JPS6156238B2 - - Google Patents

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JPS6156238B2
JPS6156238B2 JP52083472A JP8347277A JPS6156238B2 JP S6156238 B2 JPS6156238 B2 JP S6156238B2 JP 52083472 A JP52083472 A JP 52083472A JP 8347277 A JP8347277 A JP 8347277A JP S6156238 B2 JPS6156238 B2 JP S6156238B2
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carboxyethyl
syn
compound
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JP52083472A
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English (en)
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JPS539791A (en
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Roorensu Dan Jooji
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SmithKline Beecham Corp
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SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性を有する一連の新規セフアロス
ポリン化合物に関する。該化合物は７−アセトア
ミド部分にα−オキシイミノ基、３位にカルボキ
シアルキルテトラゾリルチオメチル置換基を有す
ることにより特徴づけられる。 該化合物は、ことに非経口投与により、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌性
を有する。さらに本発明は、該化合物を含有する
抗菌性医薬組成物および該化合物を用いる細菌感
染症の治療法に関する。 従来、種々の特許に、多くのセフアロスポリン
化合物、とりわけ、７位にα−オキシイミノアシ
ル基および３位にテトラゾールチオメチル基を有
する化合物が記載されている（例えば、ドイツ国
特許第2223375号および第2204060号）。 本発明の化合物は、式： 〔式中、Ｒはフリル；R1は炭素数１〜６のアルキ
ルのような低級アルキル；R2は水素；ｎは０〜
３；Ｘはカルボキシ；Ｙは水素を意味する〕 で示される。 本発明にはまた、式〔〕の化合物の塩、その
カルボキシまたはヒドロキシ基の容易に加水分解
できるエステル、水化物またはアルコレートのよ
うな医薬上許容される非毒性の誘導体も包含す
る。これらの誘導体は公知の方法で製造でき、例
えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土
金属塩、アンモニウム塩、プロカイン塩またはジ
ベンジルエチレンジアミン塩のような有機アミン
塩、あるいは、ｔ−ブチルエステル、トリクロロ
エチルエステル、ベンジルエステル、Ｐ−メトキ
シベンジルエステルまたはベンジルオキシエステ
ルのような容易に加水分解されるエステルが挙げ
られる（他の誘導体についてはドイツ国特許第
2204060号参照）。 アルカリ金属塩、ことにナトリウム塩、カリウ
ム塩およびこれらの水化物が好ましい。 式〔〕の化合物はイミノ結合の構造により、
syn〔Ｚ〕またはanti(E)異性体あるいはこれらの
混合物として存在する。syn異性体が好ましい。
このオキシムの配置は置換グリオキサル酸出発物
質からの合成程により導入される。 式〔〕の化合物は式： 〔式中、Ｙ、R2、ｎおよびＸは前記式〔〕と同
じ、R3は水素または保護エステル基を意味す
る〕 で示される適当な７−アミノ−３−（カルボキシ
化テトラゾリルチオメチル）セフアロスポリン核
を適当なアシル化剤でＮ−アシル化し、ついで保
護基が存在する場合はそれを離脱させて製造され
る。アシル化剤であるα−オキシイミノアリール
酢酸のカルボキシ基は、混酸無水物、酸クロライ
ドまたは活性エステルに変えるような常法により
活性化される。さらに、セフエム核のカルボキシ
ル基を、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、トリクロ
ロエチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、Ｐ
−ニトロフエニル、Ｐ−メトキシフエニル、Ｐ−
メトキシベンジルまたはＰ−ニトロベンジルエス
テルのような容易に離脱できる保護基で保護し
て、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールのような試薬を用いること
ができる。また、オキシイミノアシル化剤のヒド
ロキシ基も反応中、例えば、ジクロロアセチル基
のような保護基で適宜保護できる（ドイツ国特許
第2204060号参照）。 別法として、式〔〕の化合物は、公知の７−
（α−オキシイミノアリールアセトアミド）セフ
アロスポラン酸（1972年11月23日に公告されたド
イツ国特許第2223375号参照）の３位を所望のカ
ルボキシ置換テトラゾールチオールで置換し、つ
いで保護基が存在すればこれを離脱させて製造さ
れる。用いる置換テトラゾールチオールは式： 〔式中、R2、ｎおよびＸは前記と同じである〕 で示される。 保護基は、ｔ−ブチル基を用いた場合、トリフ
ルオロ酢酸によるような公知の方法で離脱でき
る。 出発物質として用いるアシル化剤は公知である
か、公知の方法で製造できる。 前記のとおり、式〔〕の７−アミノ−３−カ
ルボキシ置換テトラゾリルチオメチルセフアロス
ポリン出発物質は７−アミノセフアロスポラン酸
を式〔〕の置換テトラゾールチオールで置換し
て製造される。 式〔〕の置換テトラゾールチオールは、イソ
チオシアン酸エチルのようなイソチオシアン酸エ
ステルまたは２−カルボキシエチルジチオカルバ
ミン酸メチルのようなＮ−アルキルジチオカルバ
ミン酸エステルとナトリウムアジドのようなアジ
ドを反応させて製造される。また、式〔〕のテ
トラゾールチオールは、フーバーおよびデイ
