N-디메틸카르바모일티오, 아세틸메틸티오, 2-술포에틸티오 등이 있다.

복소환상기(Het) 위에 있는 일반식

의 치환제로는 모노 또는 디알킬(C_1-C₄)(아미노(예 : 메틸아미노), 술포알킬(C_1-C₄)아미노(예 : 2-술포에틸아미노), 히드록시알킬(C_1-4)아미노(예 : 2-히드록시에틸아미노), 모노 또는 디알킬(C_1-4) 아미노알킬(C_1-4)아미노(예 : 2-디메틸아미노에틸아미노), 알킬(C_1-4)카르보닐아미노(예 : 아세틸아미노), 2-디메틸아미노아세틸아미노, 알콕시(C_1-4)카르보닐아미노(예 : 메톡시카르보닐아미노)등이 있다.

Y로 나타내는 질소함유 복소환상기의 중요한 종류는 다음 구조식으로 나타낸다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 일반식 -(CH₂)nP[여기서, n은 1 내지 3의 정수이고 P는 수소, 히드록실, 알콕시(C_1-4), 알킬(C_1-4)티오, 일반식 -COOR⁴의 잔기(여기서, R⁴는 수소 또는 알킬(C_1-4)이다), 일반식

(여기서, R⁵와 R⁶을 각각 수소 또는 아릴(C_1-4)의 잔기이다)또는 일반식

(여기서, R⁵와 R⁶는 전술한 정의와 같다)이다], 그리고 R²와 R³은 수소, 아미노, 카르바모일, 일반식 -NHCOOR⁷(여기서, R⁷은 알킬(C_1-4)이다)의 잔기, 일반식 -S-(CH₂)n

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고,

는 카르복실, 히드록실, 수소 또는 술포이다)또는 일반식 -(CH₂)nP(여기서, n 및 P는 각각 전술한 정의와 같다)의 잔기이다. 위에서, ＂알킬(C_1-4)＂와 ＂알콕시(C_1-4)＂는 각각 ＂탄소수가 1 내지 4개인 알킬＂ 및 ＂탄소수가 1 내지 4개인 알콕시＂를 의미한다. 이것은 차후에도 마찬가지이다.

치환제 Y의 흥미있는 종류는 수소, 아세톡시, 카르바모일옥시 또는 전술한 질소함유 복소환상 티오기의 중요한 종유에 속한 것들이다.

치환제 Y중 가장 바람직한 종류로는 아세톡시, 카르바모일옥시, 3-치환-1,2,4-티아디아졸-5-일티오, 2-치환-1,3,4-옥사디아졸-5-일티오, 1-치환-이미다졸-2-일티오, 1-치환-1H-테트라졸-5-일티오, 2-치환-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 3,4-디치환-1,2,4-트리아졸-5-일티오 또는 4-치환-티아졸-2-일티오가 있는데, 치환제는 메틸, 카르복실메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르바모일메틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 메톡시메틸 또는 에톡시카르보닐메틸이고, 3,4-디치환-1,2,4-트리아졸-5-일티오의 2개의 치환제는 동일 또는 상이한 것이다. 항균의 목적을 위하여 화합물(1)은 유리 양성(兩性)화합물 또는 약리학적으로 허용된느 염, 이를테면 나트륨, 칼륨 등과 같은 비독성 양성(暘性)이온의 염, 아르기닌, 오르니틴, 리신, 히스티딘 등과 같은 염기성 아미노산의 염, N-메틸글루카민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노 트리스히드록시메틸아미노메탄 등과 같은 폴리히드록시알킬아민의 염, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산염 및 유기산염(예 : 옥실산, 푸마르산, 주석산 등)과 같은 기타 형태로서 사용될 수 있다. 화합물(1) 또는 그의 전술한 염은 4-카르복실 관능기에 있어서 생물학적 활성 에스테르 유도체로서도 역시 사용할 수 있는데, 이 에스테르 유도체들은 혈중농도를 상승시키고 효력을 증대시키는데 기여할 것이다. 상기 목적에 유용한 에스테르로서는 알콕시(C_1-4)메틸에스테르, 알콕시(C_1-4)에틸에스테르, 알킬(C_1-4)티오메틸에스테르, 알킬(C_1-4)카르보닐옥시메틸에스테르 또는 알콕시(C_1-4)카르보닐옥시알킬(C_1-4)에스테르(예 : 알콕시(C_1-4)카르보닐옥시메틸등)가 있다. 더욱 상세히는, 이들 에스테르에는 메톡시에틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, α-메톡시에틸에스테르, α-에톡시에틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, α-아세톡시부틸에스테르 및 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸에스테르 등이 있다.

본 발명의 화합물은 아래에 설명하는 호변 이성화에 의한 한쌍의 호변 이성체라 생각된다.

상기식에는, Ceph는

이고, 여기서 Y는 전술한 의미와 동일하다.

이러한 종류의 화합물의 실질적 형식은 많은 연구자에 의해 연구되어 왔으며, 티아졸린형 G J. Kruger and G. Gafner, Acta Cryst. B27, 326(1971) and J.M. Vandenbelt and L. Doub, J. Am. Chem. Shem. Soc. 66, 1633(1944)에 관한 몇 가지 경우와 또 티아졸린형 L.M. Werbel, Chem. Ind. (1966), 1634에 관한 또 다른 경우의 문헌들이 있다.

그러나, 여러가지 결정에 의하면 본 발명의 화합물들은 하기 구조식에서 보는 바와 같이 수소결합 때문에 안정한 특별한 형태를 이루므로 주로 티아졸린형일 것이라고 생각된다.

(상기 식에서, Ceph는 전술한 의미와 같다.)

그런데 이러한 형태의 평형 관계는 사실이므로, 상기 평형은 본 발명의 화합물이 생성될 수 있는 각종조건, 즉 용제의 pH와 극성, 온도, 치환제의 종류 및 기타 매개변수에 응하여 어느 쪽이건 채택하지 않으면 안된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 이들 양자 택일계 또는 그의 대응하는 명명법에 따라 나타낼 수 있다. 그러나, 본 명세서와 그의 특허 청구의 범위에서는 본 발명의 모든 화합물들은 그들의 티아졸린 형으로 나타내고 있다. 본 발명은 전술한 모든 호변 이성체를 포함하는 것으로 해석하여야 한다.

본 발명의 화합물은 전술한 바와 같이 그람 양성균은 물론 그람 음성균에 활성적이다. 이들은 공지의 방법에 있어서 생리학적으로 허용되는 담체, 부형체 또는 기초제와 함께 제형(劑型)한 분제형 또는 액체, 현탁제, 연고 또는 기타 투여형으로 하여 공시의 세팔로스포린 의약처럼 안전하게 투여할 수 있다. 상기 담체, 기초제 및 부형제로는 주사 또는 용액용의 물, 생리 식염수 및 분제용의 스타아치, 락토오스가 있다. 이들 중 생리식 염수가 바람직하다.

예컨대, 본 발명의 화합물은 화농성 질환, 호흡기도 감염, 담관(膽管)감염, 장(腸)감염, 요로 감염 및 산부인과 감염을 비롯한 세균 감염 질환의 예방이나 치료용에 안전한 의약으로 사용될 수 있다. 투여 대상은 인간 또는 기타 레트, 마우스, 개말 등의 온혈동물이 포함된다.

전술한 질환, 예컨대 요로 감염중의 치료를 위해서는 하기에 예거하는 화합물, 그 중에서도 본 발명의 목적 화합물들이 1일 3 내지 4회의 분할량으로 성인의 경우 체중 kg당 약 1 내지 20mg의 1일 투여량으로 근육내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노아세트]-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노아세타트미도]-3-[1-(2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-카르바모밀밀메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드로시이미노-아세트아미도]-3-(2-히드로시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-N,N-디메틸카르바모일메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-[2-(2-히드록시에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세감-4-카르복실산(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(3,4-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(3-히드록시메틸-4-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(4-카르복시메틸티아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-[2-(2-히드록시에틸)-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-에톡시카르보닐메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체),

이들의 항균성을 고려할때, 본 발명의 화합물들은 전술하였던 또는 후술하는 균을 비롯한 균을 진료기구 또는 병실로부터 제거하기 위한 항감염제 또는 소독재로 사용할 수도 있다.

예를 들자면, 이러한 목적을 위해서는 본 발명에 의한 임의의 화합물 1000g/ml를 함유하는 수용액에 2일간 진료기를 놓아둔다.

항균성에 관하여 고려할때, 화합물(1) 및 그의 염은 화합물(1)의 에스테르 그 자체보다 높은 항균활성을 가지고 있다. 그런데, 에스테르는 예컨대 생조직(生組織)내에서 가수분해하여 화합물(1) 또는 그의 염으로 전화한다.

본 발명의 화합물(1), 그의 약리학상 허용되는 염 또는 에스테르는 원래 공지된 공정에 의해 제조된다.

화합물(1) 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 에스테르는 하기 구조식(II)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 티오우레아와 반응시키는 방법에 의해 제조된다.

상기 식에서, W는 염소 또는 취소이고, Y는 전술한 의미를 갖는다.

화합물(II)의 염으로서는 화합물(II)의 염기성기에의 산부가염(예 : 염산염, 황산염, 질산염 등)과 화합물(II)의 산성기에의 염기 부가염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 피리딘염, 트리에틸아민염 등)이 있다. 화합물(II)의 에스테르는 전술한 화합물(I)의 에스테르에 대응하는 것들이다.

화합물(II), 그의 염 또는 에스테르에 대한 티오우레아의 양은 화합물(II), 그의 염 또는 에스테르 1몰에 대하여 1.0 내지 5.0들이다. 그 반응은 화합물(II), 그의 염 또는 에스테르를 0° 내지 80℃의 온도에서 티오우레아와 혼합시킴으로써 수행된다. 이 반응은 용해중에서 수행하는 것이 바람직하다. 용제는 그 반응을 방해하지 않는 용제가 바람직하다.

디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르아미드 등이나 또는 이들의 혼합물과 같은 소위 극성의 중성용제중의 하나를 사용하는 것이 유익하다. 반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도, 용제의 종류 또는 기타 반응조건에 따라 달라진다. 그러나, 반응은 약 0.5시간 내지 3일의 범위내에 종료된다.

본 발명의 화합물은 다른 방법, 즉 친핵성 치환 반응법에 따라 제조할 수도 있다. 화합물(1)에서 Y가 히드록실, 4급 암모니아 또는 질소함유 복소환상 티오인 경우, 본 발명의 목적화합물은 역시 하기 구조식(III)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 들, 4급 암모늄에 대응하는 아민 또는 질소함유 복소환상티올과 반응시키는 방법으로도 제조된다.

상기 식에서, M은 아실옥시기이다.

화합물(III)의 염 및 에스테르의 종류는 화합물(II)의 경우와 동일하다.

아실옥시기 M은 예컨대 아세틸옥시, 3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 2-카르복시벤조일옥시, 만델릴옥시, 2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시, 2-(N-카르보에톡시슬파모일)벤조일옥시, 2-카르복시-3(또는 6))-니트로벤조일옥시 도는 동종류의 것들이면 된다. 이 전달반응은, 전달시킬 세펨환의 제3위치의 전후 관계에서만 검토할때, 제3위치의 아실옥시기의 친핵성 치환반응인데, 이와 같이 이 반응은 다수의 공지간행물 및 특허(예컨대, E. H. Flynn (ed.) ＂Cephal-osporins and Penicillins＂, Chapter 4, Part 5, 151, 1972, Academic Press; 일본국 특허공고 17936/1964; 일본국 특허공보 26972/1964 및 일본국 특허공보 11283/1968)에 기재된 친핵성 치환반응과 거의 동일한 것이다. 그러므로, 상기 반응은 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해 진행될 수 있다.

화합물(III), 그의 염 또는 에스테르와 물간의 반응에 있어서, 이 반응은 공지의 가수분해 반응에 따라 진행한다. 그 가수분해 반응은 통상 -20° 내지 50℃의 온도에서 진행된다. 이 반응은 무기염기(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재중에서는 더욱 신속히 진행된다. 이 반응은 48시간만이 종료된다.

아민과 화합물(III) 또는 그의 염과의 반응에 있어서, 아민은 4급 암모늄에 대응하는 것이다. 따라서, 이 반응에서 사용될 아민은 하기 구조식의 피리딘을 포함한다.

상기 식에서 Z는 전술한 의미와 같다. 아민의 양은 화합물(II) 또는 그의 염 1몰에 대하여 1.0 내지 10몰이다. 이 반응은 0° 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 이 반응은 유기 또는 무기용제 존재하에 유리하게 진행된다. 이들 용제의 예로는 물, 산화듀테륨, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세트니트릴, 테트라히드로푸란 등과 이들의 혼합물이 있다. 이 반응의 종결시간은 48시간이다.

