CH630634A5

CH630634A5 - Verfahren zur herstellung von 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporine.

Info

Publication number: CH630634A5
Application number: CH853377A
Authority: CH
Inventors: George Lawrence Dunn
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-11
Publication date: 1982-06-30
Also published as: BE856637A; IE45758L; NL7707696A; JPS6156238B2; FR2358409A1; IE45758B1; LU77701A1; GB1586987A; DK305277A; DE2730376A1; JPS539791A; US4278670A; FR2358409B1

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 7-ß-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporine zu schaffen.

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Somit betrifft die Erfindung die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage.

In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R eine Thienyl-, Furyl- oder Phe-nylgruppe, Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, X eine Carboxyl- oder Carbamyl-gruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, und n hat den Wert 0 oder ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe, Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, X eine Carboxyl- oder Carbamylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten und n den Wert 0,1,2 oder 3 hat.

Der Heteroarylrest in der 7-Acylaminogruppe ist entweder in der a- oder ß-Stellung gebunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die Hydrate, Alkoholate, Salze und leicht hydrolysierbaren Ester an der Carboxylgruppe oder Hydroxylgruppe überführt werden. Die Salze können sich von Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen, Erdalkalimetallsalzen, wie Calciumsalzen, Aminen, wie Procain oder Dibenzyläthylen-diamin, ableiten. Als leicht hydrolysierbare Ester kommen beispielsweise der tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzyloxyester in Frage. Andere Derivate sind in der DT-OS 2 204 060 beschrieben. Die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze, und ihre Hydrate sind bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als syn-Isomere (Z) oder anti-Isomere (E) an der Iminogruppe oder in Form der Gemische vorliegen. Die syn-Isomere sind bevorzugt. Die Konfiguration der Oxime bleibt während der Synthese aus den als Ausgangsverbindungen eingesetzten substituierten Glyoxylsäuren erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch eine Verdrängungsreaktion an der 3-Stellung einer bekannten 7-Amino- oder 7-(a-Oxyiminoarylacetamido)-cephalosporansäure nach dem in der DT-OS 2 223 375 beschriebenen Verfahren mit dem entsprechenden Tetrazol-thiol der allgemeinen Formel III

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hergestellt. In den Verbindungen der allgemeinen Formel III haben R2, n und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Falls man eine 7-amino-cephalosporansäure verwendet, gewinnt man das Endprodukt der Formel I durch in an sich bekannter Weise N-Acylierung der als Zwischenprodukt erhaltenen 7-Amino-3-(carboxytetrtazolylthiomethyl)-cepha-losporine der allgemeinen Formel in der Y, R2, n und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R'3 ein Wasserstoffatom oder den Alkohol-15 rest einer Carboxylschutzgruppe darstellt, mit dem entsprechenden Acylierungsmittel und anschliessende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt. Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels, d.h. der a-Oxyimi-noarylessigsäure, wird nach üblichen Methoden aktiviert, 20 beispielsweise durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid oder aktivierten Ester. Ferner kann zur Acylierung ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcar-bodiimid oder Carbonyldiimidazol, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppen am Cephemkern durch eine 25 leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe, geschützt sind. Auch die Hydroxylgruppe der Oxyiminogruppe kann während der Umset-3« zung beispielsweise durch eine Dichloracetylgruppe geschützt werden; vgl. DT-OS 2 204 060.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird eine tert.-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure abgespalten. 35 Die verfahrensgemäss eingesetzten Acylierungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt. Die Tetrazolthiole der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung eines Isothiocyanats, beispielsweise Isothiocyanessig-40 säureäthylester, oder eines N-Alkyldithiocarbamats, wie 2-Carboxyäthyldithiocarbaminsäuremethylester, mit einem Azid, wie Natriumazid, hergestellt. Wenn der Rest X eine Carbamyl- oder N-Alkylcarbamylgruppe darstellt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III in an sich 45 bekannter Weise aus den entsprechenden Tetrazolthiolen der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung eines Tetrazolthiols, in der X eine Carboxylgruppe bedeutet, mit 1,1-Carbonyldiimidazol und einem Amin oder durch 50 Umwandlung des Tetrazolthiols der allgemeinen Formel III, in der X eine Carboxylgruppe darstellt, in das entsprechende Säurechlorid und anschliessende Umsetzung des Säurechlorids mit dem entsprechenden Amin. Die Tetrazolthiole der allgemeinen Formel III werden auch durch Umwandlung der 55 entsprechend substituierten Hydroxytetrazole in die entsprechenden Thiole nach dem von Hoover und Day, J. Am.

