JPH0723381B2 - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤Info
- Publication number
- JPH0723381B2 JPH0723381B2 JP7789386A JP7789386A JPH0723381B2 JP H0723381 B2 JPH0723381 B2 JP H0723381B2 JP 7789386 A JP7789386 A JP 7789386A JP 7789386 A JP7789386 A JP 7789386A JP H0723381 B2 JPH0723381 B2 JP H0723381B2
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- Japan
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- thiomethyl
- atom
- reaction
- pyridone
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを有する
新規セファロスポリン誘導体、更に詳しくは７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジ
シドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセ
トアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、人並びに動物の病原菌による疾病に対し
優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用で
ある。
新規セファロスポリン誘導体、更に詳しくは７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジ
シドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセ
トアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、人並びに動物の病原菌による疾病に対し
優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用で
ある。
セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のよう
な他の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に
特に有効とされるが、日和見感染を含むグラム陰性菌に
対する抗菌剤として近年登場したいわゆる第３世代セフ
ェム系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とはいい難
い。
療に広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のよう
な他の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に
特に有効とされるが、日和見感染を含むグラム陰性菌に
対する抗菌剤として近年登場したいわゆる第３世代セフ
ェム系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とはいい難
い。
発明者らは特願昭60−140989号において３位に置換ピリ
ジニウム及び置換ピリジニウムチオ基を有し、７位に２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）ア
セトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体が緑
膿菌を含む広範囲の病原菌に強い活性を示すことを見い
出した。今回更に、３位置換基について種々検討した結
果、下記式（Ｉ）で示される新規セファロスポリン化合
物がグラム陽性、グラム陰性菌を含む巾広い抗菌活性を
有し、特に緑膿菌を含む日和見感染菌にも強い活性を示
すことを見い出し本発明を完成させた。又、本発明の化
合物は注射剤としての重要な要件である水に対する溶解
性に優れ、かつ低毒性である利点を有している。
ジニウム及び置換ピリジニウムチオ基を有し、７位に２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）ア
セトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体が緑
膿菌を含む広範囲の病原菌に強い活性を示すことを見い
出した。今回更に、３位置換基について種々検討した結
果、下記式（Ｉ）で示される新規セファロスポリン化合
物がグラム陽性、グラム陰性菌を含む巾広い抗菌活性を
有し、特に緑膿菌を含む日和見感染菌にも強い活性を示
すことを見い出し本発明を完成させた。又、本発明の化
合物は注射剤としての重要な要件である水に対する溶解
性に優れ、かつ低毒性である利点を有している。
本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ） （式中、R1は窒素原子２〜４個を有する５又は６員複素
環基、窒素原子と硫黄原子又は窒素原子と酸素原子を有
する５又は６員複素環基、前記複素環基がベンゼン、５
又は６員脂環式化合物、窒素原子、窒素原子と酸素原
子、窒素原子と硫黄原子を含む５又は６員複素環化合物
と縮合してなる二環性複素環基、これらの基は未置換又
は低級アルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキ
ル基、アミノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、
シアノ基、フェニル基、ジアルキルアミノアルキル基の
１種又は２種で置換されてもよい、を表す、）で示され
る新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ） （式中、R1は窒素原子２〜４個を有する５又は６員複素
環基、窒素原子と硫黄原子又は窒素原子と酸素原子を有
する５又は６員複素環基、前記複素環基がベンゼン、５
又は６員脂環式化合物、窒素原子、窒素原子と酸素原
子、窒素原子と硫黄原子を含む５又は６員複素環化合物
と縮合してなる二環性複素環基、これらの基は未置換又
は低級アルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキ
ル基、アミノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、
シアノ基、フェニル基、ジアルキルアミノアルキル基の
１種又は２種で置換されてもよい、を表す、）で示され
る新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
一般式（Ｉ）のアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭
素はＤ体とＬ体の存在が可能であるが本発明はその両者
及びDL体を包含する。
素はＤ体とＬ体の存在が可能であるが本発明はその両者
及びDL体を包含する。
また、７位置換基の1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が可
能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び構
造記載はピリドン型をもってする。
−２−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が可
能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び構
造記載はピリドン型をもってする。
本発明の上記式（Ｉ）を有する化合物の薬理学上許容さ
れる塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒
性塩が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例え
ば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような
塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
れる塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒
性塩が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例え
ば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような
塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）化合物の３位置換基の具体例として下
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではな
い。
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではな
い。
（1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１
−アミノ−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル、
〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕チオメチル、〔１−（２−ハイドロキシ
エチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル、
〔１−（２−カルボキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオメチル、（１−カルボキシメチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１−カルバモ
イルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−スルホメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル、〔１−（２−スルホエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル〕チオメチル、（１−スルファモ
イルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（２−メチル−1,3,4−チオジアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（２−トリフロロメチル−1,3,4−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−カルボキ
シ−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、
（２−カルボキシメチル−1,3,4−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル、（２−メチルアミノ−1,3,4−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（２
−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル、（２−カルバモイルメチル−1,3,4−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル、（1,2,3−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル、（1,2,4−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル、（３−メチル−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（３−フェニ
ル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、
（チアゾール−２−イル）チオメチル、（４−メチルチ
アゾール−２−イル）チオメチル、（４−フェニルチア
ゾール−２−イル）チオメチル、（４−トリフロロメチ
ルチアゾール−２−イル）チオメチル、（４−カルボキ
シメチルチアゾール−２−イル）チオメチル、（５−メ
チルチアゾール−２−イル）チオメチル、（５−フェニ
ルチアゾール−２−イル）チオメチル、（４−カルボキ
シ−３−ハイドロキシイソチアゾール−５−イル）チオ
メチル、（４−シアノ−３−ハイドロキシイソチアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（1,3,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（２−メチル−1,3,4−オ
キサジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−フェニ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（２−カルボキシメチル−1,3,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（３−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）チオメチル、（３−フェニ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（ピラゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチ
ル−イミダゾール−２−イル）チオメチル、（1H−1,2,
3−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチ
ル−1H−1,2,3−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（３−トリフロロメチル−４−メチル
−４−Ｈ−1,2,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（１−カルボキシメチル−1H−1,3,4
−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−カルバ
モイルメチル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）
チオメチル、（２−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール
−５−イル）チオメチル、（２−カルボキシメチル−1H
−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（２
−フェニル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チ
オメチル、（2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン−３−イル）
チオメチル、（4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル、（ピリダジン−３−イル）チオメチ
ル、（２−オキシビリダジン−３−イル）チオメチル、
（ピリミジン−２−イル）チオメチル、（ベンズチアゾ
ール−２−イル）チオメチル、（ベンズイミダゾール−
２−イル）チオメチル、（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオメチル、（3H−４−キナゾリノン−２−イル）
チオメチル、（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル、（2,3−ジヒ
ドロ−1H−インドリジニウム−５−イル）チオメチル。
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１
−アミノ−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル、
〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕チオメチル、〔１−（２−ハイドロキシ
エチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル、
〔１−（２−カルボキシエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオメチル、（１−カルボキシメチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１−カルバモ
イルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−スルホメチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル、〔１−（２−スルホエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル〕チオメチル、（１−スルファモ
イルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（２−メチル−1,3,4−チオジアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（２−トリフロロメチル−1,3,4−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−カルボキ
シ−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、
（２−カルボキシメチル−1,3,4−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル、（２−メチルアミノ−1,3,4−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−アミノ−
1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（２
−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル、（２−カルバモイルメチル−1,3,4−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル、（1,2,3−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル、（1,2,4−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル、（３−メチル−1,2,4−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（３−フェニ
ル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、
（チアゾール−２−イル）チオメチル、（４−メチルチ
アゾール−２−イル）チオメチル、（４−フェニルチア
ゾール−２−イル）チオメチル、（４−トリフロロメチ
ルチアゾール−２−イル）チオメチル、（４−カルボキ
シメチルチアゾール−２−イル）チオメチル、（５−メ
チルチアゾール−２−イル）チオメチル、（５−フェニ
ルチアゾール−２−イル）チオメチル、（４−カルボキ
シ−３−ハイドロキシイソチアゾール−５−イル）チオ
メチル、（４−シアノ−３−ハイドロキシイソチアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（1,3,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（２−メチル−1,3,4−オ
キサジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−フェニ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（２−カルボキシメチル−1,3,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（３−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）チオメチル、（３−フェニ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（ピラゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチ
ル−イミダゾール−２−イル）チオメチル、（1H−1,2,
3−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチ
ル−1H−1,2,3−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（３−トリフロロメチル−４−メチル
−４−Ｈ−1,2,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（１−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（１−カルボキシメチル−1H−1,3,4
−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−カルバ
モイルメチル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）
チオメチル、（２−メチル−1H−1,3,4−トリアゾール
−５−イル）チオメチル、（２−カルボキシメチル−1H
−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（２
−フェニル−1H−1,3,4−トリアゾール−５−イル）チ
オメチル、（2,5−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン−３−イル）
チオメチル、（4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル、（ピリダジン−３−イル）チオメチ
ル、（２−オキシビリダジン−３−イル）チオメチル、
（ピリミジン−２−イル）チオメチル、（ベンズチアゾ
ール−２−イル）チオメチル、（ベンズイミダゾール−
２−イル）チオメチル、（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオメチル、（3H−４−キナゾリノン−２−イル）
チオメチル、（５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル、（2,3−ジヒ
ドロ−1H−インドリジニウム−５−イル）チオメチル。
７位置換基の構成成分である1,5−ジヒドロキシ−４−
ピリドン−２−カルボン酸乃至はその保護体の合成は、
本発明者らの特願昭60-140989号明細書に記載されてい
る方法に従って行った。
ピリドン−２−カルボン酸乃至はその保護体の合成は、
本発明者らの特願昭60-140989号明細書に記載されてい
る方法に従って行った。
本発明の一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物は以下
のA,B及びＣの方法により製造することが出来る。
のA,B及びＣの方法により製造することが出来る。
すなわち、 Ａ）一般式（II） （式中R2は水素原子またはアミノ基の保護基、R3は水素
原子またはカルボキシル基の保護基、R1は前記の意味）
で示される化合物またはその塩ないしはシリル化物に一
般式（III） （R4，R5は同一又は異なって水素原子又はベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、メトキシエトキシメチル、フェナシル基等の
脱離可能な保護基）で表される化合物又はカルボン酸の
反応性誘導体を反応せしめ、後、必要あれば保護基を除
去することにより製造する。
原子またはカルボキシル基の保護基、R1は前記の意味）
で示される化合物またはその塩ないしはシリル化物に一
般式（III） （R4，R5は同一又は異なって水素原子又はベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、メトキシエトキシメチル、フェナシル基等の
脱離可能な保護基）で表される化合物又はカルボン酸の
反応性誘導体を反応せしめ、後、必要あれば保護基を除
去することにより製造する。
Ｂ）一般式（IV） （R1及びR3は前記の意味）で示される化合物に、 一般式（Ｖ） （R2，R4，R5は前記の意味） で示される化合物又はそのカルボン酸の反応性誘導体を
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
Ｃ）一般式（VI） （R2，R3，R4，R5は前記の意味、Ｘはアセトキシ基又は
ハロゲン原子）で示される化合物に一般式（VII） HSR1（VII） （R1，は前記の意味） で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。
ハロゲン原子）で示される化合物に一般式（VII） HSR1（VII） （R1，は前記の意味） で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。
上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。
アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル，ホル
ミル，モノクロロアセチル、ジクロロアセチル，トリク
ロロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル,t−ブトキシカルボニル，トリクロロエトキシカルボ
ニル，ベンジルオキシカルボニル,p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニル，
メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリメチ
ルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護基と
しては、例えば、ｔ−ブチル,t−アミル，ベンジル,p−
ニトロベンジル,p−メトキシベンジル，ベンズヒドリ
ル，フェニル,p−ニトロフェニル、メトキシメチル，エ
トキシメチル，ベンジルオキシメチル，アセトキシメチ
ル，メチルチオメチル，トリチル，トリクロロエチル，
トリメチルシリル，ジメチルシリル，ジメチルアミノエ
チル等が例示される。
ミル，モノクロロアセチル、ジクロロアセチル，トリク
ロロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル,t−ブトキシカルボニル，トリクロロエトキシカルボ
ニル，ベンジルオキシカルボニル,p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニル，
メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリメチ
ルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護基と
しては、例えば、ｔ−ブチル,t−アミル，ベンジル,p−
ニトロベンジル,p−メトキシベンジル，ベンズヒドリ
ル，フェニル,p−ニトロフェニル、メトキシメチル，エ
トキシメチル，ベンジルオキシメチル，アセトキシメチ
ル，メチルチオメチル，トリチル，トリクロロエチル，
トリメチルシリル，ジメチルシリル，ジメチルアミノエ
チル等が例示される。
製造法A,B）ともその基本反応はアシル化による縮合反
応であり、ペニシリン，セファロスポリンで用いられる
アシル化の一般的方法が適用される。
応であり、ペニシリン，セファロスポリンで用いられる