질소함유 복소환상 티올 및 화합물(II) 또는 그의 염간의 반응에 있어서, 질소함유 복소환상 티올은 전술한 질소함유 복소환상 티오기에 대응하는 티올 화합물이다. 따라서, 질소함유 복소환상 티올 화합물은 하기 구조식의 화합물을 포함한다.

여기서 Het는 전술한 의미를 갖는다.

질소함유 복소환상 티올 그러한 유리티올로서 사용되어도 좋으나, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염의 형태로 사용하는 것이 유익하다. 화합물(III) 또는 그의 염에 대한 질소함유 복소환상 티올의 양은 화합물(III) 또는 그의 염 1몰당 1.0 내지 5.0몰이다. 이 반응은 용재중에서 바람직하게 수행된다. 그 용재로는 예컨대 물, 산화듀테륨 또는 물과 용이하게 혼화되고 출발물질과 반응하지 않는 유기용제, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 디옥산, 아세톤, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등이 있다. 반응온도와 반응시간은 여러가지 요인중 출발물질과 용제에 좌우되나, 일반적으로 이 반응은 수분 내지 수일간의 적당한 시간동안 0° 내지 100℃의 적절한 온도에서 수행된다.

이 반응은 거의 중성조건, 즉 pH2 및 pH8사이, 바람직하게는 pH5 내지 8의 범위내에서 수행된다. 이 반응은 반응제중에 취화 트리메틸벤질암모늄 또는 수산화트리에틸벤질 암모늄과 같은 계면 활성을 가진 4급 암모늄을 혼가함으로써 더욱 원활하게 임의로 수행시킬 수 있다. 더우기, 유익한 결과는 대기산화를 방지하기 위하여 반응을 불활성가스, 즉 질소분위기 중에서 수행할 때 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 공지의 방법, 즉 아실화 반응법에 의해서도 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 구조식(IV)의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 하기 구조식(V)의 syn-이성체인 타르복실산으로부터 유도된 아실화제와 반응시키는 방법에 의해 제조한다.

상기 식에서, Y는 전술한 의미와 같고, R⁸은 수소 또는 보호기이고, R⁹는 수소 또는 보호기이다. 화합물(10)의 염 또는 에스테르의 종류는 화합물(11)에 있어서와 동일하다. R⁸로 표시한 보호기는 펩티드 화학분야에 있어서 널리 공지된 분해 용이한 보호기이다. 따라서, 보호기 R⁸은 프르밀, 알킬(C_1-4)카르보닐기(예 : 아세틸, 프로피오닐 등), 치환알킬(C_1-4)카르보닐기(예 : 클로로아세틸 등), 알콕시(C_1-4)카르보닐기(예 : t-부톡시카르보닐 등), 알콕시(C_1-4)알킬(C_1-4)카르보닐기(예 : 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐 등), 치환알콕시(C_1-4)알킬(C_1-4)카르보닐기(예 : 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐 등), 치환알콕시(C_1-4)카르보닐기(예 : 트리클로로에톡시카르보닐 등), 아랄킬(C_7-10)옥시카르보닐기( 예 : 벤질옥시카르보닐 등), 또는 치환아랄킬(C_7-10)옥시카르보닐기(예 : p-니트로벤질옥시카르보닐 등) 또는 프로튼을 포함한다.

보호기 R⁹는 화학자드에게 잘 알려진 것으로서 온화한 조건하에 제거될 수 있는 분해 용이한 보호기이다. 이 보호기를 예거하자면, 프로밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오르아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 벤조일포르밀, p-니트르벤조일, 에톡시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β,β,β-트리브로모에톡시카르보닐, p-니트로펜옥시카르보닐과 같은 아세틸기와 테트라히드로티오푸라닐, 메톡시메톡시테트라히드로푸라닐 등과 같은 치환알킬, 테트다히드로푸라닐, 2-메톡시에톡시메틸, 또한 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴 등과 같은 실릴기가 있다.

이 방법에 있어서, 화합물(V)는 유리화합물(V), 그의 염 또는 반응성 유도체 형으로서 화합물(IV)의 제7위치에 아미노기를 아실화시키기 위한 아실화제로 이용된다. 따라서, 유리산(V), 이 유리산(V)의 알칼리 또는 알칼리트금속염( 예 : 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염), 유리산(V)의 유기 아민염(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘염), 또는 그의 반응성 유도체[대응하는 산할로겐화물(예 : 산염화물 또는 산취화물), 혼합상 무수물, 활성아미드, 활성에스테르 또는 동종류의 것들]가 전술한 반응에 부쳐지는 것이다. 상기 활성 에스테르의 예는 p-니트로페닐에스테르, 2,4-니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시프탈이미등를 들 수 있다. 상기 혼합산 무수물의 예로서는 카르본산모노에스테르(예 : 카르본산 모노에틸에스테르 또는 카르본산모노이소부틸에스테르)와의 혼합산무수물과 할로겐으로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 5개인 저급 알카노산(예 : 피발산 또는 트리클로로초산)과의 혼합산 무수물이 있다. 카르복실산(V)가 유리산 또는 염의 형태로 사용되는 경우에는 적당한 축합제가 사용된다. 그러한 축합제의 예로서는 N,N'-디-치환카르보디이미드류(즉 N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드), 아졸리드류(예 : N,N'-카르보닐이미다즐 및 N,N'-티오닐디이미다졸), 탈수제(예 : N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인 및 알콕시아세틸렌), 2-할로겐노피리디늄염류(예 : 옥화 2-클로로피리디늄메틸, 옥화 2-플루오도피리디늄) 및 동종류 것을 들 수 있다. 이러한 축합제를 이용할때 그 반응은 상기 축합제가 결합된 카르복실산(V)의 반응성 유도체를 경유하여 진행한다.

화합물(IV), 그의 염 도는에스테르와 아실화제간의 반응은 원래 공지된 조건하에서 용이하게 진행된다. 예를 들면, 이 반응은 독일 연방 공화국 특허출원 공개(OLS) 제 p2461478호에 기재한 바와 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 용제중에서 수행된다. 그러한 용제의 예로서는 할로겐화 탄화수소류(예 : 클로로포름, 염화메틸렌 등), 에테르류(예 : 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세톤, 물 및 상기 용제의 혼합물을 예거할 수 있다. 상기 아실화제의 사용비율은 화합물(V), 그의 염 또는 에스테르에 대해 통상 1 내지 5몰당량, 바람직하게는 1 내지 2몰당량의 범위이다. 이 반응의 진행온도는 일반적으로 -50° 내지 +40℃이다. 그 반응시간은 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간의 범위내에서 선정된다. 아실화 반응에 잇따라, 필요하다면, 보호기 R⁸또는(및)R⁹는 제거시킬 수 있다. 보호기 R⁸또는(및)R⁹의 제거는 일반적으로 공지된 방법 예 : 일본국 특허출원 공개 520e3/1975호 및 순수 응용화학, 7,335(963)에 기재한 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.

그러므로, 이를테면 R⁸로 나타낸 t-부톡시카르로닐은 산(예 : 염산, 황산 등) 수용액으로 처리함으로써 제거되고, R⁸로 나타낸 모노클로로아세틸은 티오우레아 처리에 의해 제거될 수 있는 것이다. R⁸로 나타낸 포르밀 또는 트리플루오르아세틸은 수용성 메탄올중의 탄산수소칼륨으로 처리하여 제거하고, R⁹로 나타낸 테트라히드로피라닐은 희염산으로 처리하여 제거할 수 있다. 이 보호기 제거반응은 공지된 조건하에서 수행된다.

목적생성물(I)이 유리산 형태로 생성될때, 그것은 공지의 방법에 따라 그의 약리학상 허용되는 염으로 전화시킬 수 있다.

본 발명의 목적생성물이 염의 형태로 생성되면, 그것은 공지의 방법에 따라 유리형 또는 기타 다른 염으로 전화시킬 수 있다.

본 발명의 목적생성물이 제4위치에서 유리카르복실산 또는 그의 염의 형태로 생성되면, 그것은 공지의 방법에 따라 전술한바 있는 종류의 에스테르를 얻기 위하여 에스테르화시킬 수 있다. 더욱 상세히는 그 에스테르는 화합물(I) 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 하기 구조식(VI)의 화합물과 반응시키는 방법에 의하여 제조되는 것이다.

상기 식에서, R¹⁰은 에스테르 잔기 또는 그의 반응성 유도체이다.

화합물(I)의 염류와 화합물(I)의 반응성 유도체의 종류는 화합물(V)의 경우와 동일하다. 화합물(VI)의 반응성 유도체는 하기 구조식(VI')의 화합물을 포함한다.

상기 식에서 Hal은 할로겐이고, R¹⁰은 알콕시(C-₄)메틸, 알콕시(C₁-₄)에틸, 알콜(C₁-₄)티오메틸, 알킬(C₁-₄)카르보닐옥시메틸 또는 알콕시(C₁-₄)카르보닐옥시알킬(C₁-₄)이다. 이들 각기의 예는 화합물(I)의 경우에 이미 상세히 열거한 바 있다.

약호 Hal은 염소, 불소, 취소 또는 옥소를 의미하며, Hal은 옥소 또는 취소인 경우가 좋다.

그러므로, 화합물(VI')의 예로는 염화메톡시메틸, 염화메틸티오메틸, 초산클로로메틸, 초산브로모메틸, 피발산브로모메틸, 피발산요오드메틸, 에톡시카르본산요오드메틸 등을 들 수 있다.

제4위치가 유리 카르복실산 형태인 출발화합물(I)이 사용될 때에는, 염기 존재하에 반응을 수행하는 것이 좋다. 그 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무시염기와, 다시클로헥실아민, 모르폴린, N-에틸렌아닐린, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피롤리딘, 트리엔틸아민 등과 같은 유기염기가 있다.

이 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸로름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 액체 황산 무수물과 같은 용제중에서 수행될 수 있다. 그중, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴 및 액체 황산무수물이 좋다.

이 염기의 양은 통상 출발화합물(I) 또는 그의 염에 대하여 1당량이다.

반응의 진행온도는 -20° 내지 +20℃의 범위가 바람직하다. 액체 황산 두수물을 용제로 사용할 때에는, 반응온도는 -20 내지 -10℃의 범위가 좋다.

반응시간은 출발물질의 종류, 반응온도, 용제의 종류 등에 따라 달라지지만, 보통 10분 내지 120시간의 범위이다.

본 발명의 화합물을 생성하는 반응후에, 소기의 에스테르은 공지의 방법에 따라 반응혼합물로부터 단리시킨다. 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 정제시킬 수 있다. 이러한 공지방법들의 예로는 추출법, pH농도 조정법, 결정화법, 재결정법, 크로바토그래피법 등이 있다.

본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 에스테르는 제7위치의 아세트아미드기(예 : -CONH-)에의 syn입체 배치내에 히드록실기를 갖는다. 그러나, 화합물(I)의 생성시에는 대응하는 syn-이성체의 출발화합물을 사용한다고 하드라도 하기 구조식(I')의 anti-이성체, 그의 대응하는 염 또는 에스테르의 생성을 동반하는 경우가 있다.

상기 식에서, Y는 전술한 의미와 같다.

그러나, (1)화합물(III) 또는 그의 염과 (2)물, 아민 또는 질소함유 복소환상 티오사이의 반응에 의한 방법에 있어서와, (1)화합물(II), 그의 염 또는 에스테르와(2) 티오우레아 사이의 반응의 의한 방법에 있어서, 출발물질(II),(III)또는 그의 염 또는 에스테르가 실질적으로 순수한 syn-이성체인 경우에는, anti-이성체(I')의 수율은 화합물(I)의 수율의 10%를 초과하지 못한다.

물론, syn-이성체의 출발화합물(II),(III) 또는 (V)가 대응하는 anti-이성체 화합물과 혼합 사용되는 경우에는, 그 반응혼합물은 화합물(I) 또는 (I')(즉, syn- 및 anti-이성체 혼합물)을 함유할 것이다. 이것은 화합물(II),(III) 또는 (V)의 염 또는 그의 에스테르가 사용될 때에도 역시 마찬가지이다. 목적화합물인 syn-이성체 (I), 그의 염 또는 에스테르는 크로마토그래피법, 분별결정법 등의 공지된 방법으로 용이하게 분리 또는 단리된다.

화합물(I), 또는 그의 염 또는 에스테르는 일본국 특허출원 공개 제95293/1975호, 제11093/1975호 및 제56487/1976호 또는 일본국 특허출원 제1274/1976호의 방법 또는 이들 방법중 임의의 방법과 유사한 방법으로, 예컨대 하기 양식에 따라 제조된다.