Chem. Soc., Bd. 78 (1956), S. 5832, beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die 60 Methoxygruppe bedeutet, werden auch durch das im Anspruch 9 definierte Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die in vitro eine Mindesthemmkonzentration (MHK) von 0,2 bis >200 n-g/ml gegenüber den verschiedenes sten pathogenen Keimen aufweisen. In Tabelle I sind die Werte für die Mindesthemmkonzentration (MHK, Mikrogramm/ml) der Verbindung von Beispiel 1 sowie einiger bekannter Cephalosporin-Antibiotika zusammengefasst.

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Beim Versuch an mit E. Coli 12140 infizierten Mäusen beträgt die EDso bei subkutaner Verabfolgung der Verbindung von Beispiel 1 4,4 mg/kg, bei Cefuroxime 6,25 mg/kg und bei Cefazolin 6,25 mg/kg Körpergewicht.

s Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass die Verbindung von Beispiel 1 besonders aktiv gegen Keime der Species Serratia, Proteus und einer Anzahl gram-negativer Keime ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen oral, vorzugsweise 10 parenteral, gegeben werden. Zu diesem Zwecke werden sie in üblicher Weise zu Arzneipräparaten konfektioniert.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Im Versuch A wird die Herstellung von Tetrazolthiolausgangsverbindungen erläutert.

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(A) Eine Lösung von 22,4 g (4 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser wird bei 25°C mit 17,8 g (0,2 Mol) ß-Alanin versetzt. Nach Zugabe von 12,2 ml (0,2 Mol) Schwefelkohlenstoff wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 20 Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 28,4 g (0,2 Mol) Methyljodid und 500 ml Äthanol versetzt und 30 Minuten gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit dem Feststoff vereinigt und mit lOprozentiger Natron-2s lauge auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthyl-acetat wird zur wässrigen Phase gegeben, die sodann mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert wird. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird 30 erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt der 2-Carboxyäthyl-dithiocarbaminsäuremethylester.

Ein Gemisch von 25,37 g (0,143 Mol) 2-Carboxyäthyldi-thiocarbaminsäuremethylester und 5,6 g (0,143 Mol) Natriumhydroxid in 210 ml Wasser wird mit 9,25 g (0,143 Mol) Natriumazid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, sodann abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und auf einen pH-Wert von 1,7 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform umkristallisiert. Es wird das l-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 158 bis 160°C erhalten.

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Die Amid-Zwischenprodukte werden aus den Carbonsäuren nach üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise

50 unter Verwendung von 1,1 -Carbonyldiimidazol mit dem entsprechenden Amin in Tetrahydrofuran.

Andere ähnliche Tetrazolthiole sind in den BE-PSen 837 030 und 832725 beschrieben, beispielsweise

55 l-Carboxymethyltetrazol-5-thiol, F. 178 bis 179°C; l-N-MethylcarbamoylmethyItetrazol-5-thiol, F. 137 bis 140°C;

l-N,N-Dimethylcarbamoylmethyltetrazol-5-thiol, F. 190 bis 200° C;

60 l-Carbamoylmethyltetrazol-5-thiol, F. 200°C;

l-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol, F. 181 bis 182°C; l-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-thiol, F. 99 bis 101°C; l-(3-Carbamylpropyl)-tetrazol-5-thiol, F. 133 bis 136°C; l-(5-Carboxypentyl)-tetrazol-5-thiol, F. 100 bis 100,5°C;

65 5-(5-Carbamylpentyl)-tetrazol-5-thiol, F. 155 bis 157°C; l-(10-Carboxydecyl)-tetrazoI-5-thiol, F. 95 bis 98°C; l-(2-Carboxy-l-methyläthyl)-tetrazol-5-thiol, F. 169 bis 172°C.