アシル化の一般的方法が適用される。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物，酸無
水物，活性アミド，活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物，酢酸，ピバリン
酸，イソ吉草酸，トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール，イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル,2,4−ジニトロフェニルエステル，トリクロロフ
ェニルエステル,1−ヒドロキシ−1H−２−ピリドン,N−
ヒドロキシサクシンイミド,N−ヒドロキシフタルイミド
等との活性エステルが挙げられる。
水物，活性アミド，活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物，酢酸，ピバリン
酸，イソ吉草酸，トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール，イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル,2,4−ジニトロフェニルエステル，トリクロロフ
ェニルエステル,1−ヒドロキシ−1H−２−ピリドン,N−
ヒドロキシサクシンイミド,N−ヒドロキシフタルイミド
等との活性エステルが挙げられる。
又、この反応において、（III）並びに（Ｖ）の化合物
を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N,
N−ジシクロヘキシルカルボジイミド,N−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド,N−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等のア
ミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（い
わゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下に行うことが
できる。
を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N,
N−ジシクロヘキシルカルボジイミド,N−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド,N−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等のア
ミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（い
わゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下に行うことが
できる。
本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物，
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須
で、結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリメ
チルアミン，エチルジイソプロピルアミン,N,N−ジメチ
ルアニリン,N−メチルモルホリン，ピリジン等の有機塩
基、ナトリウム，カリウム，又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエチ
レンオキサイド，プロピレンオキサイド等のオキシラン
が挙げられる。
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須
で、結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリメ
チルアミン，エチルジイソプロピルアミン,N,N−ジメチ
ルアニリン,N−メチルモルホリン，ピリジン等の有機塩
基、ナトリウム，カリウム，又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエチ
レンオキサイド，プロピレンオキサイド等のオキシラン
が挙げられる。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，塩化メチレン，クロロホ
ルム，ジクロロエタン,N,N−ジメチルホルムアミド又
は、これらの混合溶媒が使用される。
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，塩化メチレン，クロロホ
ルム，ジクロロエタン,N,N−ジメチルホルムアミド又
は、これらの混合溶媒が使用される。
反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で行な
われ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了に到る。
われ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了に到る。
かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法，塩基による方法，ヒドラジンによる方法等がとら
れ、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用
いられる常法を適宜選択して行うことができる。
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法，塩基による方法，ヒドラジンによる方法等がとら
れ、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用
いられる常法を適宜選択して行うことができる。
製造法Ａの合成中間体である一般式（II）の化合物はジ
ャーナル オブ アンティバイオチックス35巻 1022頁
（1980）（J.Antibiotics 35,1022（1980））、等に記
載の方法に準じて合成される。
ャーナル オブ アンティバイオチックス35巻 1022頁
（1980）（J.Antibiotics 35,1022（1980））、等に記
載の方法に準じて合成される。
製造法（Ｃ）における一般式（VI）と一般式（VII）と
の反応は通常セファロスポリの化学で常用される方法が
採られる。すなわち一般式（VI）においてＸがアセトキ
シ基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液、ア
セトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒
中で行うことが好ましい。反応は中性付近で行うのが好
ましく、反応温度は特に限定されないが、通常は室温か
ら70℃前後で行うのが好適である。
の反応は通常セファロスポリの化学で常用される方法が
採られる。すなわち一般式（VI）においてＸがアセトキ
シ基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液、ア
セトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒
中で行うことが好ましい。反応は中性付近で行うのが好
ましく、反応温度は特に限定されないが、通常は室温か
ら70℃前後で行うのが好適である。
本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で行うことにより促進される。
１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で行うことにより促進される。
又、一般式（VI）のＸがハロゲンの化合物より目的とす
る化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素，臭素，ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式（VI）のＸがヨウ素の化
合物は公知の方法（例えば、特開昭56-131590号）に準
じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基，カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。
る化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素，臭素，ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式（VI）のＸがヨウ素の化
合物は公知の方法（例えば、特開昭56-131590号）に準
じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基，カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。
本反応は通常、アセトン，ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，酢酸エチル，アセトニトリル,N,N−ジメチルホル
ムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水
条件下で反応させることが好ましい。反応は通常０〜50
℃が好ましく、１〜５時間で反応は終了する。
ラン，酢酸エチル，アセトニトリル,N,N−ジメチルホル
ムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水
条件下で反応させることが好ましい。反応は通常０〜50
℃が好ましく、１〜５時間で反応は終了する。
以上の如くして得られた一般式（Ｉ）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。
合物中より常法により採取される。
例えばアンバーライトXAD-2（ローム アンド ハース
（Rohm and Haas）社製）、ダイアイオンHP-20（三菱化
成（株）製）等の吸着性レジンによる精製，沈澱法，結
晶化法等を適宜組合わせることにより達成される。
（Rohm and Haas）社製）、ダイアイオンHP-20（三菱化
成（株）製）等の吸着性レジンによる精製，沈澱法，結
晶化法等を適宜組合わせることにより達成される。
一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注，筋注，等の注射剤，カ
プセル剤，錠剤，散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤，油
脂性座剤，水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。こ
れらの各種製剤は通常用いられている賦形剤，増量剤，
結合剤，湿潤化剤，崩壊剤，表面活性剤，滑沢剤，分散
剤，緩衝剤，保存剤，溶解補助剤，防腐剤，矯味矯臭
剤，無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。
含有する抗菌剤は主として静注，筋注，等の注射剤，カ
プセル剤，錠剤，散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤，油
脂性座剤，水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。こ
れらの各種製剤は通常用いられている賦形剤，増量剤，
結合剤，湿潤化剤，崩壊剤，表面活性剤，滑沢剤，分散
剤，緩衝剤，保存剤，溶解補助剤，防腐剤，矯味矯臭
剤，無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。
投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250〜300
0mgであり、これを１日１〜４回に分けて投与する。
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250〜300
0mgであり、これを１日１〜４回に分けて投与する。
本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。
なお、実施例中のNMRデータは100MHz又は400MHzNMRを用
い、特にことわりのない場合、重水中の場合には、水の
ピークをδ値4.82とした時のδ値を示し、ほかの重溶媒
の場合には、TMSを基準とした時のδ値を示した。
い、特にことわりのない場合、重水中の場合には、水の
ピークをδ値4.82とした時のδ値を示し、ほかの重溶媒
の場合には、TMSを基準とした時のδ値を示した。
参考例１ 1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸 （ａ）無水メタノール200mlにナトリウム3.45gを加え、
ナトリウムメトキサイド溶液を調整する。これに室温
下、コウジ酸21.3gを加え、ベンジルクロライド19mlを
滴加したのち、加熱還流下４時間反応させる。
ナトリウムメトキサイド溶液を調整する。これに室温
下、コウジ酸21.3gを加え、ベンジルクロライド19mlを
滴加したのち、加熱還流下４時間反応させる。
反応終了後反応液を濃縮し、残査に水200mlを加え析出
する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥して、
５−ベンジオルキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロ
ン29gを得る。
する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥して、
５−ベンジオルキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロ
ン29gを得る。
このうち、16gをメタノール600mlに溶解し活性二酸化マ
ンガン100gを加え、加熱還流下１時間反応させる。反応
終了後不溶部を濾去し、濾液を約200ml迄減圧濃縮す