(상기 식에서, 약호 W와 Y는 전술한 의미와 같다)

첫째로, W₂로 나타낸 취소 또는 염소는 예컨대 구조식(VII)의 디케톤과 반응하고, 취소 또는 염소의 양은 디케톤과 동량이다. 이때 이와 같이하여 생성된 화합물(VIII)은 공지의 방법에 따라 화합물(IX) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응해서 화합물(X) 또는 그의 염 또는 에스테르를 생성한다. 화합물(IX), 그의 염 또는 에스테르는 공지의 방법, 예를 들면 일본국 특허출원 공개 제11782/1946호, 독일 연방공화국 특허출원 공개 제P2607064호 및 제P2619243호 또는 이와 유사한 기타 방법들에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화합물(IX), 그의 염 또는 에스테르는 7-아실아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 에스테르는 7-아실아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 이들의 그의 염 또는 에스테르를 소기의 -CH₂Y기로 전화시킨 다음, 7-아실기를 제거하거나, 또는 양자택일적으로 7-아미노-3-활성아실옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(그의 활성화 아실옥시기는 전술한바 있다)또는 그의 염을 직접 물, 4급 아민에 대응하는 아민 또는 질소함유 복소환상 티올을 사용하여 친핵성 치환 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

그리하여, 화합물(X), 그의 염 또는 에스테르는 질화제와 반응하여 화합물(II), 그의 염 또는 에스테르를 형성한다. 화합물(X)의 염에 있어서, 이를테면 염기성기가 화합물(X)의 치환체 Y중에 존재하면 (예컨대, Y가 1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일티오이면), 화합물(X)는 그 염기성기에서 산염, 예컨대 무기산(예 : 염산, 환산 도는 인산)의 염 또는 유기산(예 : 옥살산 또는 p-톨루엔 술폰산)의 염으로서 반응될 수 있다. 강산기가 화합물(X)의 치환체 Y에 존재하면(예컨대, Y가 2-(2-술포에틸아미노)-1,3,4-티아졸-5-일티오이면), 화합물(X)는, 이를테면 알칼리금속 또는 알칼리토금속(예 : 리튬, 나트륨 또는 칼륨)의 염 또는 유기염기의 염(예 : 트리에틸아민염)과 같이 산성기에 있어서 무기 또는 유기 염으로서 반응될 수 있다.

상기 질산화제로서는 일반적으로 예컨대 아질산과 아질산메틸, 아질산에틸, 아질산아밀 등과 같은 아질산에스테르 및 염화니트로실 등의 질화제가 사용된다. 아질산은 알칼리 금속 아질산염과 산, 예컨대 염산 또는 초산과의 반응에 의하여 그 반응계에서 생성되는 그대로 사용될 수 있다.

질화반응, 즉 화합물(X), 그의 염 또는 에스테르와 질화제와의 반응은 용제중에서 바람직하게 진행된다. 반응을 방해하지 않는 어떠한 용제라도 사용될 수 있는데, 통상 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물, 초산 또는 이들 용제의 적당한 혼합물을 사용한다. 이 반응은 산의 존재로 촉진된다. 이러한 산으로서는 염산 또는 초산이 가장 좋다. 산의 양은 화합물(I) 1몰에 대하여 1몰 또는 그 이상이다. 일반적으로는 질화반응은 실온(25~25℃) 또는 냉각 조건 또는 미열 조건하에서 바람직하게 수행된다. 따라서, 그 반응은 -20° 내지 +50°의 온도범위에서 수행한다.

이 질화 반응에 의하여, 아실아미드기에 대하여 syn-입체배치를 가진 히드록실 화합물(II)를 고수율로 얻을 수 있다. 어떤 조건하에서는 하기 구조식(II')로 나타낸 anti-입체 배치를 갖는 입체 이성체가 전술한 화합물(II)와 함께 소량 얻어지나, 대부분의 경우에, 입체 이성체(II')의 수율은 화합물(II)의 10%를 초과하지 않는다.

(상기 식에서, 사용된 약호는 전술한 의미와 같다.)

이것이 화합물(II)와 같이 syn0입체 배치를 갖는 화합물(I)을 제조하는 본 발명의 특별히 유일한 특징인 것이다. 그와 같이 얻은 화합물(II)는 용제 추출법, pH 조정법, 상이전법, 결정법, 재결정법, 크로마토그래피법 등의 공지의 방법으로 단리하여 정제할 수 있다.

질소 함유 복소환상 티올(예 : 전술한 구조식 HS-Het의 화합물 : 여기서 Het는 전술한 의미를 갖는다)은, 1) 이를 테면, ＂복소환상 화학＂, 제5장(A. R. Katritky and J.M. Lagowsky, John Willey and Sons, 1960), ＂복소환상 화합물＂, 제8권, 제1항(A. C. Elderfield, John Willey and Sons, 1967), ＂최신 복소환상 화학＂, 제9권(A. R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, 1968, pp. 165 to 209, and Dai Yudi Kkgaku(Munio Kotake (ed.), Asakura Shoten, 제15권 또는 이와 유사한 방법으로, 또는 2) 공지되거나 또는 상기 1)의 임의의 방법으로 제조한 질소 함유 복소환상 티올을 공지의 화학적 변성 반응을 시키거나 또는 관농기 또는 티올기 이외의 거의 반응을 시행함으로써 제조할 수 있다.

구조식(V)의 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법으로 제조된다. 따라서, syn-이성체 화합물(V) 또는 그의 염은 하기 구조식(XI)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시킴으로써 제조된다.

상기 식에서, R⁸'는 수소 또는 보호기이고, R⁹'는 수소 또는 보호기이며, A는 에스테르 잔기이다. 에스테르 잔기 A의 예로서는 알킬(C_1-4)(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필; t-부틸 등), 페닐기로 치환된 알킬(C_1-4)(예 : 벤즈히드릴 등)이 있다.

디에스테르화 반응은 가수 분해, 수소분해, 산분해 등의 공지의 방법으로 수행된다. 화합물(XI) 또는 그의 염을 트리플루오로초산과 아니졸을 함유하는 혼합물과 접촉시키는 것이 에스테르화 반응의 바람직한 형식이다. 트리플루오로초산과 아니졸의 각 양은 화합물(XI) 또는 그의 염에 대하여 과량이다. 이 반응은 -20° 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행되고 통상 5시간 만에 종료 된다. 필요하다면, 화합물(XI)은 대응하는 anti-이성체 또는 그의 염과 혼합사용할 수 있다. 반응 후에, 소기의 화합물(V) 또는 그의 염은 농축법, 결정법, 크로마토그래피법 등의 공지의 방법으로 단리하여 정제할 수 있다. 그러나 화합물(V) 또는 그의 염을 함유하는 반응 혼합물은 정제 또는 단리하지 않고 차기 반응 단계로 처리할 수 있다. 화합물(V)의 전술한 반응성 유도체들은 화합물(V) 또는 그의 염으로부터 공지 방법으로 제조 된다.

화합물(XI) 또는 그의 염은 공지의 방법 또는 차후에 기재하는 참고예의 방법으로 제조 된다.

본 발명은 실시예들에 의하여 이하에 더욱 상세히 설명될 것이나, 이들 실시예는 예시의 목적으로서만 주어진 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것과, 또 본 발명의 정신과 범위를 이탈하지 않고 다수의 수정을 가할 수 있음을 이해하여야 한다.

백분률은 특별히 규정한 경우 이외에는 중량에 대한 것이다. 실시예에 주어진 NMR 스펙트럼은 바리안모델(Varian Model)XL-1000A(100MHz) 또는 T-60(60MHz) 스펙트로미터를 사용하고 내부 또는 외부 표준 물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 것이며, 모드 δ치는 ppm으로 나타낸다. 기호 s는 단중선, d는 이중선, dd는 이중 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, 그리고 j는 커플링 정수를 나타낸다.

[실험예]

하기 표는 실시예에서 얻은 본 발명의 대표적인 화합물 수종의 각종 균에 대한 최소 저지 농도(MIC)를 종전의 시판용 및 임상학적으로 허용되는 수종의 세팔로스포린류[예 : The New England Journal of Medicine 294, 24(1976) and Journal of Pharmaceutical Science 64 1899(1975)], 즉

세팔로틴[7-(2-티에틸아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨].

세팔로리딘[7-(2-디에틸아세트아미도)-3-(1-피리딜)-메틸-3-세펨-4-카르복실산베타인], 그리고 세팔로틴[7-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨]에 대한 비교 MIC 자료와를 비고하여 나타내고 있다. 감염된 마우스에 대한 본 발명의 수종의 대표적 화합물(I)과 세팔로리딘의 치료 효과 역시 이 표에 나타내고 있다.

(a) 최소 저지 농도(표 1 및 2)

방법 : 한천 연속 희석법

매질 : TSA

접종량 : 10⁷/ml

[표 1]

[표 2]

(b) 감염된 마우스에 대한 치료 효과(표 3 및 4)

시험 동물 : 숫 마우스, ICR/SLC 각 의약에 대하여 1군 5마리의 동물을 사용하였다.

감염경로 : 정맥

감염균 : 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)O-111

관찰기간 : 7일

투여방법 : 시험 화합물(1mg, 10mg, 100mg 또는 200mg)을 무균 식염수(100ml)에 용해하고, 그 용액 0.2ml를 감염 직후 단일 투여량으로서 피하 투여하였다. 각 용액의 2배희석액 을 1군 5마리의 마우스 5군에 투여하였다.

[표 3]

[표 4]

[실시예 1]

7-(4-브로모-2-히드록시이미노-2-옥소부티릴아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법초산 37ml에 7-(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산-3.7g을 용해한 용액을 빙냉각하에 교반하면서 물 4ml에 아질산 나트륨 0.953g에 용해된 용액을 1시간에 걸쳐 적가해 중 후, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합들을 염화나트륨의 포화 수용액 100ml 및 초산에틸 200ml와 함께 진탕하고, 유기층을 취하여 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하여 건조, 농축시켰다. 이 잔사에 에틸 에테르를 첨가하고 이 혼합물을 교반하였다. 그 결과 생성된 분말을 여과에 의하여 회수함으로써 표제의 화합물 1.34g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1770, 195, 1660

NMR(100MHz, d₆DMSO, δ) : 2.02(s, 3-CH₃), 3.46(ABq, J=19Hz, 2-CH₂), 4.59(s, BrCH₂-), 5.08(d, J=5Hz, 6-H), 5,69(dd, J=5 8Hz, 7H), 9.22(d, J=8Hz, CONH), 13.07(s, =NOH)

원소분석치 : C₁₂H₁₂BrN₃O₆S

[실시예 2]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 1.2ml에 7-(4-브로모-2-히드록시미노-3-옥소부티릴아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 0.122g을 티오우레아 0.03g과 함께 용해하고, 이 혼합 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에틸에테르 10ml를 가하여 교반하고, 상정액(

)을 네칸테이션 법에 의하여 제거한 후 에틸에테르 10ml를 첨가하였다. 상기 절차를 2회 반복하고 이 결과 분말을 여취하여 5% 탄산나트륨 10ml에 용해시켰다. 이 용액을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm Hass Co.)상, 이어서 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상의 순서로 컬럼 크로마토그래피를 시행하고, 전개를 물로 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조시킴으로써 표베의 화합물 0.09g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1760, 1590

NMR(100MHz, d_6-DMSO+D₂O, δ) : 1.93(s, 3-CH₃), 3.25(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.96(d, 5Hz) 5.57(d, J=5Hz, 7-H), 6.71(s, 티아졸린 5-H)

원소분석치 : C₁₃H₁₂N₅O₅S₂Na·3H₂O

[실시예 3]

7-(4-클로로-2-히드록시이미도-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 22.4g(57.4mM)와 초산 200ml로 된 혼합물을 빙냉각하에 교반하면서 물 20ml에 아질산나트륨 5.5g(79.7mM)을 용해한 용액을 15분 동안에 걸쳐 적가한 후 빙조를 제거하고 혼합물이 실온에서 달하였을 때 이를 3.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화나트륨의 포화수용액 600ml를 첨가하고 이 혼합물을 초산에틸 250ml 몫으로 4회 추출하였다. 이 추출 분을 합쳐서 물로 세척, 건조하여 감압 농축함으로써 표제의 화합물 14.3g을 결정체를 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1790

NMR(100MHz, d_6-DMSO+D₂O, δ) : 2.05(s, CH₃CO), 3.43 3.66(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.70 5.02(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4.80(s, ClCH₂), 5.15(d, J=5Hz, 6-H), 5.79(dd, J=5 8Hz, 7=H), 9.28(d, J=8Hz, CONH), 13.17(s, =N-OH).

