JPH0523273B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する新規
セフアロスポリン誘導体、さらに詳しくは、３位
に（２，３−ジヒドロ−1H−インドリジニウム
−５−イル）チオメチル基を有する新規セフアロ
スポリン誘導体に関するものである。 ［従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点］ セフアロスポリン抗生物質は病原性細菌による
疾病の治療に広く使用されており、ペニシリン系
抗生物質のような他の抗生物質に耐性な細菌に起
因する疾患の治療に有効とされる。しかしなが
ら、セフアロスポリンを分解する酵素（セフアロ
スポリナーゼ）を産生することによりセフアロス
ポリン抗生物質に耐性を示す病原菌の増加、また
緑膿菌を含む日和見感染菌による疾病も臨床上問
題となつている。日和見感染菌の中で特に難治性
とされる緑膿菌に有効なβ−ラクタム剤も２、３
開発されているが、グラム陽性細菌や、また通常
のグラム陰性細菌のβーラクタマーゼ産生菌に対
する抗菌活性は充分とは言い難い。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明者らはこれらの欠点を克服すべく鋭意研
究を重ねた結果、セフアロスポリン骨核３位に
（２，３−ジヒドロ−1H−インドリジニウム−５
−イル）チオメチル基を有するセフアロスポリン
化合物を発見するに至った。 本発明は既存セフアロスポリン抗生物質の欠点
を改善する新規誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩を提供すること及びそれらを有効成分とす
る抗菌剤を提供することを目的とするものであ
る。すなわち一般式（） （式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は
分枝のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖又は分枝
のカルボキシアルキル基を表わす）を有する新規
セフアロスポリン化合物及びその薬理上許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関す
る。 本発明の上記式（）を有する化合物の薬理学
上許容される塩としては、医学上許容される塩類
特に慣用の非毒性塩が含まれ、無機塩としては無
機塩基との塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩等の有機アミン塩及びリジン、アル
ギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げられる。 本発明の目的化合物を表わす式（）中、Ｒの
具体例として、水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
ｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ
エチル、１−カルボキシエチル、１−メチル−１
−カルボキシエチル基等が挙げられる。 本発明の特徴である、セフアロスポリン骨核３
位に導入される式（）の２，３−ジヒドロ−５
（1H）−インドリジンチオンは２，３−ジヒドロ
−６，７−ジ−トリメチルシリル−５（1H）−イ
ンドリジノン（ジヤーナル・オブ・オーガニツク
ケミストリー49巻、4786頁、1984年）の脱シリル
化と硫黄化反応により合成出来る。 本発明の一般式（）の化合物は以下のＡおよ
びＢの方法で製造出来る。すなわち Ａ 一般式（） （式中、Ｒは前記の意味、R¹水素原子又はア
ミノ基の保護基、R²は水素原子又はカルボキシ
ル基の保護基、Ｘはアセトキシル基又はハロゲン
原子を表わす）で表される化合物に式（）の
２，３−ジヒドロ−５（1H）−インドリジンチオ
ンを反応せしめ、後、必要あれば保護基を除去す
ることにより一般式（）の化合物を得る。 Ｂ 一般式（） （式中R²は前記の意味）で示される化合物に
一般式（） （式中、R₁は前記の意味、R³水素原子、炭素
数１〜４の直鎖又は分枝のアルキル基、炭素数２
〜４のカルボン酸基が保護されたカルボキシアル
キル基を表わす）で示される化合物又はそのカル
ボン酸の反応性誘導体を反応させた後、必要あれ
ば保護基を除去することにより一般式（）の化
合物を得る。 製造法Ａ、及びＢにおける一般式（）及び
（）の化合物は公知で、テトラヘドロン34巻、
2233頁、1978年や、特開昭55−149289号に記載の
方法に準じて得ることが出来る。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基
の保護基としては、β−ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが適宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ジフエニルメチルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、メ
トキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリルが挙げられ、一方カルボキシル基の
保護基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンズヒドリル、フエニル、ｐ−ニ
トロフエニル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、
メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチ
ル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法（Ａ）における一般式（）と式（）
との反応は、通常セフアロスポリンの化学で常用
される方法が採られる。すなわち、一般式（）
においてＸがアセトキシル基である場合の反応
は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水と
の混合溶媒中で行なうことが好ましい。反応は中
性付近で行なうのが好ましく、反応温度は特に限
定されないが、通常は室温から70℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下で行なうことにより促進さ