る。これに水200ml及びIN NaOH 69ml及び酸化銀15.9gを
加え、室温で30分反応させる。反応終了後不溶部を濾去
し、減圧下濃縮してメタノールを除去しジクロロメタン
で洗浄し、IN HCl 77.5mlを加え生成する沈澱を濾取
し、水洗後、乾燥し、５−ベンジルオキシ−４−ピロン
−２−カルボン酸13gを得る。
ンガン100gを加え、加熱還流下１時間反応させる。反応
終了後不溶部を濾去し、濾液を約200ml迄減圧濃縮す
る。これに水200ml及びIN NaOH 69ml及び酸化銀15.9gを
加え、室温で30分反応させる。反応終了後不溶部を濾去
し、減圧下濃縮してメタノールを除去しジクロロメタン
で洗浄し、IN HCl 77.5mlを加え生成する沈澱を濾取
し、水洗後、乾燥し、５−ベンジルオキシ−４−ピロン
−２−カルボン酸13gを得る。
NMR（DMSO-d6）δ 4.99（2H,s）,7.41（5H,m）,6.92（1H,s）,8.35（1H,
s） （ｂ）５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン
酸4.92gをピリジン70mlに溶解し、ヒドロキシルアミン
塩酸塩7gを加え80℃で２時間反応させる。反応終了後反
応液を減圧下濃縮し、残査に水250mlを加え、氷冷下6NH
ClでpH1.5〜2.0にし、同温で30分攪拌する。生成する沈
澱を濾取し、水洗後、乾燥して５−ベンジルオキシ−１
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸2.5gを得
る。
s） （ｂ）５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン
酸4.92gをピリジン70mlに溶解し、ヒドロキシルアミン
塩酸塩7gを加え80℃で２時間反応させる。反応終了後反
応液を減圧下濃縮し、残査に水250mlを加え、氷冷下6NH
ClでpH1.5〜2.0にし、同温で30分攪拌する。生成する沈
澱を濾取し、水洗後、乾燥して５−ベンジルオキシ−１
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸2.5gを得
る。
NMR（DMSO-d6）δ 5.26（2H,s）,7.35〜7.55（5H,m）， 7.57（1H,s）,8.55（1H,s） （ｃ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸2gを50％メタノール水100mlに懸
濁し、これにIN NaOH 1.53mlを加え溶解し、これに５％
パラジウム炭末500mgを加え、室温下、水素気流中接触
還元に付す。反応終了後５％パラジウム炭末を濾去し、
50％メタノール水で洗浄後減圧濃縮してメタノールを除
去し、INHCl8mlを加える。生成する沈澱を濾取し、水洗
後乾燥して、標記化合物1.2gを得る。
ドン−２−カルボン酸2gを50％メタノール水100mlに懸
濁し、これにIN NaOH 1.53mlを加え溶解し、これに５％
パラジウム炭末500mgを加え、室温下、水素気流中接触
還元に付す。反応終了後５％パラジウム炭末を濾去し、
50％メタノール水で洗浄後減圧濃縮してメタノールを除
去し、INHCl8mlを加える。生成する沈澱を濾取し、水洗
後乾燥して、標記化合物1.2gを得る。
NMR（DMSO-d6）δ 7.55（1H,s）,8.05（1H,s）， 参考例２ 2,3−ジヒドロ−５（1H）−インドリジンチオン ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー49巻,478
6ページ（1984年）に記載される2,3−ジヒドロ−6,7−
ビス（トリメチルシリル）−５（1H）−イニドリジノン
（720mg）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライ
ドの1M THF溶液（85ml）中、60℃で30分間攪拌する。少
量の水を加え、減圧下濃縮し、水を加え、エーテルにて
抽出する。エーテル層を水洗、硫酸マグネシウムで脱水
し、エーテルを留去する。残渣をSiO2（30g）のカラム
クロマトに付し、酢酸エチルにて溶出し2,3−ジヒドロ
−６−トリメチルシリル−５（1H）−インドリジノンを
640mg得た。次いで本品をベンゼン（5ml）に溶かし、ト
リフロロ酢酸（5ml）を加え、60℃にて１時間攪拌す
る。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、NaHCO3水溶
液、水にて抽出する。この水層をクロロホルムにて抽出
し、硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを留去
し、残留物をSiO2（20g）のカラムクロマトに付す。ク
ロロホムル−メタノール（20:1）にて溶出し、2,3−ジ
ヒドロ−５（1H）−インドリジノンを183mg（53％）得
た。本品（168mg）をベンゼン（5ml）に溶かしローソン
試薬（311mg）を加え、２時間加熱還流する。冷後、ク
ロロホルムを加え、沈澱物を溶かし、濃縮する。残渣を
SiO2（20g、クロロホルム：メタノール＝50:1）のカラ
ムクロマトに２回付し、標記化合物を167mg（89％）得
た。
6ページ（1984年）に記載される2,3−ジヒドロ−6,7−
ビス（トリメチルシリル）−５（1H）−イニドリジノン
（720mg）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロライ
ドの1M THF溶液（85ml）中、60℃で30分間攪拌する。少
量の水を加え、減圧下濃縮し、水を加え、エーテルにて
抽出する。エーテル層を水洗、硫酸マグネシウムで脱水
し、エーテルを留去する。残渣をSiO2（30g）のカラム
クロマトに付し、酢酸エチルにて溶出し2,3−ジヒドロ
−６−トリメチルシリル−５（1H）−インドリジノンを
640mg得た。次いで本品をベンゼン（5ml）に溶かし、ト
リフロロ酢酸（5ml）を加え、60℃にて１時間攪拌す
る。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、NaHCO3水溶
液、水にて抽出する。この水層をクロロホルムにて抽出
し、硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを留去
し、残留物をSiO2（20g）のカラムクロマトに付す。ク
ロロホムル−メタノール（20:1）にて溶出し、2,3−ジ
ヒドロ−５（1H）−インドリジノンを183mg（53％）得
た。本品（168mg）をベンゼン（5ml）に溶かしローソン
試薬（311mg）を加え、２時間加熱還流する。冷後、ク
ロロホルムを加え、沈澱物を溶かし、濃縮する。残渣を
SiO2（20g、クロロホルム：メタノール＝50:1）のカラ
ムクロマトに２回付し、標記化合物を167mg（89％）得
た。
NMR（CDCl3）：δ 2.22（2H,tt）,3.20（2H,t）,4.58（2H,t）， 6.55（1H,d）,7.16（1H,t）,7.43（1H,t） 実施例１ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 （１−１） （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 （方法Ａ） （ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸780mgをテトラヒドロフラン12ml
に懸濁し、トリエチルアミン0.54mlを加え溶解する。
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 （１−１） （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 （方法Ａ） （ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸780mgをテトラヒドロフラン12ml
に懸濁し、トリエチルアミン0.54mlを加え溶解する。
これに、−15℃で五塩化リン624mgを加え１時間反応さ
せる。一方、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アミノアセトアミド〕−
３−アセトシキメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸塩酸塩920mgを50％テトラヒドロフラン水溶液30mlに
溶解し、氷冷下トリエチルアミンを加えpHを８に調整す
る。
せる。一方、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アミノアセトアミド〕−
３−アセトシキメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸塩酸塩920mgを50％テトラヒドロフラン水溶液30mlに
溶解し、氷冷下トリエチルアミンを加えpHを８に調整す
る。
これに先のテトラヒドロフラン溶液を少量づつ加える。
この間反応液のpHを８〜8.5に維持する。反応終了後反
応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮して、テトラヒド
ロフランを除去したのち、残査に水を加え、氷冷下IN H
ClでpHを２に調整する。生成する沈澱を濾取し、乾燥
し、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸の粗粉末を1.25gを得る。これを50％メタノ
ール20mlに懸濁し、飽和NaHCO3水でpHを6.5〜7.0にして
溶解し、LH−20カラムクロマトグラフィー（50％メタノ
ール水）にて精製し、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジル
オキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩500mgを得
る。
この間反応液のpHを８〜8.5に維持する。反応終了後反
応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮して、テトラヒド
ロフランを除去したのち、残査に水を加え、氷冷下IN H
ClでpHを２に調整する。生成する沈澱を濾取し、乾燥
し、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸の粗粉末を1.25gを得る。これを50％メタノ
ール20mlに懸濁し、飽和NaHCO3水でpHを6.5〜7.0にして
溶解し、LH−20カラムクロマトグラフィー（50％メタノ
ール水）にて精製し、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジル
オキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩500mgを得
る。
（ｂ）次いでこのものをパラジウム黒500mgを含む水溶
液30mlに加え、酢酸を加えpHを５に調整し、常温、常圧
下接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を濾去し、
少量に濃縮しpHを7.0に調整し、これをHP−20カラムク
ロマトグラフィー（H2O〜５％アセトン水で溶離）にて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として250mg得
る。
液30mlに加え、酢酸を加えpHを５に調整し、常温、常圧
下接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を濾去し、
少量に濃縮しpHを7.0に調整し、これをHP−20カラムク
ロマトグラフィー（H2O〜５％アセトン水で溶離）にて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として250mg得
る。
NMR（D2O）δ 2.11,2.12（each3/2H,s）， 3.48（1/2×2H,ABq）,3.55（1/2×2H,ABq）， 4.79（1/2×2H,ABq）,4.82（1/2×2H,ABq）， 5.11（1/2H,d）,5.15（1/2H,d）,5.60（1/2H,s）， 5.62（1/2H,s）,5.65（1/2H,d）， 5.75（1/2H,d）,6.75（1/2H,s）,6.80（1/2H,s）， 7.48（1H,s）,7.60（1H,s） （方法Ｂ） （ａ）で得られた（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキ
シ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸350mgをアニソール2.5ml及びニ
トロメタン2.5mlに懸濁し、氷冷下、塩化アルミニウム4
50mgを含むニトロメタン1mlを滴加したのち、室温30分
反応させる。反応終了後反応液に氷冷下水5mlを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗
浄後、乾燥し、標記化合物の粗粉末170mgを得る。
ミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキ
シ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸350mgをアニソール2.5ml及びニ
トロメタン2.5mlに懸濁し、氷冷下、塩化アルミニウム4
50mgを含むニトロメタン1mlを滴加したのち、室温30分
反応させる。反応終了後反応液に氷冷下水5mlを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗
浄後、乾燥し、標記化合物の粗粉末170mgを得る。
これを少量の50％メタノール水に懸濁し、飽和NaHCO3水
でpH6.5にして溶解し、LH−20カラムクロマトグラフィ
ー（50％メタノール）にて精製し、標記目的物のナトリ
ウム塩65mgを得る。本化合物のスペクトルデータは、方
法Ａで得られたものと一致した。