원소분석치 : C₁₄H₁₄ClN₃O₈S·H₂O

[실시예 4]

7-2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산염산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 50ml에 7-(4-클로로-2-히드록시미노-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실 산(syn-이성체) 10.4g(24.9mM)를 티오우레아 1.89g와 함께 용해하고, 이 용액을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 잔사에 에틸에테르를 첨가하여 교반한 후 상층액을 데칸테이션법에 의하여 제거하고 이 잔사에 초산에틸을 첨가하여 그 상징액을 다시 제거하였다. 이와 같이 잔사를 에틸에테르와 혼합하고 이어 초산에틸과 혼합하는 절차를 번갈아 4회 반족시행하였다.

그 결과 생성된 분말을 흡인 여과법에 의하여 회수하여 건조함으로써 표제 화합물을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1481

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 2.04(s, CH₃CO), 3.45 3.68(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.72 5.02(ABq, J=13Hz, 3-CH₂) 5.19(d, J=5Hz, 6-H), 5.79(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.88(s, 티아졸린 5-H), 8.8(br. s, H₂N= 티아졸린 NH), 9.64(d, J=8Hz, CONH), 12.41(br, s, =N-OH)

[실시예 5]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 1ml에 7-(4-클로로-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 0.209g을 티오우레아 0.038g과 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 초산에틸 10ml와 혼합한 바 검상의 생성물이 분리되었다. 상징액은 데칸데이션법에 의하여 제거하고 잔사를 에틸에테르 10ml와 혼합하고 이 결과 생성되는 분말을 여과에 의하여 수집하여 직시 물 10ml와 탄산수소나트륨 0.085g로 되는 용액에 주입하여 용해시키고 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 전개는 물로 사용하여 시행하였다. 각 분획물에 함유되어 있는 소망 생성물을 수집하여 동결 건조함으로써 표제 화합물 0.098g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1765

NMR(100MHz, d_6-DMSO+D₂O, δ) : 2.02(s, CH₃CO), 3.21 3.51(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.82 5.04(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(d, J=5Hz, 6-H), 5.66(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.64(s, 티아졸린 5-H), 7.11(br. s, NH= 티아졸린 NH), 9.35(d, J=8Hz, CONH), 12.0(br. =N-OH)

NMR(100MHz, D₂O, δ) : 2.14(s, CH₃CO), 3.39 3.71(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.74 4.94(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.25(d, J=5Hz, 6-H), 5.86(d, J=5Hz, 7-H), 6.99(s, 티아졸린 5-H)

원소분석치 : C₁₅H₁₄N₅O₇S₂Na·2H₂O

[실시예 6]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산염(syn-이성체)의 제조법

물 4ml에 탄산수소나트륨 0.2g이 함유된 용액에 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산염산염 0.619g을 용해하였다. 이 용앨을 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고물을 사용하여 전개를 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.42g을 얻었다.

본 품은 IR 및 NMR 스펙트럼에 있어서 실시예 5에서 얻어진 생성물과 부합되었다.

[실시예 7]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체) 0.30g과 초산 1mll1로 혼합물에 1-염산을 상기 물질을 완전히 용해하는데 충분한 양으로 첨가하였다. 이 용액을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 전개는 물과 20% 에타놀을 사용하여 순차적으로 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데, 이를 수집하여 농축하고 동결 건조함으로써 표제의 화합물을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1770

NMR(100MHz, d_6-DMSO+D₂O, δ) : 2.04(s, CH₃CO), 3.38 3.62(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.72 5.00(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.13(d, J=5Hz, 6-H), 5.78(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.67(s, 티아졸린 5-H), 7.04(br. s, HN= 티아졸린 NH), 9.37(d, J=9Hz, CONH)

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₅O₇S₂·1.5H₂O

[실시예 8]

7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-(4-브로모-3-옥소부티릴이미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.5g과 초산 10ml로 되는 혼합물을 빙냉각하에 교반하면서 여기에 아질산나트륨 0.76g을 첨가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 초산을 감압 유거하고 잔사에 초산에틸 200ml와 물 100ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 충분한 양의 인산을 사용하여 pH2로 조정하여 격렬하게 진탕하였다. 유기층을 취하여 물로 세척.건조하여 농축건고하였다. 잔사를 소량의 초산에틸과 함께 교반하여 이 결과 얻어지는 분말을 여과에 의하여 수집함으로써 표제의 화합물 2.0g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1790, 1710, 1655, 1550

NMR(100MHz, d_6-DMSO+D₂O, δ) : 2.05(s, CH₃CO), 3.44 3.67(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.59(s, BrCH₂-), 4.70 5.02(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.14(d, J=4.5Hz, 6-H), 5.79(dd, J=4.5 8.0Hz, 7-H), 9.28(d, J=8Hz, CONH), 13.10(s, =N-OH)

원소분석치 : C₁₄H₁₄BrN₃O₈S

[실시예 9]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 1ml에 7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 0.232g을 티오우레아 0.038g과 함께 용해하고 이 혼액을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 초산에틸 10ml와 혼합하였던바 교질상 생성물이 분리해 나왔다. 상증액을 데칸데이션 법에 의하여 제거하고 잔사를 이틸에테르 10ml와 혼합하였다. 이 결과 얻어지는 분말을 여과로 수집하여 직시로 0.084g의 탄산수소나트륨 용액으로 용해시키고, 이 용액을 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, (Pharmacia) 상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하 고물을 사용하여 전개를 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 화합물이 함유되는 데수집하여 동결건조함으로써 표제의 화합물 0.112g을 얻었다.

본품은 IR 및 NMR 스펙트럼에 있어 실시예 5에서 얻어진생성물과 부합되었다.

[실시예 10]

7-(4-클로로-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미노)-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 0.47g(1mM)이 초산 2ml에 함유된 용액을 빙냉각하에 교반하면서 여기에 물 0.2ml에 아질산나트륨 0.1g(1.5mM)이 함유된 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고 이어이 혼액을 실온으로 1시간 교반하였다. 초산을 감압 유거하고 잔사에 초산에틸 50ml와 물 30ml를 첨가하여 이 혼액을 맹렬히 진탕하 후 유기층을 취하 여염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조하였다. 이어 용매를 증발 제거하고 잔사에 이테르 30ml와 석유 에테르 30ml를 첨가 한 후 용기 벽면을 문질러 줌으로써 표제 화합물 0.29g을 분말체로 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1741, 1715(sh.), 1675(sh.), 1640(sh.), 1540

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.24(br, s, 2CH₂), 4.77 5.07(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(d, J=5Hz, 6-H), 5.18(s, -CH-), 5.79(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.3-7.5(m, C₆H₅-), 9.26(d, J=9Hz, -CONH-), 13.10(s, =N-OH)

[실시예 11]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 2ml에 7-(4-클로로-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 0.24g(0.5mM)을 티오우레아 0.042g(0.55mM)과 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 2시간 교반 하였다. 용매를 감압 유거하고 잔사에 초산에틸 60ml를 첨가 하고나서 교반하였다. 이 결과 얻어진 분말을 여과에 의하여 수집하여 에테르로 세척하여 건조함으로써 표제의 화합물 0.26g을 분말체로 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1776, 1741, 1672, 1631, 1536

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.26(br, s, 2-CH₂), 4.78 5.08(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.08(d, J=5Hz, 6-H), 5.18(s, -CH-), 5.78(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.86(s, 티아졸린 5-H), 7.3-7.5(Jm, C₆H₅-), 9.61(d, J=8Hz, CONH)

[실시예 12]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

인산염 완충액(0.2M, pH6.4)20ml에 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염 0.883g을 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올 0232g과 탄산수소나트륨 0.336g과 함께 용해하고, 이 반응 혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개를 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.217g이 얻어졌다.

IR(KBr, cm^-1) : 1763

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.41 3.66(ABq, J=18Hz, 2=CH₂), 3.93(s, 테트라졸 -CH₃), 4.28 4.46(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(d, J=5Hz, 6-H), 5.77(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.64(s, 테트라졸 5-H), 7.12(br. s, HN= 티아졸린 NH), 9.38(d, J=8Hz, CONH), 11.84(br. s, =NOH)

NMR(100MHz, D₂O, δ) : 3.47 3.82(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.05(s, 테트라졸 -CH₃), 4.08 4.34(ABq, J=13Hz, 3-CHz, 3-CH₂), 5.22(d, J=5Hz, 6-H), 5.80(d, J=5Hz, 7-H), 6.98(s, 티아졸린 5-H)

원소분석치 : C₁₅H₁₄N₉O₅S₃Na·H₂O

[실시예 13]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

20ml의 인산염 완충액(0.2M, pH6.4)에 0.883g의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 0.202gdml 1,2,3-트리아졸-5-티올 및 0.336g의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 혼액을 70℃의 상승된 온도에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm and HaasCo.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개를 시행하였다.

각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.128g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1765

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.39 3.58(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.95 4.30(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.02(d, J=5Hz, 6-H), 6.66(s, 티아졸린 5-H), 7.19(br. s, HN= 티아졸린 NH), 7.66(트리아졸 4-H)

원소분석치 : C₁₅H₁₃N₈O₅S₃Na·1.5H₂O

[실시예 14]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

20ml의 인산염 완충액(0.2M, pH6.4)에 0.663g의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미드]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 0.198g의 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-티올 및 0.252g의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 혼액을 70℃의 상승된 온도에서 3.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, ?Rohm anP Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고, 전개를 물과 20% 에타놀을 순차적으로 하용하여 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.142g이 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1767

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 2.52(s, 티아디아졸 -CH₃), 3.35 3.64(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.44 4.58(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.05(d, J=5Hz, 6-H), 5.56(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.64(s, 티아졸린 5-H), 7.11(br. s, HN= 티아졸린 NH), 9.46(d, J=8Hz, CONH)

원소분석치 : C₁₆H₁₄N₇O₅S₄Na·3H₂O

[실시예 15]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

20ml의 인산염 완충액(0.2M, pH6.4)에 0.883g의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 0.23g의 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-티올 및 0.336g의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 혼액을 70℃의 상승된 온도에서 3.5시간 교반하였다. 이어 이 반응 혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고, 물을 사용하여 전개를 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데, 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.142g이 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1770

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.59(s, 트리아졸 CH₃), 3.38 3.62(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.18 4.30(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4.99(d, J=5Hz, 6-H), 5.64(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.64(s, 티아졸린 5-H), 7.12(br. s, HN= 티아졸린 NH), 8.48(s, 트리아졸 5-H), 9.43(d, J=8Hz, CONH), 12.0(br. =NOH).

원소분석치 : C₁₆H₁₅N₆O₅S₃Na·2.5H₂O

[실시예 16]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

10ml의 물에 0.53g(0.93mM)의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 0.2g(1.5mM)의 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-티올 및 0.28g(3.4mM)의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 혼액을 60℃에서 50분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 전개는 물과 10% 에타놀을 순차적으로 사용하여 시행하였으나, 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하고 농축하여 동결 건조하였다. 이 결과 얻어진 분말을 물 2ml에 용해하고 덱스트란 겔(Sephadex LH 20, Pharmacia)상에서 크로마토그래피로 시행하고 전개는 물을 용매로 사용하여 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.19g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1767, 1666, 1600, 1542

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 2.68(s, 티아디아졸 -CH₃), 3.39 3.63(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.35 4.56(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(d, J=5Hz, 6-H), 5.66(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.64(s, 테트라졸 5-H), 7.10(br. s, HN= 티아졸린 NH), 9.35(d, J=8Hz, CONH), 11.92(br. s, =NOH)

NMR(100MHz, D₂O, δ) : 2.73(s, 티아디아졸 -CH₃), 3.43 3.81(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.03 4.49(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.22(d, J=5Hz, 6-H), 5.83(d, J=5Hz, 7-H), 6.99(s, 티아졸린 5-H)

원소분석치 : C₁₆H₁₄N₇O₅S₄Na·2H₂O

[실시예 17]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(4-카아바모일피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실산염(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산염산염(syn-이성체) 0.883g, 이소니코틴아미드 0.492g, 옥화칼륨 2g, 탄산수소나트륨 0.168g 및 인산염 완충액(pH6.4)로 되는 혼합물을 70℃의 상승된 온도에서 3.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 슬리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 이어 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 전개 용매로서는 물을 사용하였다. 각 분획물 마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하고 동일건조함으로써 표제의 화합물 0.041g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1773

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.10 3.57(ABq, J=19Hz, 2-(CH₂), 5.08(d, J=5Hz, 6-H, 5.23 5.75(ABq J=14Hz, 3-CH₂), 5.69(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.62(s, 티아졸린 5-H), 7.05(br. s, HN= 티아졸린 NH), 8.17 8.74(each br. s, CONH₂) 8.45 9.55(ABq, J=6Hz, 피리디늄환 양성자), 9.32(d, J=8Hz, CONH)