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Beispiel 1

7-(syn-2-Methoxyimino-2-a-furyiaceta.mìdo)-3-[l-(2-ca.rbo-xyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure Dinatriumsalz

Eine 45°C warme Lösung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure und 8,4 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 220 ml Wasser und 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 10,47 g (0,06 Mol) l-(2-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt. Die Temperatur wird auf 65 °C erhöht und der pH-Wert durch Zusatz wäss-riger Natriumcarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 eingestellt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und durch Zusatz verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und in 95 ml l,5n Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird 5 Stunden bei 25°C gerührt, sodann filtriert und der pH-Wert des Filtrats durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wird die 7-Amino-3-[l-(2-carboxy-äthyl)-tetrazol-5-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Eine auf-10°C abgekühlte Lösung von 2,3 g (6,0 mMol) 7-Amino-3-[l(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton, die 1,63 g (19,4 mMol) Natriumbicarbonat enthält, wird unter Rühren allmählich mit einer Lösung von 1,4 g (7,5 mMol) syn-2-methoxyimino-2-furylacetylchlorid in 100 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,6 bis 7,8 eingestellt und das Gemisch weitere 30 Minuten bei -10°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird aus dem Reaktionsgemisch das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Dieses Extrakt wird verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,3 g eines Rohprodukts erhalten, das an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ameisensäure (90:10:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft, in verdünnter Natriumdicarbo-natlösung gelöst und bei verschiedenen pH-Werten mit Äthylacetat extrahiert. Die beim pH-Wert 4,5 und 2,5 erhaltenen organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 0,43 g der Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung von Kaliummethylat wird das entsprechende Dikaliumsalz erhalten.

Ci9Hi7Na2N70sS2 • 1,5 H2O -0,3 CH3OH • 0,12(C2Hs)20;

Ber.: C 37,88 H 3,60 N 15,63 Gef.: C 37,66 H 3,84 N 15,31

Beispiel 2

7-(syn-2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-3-(l-carbo-xymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Dinatriumsalz

Eine Lösung von 5,25 g (0,013 Mol) 7-(syn-2-Hydroxy-imino-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure (DT-OS 2204060) und 0,015 Mol l-Carboxymethyltetrazol-5-thiol Dinatriumsalz in 100 ml Wasser, das 0,015 Mol Natriumbicarbonat enthält, wird 5 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach 90 Minuten wird ein weiteres Gramm der Cephalosporansäure eingetragen. Der pH-Wert wird durch Zusatz verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und sodann an einem Adsorptionsmittel aus Polystyrol (XAD-4) und mit wässrigem Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 3

7-[syn-2-Äthoxyimino-2a-furylacetamido]-7-a-methoxy-3-[l-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Eine 45°C warme Lösung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure und 8,4 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 220 ml Wasser und 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 10,4 g (0,06 Mol) l-(2-Carbamyläthyl)-tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt. Die Temperatur wird auf 65°C erhöht und der pH-Wert durch Zusatz wäss-riger Natriumcarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 eingestellt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt und durch Zusatz verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und in 95 ml l,5n Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird 5 Stunden bei 25°L gerührt, sodann filtriert und der pH-Wert des Filtrats durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 3,5 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es wird die 7-Amino-3-[l-(2-carbamyl-äthyl)-tetrazol-5-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Eine Suspension von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-[l-(2-carbamyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 30,0 g (0,15 Mol) O-tert.-Butyldiisopropylpseu-doharnstoff in 50 ml Methylenchlorid versetzt und sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit jeweils 100 ml kalter In Salzsäure extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7-Amino-3-[ 1 -(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

Eine Lösung von 1,76 g (4 mMol) des tert.-Butylesters und 0,94 g (4 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd in 150 ml wasserfreiem Benzol wird etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Innerhalb 30 Minuten werden sodann insgesamt 5 g frisch hergestelltes Bleidioxid in 1 g Portionen eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse eine vollständige Umsetzung der Ausgangsverbindung anzeigt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand zweimal mit jeweils 30 ml kaltem 1,2-Dichlor-äthan gewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit 30 ml über Magnesium destilliertem wasserfreiem Methanol behandelt

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und bei Raumtemperatur gerührt, bis das Zwischenprodukt vollständig umgesetzt ist und sich im Dünnschichtchromato-gramm ein neues Produkt zeigt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 4*0 g Girard Reagens T behandelt. Diese Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 150 ml Äthylacetat und 100 ml 20pro-zentiger Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml lOprozentiger Kochsalzlösung, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und schliesslich mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[l-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-buty-lester erhalten.

Eine Lösung von 6,0 mMol 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[l-(2-carbamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure-tert.-butylester und 6,5 mMol Dicyclohexylcarbo-diimid in wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0 bis 20°C mit einer Lösung von syn-2-Äthoxyimino-2-furylessigsäure in wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Nach 6stündigem

Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 2n Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet s und eingedampft. Es hinterbleibt der Ester.