でpH6.5にして溶解し、LH−20カラムクロマトグラフィ
ー（50％メタノール）にて精製し、標記目的物のナトリ
ウム塩65mgを得る。本化合物のスペクトルデータは、方
法Ａで得られたものと一致した。
（方法Ｃ） 1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸171
mgをテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下トリエチ
ルアミン0.18ml及び五塩化リン208mgを加え、室温で１
時間反応させる。一方、（6R,7R）７−〔（RS）２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸塩酸塩300mgを50％テトラヒドロフラン
水溶液10mlに溶解し、飽和NaHCO3水でpH7.5に調整す
る。これに先のテトラヒドロフラン溶液を氷冷下少量つ
づ加える。この間反応液のpHを8.0に調整する。反応終
了後、反応液のpHを6.0に調整し減圧下濃縮して、テト
ラヒドロフランを除去し、残査水溶液を1NHClでpH2.0に
調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これを前述と
同様、HP−20及びLH−20カラムクロマトグラフィーにて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として60mgを得
る。本化合物のスペクトルデータは、方法−Ａで得られ
たものと一致した。
mgをテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下トリエチ
ルアミン0.18ml及び五塩化リン208mgを加え、室温で１
時間反応させる。一方、（6R,7R）７−〔（RS）２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸塩酸塩300mgを50％テトラヒドロフラン
水溶液10mlに溶解し、飽和NaHCO3水でpH7.5に調整す
る。これに先のテトラヒドロフラン溶液を氷冷下少量つ
づ加える。この間反応液のpHを8.0に調整する。反応終
了後、反応液のpHを6.0に調整し減圧下濃縮して、テト
ラヒドロフランを除去し、残査水溶液を1NHClでpH2.0に
調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これを前述と
同様、HP−20及びLH−20カラムクロマトグラフィーにて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として60mgを得
る。本化合物のスペクトルデータは、方法−Ａで得られ
たものと一致した。
（１−２） （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 （１−１）で得られた（6R,7R）７−〔（RS）２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム塩600mgを水10mlに溶解し、これ
に、５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール17
5mgを加え、反応液のpHを6.7に調整し、70℃で４時間反
応させる。反応終了後、HP−20カラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的物含有画分（H2O〜５％アセトン水溶
離）を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物370mgを得る。
更に、セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィー
（50％メタノール水）にて精製し、目的物250mgを得
る。
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 （１−１）で得られた（6R,7R）７−〔（RS）２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（1,5−ジヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム塩600mgを水10mlに溶解し、これ
に、５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール17
5mgを加え、反応液のpHを6.7に調整し、70℃で４時間反
応させる。反応終了後、HP−20カラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的物含有画分（H2O〜５％アセトン水溶
離）を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物370mgを得る。
更に、セファデックスLH−20カラムクロマトグラフィー
（50％メタノール水）にて精製し、目的物250mgを得
る。
NMR（D2O）δ 7.64（1H,s）,7.40（1H,s）,6.81（1/2H,s）,6.76（1/2
H,s）,5.71（1/2H,d）,5.62（1/2H,d）,5.63（1/2H,
s）,5.61（1/2H,s）,5.12（1/2H,d）,5.09（1/2H,d）,
4.35（1/2H,d）,4.32（1/2H,d）,4.07（3/2H,s）,4.05
（3/2H,s）,4.05（1H,m）,3.78（1/2H,d）,3.74（1/2H,
d）,3.47（1/2H,d,）,3,41（1/2H,d） 実施例１において、５−メルカプト−１−メチル−1H−
テトラゾールにかえて、各々〔Ａ〕の試薬を用いる他は
同様の方法にて処理することにより、実施例２〜実施例
21の化合物を得る。
H,s）,5.71（1/2H,d）,5.62（1/2H,d）,5.63（1/2H,
s）,5.61（1/2H,s）,5.12（1/2H,d）,5.09（1/2H,d）,
4.35（1/2H,d）,4.32（1/2H,d）,4.07（3/2H,s）,4.05
（3/2H,s）,4.05（1H,m）,3.78（1/2H,d）,3.74（1/2H,
d）,3.47（1/2H,d,）,3,41（1/2H,d） 実施例１において、５−メルカプト−１−メチル−1H−
テトラゾールにかえて、各々〔Ａ〕の試薬を用いる他は
同様の方法にて処理することにより、実施例２〜実施例
21の化合物を得る。
実施例２ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（4,5−
ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸。
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（4,5−
ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−
1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸。
〔Ａ〕4,5−ジヒドロ−３−メルカプト−４−メチル−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン NMR（D2O）δ 7.64（1H,s）,7.40（1H,s）,6.80（1/2H,s）,6.75（1/2
H,s）,5.72（1/2H,d）,5.63（3/2H,m）,5.10（1/2H,
d）,5.07（1/2H,d）,4.50（1/2H,d）,4.48（1/2H,d）,
3.80（2H,m）,3.47（3/2H,s）,3.45（3/2H,s）,3.41（1
/2H,d）,3.35（1/2H,d）， 実施例３ （6R,7R）７−〔（RS）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−
アミノ−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−アミノ−1H−テトラゾール NMR（D2O）δ 7.61（1H,s）,7.38（1H,s）,6.81（1/2H,s）,6.76（1/2
H,s）,5.75（1/2H,d）,5.65（1/2H,d）,5.61（1/2H,
s）,5.59（1/2H,s）,5.17（1/2H,d）,5.13（1/2H,d）,
4.12（1H,s）,4.10（1H,s）,3.68（1/2H,d）,3.63（1/2
H,d）,3.41（1/2H,d）,3.37（1/2H,d）， 実施例４ （6R,7R）７−〔（RS）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール NMR（D2O）δ 7.63（1H,s）,7.41（1H,s）,6.81（1/2H,s）,6.75（1/2
H,s）,5.69（1/2H,d）,5.61（1H,s）,5.58（1/2H,d）,
5.13（1/2H,d）,5.10（1/2H,d）,4.80（2H,m）,4.28（1
/2H,d）,4.27（1/2H,d）,4.13（1/2H,d）,4.10（1/2H,
d）， 3.77（1/2H,d）,3.73（1/2H,d）,3.65（2H,m）,3.52（1
/2H,d）,3.46（1/2H,d）,2.85（3/2H,s）,2.87（3/2H,
s） 実施例５ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−1,2,3−チアジアゾール NMR（D2O）δ 8.69（1/2H,s）,8.68（1/2H,s）,7.61（1H,s）,7.37（1
H,s）,6.78（1/2H,s）,6.73（1/2H,s）,5.68（1/2H,
d）,5.60（1/2H,s）,5.59（1/2H,s）,5.59（1/2H,d）,
5.09（1/2H,d）,5.06（1/2H,d）,4.37（1/2H,d）,4.32
（1/2H,d）,3.92（1/2H,d）,3.90（1/2H,d）,3.71（1/2
H,d）,3.67（1/2H,d）,3.40（1/2H,d）,3.34（1/2H,
d）， 実施例６ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
チアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズチアゾール NMR（D2O）δ 7.81（1H,d）,7.76（1H,d）,7.55（1/2H,s）,7.53（1/2
H,s）,7.46（1H,m）,7.36（1H,m）,7.31（1/2H,s）,7.2
7（1/2H,s）,6.73（1/2H,s）,6.70（1/2H,S）,5.66（1/
2H,d）,5.56（1H,s）,5.56（1/2H,d）,5.01（1/2H,d）,
4.96（1/2H,d）,4.53（1/2H,d）,4.49（1/2H,d）,4.06
（1/2H,d）,4.02（1/2H,d）,3.68（1/2H,d）,3.63（1/2
H,d）,3.38（1/2H,d）,3.30（1/2H,d） 実施例７ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（2,5−
ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−ハイドロキシ
−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕３−メルカプト−2,5−ジヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン NMR（D2O）δ 3.50（1/2×2H,ABq）,3.58（1/2×2H,ABq）,3.65,3.66
（each1/2×3H,s）,4.21（1/2×2H,ABq）,4.24（1/2×2
H,ABq）,5.04（1H,s）,5.10（1/2H,d）,5.14（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.72（1/2H,d）,6.75（1/2H,s）,
6.80（1/2H,s）,7.35（1/2H,s）,7.36（1/2H,s）,7.58
（1H,s） 実施例８ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール NMR（D2O）δ 7.71（1H,s）,7.45（1H,s）,6.80（1/2H,s）,6.73（1/2
H,s）,5.67（1/2H,d）,5.59（1/2H,s）,5.58（1/2H,
s）,5.58（1/2H,d）,5.08（1/2H,d）,5.05（1/2H,d）,
4.50（1/2H,d）,4.48（1/2H,d）,3.93（1/2H,d）,3.89
（1/2H,d）,3.78（1/2H,d）,3.75（1/2H,d）,3.40（1/2
H,d）,3.34（1/2H,d）,2.72（3H,s） 実施例９ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２−メ
チルアミノ−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチルアミノ−1,3,4−チ
アジアゾール NMR（D2O）δ 2.95,2.96（each1/2×3H,s）,3.44（1/2×2H,ABq）,3.5
2（1/2×2H,ABq）,4.30（1/2×2H,ABq）,4.33（1/2×2
H,ABq）,5.04（1/2H,d）,5.10（1/2H,d）5.60（1/2H,
d）,5.61（1H,s）,5.67（1/2H,d）,6.76（1/2H,s）,6.8
0（1/2H,s）,7.42（1/2H,s）,7.43（1/2H,s）,7.66（1
H,s） 実施例10 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
イミダゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズイミダゾール NMR（D2O）δ 7.65〜7.1（6H,m）,6.83（1/2H,s）,6.79（1/2H,s）,5.