원소분석치 : C₁₉H₁₇N₇O₆S₂·4H₂O

[실시예 18]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

물 5ml에 0.57g의 7-[2-(2-이미노-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 0.17g의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고 이 혼액을 빙냉각하에 교반하면서 0.55ml의 2N-수산화나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 그 온도에서 3시간 교반한 후 다시 실온으로 1시간 교반한 다음 이 반응혼합물을 폴리스티렌수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개시켰다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.19g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1766, 1662(sh.), 1604, 1530

NMR(100MHz, D₂O, δ) : 3.46 3.72(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.31(s, 3-CH₂), 5.25(d, J=5Hz, 6-H), 5.84(d, J=5Hz, 7-H), 7.01(s, 티아졸린 5-H)

원소분석치 : C₁₃H₁₂N₅O₆S₂Na·2H₂O

[실시예 19]

7-(4-클로로-2-히드록시미노-3-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 22.3g과 초산 200ml로 되는 혼합물을 빙냉각하에 교반하면서 물 20ml에 아질산나트륨 3.8g을 함유시킨 용액을 15분간에 걸쳐 적가해준 후 냉각조를 제거하고 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화수용액 600ml로 희석하고 초산에틸 250ml 몫으로 4회 추출하였다. 추출물을 모아서 물로 세척, 건조하여 감압하에 농축 건고하고 잔사에 에틸에테르 200ml를 첨가하여 교반하였다. 이 결과 얻어진 분말을 여과에 의하여 수집함으로써 표제의 화합물 19.0g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1785

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.57 3.79(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.94(s, 테트라졸 -CH₃), 4.20 4.37(ABq, J 13Hz, 3-CH₂), 4.73(s, ClCH₂), 5.13(d, J=5Hz, 6-H), 5.78(dd, J=5 8Hz, 7-H), 9.28(d, J=8Hz, CONH)

[실시예 20]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 1ml에 0.238g의 7-(4-클로로-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)을 0.038g의 티오우레아와 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 초산에틸 10ml와 혼합하였던바 검상물질이 분리되었다. 상증액을 데칸테이션법에 의하여 제거하고 잔사에 에틸에테르 10ml를 혼합하였다. 이 결과 생성된 분말을 여과로 수집하여 직시 물 10ml와 탄산수소나트륨 0.084g으로 되는 용액에 용해하고 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상에서 물을 전개 용매로 사용하여 컬럼크로마토그래피를 시행하였다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 모아서 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.112g을 얻었다.

본품은 IR 및 NMR 스펙트럼에 있어서 실시예 12에서 얻어진 생성물과 부합되었다.

[실시예 21]

7-(4-브로모-2-히드록시이미노-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

7-(4-브로모-3-옥소-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.43g과 초산 24ml로 되는 혼합물을 빙냉각하에 교반하면서 물 2.5ml에 아질산나트륨 0.532g을 함유시킨 용액을 적가하였다. 이 혼액을 10분간 교반하고 다시 실온에서 1시간 교반한 후 빙조를 제거하고 물과 초산에털 100ml로 되는 포화수용액 60ml를 가하여 맹렬히 진탕하였다. 이어 유기층을 취하여 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔사에 에틸에테르 100ml를 가하여 교반해 주고 그 결과 분말을 회수함으로써 표제 화합물 2.763g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780

NMR(100MHz, d_6-DMSO, δ) : 3.57 3.79(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.96(s, 테트라졸-CH₃), 4.23 4.39(ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 4.79(s, BrCH₂-), 5.12(d, J=5Hz, 6-H), 5.76(dd, J=5 8Hz, 7-H), 9.27(d, J=8Hz, CONH)

[실시예 22]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 취산염(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 4ml에 7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노]-3-(1-메털-1H-테트라졸-5-일)티오메털-3-세펨-4-카르복실산 (syn-이성체) 1.04g을 티오우레아 0.152g과 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 90분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에털에테르 50ml를 가하여 교반한 후, 상증액을 데칸테이션법에 의하여 제거하고 잔사에 에털에테르를 첨가하였다. 이와 같은 절차를 수회 반복하여 그 결과 분말을 흡인 여과로 회수함으로서 표제 화합물 1.058g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1781

NMR(100MHz, D₂O, δ) : 3.58 3.80(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.95(s, 테트라졸-CH₃), 4.23 4.40(ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.15(d, J=5Hz, 6-H), 5.75(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.83(s, 티아졸린 5-H), 9.58(d, J=8Hz, COHN), 12.20(broad s, =N-OH)

[실시예 23]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

물 4ml와 탄순수소나트륨 0.168g로되는 : 용액에 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메털-1H-테트라졸-5-일)티오메털-3-세펨-4-카르복실산 취산염 0.578g을 용해하고, 이 용액을 덱스트란 겔(Sephadex LH-20, Pharmacia)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개시켰다. 소망의 생성물을 함유하고 있는 각분획물을 모아 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.267g을 얻었다.

본 품은 IR 및 NMR 스펙트럼에 있어 실시예 12에서 얻은 화합물과 부합되었다.

[실시예 24]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-질소함유 복소환상티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(I),-염산염, 베타인 또는 나트륨염(syn-이성체)의 제조법

하기 제조법 1 내지 4를 선택 시행함으로써 표 5에 열거된 화합물을 제조하였는데, 이들 화합물의 물리적 특성을 동표에 함께 제시한다.

[일반 제조 공정 1]

인산염 완충액(0.1M, pH6.4) 40ml에 0.956g(2mM)의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미드]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4카르복실산 염산염(syn-이성체)을 2.2mM의 질소 함유 복소환상 티올 및 0.504g(6mM)의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 용액을 60-65℃의 상승된 온도에서 7 내지 8시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 약 20ml되게 농축하고 10% 탄산수소나트륨 또는 필요에 따라 10% 인산을 사용하여 pH6.5로 조정한 후, 농축물을 폴리스티렌 수지 (Ambelite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고, 전개는 물, 6% 에타놀 그리고 10% 에타놀을 순차적으로 사용하여 시행하였다. 소망의 생성물을 함유하는 분획물을 모아 알코올을 감압하에 유거하고 최종적으로 잔사를 동결 건조함으로서 표제의 화합물, 즉 7[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-질소함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산-염산염-베타인 또는 -나트륨(syn-이성체)를 얻었다.

[일반 제조 공정 2]

물 20ml에 1.14g(2mM)의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미드]-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)을 2.2mM의 질소 함유 복소환상 티올 및 0.52g(6.2mM)의 탄산수소나트륨과 함께 용해하고, 이 혼액을 60℃의 상승된 온도에서 50분간 교반하였다. 10% 탄산나트륨 또는 필요에 따라 10% 인산을 사용하여 pH6.5로 조정한 후 상기 혼액을 폴리스티렌 수지(Ambelite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고, 전개는 물, 5% 에타놀 그리고 10% 에타놀을 순차적으로 사용하여 시행하였다. 소망의 생성물을 함유하는 각 분획물을 모아 알코올을 감압하에 유거하고 잔사를 동결건조함으로써 표제의 화합물, 즉 7[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-질소함유복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, -염산염, -베타인 또는 -나트륨(syn-이성체)을 얻었다.

[일반 제조 공법 3]

(1) 물 40ml에 10.7g(30mM)의 7-아세토아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 5.04g(60mM)의 탄산수소나트륨 및 30mM의 질소 함유 복소환상 티올과 함께 용해하고, 이 혼액을 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH7.0으로 조정한 후 60 내지 65℃의 상승된 온도에서 4시간 교반하였다. 냉각된 후에 2.31g(33mM)의 히드록실아민 염산염을 첨가하고 이어 pH값을 충분한 양의 1N-염산을 사용하여 3.6으로 조정하여 용액을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 이 결과 생성된 결정체를 여과에 의하여 수집하고 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 그런데, 목적의 화합물이 가수용성으로 석출되지 않는 경우에는 상기 반응 혼합물을 pH 3.3으로 조정하여 감압하에 약 50ml되게 농축하여서 잔사에 에타놀 1500ml를 첨가하여 혼액을 빙냉각하에 4시간 교반하였다. 이 결과 결정체를 여과로 수집하여 에타놀로 세척, 건조함으로써 7-아미노-3-질소 함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.

(2) 1.03g(13mM)의 디케텐을 5ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 -30℃로 냉각하면서 여기에 사염화탄소(15ml)에 1몰(중량비)의 염소가 함유된 용액 15g 또는 염화메틸렌 5ml에 취소 2.24g(14mM)가 함유된 용액을 적가하였다. 이와는 별도로 7-아미노-3-질소함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1mM)과 2.02g(20mM)의 트리에틸아민을 20ml의 염화메틸렌에 용해하고 -20℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 상기 반응 혼합물을 급속히 적가하였는데 이 경우 대개 열이 발생하여 혼합물의 온도가 약 0℃까지 상승된다. 그리하여 액온을 점차적으로 상승되는데 실온에 달하게 되면 15분가 교반해준다. 이 반응 혼합물에 초산에틸 150ml와 10% 인산 100ml를 첨가하여 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조, 농축하였다. 이 잔사를 에테르를 사용하여 팽윤시킴으로써 분말상의 7-[4-클로로(염소가 상용된 경우) 또는 브로모(취소가 사용된 경우)-3-옥소부티릴아미노]-3-질소 함유 복소환 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.

(3) 7mM의 7-(4-클로로-또는 브로모-3-옥소부티릴아미노-3-질소함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산과 24ml의 초산의 혼합물을 빙냉각하에 교반하면서 여기에 0.532g(7.7mM)의 아질산나트륨을 2.5ml의 물에 용해한 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반하고 빙조를 제거한 후 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화나트륨의 포화수용액 60ml를 초산에틸 100ml와 함께 첨가하여 이 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 유기층을 취하여 건조, 농축 건고한 다음 이 잔사를 에틸에테르로 팽윤시키고 결과 분말을 여과에 의하여 수집하여 건조함으로써 7-(4-클로로-또는 브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴이미노)-3-질소함유 복소환상티오메틸-3-세펨-4-카아복실산(syn-이성체)를 얻었다.

(4) 디메틸아세트라미드 4ml에 2mM의 7-(4-클로로-또는-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-질소 함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)을 0.152g(2mM)의 티오우레아와 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 90분간 교반하였다. 여기에 에틸 에테르 50ml를 가하여 교반한 후 상증액을 데탄테이션법에 의하여 제거한 다음 에틸에테르를 잔사에 가하여 이 혼합물을 같은 방식으로 처리하였다. 이와 같은 절차를 수회 반복 시행하여 결과 분말을 여과에 의하여 수집하였다. 상기 분말을 물 20ml에 용해하여 pH 6.5로 조정한 다음 이를 폴리스티렌 수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Hass Co.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 전개는 물 그리고 10% 에타놀을 순차적으로 사용하여 시행하였다. 소망의 생성물을 함유하는 분획물을 수집, 농축하고 동결건조함으로써 7[2-(2-이미노-4-티아즐린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-질소함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 베타인 또는 나트륨(syn-이성체)를 얻었다.

[일반 제법 공정 4]

(1) 물 300ml에 31.4g(0.1몰)의 7-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산 18.5g(0.22몰)의 탄산수소나트륨 및 0.1몰의 질소함유 복소환상 티올과 함께 용해하고 이 혼액을 pH5.5로 조정한 후 60℃의 1시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각한 후 디클로로메탄으로 1회 세척하고 수층을 pH3.3으로 조정하여 빙냉각하에 1시간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고 물, 메타놀 그리고 아세톤의 순서로 세척하여 건조함으로써 7-아미노-3-질소 함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다. 그런데 목적 화합물이 가수용성으로 석출되지 않는 경우는 상기 반응 혼합물을 pH 3.3으로 조정하여 감압하에 약 50ml되게 농축한다. 이 잔사에 에타놀 1500ml를 첨가하여 빙각하에 4시간 교반하였다. 이 결과 결정체를 여과에 의하여 수집하고 에타놀로 세척, 건조함으로써 7-아미노-3-질소 함유복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.

(2) 상기 절차에서 얻은 7-아미노-3-질소 함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 사용하여 상기 일반 제조 공정 3-(2), (3) 및 (4)를 시행함으로써 소망의 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-질소함유 복소환상 티오메틸-3-세펨-4-카르복 : 산, 베타인 또는 나트륨(syn-이성체)을 얻었다.

