CH621123A5

CH621123A5 -

Info

Publication number: CH621123A5
Application number: CH595476A
Authority: CH
Inventors: Wayne Alfred Spitzer
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-05-12
Filing date: 1976-05-12
Publication date: 1981-01-15
Also published as: DE2620308A1; IE42540B1; NL7605075A; NL7605078A; BE841496A; CH619958A5; JPS51138697A; US4013651A; IL49318A0; CH623054A5; ES447807A1; ES447805A1; IE42540L; ES447806A1; US4065621A; CA1074782A; US4065618A; GB1544984A; IL49318A; NL7605077A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-alkyl-(oder-phenyl)-3-cephem-4-carbonsäuren und -estern. Die 3-Alkyl- und 3-Phenyl-3-cephemsäuren und -ester sind wertvolle Cephalosporinantibio-tica und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Antibiotica.

Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylcephalospori-nen ist in J. Org. Chem. 39, 3384 (1974) beschrieben. Dieses Verfahren ist eine Totalsynthese unter Ringschluss und geht nicht von einem Cephalosporin aus. Aus BE-PS 770 989 ist ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Äthylcephalosporins durch Reduktion der entsprechenden 3-Vinylverbindung bekannt, die man aus dem entsprechenden Aldehyd erhält. Ein Verfahren zur direkten Addition einer Alkyl- oder Phenyl-gruppe in Stellung 3 des Dihydrothiazinrings wurde bisher jedoch nicht beschrieben.

Erfindungsgemäss wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-alkyl-(oder-phenyl)-3-cephem-4~ carbonsäureestern der Formel

45

25

30

steht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SO3H ist, oder

R' einen Rest der Formel

R"-CH2-

darstellt, worin R Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet,

35 Ri für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylme-thyl, tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht und Rs für Ci-Gt-Alkyl oder Phenyl steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 7-Acylamido-3-N-disubstituier-ten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel

40

OH c

II 1 /\

R'-C-N-

n î

i

-N. \/

<•

3

(II) ,

;00R

worm

0 H II 1 R'-C-M-?-

î Î .

-Nv .e—Rs ./

(1)

R' und Ri obige Bedeutung besitzen, die Substituenten R2 sowie R3 getrennt unabhängig voneinander Ci-Ct-Alkyl, Benzyl, oder Phenyläthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, 55 an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Pipera-zino der Formel

:00R

60

geschaffen, worin bedeuten, worin R« für Ci-C4-Alkyl steht, mit einem Grig-

R' für Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphe- 65 nard-Reagens der Formel nyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder

R' ein Rest der Formel BrMgRs,

621123

4

worin der Substituent Rs die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen -80 und 5°C in einem inerten Äther als Lösungsmittel umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann ansäuert.

Die so hergestellten Ester der Formel I werden in die entsprechenden Säuren der Formel

0 II

H 1

R'-C—N-j-/"

/\ u

J

(IA)

00H

worin die Substituenten weiter oben definiert sind, übergeführt, indem der Rest Ri durch saure Hydrolyse entfernt wird.

Bei der obigen Definition der Verbindungen der Formel I bezieht sich die Angabe Ci-Cfi-Alkyl auf geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Unter Ci-Cs-Cyanoalkyl werden beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyano-äthyl, 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopropyl verstanden. Die Angabe Ci-Ci-Alkyl bezieht sich auf geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl. Unter Ci-Gt-Alkoxy werden beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden. Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Beispiele für Reste der Formel

£

i1 •—

y o

ti

■(Z) -CH -c-m 2

falls m für 0 steht,

sind Phenylacetyl,

4-Methylphenylacetyl,

3-Äthylphenylacetyl,

4-Isopropylphenylacetyl,

2-Methylphenylacetyl,

4-Chlorphenylacetyl,

4-Nitrophenylacetyl,

4-Bromphenylacetyl,

2,4-DichlorphenyIacetyl,

3-Bromphenylacetyl,

4-Jodphenylacetyl,

2-Fluorphenylacetyl,

3,4-Dihydroxyphenylacetyl,

4-Hydroxyphenylacetyl,

3-Hydroxyphenylacetyl,

2,6-Dimethoxyphenylacetyl,

3-Carboxyphenylacetyl,

4-Aminophenylacetyl,

3-Äthoxyphenylacetyl,

4-Methoxyphenylacetyl,

3,4-Dimethoxyphenylacetyl,

4-tert.-Butoxyphenylacetyl,

2-Carboxyphenylacetyl,

3-Chlor-4-methylphenylacetyl oder 3-Nitrophenylacetyl.

Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z darin Sauerstoff, dann sind Beispiele solcher Reste Phenoxyacetyl,

4-Hydroxyphenoxyacetyl,

3-Hydroxyphenoxyacetyl,

4-ChIorphenoxyacetyl,

3-Bromphenoxyacetyl,

s 3-ÄthylphenoxyacetyI,

4-Methylphenoxyacetyl,

3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetyl,

4-Aminophenoxyacetyl,

3-Nitrophenoxyacetyl,

io 2-Carboxyphenoxyacetyl,

2-ChlorphenoxyacetyI,

4-tert.-Butylphenoxyacetyl,

4-Methoxyphenoxyacetyl,

3,4-Dimethoxyphenoxyacetyl,

ls 2-Aminophenoxyacetyl,

4-Isopropoxyphenoxyacetyl oder 4-Nitrophenoxyacetyl.

Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z Schwefel, dann sind Beispiele hierfür folgende 20 Reste:

Phenylmercaptoacetyl,

4-Chlorphenylmercaptoacetyl, 3 -Hydroxyphenylmercaptoacetyl, 3,4-Dimethylphenylmercaptoacetyl, 25 4-AminophenylmercaptoacetyI, 3,4-DichIorphenylmercaptoacetyl,

3-Bromphenylmercaptoacetyl,

4-FluorphenylmercaptoacetyI, 2,6-Difluorphenylmercaptoacetyl,

30 4-Nitrophenylmercaptoacetyl oder 3-Fluorphenylmercaptoacetyl.

Bedeutet in der oben genannten Formel I der Substituent R' einen Rest der Formel

35 P-CH-,

I

Q

dann sind Beispiele für Acylreste oder Formel R'C=0 der 40 Mandeloylrest der Formel

;x_/

0 II

-CH-C-l

0H

die alpha-Carboxyphenylacetylgruppe der Formel so

60 die alpha-Sulfophenylacetylgruppe der Formel

5

621123

die Phenylglycylgruppe der Formel

£

i' •—

\-CH

/ 1

0 II

l-C-

0 H II 1 R'-C-N-J

S

Cf

1 î A

II

sowie dijenigen 2-Thienyl- imd 3-Thienylacyreste, bei denen der Phenylrest aus den obigen Formeln durch einen 2-Thienyl-oder einen 3-Thienylring ersetzt ist.

Beispiele für die oben genannten Acylreste sind

4-Methylmandeloyl,

4-Hydroxymandeloyl,

3-Hydroxymandeloyl,

4-Aminomandeloyl,

3-Brommandeloyl,

4-Chlormandeloyl,

3-Methyl-4-fluormandeloyl,

2-Fluormandeloyl,

4-Fluormandeloyl,

4-Methoxymandeloyl,

alpha-Carboxy-4-methylphenylacetyl, alpha-Carboxy-3,4-dichlorphenylacetyl, alpha-Carboxy-4-hydroxyphenylacetyl, alpha-Carboxy-3-hydroxyphenylacetyl, alpha-Carboxy-4-aminophenylacetyl, alpha-Sulfo-4-methylphenylacetyl, alpha-Sulfo-3,4-dichlorphenylacetyl, alpha-Formyloxy-2-thienylacetyl,

alpha-Sulfo-2-thienylacetyl,

Phenylglycyl,

4-Hydroxyphenylglycyl,

3-Chlorphenylglycyl,

3 -Hydroxyphenylglycyl,

4-Methoxyphenylglycyl,

alpha-Amino-2-thienylacetyl oder alpha-Amino-2-furylacetyl.

Bedeutet bei der oben genannten Formel I der Substituent R' einen Rest der Formel R"CH2, dann sind Beispiele für solche Acylgruppen 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Fury-lacetyl, Oxazolyl-2-acetyl, Tlüazolyl-2-acetyl oder Tetrazolyl-1-acetyl.

Die 3-Phenyl- und 3-Alkyl-3-cepheme der Formel I werden hergestellt, indem man einen Aminoester der Formel II in einem inerten Äther als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -80 und 5°C mit einem Phenyl- oder Alkyl-Grig-nard-Reagens umsetzt. Die Reaktion verläuft über eine Addition des Grignard-Reagens an die Delta3-Doppelbindung unter Bildung eines 3-Phenyl- oder 3-Alkyl-3-(disubstituier-ten-amino)cephem-4-carbonsäureesters. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, wodurch man nach entsprechender Isolierung einen 3-Alkyl- oder 3-Phenyl-3-cephemester erhält.