れる。 又、一般式（）のＸがハロゲンの化合物より
目的とする化合物を生成せしめる場合はハロゲン
としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、
一般にはその反応性からヨウ素が好ましい。一般
式（）のＸがヨウ素の化合物は公知の方法（例
えば、特開昭56−131590号）に準じて前記Ｘがア
セトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基
の保護体より容易に調整される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常０から50℃が好
ましく、１〜５時間で反応は終了する。製造法
（Ｂ）の基本反応はアシル化による縮合反応であ
り、ペニシリン、セフアロスポリンで用いられる
アシル化の一般的方法が適用される。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物、酸臭
化物、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロ
ロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール、イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンズトリアゾー
ル、等との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、１−ヒドキシ−1H−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル
が挙げられる。 又、この反応において、（Ｖ）の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうが好ましく縮合剤の例としては、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等
のカルボジイミド化合物、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等とのアミド
化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲ
ンなどのハロゲン化物との反応によつて生成する
試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在
下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在が必須で、酸縮合剤としては例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナ
トリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸化化
合物、アルカリ金属等の炭酸塩、重炭酸塩、並び
にエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等
のオキシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれ、溶媒としては水、アセトン、アセ
トニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混
合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40
℃で行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応
に完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要となる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒド
ラジンによる方法等が採られ、これらはβ−ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常方を
適宜選択して行なうことができる。 以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は、反応混合物中より常法により採取される。 例えばアンバーライトXAD−２（ローム アン
ド ハース（Rohm and Haas）社製）、ダイア
イオンHP−20（三菱化成（株）製）等の吸着性
レジンによる精製、沈澱法、結晶化法等を適宜組
合わせることにより達成させる。 一般式（）で示される化合物又はその塩を主
成分として含有する抗菌剤は主として静注、筋
注、等の注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経
口剤乃至は直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤
等の種々の剤形で使用される。これらの各種製剤
は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、
湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味
矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造する
ことができる。製剤法の具体例は後記の実施例に
よつてさらに詳細に説明する。 投与量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々
の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日
あたり250〜3000mgであり、これを１日１〜４回
に分けて投与する。 ［発明の効果］ 本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性及び陰性菌を含む広
範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活
性を示し、β−ラクタマーゼにも安定である。本
発明の目的化合物（）の有用性を示すために、
この化合物（）の中の代表的なものについて測
定した抗菌活性を以下の第１表に示す。

【表】

【表】 本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結