〔HooverおよびDay、J.Amer.Chem.Soc.、78
巻、5832頁（1956年）〕の方法により適当な置換
ヒドロキシテトラゾールを対応するチオールに変
えることによつても得られる。 式〔〕の化合物はin vitroテストにおいて最
少阻止濃度（MIC）0.2〜＞200μｇ/mlの非常に
強い抗菌性を有する。代表的な化合物のテスト結
果をつぎの第１表に示す。公知の化合物と比較す
るため、セフロキシム（cefuroxime）、セフアゾ
リン（cefazolin）およびセフアロシン
（cephalothin）の結果も示す。なお、表中の細菌
名の後に示す（＋）および（−）は、各々、グラ
ム陽性およびグラム陰性を意味する。
【表】
【表】 イー・コリ12140に対するマウス保護テストに
おいては、各々、皮下投与により、後記実施例１
の化合物は4.4mg/Kg、セフロキシムは6.25mg/
Kg、セフアゾリンは6.25mg/KgのED50を示す。 これらの結果より明らかなごとく、該実施例１
の化合物は、ことにセラチア、プロテウスおよび
種々のグラム陰性菌に対して活性である。 式〔〕の化合物の非毒性有効量を含有する医
薬組成物および細菌感染症の患者に該組成物の非
毒性有効量を投与して感染症を治療する方法も本
発明範囲に包含される。投与は経口でもよいが、
皮下注、筋注、静脈注のような非経口が好まし
い。該化合物の非毒性有効量を含有する滅菌溶液
または懸濁液の注射がもつとも有効的な投与経路
である。 式〔〕の化合物は他のセフアロスポリンと同
様に処方され、投与される。50〜500mgの投与単
位量から選ばれる量の式〔〕の化合物を１日の
総用量400mg〜６ｇの範囲で、好ましくは、注射
により投与する。実際の用量は、患者の年令、体
重および治療すべき症状により、本明細書に開示
したデータと公知のセフアロスポリンのデータを
比較して決定できる。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。 参考例 １ β−アラニン17.8ｇ（0.2モル）を水酸化カリ
ウム22.4ｇ（0.4モル）の水500ml中溶液（25℃）
に加える。二硫化炭素12.2ml（0.2モル）を加
え、反応混合液を３時間還流する。混合液を冷却
し、ヨウ化メチル28.4ｇ（0.2モル）およびエタ
ノール500mlを加え、30分間撹拌する。沈澱を
取し、液を濃縮し、水性残液をこの固体と合
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH8.5〜９と
する。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出する。
水層に酢酸エチルを加え、6N塩酸でPH1.5の酸性
とする。層を分離させ、水層を酢酸エチルで再抽
出する。酢酸エチル抽出液を合し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発乾固させて２−カルボキシエ
チルジチオカルバミン酸メチルを得る。 ２−カルボキシエチルジチオカルバミン酸メチ
ル25.37ｇ（0.143モル）および水酸化ナトリウム
5.6ｇ（0.143モル）の水210ml中混合液にナトリ
ウムアジド9.25ｇ（0.143モル）を加える。反応
混合液を１時間還流し、ついで冷却し、エーテル
100mlで稀釈し、PH1.7の酸性とする。層を分離さ
せ、水層をエーテルで抽出し、抽出液を合し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣
をアセトン−クロロホルムから再結晶させて１−
（２−カルボキシエチル）テトラゾール−５−チ
オールを得る。融点158〜160℃ 他の同様なテトラゾールチオールはベルギー国
特許第837030号または第832728号に記載されてい
る。例えば、１−カルボキシメチルテトラゾール
−５−チオール（融点178〜179℃）、１−（３−カ
ルボキシプロピル）テトラゾール−５−チオール
（融点99〜101℃）が挙げられる。 実施例 １ ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−α−フ
リルアセトアミド〕−３−〔１−（２−カルボキ
シエチル）テトラゾール−５−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリ
ウム塩 syn−２−メトキシイミノ−２−フリルアセチ
ルクロライド1.4ｇ（7.5ミリモル）のアセトン
100ml中溶液を、１−（２−カルボキシエチル）テ
トラゾール−５−チオールと７−アミノセフアロ
スポラン酸を反応させて得られる７−アミノ−３
−〔１−（２−カルボキシエチル）テトラゾール−
５−イルチオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸2.3ｇ（6.0ミリモル）の、重炭酸ナトリウ
ム1.63ｇ（19.4ミリモル）を含有する水100mlお
よびアセトン100ml中冷撹拌溶液（−10℃）に
徐々に加える。添加後、稀重炭酸塩でPHを7.6〜
7.8に調整し、−10℃で30分間、ついで室温で1.5
時間撹拌をつづける。真空下でアセトンを蒸発さ
せ、混合液を酢酸エチルで抽出し（捨てる）、水
層をPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて粗生成物2.3ｇを得る。これをシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール−ギ酸（90：10：１）で溶出
させる。溶出物を稀重炭酸ナトリウム溶液に溶解
し、PHを数段階に調整して酢酸エチルで抽出す
る。PH4.5〜2.5の範囲の抽出液を合し、乾燥し、
蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、メタノ
ール中ナトリウムメトキシドで処理し、エーテル
で稀釈して表記の化合物0.43ｇを得る。 カリウムメトキシドで処理するとジカリウム塩
が得られる。 元素分析、C19H17Na2N7O8S2・1.5H2O・
0.3CH3OH・0.12Et2Oとして、 計算値(%)：Ｃ、37.88；Ｈ、3.60；Ｎ、15.63 実測値(%)：Ｃ、37.66；Ｈ、3.84；Ｎ、15.31 実施例 ２ ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２α−フリ
ルアセトアミド〕−３−〔１−（２−カルボキシエ
チル）テトラゾール−５−イルチオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩400