Die meisten Grignard-Reagenzien reagieren mit Verbindungen der Formel II unter Bildung der entsprechenden 3-Phenyl-oder 3-Alkyl-3-cephemester. Bestimmte Grignard-Reagenzien werden jedoch bevorzugt. Diese Reagenzien haben die Formel

BrMgRs,

worin der Substituent Rs für Ci-Ct-Alkyl oder Phenyl steht.

Dieses Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert, worin der Substituent Rs Äthyl bedeutet und die Substituenten R', Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben:

10

15

:00R BrMgC H

w 2

0 H II I R'-C-N-j

S

2 5

.C H 2 5

<f

1 T/

W

25

00R 3

Säure

0 H II I R'-C-N-

n î

cooR

-C H

2 5

35

Als Lösungsmittel für obiges Verfahren lassen sich Ätherlösungsmittel verwenden, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglycoldimethyläther. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.

40 Die Grignard-Reagenzien der Formel BrMgRs sind bekannte und durch übliche Verfahren herstellbare Verbindungen. Beispiele solcher Verbindungen sind Methylmagnesi-umbromid, Äthylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumbro-mid, Isopropylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumbromid 45 oder Phenylmagnesiumbromid.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass manp-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat in Tetrahydrofuran löst, die. erhaltene Lösung auf etwa-78°C kühlt und die gekühlte Lösung dann so unter Rühren mit einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diäthyläther versetzt. Nach etwa lstündiger Umsetzungszeit wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig angesäuert, worauf man es auf Raumtemperatur kommen lässt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt 55 und dann zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt, nämlich p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-phenyl-3-cephem-4-carboxylat, wird aus dem Rückstand mit Äthylace-tat extrahiert.

Typische 3-Alkyl- und 3-Phenyl-3-cephemester und -säu-60 ren, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen lassen, sind p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3 -methyl-3 -cephem-4-carboxylat, 7-Benzamido-3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure, 65 7-[2-(2-Furyl)acetamido]-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-Mandelamido)-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure,

621123

Diphenylmethyl-7-phenylmercaptoacetamido-

3-äthyI-3-cephem-4-carboxylat oder 7-[2-(Phenyl)-2-(carboxy)acetamido]-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die 7-Acylamido-3-N-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel II können hergestellt werden, indem man einen 7-Acylamido-3-cephemester der in Stellung 3 direkt durch Halogen oder eine Alkyl- oder Phenylsulfonyl-oxygruppe substituiert ist, mit dem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin der Formel HN(R2)(R3) umsetzt. Diese Umsetzung lässt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:

H s

1 /\

R - N-p-r j

/~Y

Lor

1

^ 3

H s

1 /\

R " N"Î~I I /<

—\ /-V

L 3

1

Die Substituenten R, Ri, R2 und R3 haben hierin die oben angegebenen Bedeutungen, und das Symbol Y steht für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Alkyl- oder Phenylsulfonyloxygruppe der Formel

-O-SO2-R4,

worin der Substituent R4 für Ci-Cö-Alkyl, Phenyl, Halogèn-phenyl oder Methylphenyl steht.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperatmren zwischen etwa -5 und 35°C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 15°C, durchgeführt. Man arbeitet z.B. mit 2 Mol sekundärem Amin pro Mol 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-3-cephemester, wobei das Amin im allgemeinen in einer etwas höheren Menge als 2 Mol zugesetzt wird. Nach Zugabe des sekundären Amins wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise gerührt, und man lässt es auf Raumtemperatur kommen. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden beendet.

Das nach erfolgter Reaktion erhaltene Produkt kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aus dem Reaktionsgemisch extrahiert werden. Hierzu verdünnt man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einem Gemisch aus Salzlösung und Äthylacetat, wobei das gewünschte Produkt in die Äthylacetatschicht extrahiert wird. Der dabei erhaltene Extrakt wird gewöhnlich mit Salzlösung sowie Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und eingedampft, wodurch man den 7-Acylamido-3-N-disubstituierten-amino-3-cephem-

4-carbonsäureester der Formel II erhält.

Beispiele geeigneter polarer organischer Lösungsmittel sind

Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Pyrrolidon-2, die Ätherlösungsmittel mit einer gewissen Polarität, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie die Diäther von Glycolen, wie die Dimethyläther von Äthylenglycol oder Propylenglycol. Dimethylformamid wird als Lösungsmittel bevorzugt.