Der Ester wird in Trifluoressigsäure gelöst, die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung io extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl-acetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

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Beispiel 4

Beispiel 1 wird mit äquimolaren Mengen der nachstehend angegebenen 7-Amino-3-(l-substituierten-tetrazol-5-yl-20 thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (A) und dem nachstehend angegebenen 2-Oxyimino-2-arylacetylchlorid (B) oder einem Äquivalent des gemischten Anhydrids wiederholt. Es werden folgende Endprodukte erhalten:

Produkt

1. Y=H;X=-COOH; n= 1; R2=Methyl anti R=Phenyl; Ri=Methyl

7-[anti-2-Methoxyimino-2-phenylacetamido]-3-[l-(2-carboxy-l-methyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure Dinatriumsalz

2. Y=H;

X=-CON(CH3)2; N=0; R2=H

syn R=ct-Thienyl; Ri=Methyl

7[syn-2-Methoxyimino-2-a-thienylacetamido]-3-[l-N,N-di-methylcarbamylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz

3. Y=H;X=-COOH; n=2; R2=H

syn R=ß-Furyl; Ri=Butyl

7-[syn-2-Butoxyimino-2-ß-furylacetamido]-3-[l-(3-carboxy-

propyltetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäureDika-

liumsalz

4. Y=H;X=-CONHCH3; n=0; R2=H

syn R=a-Furyl; Ri=Benzyl

7-[syn-2-Benzyloxyimino-2-a-furylacetamido]-3-[l-methyl-carbamylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure Natriumsalz

5. Y=H; X=-CONH2; n=l;R2=H

syn R=Phenyl; Ri=Äthyl

7-[syn-2-Äthoxyimino-2-phenylacetamido]-3-[l-(2-carbamyl-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.

Beispiel 5

Beispiel 2 wird mit äquimolaren Mengen der nachstehend angegebenen 7-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalospo-

( ransäure (A) und dem nachstehend angegebenen substituierten Tetrazol-5-thiol (B) wiederholt. Es werden folgende Endprodukte erhalten:

Produkt

1. syn R=a-Thienyl;

Ri=a-Thienylmethyl; Y=H

2. syn R=a-Furyl;

R l=a-Furylmethyl; Y=H

X=-COOH; n=4; R2=H

X=-COOH;n=2; R2=H

7-[syn-2-a-Thienylmethoxyimino-2-a-thienylacetamido]-3-[l-(5-carboxypentyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cpehem-4-car-bonsäure Dinatriumsalz

7-[syn-2-a-Furylmethoxyimino-2-a-furylacetamido]-3-[l-(3-carboxypropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure Dinatriumsalz

3. syn R=a-Thienyl; Ri =tert.-Butyl; Y=H

X=CONH2; n=l;R2=H

7-[syn-2-tert.-Butoxyimino-2-a-thienylacetamido]-3-[l-(2-car-bamyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Beispiel 6

7ß-[syn-2-Methoxyimino-2-p-hydroxyphenylacetamido]-7a-methoxy-3-[l-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-[l-(2-carboxyäthyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird wie im Beispiel 1 hergestellt.

Eine Suspension von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-[l-(2-carboxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure in 500 ml Methylenchlorid wird innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 60,0 g (0,3 Mol) O-tert.-Butyldiisopro-pylpseudoharnstoff in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit jeweils 100 ml kalter In Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit Äthylacetat überschichtet, und der pH-Wert wird durch Zusatz festen Natriumbicarbonats auf 7,5 eingestellt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es werden 6,1 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonyIäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

Eine Lösung von 1,19 g (2,4 mMol) des erhaltenen tert.-Butylesters und 0,56 g (2,4 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydro-xybenzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser abgetrennt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und in einem Eisbad auf etwa 5°C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 20 Minuten 3 g frisch hergestelltes Bleidioxid anteilsweise eingetragen, bis die Ausgangsverbindung vollständig verbraucht ist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand zweimal mit jeweils 20 ml kaltem 1,2-Dichloräthan gewaschen.-Das Filtrat wird mit 25 ml über Magnesium destilliertem wasserfreiem Methanol behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur

7 630 634

stehengelassen, bis das oxidierte Zwischenprodukt vollständig verbraucht ist und sich im Dünnschichtchromato-gramm ein langsamer wanderndes Produkt gebildet hat. Dies erfordert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Reaktionsge-5 misch eingedampft. Es wird ein halbfester brauner Rückstand erhalten, der in 30 ml Methanol gelöst und mit 2,5 g Girard Reagens T (Trimethylaminoacetohydrazid-Chlorid) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Der io erhaltene feste Rückstand wird zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 20prozentiger Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml lOpro-zentiger Kochsalzlösung, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und hierauf mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewa-15 sehen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wird der 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[l -(2-tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.