mgを滅菌水または滅菌食塩水２mlに添加して注射
用医薬組成物を得る。 この組成物は１日２〜５回患者に投与する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒはフリル；R1は低級アルキル；R2は水
    素；ｎは０〜３；Ｘはカルボキシ；Ｙは水素を意
    味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
    される塩もしくは容易に加水分解されるエステ
    ル。 ２ ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−α−
    フリルアセトアミド〕−３−〔１−（２−カルボキ
    シエチル）テトラゾール−５−イルチオメチル〕
    −３−セフエム−４−カルボン酸またはその医薬
    上許容されるアルカリ金属塩である前記１項の化
    合物。 ３ 非毒性有効量の式： 〔式中、Ｒはフリル；R1は低級アルキル；R2は水
    素；ｎは０〜３；Ｘはカルボキシ；Ｙは水素を意
    味する〕 で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
    される塩もしくは容易に加水分解されるエステル
    と、医薬担体からなることを特徴とする抗菌剤組
    成物。 ４ 該化合物が７−〔syn−２−メトキシイミノ
    −２−α−フリルアセトアミド〕−３−〔１−（２
    −カルボキシエチル）テトラゾール−５−イルチ
    オメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸また
    はその医薬上許容されるアルカリ金属塩である前
    記第３項の組成物。
JP8347277A 1976-07-12 1977-07-11 Novel 77alphaa oxyiminoacycephalosporin Granted JPS539791A (en)

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DK (1) DK305277A (ja)
FR (1) FR2358409A1 (ja)
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115267A (en) * 1976-08-30 1981-12-29 William J. Gottstein 7-(2-alkyloxyimino-2-furylacetamido)-3-(1- carboxyalkyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4- carboxylic acid)
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
US4420477A (en) * 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4346076A (en) * 1980-09-17 1982-08-24 Eli Lilly And Company Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL173169C (nl) * 1969-10-27 1983-12-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking en werkwijze voor het bereiden van het daarvoor benodigde cephalosporinederivaat.
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3974153A (en) * 1971-05-14 1976-08-10 Glaxo Laboratories Limited 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US3812110A (en) * 1972-02-24 1974-05-21 Squibb & Sons Inc 7-(1,4-cyclohexadienyl-acylamino)cephalosporins
NL7416665A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Glaxo Lab Ltd Werkwijze ter bereiding van cefalosporineverbin- dingen.
BE832725A (fr) * 1974-09-03 1976-02-25 Nouveaux composes meterocycliques et composition pharmaceutique les contenant
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4286089A (en) * 1974-12-27 1981-08-25 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
NZ182649A (en) * 1975-11-27 1979-11-01 Beecham Group Ltd Cephalosporins,intermediates, and phrmaceutical compositions

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CH630634A5 (de) 1982-06-30
GB1586987A (en) 1981-03-25
LU77701A1 (ja) 1977-10-05
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NL7707696A (nl) 1978-01-16
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IE45758B1 (en) 1982-11-17
US4278670A (en) 1981-07-14
DE2730376A1 (de) 1978-01-19
FR2358409A1 (fr) 1978-02-10

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