[표 5]

[실시예 25]

7-(4-브로모-2-히드록시아미노-3-옥소부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

0.15g의 7-(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 초산 2ml에 용해한 용액을 실온에서 교반하면서 아질산나트륨 0.03g을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 다시 20분간 교반한 후 감압하에 농축 건고하였다. 이 결과 얻어진 유리질 고형체를 메르코 실리카겔판 No.5715에 적용하여 초산에틸, 초산 및 물(8 : 1 : 1)을 사용하여 전개하였다. 0.5% 염화통 용액과의 컬러 반응은 Rf=0.327에서 단일 황색전을 나타내었다. 따라서 본품은 실질적으로 표제의 화합물로 생각되며 차후 반응에 적용된다.

[실시예 26]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

디메틸아세트아미드 1ml에 조(租) 7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)를 0.03g의 티오우레아와 함께 용해하고, 이 혼액을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에털에테르 50ml를 가하여 교반하고, 상징액을 데칸테이션법에 의하여 제거한 다음 잔사에 에털에테르 50ml를 첨가하고 이 혼합물을 상이한 바와 같이 처리하였다. 그 결과 얻어지는 분말체를 여과에 의하여 수집하여 5ml의 5% 탄산수소 수용액에 용해하고, 이 용액을 폴리스티렌 수지(Ambrlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개시켰다. 각 분횡물마다 소망의 생성물이 함유되어 있는데 이를 수집하여 동결 건조함으로써 표제 화합물 0.063g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 3400, 1760, 1610, 1530, 1400, 1360, 1330(카르바모일 C-N)

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 4.72 4.86(ABq, J=12Hz, 3-CH₂), 4.98(d, J=5Hz, 6-H), 5.63(dd, J=5 9Hz, 7-H), 6.44(br. s, CONH₂), 6.72(s, 티아졸린 5-H), 7.1(br., NH= 티아졸린 -MJ-)

[실시예 27]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산피발로일옥시메틸(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 나트륨(syn-이성체) 10.9g을 디메틸포름아미드 60ml에 용해하여 용액을 마련하고, 여기에, 요오도메틸피발레이트 4.9g을 디메틸포름아미드 5ml에 용해한 용액을 빙냉각하에 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 다음에 이 혼액을 10분간 교반하고 초산에틸 700ml를 첨가하여 이 결과 혼합물을 물(150ml×3)로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하였다.

건조한 용액을 감압하에 농축하고 배틸에테르 400ml를 잔사에 가한 즉 분말상으로 변하였다. 이 분말상 생성물을 여과에 의하여 수집하여 감압하에 건조함으로써 표제의 생성물을 얻었다. 수량 7.802g

IR(KBr, cm^-1) : 1786

NMR(100MHz, in d₆-DMSO, δ) : 1.19(s, (CH)₃C), 3.62(and 3.82(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.94(s, 테트라졸-CH₃), 4.18 and 4.45(ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.16(d, J=5Hz, 6-H), 5.78 and 5.93(ABq, 1=6Hz, OCH₂O-피발로일), near 5.8(m, 7-H), 6.67(s, 티아졸린 5-H), 7.10(broads,NH-C(=NH)-), 9.42(d,J=8Hz,CONH), 11.32(broad s, =NOH)

원소분석치 : C₂₁H₂₅N₉O₉O₇S₃·O·5H₂O

[실시예 28]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 피발로일옥시메틸(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 나트륨(syn-이성체) 0.143g을 디메틸포름아미드 1ml에 용해한 용액을 빙냉각하에 교반하고 여기에 요오도메틸피발레이트 0.071g을 디메틸포름아미드 1ml에 용해한 용액을 적가하였다. 이 결과 혼합물을 10분간 교반하고 물 5ml와 초산에틸 5ml를 첨가한 다음 격렬히 진탕하였다. 분리되는 유기층을 물(10ml×3)로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 건조 용액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 분말체를 얻었는데 이 분말을 여과에 의하여 수집하여 건조함으로써 표제의 생성물을 얻었다. 수량 0.07g

IR(KBr, cm^-1) : 1782

NMR(100MHz, in d₆-DMSO, δ) : 1.19(s, (CH)₃C), 2.70(s, 티아디아졸-CH₃), 3.61 3.83(ABq, J=18Hz, 2-CH₃), 4.17 4.57(ABq, J=14Hz, 3-CH₃), 5.19(d, J=5Hz, 6-H), 5.80 5.95(ABq, J=6Hz, OCH₂O-피발로일), near 5.8(m, 7-H), 6.69(s, 티아졸린 5-H), 9.94(d, J=8Hz, CONH), 11.41(broad s, =N-OH).

원소분석치 : C₂₂H₂₅N₇O₇S₄·H₂O

[실시예 29]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 피발로일옥시메틸(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체) 0.5g을 디메틸포름아미드 3ml에 용해하여 용액을 마련하고, 여기에 요오도메틸 피발레이트 0.242g을 디메틸포름아미드 2ml에 용해한 용액을 빙냉각하에 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음 물 5ml와 초산에틸 60ml를 첨가하고, 이 결과 혼액을 격렬하게 진탕하였다. 이에 분리되는 유기층을 물(10ml×3)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하였다. 이 건조 용액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고 잔사에 디에틸에테르를 첨가하여 분말상 생성물을 얻는데 이를 여과에 의하여 수집, 감압하에 건조함으로써 표제의 생성물을 얻었다. 수량 0.327g

IR(KBr, cm^-1) : 1795

NMR(100MHz, in d₆-DMSO, δ) : 1.18(s, (CH₃)₂C), 3.46 and 3.66(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.58 and 4.85(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.19(d, J=5Hz, 6-H), 5.82(dd, J=5 8Hz, 7-H), 5.79 and 5.29(ABq, 1=6Hz, OCH₂O-피발로일), 6.54(broad s, O(ONH₂) 6.66(S,티아졸린 5-H), 7.04(broad s, NH-C(=NH)-), 9.40(d, J=8Hz, CONH), 11.29(brad s, =NOH)

원소분석치 : C₂₀H₂₄N₆S₂·O·5H₂O

[실시예 30]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-카르바모일 옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(에톡시카르보닐옥시)에틸(syn-이성체)의 제조법

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨(syn-이성체) 1.0g을 디메틸포름아미드 6ml에 용해하여 용액을 마련하고, 여기에 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 요오도 1.37g을 첨가하여 이 혼합물을 5일간 교반하였다. 이 혼액에 물 150ml와 초산에틸 200ml를 첨가하여 격렬하게 교반하고, 유리된 유기층을 물(100ml×2)로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조 용액을 감압하에 농축하고 잔사에 석유에테르 100ml를 가하여 분말상 생성물을 얻는데 이를 여과에 의하여 수집함으로써 표제의 생성물을 얻었다. 수량 0.07g

IR(KBr, cm^-1) : 1790

NMR(100MHz, in d₆-DMSO, δ) : 1.14(t, J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.51(d, J=5Hz, OCH(CH)₃)O), 3.46 3.68(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.18(q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 4.60 4.85(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.10(d, J=5Hz, 6-H), 5.86(dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.55(broad s, OCONH₂), 6.66(s, thiazoline 5-H), 6.74(q, J=7Hz, -CH(CH₃)-), 7.04(broad s, NH-(C=NH)-), 9.38(d, J=8Hz, CONH), 11.28(broad s, =NOH)

[실시예 31]

7-[2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실 산(syn-이성체)의 제조법

2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일) 초산(syn-이성체) 2.14g을 염화메틸렌 70ml에 현탁하고, 이 현탁액에 N,N-디메틸아니린 1.70g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하면서 오염화인산 1.47g을 소량 몫으로 나누어 첨가한 다음 1시간 교반하였다. 염화메틸렌을 감압 유거하고 N,N-디메틸아세틸아세트아미드 21ml를 첨가하였다. 이 혼합물에 다시 N,N-디메틸아니린 0.847g을 첨가하고 이어 7-아미노세팔로 스포란 산 1.90g을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다.

여기에 에테르를 첨가한 즉 시럽상 생성물이 분리되는데, 에테르를 데칸테이션법에 의하여 제거하고 잔사를 물과 초산에틸을 첨가하여 용해하였다. 초산에틸층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 탄산수소나트륨 1%의 수용액으로 추출하였다. 수성 알칼리층을 인산으로 pH 2로 조정하고 초산 에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하여 황산마그네늄 상에서 건조하였다. 용매를 감압 유거하고 잔사에 에테르를 첨가한 다음 용기벽을 문질러 분말상 생성물을 얻는데, 이 분말을 여과에 의하여 회수함으로써 7-[2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)1.770g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1784

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.06(s, CH₂OCOCH₃), 2.22(s, =N-OCCOCH₃), 3.49 3.17(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.49(s, ClCH₂), 4.72 50.3(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.23(d, J=5Hz, 6-H), 5.89(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.76(s, 티아졸린 5-H), 9.93(d, J=8Hz, CONH), 12.96(br. s, 티아졸린 3-H)

[실시예 32]

7-[2-(2-아미디노티오아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체)의 제조법

N,N-디메틸아세트아미드 4ml에 7-[2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실 산(syn-이성체) 1.120g을 용해하고 실온에서 교반하면서 티오우레아 0.152g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한 다음 에테르를 첨가하였는데, 이 때 유상 생성물이 분리된다. 에테르를 데칸테이션법에 의하여 제거하고 초산에틸을 잔사에 첨가한 다음 용기벽을 물질러 분말상 생성물을 얻는데, 이를 여과로 수집하여 초산에틸로 세척, 건조함으로서 표제의 화합물 13.5g을 얻었다. 본품은 소량의 초산에틸과 N,N-디메틸아세트아미드를 함유하고 있었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1779

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.06(s, CH₂OCOCH₃), 2.22(s, =N-OCCOCH₃), 3.49 3.73ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.4.1(s, SCH₂CH₂CO), 4.72 5.03(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.23(d, J=5Hz, 6-H), 5.88(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.76(s, 티아졸린 5-H), 9.37(br. s, H₂N-C-NH·HCl), 9.94(b, J=8Hz, CONH), 13.00(br. s, 티아졸린 3-H).

[실시예 33]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨의 제조법

물 10ml와 테트라히드로푸란 10ml의 혼액에 7-[2-(2-아미디노티오아세틸아미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체) 0.350g을 첨가한 다음 이어 탄산 수소나트륨 139mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 25시간 교반한 후 이어 40℃에서 6시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 유거하고 잔사를 폴리스티렌 수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개시켰다. 각 분획물마다 소망 생성물이 함유되는데 이를 모아 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.116g을 얻었다. 본품은 IR, NMR 및 원소분석에 있어 실시예 5에서 얻어진 화합물과 완전히 부합되었다.

[실시예 34]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

테트라히드로푸란 10ml와 물 10ml로 되는 혼합물에 7-[2-(2-클로로아세틸아미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 0.300g을 용해하고, 여기 탄산수소나트륨 0.136g과 티오우레아 0.053g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24.5시간 교반한 다음 40℃의 상승된 온도에서 6.5시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 유거하고 잔사를 폴리스티렌 수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 물을 사용하여 전개시켰다. 각 분획물마다 소망의 생성물이 함유되는데 이를 모아서 동결 건조함으로써 표제의 화합물 0.09g을 얻었다. 본품은 IR, NMR 및 원소분석 및 TLC에 있어서 실시예 5에서 얻어진 화합물과 완전히 부합되었다.

[실시예 35]

7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨(syn-이성체)의 제조법

물 20ml에 7-[2-(2-아미디노티오아세틸아미노-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 염산염(syn-이성체) 0.525g을 현탁하고 여기에 탄산수소나트륨 0.252g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후, 폴리스티렌 수지(Amberlite XAD-2, Rohm and Haas Co.)상에서 컬럼 크로마토그래피를 시행하고 생성물이 함유된 각 분획물을 모아 동결 건조함으로써 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레니트(syn-이성체) 0.121g을 얻었다.

본품은 IR, NMR, 원소분석 및 TLC에 있어 실시예 5의 화합물과 완전 일치하였다.

[실시예 36]

7-[2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)-2-히드록시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체)의 제조법

테트라히드로푸란 10ml와 물 10ml의 혼합물에 7-[2-(2-클로로아세틸아미노)-4-티아졸린-4-일)-2-아세톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(syn-이성체) 0.350g을 용해하고 이어 탄산수소 나트륨 0.105g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 13.5시간 교반한 다음 40℃에서 20.5시간 교반하고 끝으로 50℃에서 10시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 유거하여 잔사를 초산에틸로 세척하였다. 수설 알칼리 층을 pH 2로 조정하고 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 취하여 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조한 다음 용매를 감압 유거하여 분말상 잔사를 얻었다. 에테르를 첨가한 다음 분말을 여과에 의하여 수집하고 건조함으로써 표제의 화합물 0.114g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.5(s, CH₃), 3.43 3.66(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.38(s, ClCH₂), 4.70 5.02(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.17(d, J=5Hz, 6-H), 5.85(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.37(s, 티아졸린 5-H), 9.48(d, J=8Hz, CONH), 11.58(br. s, =N-OH), 12.7(br., 티아졸린 3-H).