20 Ein Gemisch von 7 mMol der gemäss DT-OS 2 223 375 hergestellten 2-Methoxyimino-2-p-hydroxyphenylessigsäure, 7 mMol 7ß-Amino-7a-methoxy-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und 7 mMol Dicyclohexylcarbodiimid in 2S 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 6 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die überstehende Flüssigkeit wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Tri-30 fluoressigsäure gelöst, die Lösung 1 Stunde stehengelassen und sodann eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung anderer substituierter 2-Phenyl-2-oxyimi-35 noessigsäuren oder 2-Furyl- oder Thienyl-2-oxyimino-essig-säuren werden die entsprechenden Endprodukte erhalten, beispielsweise die p-Chlor-, p-Nitro-, p-Hydroxy-m-chlor-, o-Methoxy-, m,p-Dihydroxy- und p-Ureidoverbindungen in der Phenylreihe und die a-Methyl- und ß-Methylverbin-40 düngen in der Furyl- und Thienylreihe.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen von 7-ß-(2-Oxyimino-2-arylacetamido)-cephalosporinen der allgemeinen Formel I

CD

CH-(CH2)uS

«2

in der R eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Thienyl- oder Furylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Ureido-, Methylthio- oder Trifluormethyl-gruppe substituierte Phenylgruppe, Ri ein Wasserstoffatom, einen Ci-6-Alkylrest, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Thienyl-methyl- oder Furylmethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X eine Carboxyl-, Carbamyl-, N-Methylcarbamyl- oder N,N-Dimethylcarbamylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Acetoxymethylcephalosporin der Formel

*3-^

cooh h2ococh3

worin R3 die Aminogruppe oder den Rest R-C-CONH-

i

N

jri bedeutet, mit einem Tetrazol-thiol der Formel

JJ

hs' n

|h-(cb2)nx
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei X eine Carboxylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R eine a-Furyl-20 gruppe, R2 ein Wasserstoffatom und X eine Carboxylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R eine a-Furyl-gruppe, Ri ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom ist.

25 7. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R eine a-Furyl-gruppe, Ri einen C2-4-Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom darstellt und n den Wert 0,1 oder 2 hat.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natrium- oder Kaliumsalz

30 herstellt.
9. Verfahren zum Herstellen von 7-ß-(Oxyimino-2-aryl-acetamido)-cephalosporinen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methoxygruppe bedeutet und die anderen Symbole, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

( 71 ) 35 dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Acetoxymethylcephalosporin der Formel II, worin R3 die Aminogruppe und Y Wasserstoff bedeutet, mit einem Tetrazol-thiol der Formel III oder einem Salz davon umsetzt, wobei nicht an der Reaktion teilnehmende Gruppen interme-

40 diär geschützt werden,

b) die erhaltene Verbindung mit 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd umsetzt, die erhaltene Verbindung mit Bleidioxid oxydiert, das erhaltene oxydierte Zwischenpro-

45 dukt mit Methanol umsetzt und die Imin-Funktion spaltet, zur Einführung der 7a-Methoxygruppe,

c) die aus Stufe b) erhaltene Verbindung entsprechend N-acyliert,

so d) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, (III) und e) gegebenenfalls ein nicht toxisches Salz herstellt.

oder einem Salz davon umsetzt, wobei nicht an der Reaktion teilnehmende Gruppen intermediär geschützt werden,

b) falls R3 Amino ist, die aus Stufe a) erhaltene Verbindung entsprechend N-acyliert,

c) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, und d) gegebenenfalls ein nicht toxisches Salz herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R eine a-Furyl-gruppe ist.

60

In den DT-OSen 2 223 375 und 2 204 060 sind zahlreiche Cephalosporine beschrieben, darunter Verbindungen mit «5 einer a-Oxyiminoacylgruppe in der 7-Stellung und einer Tetrazolylthiomethylgruppe in der 3-Stellung.