73（1/2H,d）,5.69（1/2H,d）,5.65（1/2H,s）,5.64（1
/2H,s）,5.19（1/2H,d）,5.11（1/2H,d）,4.51（1/2H,
d）,4.47（1/2H,d）,3.98（1/2H,d）,3.95（1/2H,d）,
3.81（1/2H,d）,3.76（1/2H,d）,3.55（1/2H,d）,3.50
（1/2H,d） 実施例11 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズオキサゾール NMR（D2O）δ 7.60（3H,m）,7.37（3H,m）,6.77（1/2H,s）,6.73（1/2
H,s）,5.65（1/2H,d）,5.57（1/2H,s）,5.55（1/2H,
s）,5.56（1/2H,d）,5.06（1/2H,d）,5.02（1/2H,d）,
4.71（1/2H,d）,4.68（1/2H,d）,4.03（1/2H,d）,3.99
（1/2H,d）,3.81（1/2H,d）,3.78（1/2H,d）,3.45（1/2
H,d）,3.38（1/2H,d） 実施例12 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−フ
ェニルチアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプト−４−フェニルチアゾール NMR（D2O）δ 7.76（2H,d）,7.67（1H,s）,7.60（1/2H,s）,7.57（1/2
H,s）,7.35〜7.50（3H,m）,7.35（1/2H,s）,7.33（1/2
H,s）,6.71（1/2H,s）,6.68（1/2H,s）,5.63（1/2H,
d）,5.54（1/2H,s）,5.53（1/2H,d）,5.00（1/2H,d）,
4.95（1/2H,d）,4.47（1/2H,d）,4.43（1/2H,d）,3.90
（1/2H,d）,3.88（1/2H,d）,3.68（1/2H,d）,3.62（1/2
H,d）3.34（1/2H,d）,3.26（1/2H,d） 実施例13 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕７−メルカプト−５−メチル−ｓ−トリアゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン NMR（D2O）δ 2.61（3H,s）,3.43（1/2H,d）,3.48（1/2H,d）,3.71（1
/2H,d）,3.75（1/2H,d） 4.19（1/2H＋1/2H,m）,4.50（1/2H,d）,4.54（1/2H,
d）,5.08（1/2H,d）,5.11（1/2H,d）,5.58（1/2H,d）,
5.63（1/2H,d）,5.72（1/2H,d）,6.72（1/2H,s）,6.77
（1/2H,,s）,7.17（1/2H,s）,7.32（1/2H,s）,7.33（1/
2H,,s）,7.57（1/2H,s）,7.59（1/2H,s）,8.45（1/2H,,
s）,8.46（1/2H,s）， 実施例14 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（３−ト
リフロロメチル−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−メチル−３−トリフロロメ
チル−4H−1,2,4−トリアゾール NMR（D2O）δ 3.37（1/2H,d）,3.44（1/2H,d）,3.68〜3.86（2H,m）,
3.84（3H,s）,4.28（1/2H,d）,4.33（1/2H,d）,5.07（1
/2H,s）,5.10（1/2H,s）,5.59（1/2H,d）,5.60（1/2H,
s）,5.61（1/2H,s）,5.68（1/2H,d）,6.75（1/2H,s）,
6.80（1/2H,s）,7.40（1H,s）,7.63（1H,s） 実施例15 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ピリミ
ジン−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトピリミジン NMR（D2O）δ 3.35（1/2H,d）,3.42（1/2H,d）,3.80（1/2H,m）,4.21
（1H,m）,4.65（1H,m）,5.03（1/2H,d）,5.07（1/2H,
d）,5.61（1H,d）,5.63（1/2H,d）,5.69（1/2H,d）,6.7
5（1/2H,s）,6.81（1/2H,s）,7.22（1H,t）,7.41（1H,
s）,7.68（1H,s）,8.58（2H,m） 実施例16 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカプ
トイソチアゾール NMR（D2O）δ 3.42（1/2H,d）,3.48（1/2H,d）,3.63（1/2H,d）,3.68
（1/2H,d）,4.29（2H,m）,5.12（1/2H,d）,5.17（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.64（1H,s）,5.74（1/2H,d）,6.7
8（1/2H,s）,6.82（1/2H,s）,7.44（1H,s）,7.68（1H,
s） 実施例17 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−シ
アノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトイ
ソチアゾール NMR（D2O）δ 3.41（1/2H,d）,3.50（1/2H,d）,3.63（1/2H,d）,3.68
（1/2H,d）,4.30（2H,m）,5.13（1/2H,d）,5.18（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.64（1H,s）,5.75（1/2H,d）,6.7
8（1/2H,s）,6.82（1/2H,s）,7.44（1H,s）,7.66（1H,
s） 実施例18 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸 実施例１の方法Ａにおいて、（6R,7R）７−〔（RS）２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩にかえて、（6R,7R）７−〔（R
S）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
ミノアセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸塩酸塩を用いる他は同様に処理することにより
標記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施
例１のそれと一致した。
５−オキソ−６−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジン NMR（D2O）δ 7.64（1H,s）,7.40（1H,s）,6.80（1/2H,s）,6.75（1/2
H,s）,5.72（1/2H,d）,5.63（3/2H,m）,5.10（1/2H,
d）,5.07（1/2H,d）,4.50（1/2H,d）,4.48（1/2H,d）,
3.80（2H,m）,3.47（3/2H,s）,3.45（3/2H,s）,3.41（1
/2H,d）,3.35（1/2H,d）， 実施例３ （6R,7R）７−〔（RS）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−
アミノ−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−アミノ−1H−テトラゾール NMR（D2O）δ 7.61（1H,s）,7.38（1H,s）,6.81（1/2H,s）,6.76（1/2
H,s）,5.75（1/2H,d）,5.65（1/2H,d）,5.61（1/2H,
s）,5.59（1/2H,s）,5.17（1/2H,d）,5.13（1/2H,d）,
4.12（1H,s）,4.10（1H,s）,3.68（1/2H,d）,3.63（1/2
H,d）,3.41（1/2H,d）,3.37（1/2H,d）， 実施例４ （6R,7R）７−〔（RS）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール NMR（D2O）δ 7.63（1H,s）,7.41（1H,s）,6.81（1/2H,s）,6.75（1/2
H,s）,5.69（1/2H,d）,5.61（1H,s）,5.58（1/2H,d）,
5.13（1/2H,d）,5.10（1/2H,d）,4.80（2H,m）,4.28（1
/2H,d）,4.27（1/2H,d）,4.13（1/2H,d）,4.10（1/2H,
d）， 3.77（1/2H,d）,3.73（1/2H,d）,3.65（2H,m）,3.52（1
/2H,d）,3.46（1/2H,d）,2.85（3/2H,s）,2.87（3/2H,
s） 実施例５ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−1,2,3−チアジアゾール NMR（D2O）δ 8.69（1/2H,s）,8.68（1/2H,s）,7.61（1H,s）,7.37（1
H,s）,6.78（1/2H,s）,6.73（1/2H,s）,5.68（1/2H,
d）,5.60（1/2H,s）,5.59（1/2H,s）,5.59（1/2H,d）,
5.09（1/2H,d）,5.06（1/2H,d）,4.37（1/2H,d）,4.32
（1/2H,d）,3.92（1/2H,d）,3.90（1/2H,d）,3.71（1/2
H,d）,3.67（1/2H,d）,3.40（1/2H,d）,3.34（1/2H,
d）， 実施例６ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
チアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズチアゾール NMR（D2O）δ 7.81（1H,d）,7.76（1H,d）,7.55（1/2H,s）,7.53（1/2
H,s）,7.46（1H,m）,7.36（1H,m）,7.31（1/2H,s）,7.2
7（1/2H,s）,6.73（1/2H,s）,6.70（1/2H,S）,5.66（1/
2H,d）,5.56（1H,s）,5.56（1/2H,d）,5.01（1/2H,d）,
4.96（1/2H,d）,4.53（1/2H,d）,4.49（1/2H,d）,4.06
（1/2H,d）,4.02（1/2H,d）,3.68（1/2H,d）,3.63（1/2
H,d）,3.38（1/2H,d）,3.30（1/2H,d） 実施例７ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（2,5−
ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−ハイドロキシ
−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕３−メルカプト−2,5−ジヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−６−ハイドロキシ−1,2,4−トリアジン NMR（D2O）δ 3.50（1/2×2H,ABq）,3.58（1/2×2H,ABq）,3.65,3.66