[참고예 1]

7(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

디케텐 2.2g와 염화메틸렌 5ml의 용액을 -40℃로 냉각하여 브롬 4.4g을 적가한다. 별도로, 7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산 4.28g과 n-디부틸아민 8.0g을 염화메틸렌 120ml에 용해하여 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 이 혼합 용액에 적가하였다. 그 혼합물의 온도를 30분간에 걸쳐 실온으로 상승시킨후에, 그 혼합물을 30분간 더 교반시켰다. 용제를 감압 유거하고 잔사를 초산에틸 200ml 및 40% 인산 40ml와 함께 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 취하여 수세 및 건조하여 감압하여 증발 건고시켰다. 그 잔사에 에틸에테르를 가한 다음 교반하였다. 그 결과 생성된 분말을 여별하여 건조시켰다. 이상의 방법으로 표제 화합물 3.7g을 얻었다.

[참고예 2]

7-(4-브로모-3-옥시부티릴아미노)-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

디케텐 1.34g(0.013몰)과 염화메틸렌 10ml의 용액을 -30℃로 냉각하여 염화메틸렌 10ml중의 브롬 3.14g(0.014몰)의 용액을 적가하였다. 별도로, 7-아미노-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 3.6g 및 트리에틸아민 2.8ml(0.02몰)를 염화메틸렌 50ml에 용해하여 -20℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 10분간에 걸쳐 이 혼합 용액에 적가한 후, 냉각 장치를 제거하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온한 후에 30분간 더 교반시켰다. 염화메틸렌을 감압 유거하고 잔사를 10% 인산 30ml, 물 100ml, 테트라히드로푸란 20ml 및 초산에틸 250ml와 함께 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 취하여 수세, 건조하고 감압증류하여 용제를 제거시켰다. 이 잔사에 에테르 200ml를 가하고, 용기 벽을 긁어 주었더니 표제 화합물 분말 4.5g이 생성되었다.

IR(KBr, cm^-1) : 3370, 1782, 1736, 1672, 1648, 1539

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.24(bsr.s, 2-CH₂), 3.63(s, CH₂CO), 4.77 5.0N(ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.05(d, J=5Hz, 6-H), 5.17(s, -CH-), 5.08(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.3-7.5(m, C₆H₅-), 9.02(d, J=8Hz, CONH)

[참고예 3]

7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

디케텐 166.5g(1.98몰)과 염화메틸렌 830ml과의 용액을 내부 온도 -25° 내지 -30℃에서 냉각하에 교반하면서, 염소가스 140g(1.97몰)을 100분 간에 걸쳐 도입시켰다. 그 후에 그 용액을 30분간 상기 온도에서 더 교반하였다. 별도로, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 500g(1.52몰)과 디부틸아민 394g(3.05몰)을 염화메틸렌 3ℓ에 용해시키고 -10° 내지 -20℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 이 혼합 용액에 30분간에 걸쳐 적가한 다음, 그 혼합물을 40분간 동일온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 6ℓ 및 10% 인산 6ℓ로 된 혼합물에 가하였다. 격렬히 교반시킨 다음, 유기층을 취하여 수세, 건조하고 감압하에 농축건고시켰다. 잔사에 에테르를 가하여 팽윤시켰다. 상기 방법에 의해 표제 화합물 분말 644g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1783, 1732, 1679

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.57 3.79(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.56(s, COCH₂CO), 3.91(s, 테트라졸 -CH₃), 420 4.37N(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4.52(s, ClCH₂), 5.07(d, J=5Hz, 6 H), 5.67(dd, J=5 8Hz, 7-H), 9.05(d, J=8Hz, -CONH-)

[참고예 4]

7-(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

염화메틸렌 5ml 중의 디케텔 1.03g(0.01몰)용액을 -30℃로 냉각하고 염화메틸렌 5ml중의 브롬 2.24g(0.01몰)의 용액을 적가하였다. 별도로, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.29g(0.01몰)과 트리에틸아민 2.02g을 염화메틸렌 20ml에 용해시키고 -20℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 이 혼합물에 신속히 적가하였다. 이 때 그 액의 온도는 0℃에 달하였다. 이 액의 온도를 점차 실온까지 상승시키고, 이 온도에서 그 혼합물을 15분간 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 초산에틸 150ml와 10% 인산 100ml의 혼합물에 가한 후에 이어서 격렬히 교반시켰다. 유기층을 수세, 건조하고 감압 농축시켰다. 잔사를 에테르로 팽윤시켰다. 상기 방법에 의해 표제 화합물 분말 4.1g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1780, 1725, 1674

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.59 3.81(ABq, J=18Hz, 2 CH₂), 3.63(s, COCH₂CO), 3.93(s, 테트라졸 -CH₃), 4.21 4.83(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4.38(s, BrCH₂), 5.07(d, J=5Hz, 6-H), 5.67(dd, J=5 8Hz, 7-H), 9.06(d, J=8Hz, CONH)

[참고예 5]

7-(4-브로모-3-옥소부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

0.101g의 디케텐을 2ml의 염화메틸렌에 함유시킨 용액을 -30℃로 냉각하고 여기에 0.208g의 취소와 1.3ml의 오염화탄소로 되는 용액을 적가하였다. 이와 별도로 0.303g의 7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산과 0.303g의 트리에틸아민을 4ml의 염화메틸렌에 용해하여 냉각하였다. 이 혼액에 상기 반응 혼합물을 적가하고 냉각한 후 장치를 제거하여 액온이 상승되게 방치하였다가 실온에 달하였을 때 30분간 교반하였다. 염화메틸렌을 감압유거하고 잔사에 10% 인산 20ml 메틸에틸케톤 30ml, 그리고 염화나트륨의 포화 수용액 5ml를 가하여 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 취하여 염화나트륨의 포화수용액 5ml로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압 제거하고 잔사에 에테르 5ml를 첨가한 후 용기 벽을 문질러서 분말상의 표제 화합물을 얻었다. 수량 0.148g

IR(KBr, cm^-1) : 3390, 3000, 1780, 1740, 1550, 1400, 1330

UV λmax(ε, 물 중에서) : 262nm(0.89x 10⁴)

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.48 3.66(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.64(s, COCH₂CO), 4.40(s, BrCH₂), 4.64 4.93(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.11(d, J=5Hz, 6-H), 5.68(dd, J=5 9Hz, 7-H), 6.5(br. s, OCONH₂), 9.04(d, J=9Hz, CONH)

원소분석치 : C₁₃H₁₄N₃O₇SBr

[참고예 6]

7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미노)-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조법

디케텐 0.26g(3mM)을 염화메틸렌 3ml에 용해시켜서 된 용액을 -30℃로 냉각하고, 여기에 염소 0.21g(3mM)와 염화메틸렌 3ml로 되는 용액을 적가하였다. 이와 별도로 7-아미노-3-(만델릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 1.09g과 트리에틸아민을 0.84ml(6mM)를 염화메틸렌 15ml에 용해하여 -20℃로 냉각하였다. 이 혼액에 상기 반응 혼합물을 적가하고 냉각한 후 장치를 제거하여 액온이 상승되게 방치하였다가 실온에 달하였을 때 30분간 교반하였다. 염화메틸렌을 감압 유거하고 잔사를 10% 인산 10ml, 물 30ml, 테트라히드로푸란 10ml 및 초산에틸 100ml와 함께 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 취하여 물로 세척, 건조하였다. 용액을 감압하에 제거하고 잔사에 에테르 100ml를 가한 후 용기 벽을 문질러서 표제의 화합물 1.20g을 분말상으로 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1784, 1741, 1668, 1538

NMR(100MHz, d₆DMSO, δ) : 3.25(br.s, 2-CH₂), 3.58(s, COCH₂CO), 4.56(s, ClCH₂-), 4.78 5.07(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.06(d, J=5Hz, 6-H), 5.18(s, -CH0), 5.68(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.3 7.5(m, C₆H₅-), 9.02(d, J=8Hz, -CONH-)

[참고예 7]

1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-티올의 제조법

아지드화 3.2g, 에타놀 6ml, 그리고 물 16ml로 되는 혼합물을 환류하에 가열 교반하면서 여기에 메톡시메틸이소티오시아네이트 5.2g을 에타놀 2ml에 용해하여서 된 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 45분간 환류시킨 후 에타놀을 감압하에 제거하고 잔사를 1N-염산을 사용하여 산성화하여 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 건조, 농축 건고하고 결정상 잔사를 n-헥산과 함께 교반하고 여별하였다. 결정들을 톨루엔에서 재결정시킴으로서 표제의 화합물 1.g을 얻었다. 융점 80-82℃

IR(KBr, cm^-1) : 1503, 1360, 1080

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.36(s, CH³), 5.48(s, CH₂)

원소분석치 : C₃H₆N₄OS

[참고예 8]

참고예 7와 같은 절차로 아지드화 나트륨을 대응된 이소티오시안 산 에스테르와 반응시킴으로써 하기와 같은 1-치환-1H-테트라졸-5-티올화합물을 얻었다.

(1) 1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올, 융점 217-219℃(수용성에타놀에서 재결정한 것)

NMR(60MHz, D₂O+NaHCO₃, δ) : 3.03(s, N(CH₃)₂), 3.5(t, CH₂), 4.70(t, CH₂)

(2) 1-메틸티오메틸-1H-테트라졸-5-티올

IR(KBr, cm^-1) : 1495, 1351

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.25(s, SCH₃), 5.35(s, CH₂), 10.1(br. s, 테트라졸 -NH)

[참고예 9]

1-N,N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-티올의 제조법

(1) 글리신-N,N-디메틸아미드 6.84g, 트리에틸아민 9.38ml와 염화메틸렌 150ml로 되는 화합물을 교반하고, 여기에 이황화탄소 5.09g과 옥화메틸 9.51g을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 5% 인산 수용액 200ml로 첨가하여 격렬하게 진탕시키고, 유기층을 취하여 물로 세척건조하고 감압 농축하였다. 결정상 잔사를 n-헥산과 함께 교반하고 여별하여 건조시킴으로써 2-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-디티오카르바민산메틸 12.2g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1625, 1543

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.62(s, CH₃S), 3.20(s, N(CH₃)₂), 4.42(d, J=4Hz, CH₂), 8.30(br. s, NH)

(2) 2-(N,N-디메틸카르바모일메틸)디티오카르바민산메틸 10g, 아지드화나트륨 3.7g 그리고 에타놀 50ml로 되는 혼합물을 80℃로 가열하에 6.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 염산을 사용하여 pH2.5로 조정하고 감압하에 농축 건조하였다. 잔사를 메타놀 100ml로 추출하고 이메타놀성 추출물을 활성 탄소로 처리하고 농축 건고하며 잔류 분말을 물에서 재결정시킴으로써 표제의 화합물 6.7g을 얻었다.

융점 195-198℃(분해)

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.87 3.07(each s N(CH₃)₂, 5.21(s, CH₂CO)

원소분석치 : C₅H₇N₅S

[참고예 10]

1-(2-카르복시에틸)-1H-테트라졸-5-티올의 제조법

(1) 염화메틸렌 100ml에 β-알라닌 벤질에스테르 p-톨루엔술포네이트 10.6g을 현탁하고 교반한 후, 트리에틸아민 6.06g과 이황화탄소 2.28g을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 다음 옥화메틸 4.26g을 가하여 혼합물을 실온에서 다천 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 세척, 건조하고 감압하에 농축건고함으로써 2-(2-벤질옥시카르보닐에틸)-디티오카르바민산 메틸 8.3g을 유상생성물로서 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 3300, 1730

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 257(s, CH₃S), 2.76(t, J=6Hz, CH₂CO), 4.03(m, NHCH₂), 5.17(s, Ph CH₂), 7.25(s, C₆H₅), C₆H₅), 7.7(br. s, NH)

(2) 2-(2-벤질옥시카르보닐에틸) 디티오카르바민산메틸 8.3g, 아지드화나트륨 1.95g, 에타놀 10ml 및 물 40ml로 되는 혼합물을 80℃로 상승된 온도에서 1시간 교반하였다. 냉각한 후 이 반응 혼합물을 물 100ml로 희석하여 초산에틸과 함께 진탕시켰다. 수층을 취하여 10% 염산으로 pH 1로 조정하고 측산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 세척, 건조하고 감압 농축건고함으로써 1-(2-벤질옥시카르보닐에틸)-1H-테트라졸-5-티올 3.84g을 유상 생성물로서 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1725

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 3.09(t, J=6Hz, CH₂CO), 4.54(t, J=6Hz, 테트라졸 CH₂), 5.15(s, Ph CH), 7.33(s, C₆H₅-)

(3) 1-(2-벤질옥시카르보닐에틸)-1H-테트라졸-5-티올 3.84g, 테트라히드로푸란 30ml, 1H-수산화나트륨 29ml로 되는 혼합물을 실온에서 2시간 방치하였다. 이 반응혼합물을 초산에틸로 세척하고 수층을 10% 염산으로 pH1로 조정하여 초산에틸로 추출하였다. 이 추출물을 염화나트륨의 수용액으로 세척 건조하고 농축 건고함으로써 표제의 화합물 1.9g을 분말상으로 얻었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1708

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.99(t, J=7Hz, CH₂CO), 4.40(t, J=7Hz, 테트라졸-CH₂), 12.2(br. s, NH CO₂H)

[참고예 11]

1-(카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-티올의 제조법

참고예 10의 (1) 및 (2)에 기재한 바 반응을 β-알라닌 벤질에스테르 P-톨루엔술포네이트 대신에 글리신 벤질에스테르 P-톨루엔술포네이트를 사용하여 시행하여 1-벤질옥시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-티올을 제조하여 이것을 알코올성암모니아를 사용하여 표제의 화합물로 변환시켰다.