果、LD₅₀は1g／Kg以上で低毒性である。本願化
合物は人並びに動物の病原菌による疾病に対し優
れた治療効果を示し、医療用及び動物薬として有
用である。 ［実施例］ 本発明は、さらに以下の実施例で詳しく説明さ
れるが、これらの例は単なる実例であつて本発明
を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で種々の変形及び修正が可能であること
はいうまでもない。 参考例 ２，３−ジヒドロ−５（1H）−インドリジンチ
オンの合成 ジヤーナル・オヴ・オーガニツクケミストリー
49巻、4786頁（1984年）に掲載される２，３−ジ
ヒドロ−６，７−ビス（トリメチルシリル）−５
（1H）−インドリジノン（720mg）をテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフロライドの1MTHF溶液
（85ml）中、60℃で30分間攪拌する。少量の水を
加え、減圧下濃縮し、水を加え、エーテルにて抽
出する。エーテル層を水洗、硫酸マグネシウムで
脱水し、エーテルを留去する。残渣をSiO₂（30
ｇ）のカラムクロマトに付し、酢酸エチルにて溶
出し２，３−ジヒドロ−６−トリメチルシリル−
５（1H）−インドリジノンを640mg得た。次いで本
品をベンゼン（５ml）に溶かしトリフロロ酢酸
（５ml）を加え、60℃にて１時間攪はんする。反
応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、NaHCO₃水
溶液、水にて順次抽出する。これらの水層を合併
しクロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムで
脱水する。クロロホルムを留去し、残留物を
SiO₂（20ｇ）のカラムクロマトに付す。クロロホ
ルム−エタノール（20：１）にて溶出し、２，３
−ジヒドロ−５（1H）−インドリジノンを183mg
（53％）得た。本品（168mg）をベンゼン（５ml）
に溶かし、ローソン試薬（311mg）を加え、２時
間加熱還流する。冷後、クロロホルムを加え、沈
澱物を溶かし濃縮する。残渣をSiO₂（20ｇ、クロ
ロホルム：メタノール＝50：１）のカラムクロマ
トに２回付し、標記化合物を167mg（89％）得た。 PMR（CDCl₃）：δ2.22（2H，tt）、3.20（2H，ｔ），
4.58（2H，ｔ）、6.55（1H，ｄ）、7.16（1H，ｔ）、
7.43（1H，ｔ） 実施例 １ 7β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［２，３−ジヒドロ−５（1H）−インドリジニウ
ム−５−イル］チオメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸 セフオタキシム ナトリウム塩（95mg）、２，
３−ジヒドロ−５（1H）−インドリジンチオン
（43mg）、NaI（150mg）を50％アセトニトリル水に
溶かし、65−70℃にて7.5時間反応させる。アセ
トンを加え不溶物をデカンテーシヨンして採取
し、乾燥後、水に溶かしHP−20（15ml）にチヤ
ージする。 水洗後、５〜10％アセトン水にて溶出し、凍結
乾燥後、標記化合物を30mg得た。 PMR（D₂Ｏ）δ：2.47（2H，ｍ），3.52（1H＋2H，
ｍ），3.99（3H，ｓ），4.23（1H，ｄ），４，48
（1H，ｄ），4.67（2H，ｍ），5.18（1H，ｄ），5.75
（1H，ｄ），6.99（1H，ｓ），7.65（1H，ｄ），7.73
（1H，ｄ），8.16（1H，ｔ） 実施例 ２ 7β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（カルボキシメトキシ）イミノアセタ
ミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５（1H）−イ
ンドリジニウム−５−イル］チオメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸 7β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（カルボキシメトキシ）イミノアセタミ
ド］−３−アセトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（102mg）、２，３−ジヒドロ−５（1H）
−インドリジンチオン（45mg），Nal（150mg）を
水（２ml）とアセトニトリル（１ml）の混液に溶
かし、飽和NaHCO₃水にてPHを7.4に調整する。
65〜70°にて７時間反応後、アセトンを加え不溶
物をデカンテーシヨンして採取する。不溶物を乾
燥後水に溶かしHP−20（15ml）にチヤージする。
水洗後、５％アセトン水に溶出し、凍結乾燥し標
記化合物を31mg得た。 PMR（D₂Ｏ）δ：2.47（2H，ｍ），3.53（1H＋2H，
ｍ），3.76（1H，ｄ），4.28（1H，ｄ），４，43
（1H，ｄ），4.59（2H，ｓ），4.67（2H，ｍ），5.19
（1H，ｄ），5.76（1H，ｄ），7.01（1H，ｓ），7.64
（1H，ｄ），7.75（1H，ｄ），8.15（1H，ｔ） 実施例 ３ 注射用製剤 １バイアル中実施例２の化合物1000mg（力価）
を含有するよう無菌的に分注した。 実施例 ４ カプセル剤 実施例２の化合物 250部（力価） 乳糖 60部 ステアリン酸マグネシウム ５部 これらを均一に混合し250mg（力価）／カプセ
ルになるようカプセルに充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は
   分枝のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖又は分枝
   のカルボキシアルキル基を表わす）を有する新規
   セフアロスポリン化合物及びその薬理上許容され
   る塩。 ２ 式 （式中Ｒは水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は
   分枝のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖又は分枝
   のカルボキシアルキル基を表わす）を有する新規
   セフアロスポリン化合物及びその薬理上許容され
   る塩を有効成分とする抗菌剤。