（each1/2×3H,s）,4.21（1/2×2H,ABq）,4.24（1/2×2
H,ABq）,5.04（1H,s）,5.10（1/2H,d）,5.14（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.72（1/2H,d）,6.75（1/2H,s）,
6.80（1/2H,s）,7.35（1/2H,s）,7.36（1/2H,s）,7.58
（1H,s） 実施例８ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール NMR（D2O）δ 7.71（1H,s）,7.45（1H,s）,6.80（1/2H,s）,6.73（1/2
H,s）,5.67（1/2H,d）,5.59（1/2H,s）,5.58（1/2H,
s）,5.58（1/2H,d）,5.08（1/2H,d）,5.05（1/2H,d）,
4.50（1/2H,d）,4.48（1/2H,d）,3.93（1/2H,d）,3.89
（1/2H,d）,3.78（1/2H,d）,3.75（1/2H,d）,3.40（1/2
H,d）,3.34（1/2H,d）,2.72（3H,s） 実施例９ （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２−メ
チルアミノ−1,3,4−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチルアミノ−1,3,4−チ
アジアゾール NMR（D2O）δ 2.95,2.96（each1/2×3H,s）,3.44（1/2×2H,ABq）,3.5
2（1/2×2H,ABq）,4.30（1/2×2H,ABq）,4.33（1/2×2
H,ABq）,5.04（1/2H,d）,5.10（1/2H,d）5.60（1/2H,
d）,5.61（1H,s）,5.67（1/2H,d）,6.76（1/2H,s）,6.8
0（1/2H,s）,7.42（1/2H,s）,7.43（1/2H,s）,7.66（1
H,s） 実施例10 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
イミダゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズイミダゾール NMR（D2O）δ 7.65〜7.1（6H,m）,6.83（1/2H,s）,6.79（1/2H,s）,5.
73（1/2H,d）,5.69（1/2H,d）,5.65（1/2H,s）,5.64（1
/2H,s）,5.19（1/2H,d）,5.11（1/2H,d）,4.51（1/2H,
d）,4.47（1/2H,d）,3.98（1/2H,d）,3.95（1/2H,d）,
3.81（1/2H,d）,3.76（1/2H,d）,3.55（1/2H,d）,3.50
（1/2H,d） 実施例11 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンズオキサゾール NMR（D2O）δ 7.60（3H,m）,7.37（3H,m）,6.77（1/2H,s）,6.73（1/2
H,s）,5.65（1/2H,d）,5.57（1/2H,s）,5.55（1/2H,
s）,5.56（1/2H,d）,5.06（1/2H,d）,5.02（1/2H,d）,
4.71（1/2H,d）,4.68（1/2H,d）,4.03（1/2H,d）,3.99
（1/2H,d）,3.81（1/2H,d）,3.78（1/2H,d）,3.45（1/2
H,d）,3.38（1/2H,d） 実施例12 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−フ
ェニルチアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプト−４−フェニルチアゾール NMR（D2O）δ 7.76（2H,d）,7.67（1H,s）,7.60（1/2H,s）,7.57（1/2
H,s）,7.35〜7.50（3H,m）,7.35（1/2H,s）,7.33（1/2
H,s）,6.71（1/2H,s）,6.68（1/2H,s）,5.63（1/2H,
d）,5.54（1/2H,s）,5.53（1/2H,d）,5.00（1/2H,d）,
4.95（1/2H,d）,4.47（1/2H,d）,4.43（1/2H,d）,3.90
（1/2H,d）,3.88（1/2H,d）,3.68（1/2H,d）,3.62（1/2
H,d）3.34（1/2H,d）,3.26（1/2H,d） 実施例13 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕７−メルカプト−５−メチル−ｓ−トリアゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン NMR（D2O）δ 2.61（3H,s）,3.43（1/2H,d）,3.48（1/2H,d）,3.71（1
/2H,d）,3.75（1/2H,d） 4.19（1/2H＋1/2H,m）,4.50（1/2H,d）,4.54（1/2H,
d）,5.08（1/2H,d）,5.11（1/2H,d）,5.58（1/2H,d）,
5.63（1/2H,d）,5.72（1/2H,d）,6.72（1/2H,s）,6.77
（1/2H,,s）,7.17（1/2H,s）,7.32（1/2H,s）,7.33（1/
2H,,s）,7.57（1/2H,s）,7.59（1/2H,s）,8.45（1/2H,,
s）,8.46（1/2H,s）， 実施例14 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（３−ト
リフロロメチル−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−メチル−３−トリフロロメ
チル−4H−1,2,4−トリアゾール NMR（D2O）δ 3.37（1/2H,d）,3.44（1/2H,d）,3.68〜3.86（2H,m）,
3.84（3H,s）,4.28（1/2H,d）,4.33（1/2H,d）,5.07（1
/2H,s）,5.10（1/2H,s）,5.59（1/2H,d）,5.60（1/2H,
s）,5.61（1/2H,s）,5.68（1/2H,d）,6.75（1/2H,s）,
6.80（1/2H,s）,7.40（1H,s）,7.63（1H,s） 実施例15 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ピリミ
ジン−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトピリミジン NMR（D2O）δ 3.35（1/2H,d）,3.42（1/2H,d）,3.80（1/2H,m）,4.21
（1H,m）,4.65（1H,m）,5.03（1/2H,d）,5.07（1/2H,
d）,5.61（1H,d）,5.63（1/2H,d）,5.69（1/2H,d）,6.7
5（1/2H,s）,6.81（1/2H,s）,7.22（1H,t）,7.41（1H,
s）,7.68（1H,s）,8.58（2H,m） 実施例16 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカプ
トイソチアゾール NMR（D2O）δ 3.42（1/2H,d）,3.48（1/2H,d）,3.63（1/2H,d）,3.68
（1/2H,d）,4.29（2H,m）,5.12（1/2H,d）,5.17（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.64（1H,s）,5.74（1/2H,d）,6.7
8（1/2H,s）,6.82（1/2H,s）,7.44（1H,s）,7.68（1H,
s） 実施例17 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（４−シ
アノ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メルカプトイ
ソチアゾール NMR（D2O）δ 3.41（1/2H,d）,3.50（1/2H,d）,3.63（1/2H,d）,3.68
（1/2H,d）,4.30（2H,m）,5.13（1/2H,d）,5.18（1/2H,
d）,5.63（1/2H,d）,5.64（1H,s）,5.75（1/2H,d）,6.7
8（1/2H,s）,6.82（1/2H,s）,7.44（1H,s）,7.66（1H,
s） 実施例18 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸 実施例１の方法Ａにおいて、（6R,7R）７−〔（RS）２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩にかえて、（6R,7R）７−〔（R
S）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
ミノアセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸塩酸塩を用いる他は同様に処理することにより
標記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施
例１のそれと一致した。
実施例19 （6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 （ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸520mgをテトラヒドロフラン7mlに
懸濁し、トリエチルアミン0.36mlを加え溶解する。これ
に−10℃下五塩化リン420mgを加え１時間反応させ酸ク
ロライド溶液を調整する。
４−イル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 （ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸520mgをテトラヒドロフラン7mlに
懸濁し、トリエチルアミン0.36mlを加え溶解する。これ
に−10℃下五塩化リン420mgを加え１時間反応させ酸ク
ロライド溶液を調整する。
一方（RS）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）グリシン600mgを50％テトラヒドロフラン水溶液2
0mlに溶解する。氷冷下、反応液のpHをトリエチルアミ
ンでpH8〜8.5に維持しつつ先の酸クロライド溶液を少量
づつ加える。
イル）グリシン600mgを50％テトラヒドロフラン水溶液2
0mlに溶解する。氷冷下、反応液のpHをトリエチルアミ
ンでpH8〜8.5に維持しつつ先の酸クロライド溶液を少量
づつ加える。
反応終了後反応液を減圧下濃縮してテトラヒドロフラン
を除去し、残査に6NHClを加えpH2に調整し、クロロホル
ムで抽出（100ml×２）する。水洗後硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固し（RS）２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）
酢酸1.0gを得る。
を除去し、残査に6NHClを加えpH2に調整し、クロロホル