[참고예 12]

2-메톡시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티올의 제조법

(1) 수산화칼륨 4.9g을 메타놀 30ml에 용해한 용액을 빙냉각하에 교반하고 메톡시아세틸히드라지드 1.56g과 이황화탄소 5.3ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각하여 30분간 교반한 다음 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 메타놀을 감압 제거하고 잔사를 에타놀로 팽윤함으로써 결정성 분말을 얻었는데 이 분말을 여과에 의하여 회수하고 건조하였다. 이와 같은 절차에 의하여 3-(메톡시-아세틸) 디티오카르바민산 칼륨 10.5g을 얻었다.

(2) 빙냉각한 농축 황산 40ml에 3-(메톡시아세틸)디티오카르바진 산 칼륨 10.5g을 용해하고, 이 용액을 빙냉각하여 10분간 교반한 후 얼음 150g에 주입하여 교반한즉 결정체가 분리되어 나왔다. 이들 결정체를 여과에 의하여 수집하여 냉수로 세척하여 건조함으로써 표제의 화합물 4.8g을 얻었다.

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 3.46(s, CH₃), 4.60(s, CH₂), 12.33(br. s. 티아디아졸-NH)

원소분석치 : C₄H₆N₂S₂

[차고예 13]

3-히드록시메틸-4-메틸-1,2,4-티아졸-5-티올의 제조법

글리콜성 히드리지드 산 9g, 이소티오시안산메틸, 메타놀 50ml 그리고 에타놀 50ml를 환류하에 5시간 가열하였다. 금속나트륨 2.3g을 첨가한 후 혼합물을 다시 24시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 물 150ml에 용해하여 인산을 사용하여 pH2.5로 조정하였다. 이 결과 얻어진 결정체를 여과에 의하여 수집하여 에타놀에서 재결시킴으로써 표제의 화합물 5.2g을 얻었다. 융점 199-201℃

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.54(s, CH₃), 4.56(s, CH₂O)

원소분석치 : C₄H₇N₂O₃S

[참고예 14]

3-카르바모일-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-티올의 제조법

에타놀 100ml에 4-메틸티오세미카르바지드 5.3g을 에틸옥사미네이트 5.9g 및 금속나트륨 1.6g과 함께 용해하고 이 용액을 환류하에 48시간 가열하였다. 냉각한 다음 이 반응 혼합물을 물 100ml로 희석하고 인산을 사용하여 산성화하였다. 이 결과 결정체를 여과에 의하여 수집하여 물에서 재결정시킴으로서 표제의 화합물 2.0g을 얻었다.

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.67(s, CH₃), 7.90 8.13(each s, CONH₂), 3.30(s, SH), 12.5(s, 트리아졸 -NH)

[참고예 15]

상기한 참고예에서 얻어진 질소 함유 복소환상 티올류의 관능기들을 각각 주지의 화학 전이 반응에 붙여 하기의 복소환상 티올류를 제조하였다.

(1) 1-타르복시메틸-1H-테트라졸-5-티올

1-N,N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-티올을 수산화나트륨 용액을 사용하여 가수분해하였다. 융점 156-160℃(분해)

JR(KBr, cm^-1) : 1713

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 5.03(s, CH₂CO), 12.09(br. s, NH -COOH)

(2) 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-티올

1-벤질옥시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-티올을 수소화 알루미늄리튬-테트라히드로푸란으로 환원시켰다. 융점 137-139℃

NMR(60MHz, d₆-DMSO, δ) : 3.8(m, CH₂O), 4.2(m, 테트라졸-CH₂-)

(3) 2-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-5-티올

2-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-5-티올을 수소화 붕소-테트라히드로푸란으로 환원시켰다.

NMR(60MHz, D₂O, δ) : 2.47(s, N(CH₃)₂), 3.0-3.3(A₂B₂-형 m, CH₂CH₂).

[참고예 16]

4-브로모-3-옥소부티르산 벤즈히드딜의 제조법

염화메틸렌 10.5ml에 디케텐 2.1g을 용해하고 -30℃로 범지 않는 온도에서 염화메틸렌 12.5ml에 취소 4.0g을 용해한 용액을 교반하여 적가하였다. 이 적가 종료 후에 혼합물이 온도를 0℃로 10분간 유지하였다. 이와 별도로 벤즈히드를 3.68g을 염화메틸렌 25ml에 용해하고 여기에 트리에틸아민 2.02g을 첨가하였다. 이 용액에 -30℃를 넘지 않는 온도에서 교반하게 상기의 브로모아세토아세틸브로마이드 용액을 적가하였다. 적가완료 후 이 혼합물을 0℃에서 4시간 교반한 다음 물로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 유거함으로써 4-브로모-3-옥소부티르산 벤즈히드딜 6.99g이 얻어졌다.

IR(KBr, cm^-1) : 1743

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 3.68(s, COCH₂CO), 3.87(s, BrCH₂), 6.82(s, 방향족 H)

[참고예 17]

4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티르산벤즈히드딜의 제조법

초산 30ml에 4-브로모-3-옥소부티르산힌즈히드릴 6.94을 용해하고 빙냉각하에 교반하면서 아질산나트륨 1.588g과 물 6ml로 되는 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 그 온도에서 20분간 더 교반하고 염화나트륨의 포화 수용액 60ml를 첨가한다음 이 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 제거함으로써 표제의 화합물 7.56g이 회수되었다.

IR(KBr, cm^-1) : 1742

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 4.29(s, BrCH₂), 7.19(s, 방향족 H), 9.79(br, s, N=OH)

[참고예 18]

2-아세톡시이미노-4-브로모-3-옥소부티르산 벤즈히드딜의 제조법

무수아세트산 50ml에 4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소부티르산 벤즈히드딜 26.2g을 첨가한 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 무수아세트산의 과잉분과 이 반응에서 생성된 초산을 감압 유거함으로써 표제의 화합물 26.7g을 얻었다.

IR(cm^-1, Neat): 1809, 1750

NMR(60MHz, CDCl₃, δ) : 1.94(s, CH₃), 4.44(s, BrCH₂), 7.11(s, CH), 7.30(s, 방향족 H)

[참고예 19]

2-아세톡시이미노-2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세트산 벤즈히드릴의 제조법

N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 2-아세톡시이미노-4-브로모-3-옥소부티르 산 벤즈히드릴 26.5g을 용해한 용액을 빙냉각하에 교반하고 여기에 티오레아 4.81g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 15분간 교반 후 에테르 80ml로 충분히 세척하고 에테르를 데칸테이션법에 의하여 제거하였다. 이 절차를 다시 한번 반복 시행한 후 혼합물을 물 100ml에 주입한 즉 결정체가 분리되어 나왔는데 이를 팽윤시킨 후 여과에 의하여 회수하여 에테르, 소량의 초산에틸 그리고 에테르의 순서로 세척함으로써 표제의 화합물 10,738g을 결정상으로 얻었다.

IR(cm^-1, Nujol) : 1790, 1746

NMR(60MHz, CDCl₃, δ)

1.92(s, CH₃), 7.12 7.21(each s, CH 티아졸린 5-H), 7.42(m, 방향족 H)

[참고예 20]

2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)아세트산 벤즈히드릴의 제조법

N,N-디메틸포름아미드 100ml에 2-아세톡시이미노-2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트 산 벤즈히드릴 19.7g을 현탁한 후 트리에틸아민 6.02g을 첨가하고 빙냉각하에 교반하면서 염산화클로로아세틸 4.98ml를 적가하였다. 이 혼합물을 그 온도에서 10분간 더 교반한 다음 실온에서 다시 20분간 교반하였다. 그런 후 염화클로로아세틸 1.50ml를 적가하고 20분간 교반한 후 이 반응 혼합물을 물 200ml와 탄산수소나트륨 4.4으로 되는 용액에 주입하고 초산에틸 500ml로 3회로 나누어 추출하였다. 초산에틸층을 모아 탄산수소나트륨의 % 수용액 100ml로 2회 세척하고 다시 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하였다. 이어 황산마그네슘에 의한 건조와 활성탄소에 의한 탈색을 동시에 시행하고 여과한 다음 용매를 유거하였다. 잔사에 초산에틸 20ml를 첨가하고 이 혼합물을 방치하였는데 그 결과 생성된 결정체를 여별하여 건조함으로써 2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)아세트 산벤즈히드릴(syn-이성체) 12.7g을 얻었다. 본품에는 소량의 syn-이성체가 함유되어 있는데 이를 다음과 같은 절차에 의해 제거하였다.

테트라히드로푸란 50ml에 상기 조결정체 12.0g을 용해하고 초산에틸 100ml를 첨가하여 이 혼합물을 여과하였다. 여액에서 용매를 감압 유거하고 잔사에 초산에틸 20ml를 첨가하였다. 이 결과 생성된 결정물을 여별하여 건조함으로써 2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)아세트산 벤즈히드릴(syn-이성체)8.142g을 얻었다.

IR(cm^-1, Nujol) : 1760, 1747, 1550

NMR(100MHz, d₂-DMSO, δ) : 1.93(s, CH₃), 4.41(s, ClCH₂), 7.18(s, CH), 7.2-7.6(m, 방향족 H), 7.90(s, 티아졸린 5-H), 12.90(br. s, NH)

원소분석치 : C₂₂H₁₈ClN₃O₅S

[참고예 21]

아니솔 16.5ml에 2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)아세트산 벤즈히드릴(syn-이성체)6.01g을 현탁하고 빙냉각하에 교반하면서 트리플루오로아세트산 65.7ml를 적가하였다. 이 혼합물을 그 온도에 15분간 교반한 후 트리플루오로아세트 산을 감압 유거하고 잔사에 n-헥산을 가함으로써 유상 생성물이 분리되어 나왔다. 이 생성물을 n-헥산으로 충분히 세척한 다음 n-헥사을 데칸테이션법에 의하여 제거하였다. 이와 같은 절차를 재차 반복시행하여 얻은 유상 잔사에 에테르를 첨가한 즉 결정성 분말이 분리되어 나왔다. 이에 소량의 에테르를 첨하한 다음 이결정성 분말체를 여과에 의하여 수집하여 소량의 에테르로 세척, 건조함으로써 2-아세톡시이미노-2-(2-클로로아세틸이미노-4-티아졸린-4-일)아세트산(syn-이성체) 3.125g을 얻었다.

IR(cm^-1, Nujol) : 1792, 1694

NMR(100MHz, d₆-DMSO, δ) : 2.22(s, CH₃), 4.41(s, ClCH₂), 7.90(s, 티아졸린 5-H), 12.95(br. s, NH)

원소분석치 : C₉H₈ClN₃O₅S

Claims (1)

1. 하기 구조식(II)의 syn-이성체 화합물, 또는 그의 염이나 에스테르를 티오우레아와 반응시키거나, 하기 구조식(III)의 syn-이성체 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 물, 4급 암모늄에 대응하는 복소환상티올 또는 그의 염과 반응시키거나, 또는 하기 구조식(IV)의 화합물, 또는 그의 염이나 에스테르를 하기 구조식(V)의 syn-이성체 카르복실산에서 유도된 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 2-(syn)-하이드록시이미노-아세트아미드 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염이나 에스테르의 제조방법.

   

   상기 식에서, Y는 수소, 히드록실, 아실옥시, 카르바모일옥시, 4급 암모늄 또는 질소 함유 복소환상티오기, W는 염소 또는 취소, M은 아실옥시, R³은 수소 또는 보호기이고, R⁹는 수소 또는 보호기임.