ムで抽出（100ml×２）する。水洗後硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固し（RS）２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）
酢酸1.0gを得る。
（ｂ）このうち、660mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解
し−10℃下トリエチルアミン0.15ml及び五塩化リン210m
gを加え同温で１時間反応させる。
し−10℃下トリエチルアミン0.15ml及び五塩化リン210m
gを加え同温で１時間反応させる。
一方、７−アミノ−３−（1,2,3−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
250mgを50％テトラヒドロフラン水溶液に懸濁し、氷冷
下トリエチルアミンを加え、pH8にして溶解する。これ
に先の反応液を少量づつ加える。この間反応液のpHをト
リエチルアミンを加えpH8〜8.5に維持する。
−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
250mgを50％テトラヒドロフラン水溶液に懸濁し、氷冷
下トリエチルアミンを加え、pH8にして溶解する。これ
に先の反応液を少量づつ加える。この間反応液のpHをト
リエチルアミンを加えpH8〜8.5に維持する。
反応終了後減圧下反応液を濃縮してテトラヒドロフラン
を除去した後、水を加え、6NHClでpH2とし、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固して、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオ
キシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸790mgを得る。
を除去した後、水を加え、6NHClでpH2とし、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固して、（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ベンジルオ
キシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−（1,2,3−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸790mgを得る。
（ｃ）これをギ酸7mlに溶解し、濃塩酸0.3mlを加え、室
温で１時間反応させる。反応終了後生成する沈澱を濾去
し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗浄する。
温で１時間反応させる。反応終了後生成する沈澱を濾去
し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗浄する。
残査を少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7に調整し溶解する。これをHP−20カラムクロマ
トグラフィーにて精製（10〜20％アセトン水溶離）し、
（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−（1,2,3−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩
320mgを得る。
液でpH7に調整し溶解する。これをHP−20カラムクロマ
トグラフィーにて精製（10〜20％アセトン水溶離）し、
（6R,7R）７−〔（RS）２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−（1,2,3−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩
320mgを得る。
次いで、これを実施例１の方法Ａ（ｂ）と同様の方法に
より接触還元に付し、標記化合物を得る。
より接触還元に付し、標記化合物を得る。
本化合物のスペクトルデータは実施例５のそれと一致し
た。
た。
実施例20 注射用製剤 １バイアル中実施例２の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。
るよう無菌的に分注した。
実施例21 カプセル剤 実施例２の化合物 250部（力価） 乳糖 60部 ステアリン酸マグネシウム ５部 これらを均一に混合し250mg（力価）／カプセルになる
ようカプセルに充填した。
ようカプセルに充填した。
実施例22 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油 160部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部 ヘキサメタリン酸ナトリウム ５部 からなる均一な基剤に実施例２の化合物25部（力価）を
加え均一に混合し250mg（力価）／カプセルになるよう
直腸投与用ソフトカプセルに充填した。
加え均一に混合し250mg（力価）／カプセルになるよう
直腸投与用ソフトカプセルに充填した。
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物
（Ｉ）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。
であり、グラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物
（Ｉ）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。
本発明の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射剤としての重要な要件である水に対する溶解性に優れ
る。
ル）−２−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射剤としての重要な要件である水に対する溶解性に優れ
る。
本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、LD50
は1g/kg以上で低毒性である。
は1g/kg以上で低毒性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 荻野 裕子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 岡本 了一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 瀬崎 正次 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭59−118792（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−492（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は窒素原子２〜４個を有する５又は６員複素
環基、窒素原子と硫黄原子又は窒素原子と酸素原子を有
する５又は６員複素環基、前記複素環基がベンゼン、５
又は６員脂環式化合物、窒素原子、窒素原子と酸素原
子、窒素原子と硫黄原子を含む５又は６員複素環化合物
と縮合してなる二環性複素環基、これらの基は未置換又
は低級アルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキ
ル基、アミノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、
シアノ基、フェニル基、ジアルキルアミノアルキル基の
１種又は２種で置換されていてもよい、を表す、）で示
される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容
される塩。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1は窒素原子２〜４個を有する５又は６員複素
環基、窒素原子と硫黄原子又は窒素原子と酸素原子を有
する５又は６員複素環基、前記複素環基がベンゼン、５
又は６員脂環式化合物、窒素原子、窒素原子と酸素原
子、窒素原子と硫黄原子を含む５又は６員複素環化合物
と縮合してなる二環性複素環基、これらの基は未置換又
は低級アルキル基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキ
ル基、アミノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、
シアノ基、フェニル基、ジアルキルアミノアルキル基の
１種又は２種で置換されていてもよい、を表す、） で示される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-240276 | 1985-10-26 | ||
| JP24027685 | 1985-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174083A JPS62174083A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0723381B2 true JPH0723381B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=17057080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7789386A Expired - Lifetime JPH0723381B2 (ja) | 1985-10-26 | 1986-04-03 | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723381B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62238290A (ja) * | 1986-04-03 | 1987-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
| KR100377137B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
| KR100377136B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
| KR100429585B1 (ko) * | 1998-08-31 | 2004-05-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59118792A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | セフエム化合物 |
| JPH0613529B2 (ja) * | 1985-06-26 | 1994-02-23 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
-
1986
- 1986-04-03 JP JP7789386A patent/JPH0723381B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174083A (ja) | 1987-07-30 |
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