Die Umsetzung wird am besten unter wasserfreien Bedingungen durchgefühlt. Spurenmengen Wasser haben jedoch keine nachteilige Wirkung. Lösungsmittel und sekundäres Amin werden daher vor ihrer Verwendung vorzugsweise getrocknet.

Die für die obige Reaktion verwendeten sekundären Amine sind bekannt und im Handel erhältlich. Beispiele geeigneter sekundärer Amine der Formel HN(R2)(R3) sind die acyclischen Amine,

wie Dimethylamin,

Diäthylamin,

Di-n-propylamin,

Di-n-butylamin,

Dibenzylamin,

Di-ß -phenäthylamin,

N-Methylbenzylamin,

N-Äthylbutylamin,

N-Methyläthylamin,

N-Methylisopropylamin,

N-Äthyl-ß-phenäthylamin oder N-n-Propylbutylamin,

sowie die cyclischen sekundären Amine, wie

Pyrrolidin,

Piperidin,

Morpholin,

Thiomorpholin,

4-Methylpiperazin,

4-Äthylpiperazin oder

4-n-Butylpiperazin.

Die 3-Alkyl- oder 3-Phenylsulfonyloxy-3-cephemester der oben angegebenen Formel III können hergestellt werden, indem man einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäureester mit einem Ci-Cö-Alkylsulfonylhalogenid, einem Phenylsulfonylhalogenid oder einem substituierten Phenylsul-fonylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa -5 und 35°C in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umsetzt.

Diejenigen 3-Halogen-3-cephemester der oben genannten Formel HI, bei denen der Substituent Y für Chlor oder Brom steht, werden gewöhnlich ebenfalls aus den 3-Hydroxy-3-cephemestern hergestellt. Hierzu setzt man beispielsweise p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyIat mit Thionylchlorid in trockenem Dimethylformamid um, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)aceta-mido]-3-chIor-3-cephem-4-carboxyIat erhält.

Beispiele für 3-Alkyl- und 3-Phenylsulfonyloxy-3-cepheme-ster, die sich zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwenden lassen, sind p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methyl-

sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-

sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-äthyl-

sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-

(p-toluolsulfonyloxy)-3-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-[2-(2-furyl)acetamido]-3-n-

butylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-(D-mandelamido)-3-methan-

sulfonyloxy-3 -cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-

3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylatoder

6

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621123

Phenacyl-7-benzamido-3-benzolsulfonyl-oxy-3 -cephem-4-carboxylat.

Beispiele für die als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Halogen-3-cephemester sind p-Nitro-benzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3 -brom-3 -cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7-(D-mandelamido)-3-cMor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, tert.-Butyl-7-[2-(phenyl)-2-tert.-butyloxycarb-onyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Phenacyl-7-benzamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat.

Die bevorzugten Ausgangsmaterialien zur Herstellung der 3-Disubstituierten-amino-3-cephemester sind die 3-Sulfonyl-oxy-3-cephemester, und insbesondere die Methylsulfonyloxy-3-cephemester.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1 p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 4,75 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml trockenem Dimethylacetamid wird mit 2 ml Propyleno-xid versetzt. Anschliessend versetzt man die so erhaltene Lösung unter Rühren mit einem Äquivalent Methansulfonyl-chlorid und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann in Äthylacetat aufgenommen, worauf man die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die gewaschene organische Phase wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man das Reaktionsproduktgemisch als Rückstand erhält. Das Reaktionsprodukt wird dann über Silicagel unter Verwendung von 65% Äthylacetat/Hexan dünnschichtchromatographisch gereinigt.

Das gereinigte Produkt ergibt durch Mikroanalyse folgende Elementarzusammensetzung:

Analyse für C21H19N3O9S3:

Herstellung 2 Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acet-amido]-3-morpholino-3-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 1,170 g (2 mMol) DiphenyImethyl-7-[2-s (2-thienyl)acetamido]-3-methyIsulfonyloxy-3-cephem-4-carb-oxylat in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird in einem Bad aus Äthanol und Eis auf etwa -5°C abgekühlt und unter Rühren mit 4 mMol (0,348 ml) trockenem Morpholin versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch langsam auf 10 Raumtemperatur kommen, und nach 4 Stunden wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,277 g Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren des Röhls produkts aus Äthylacetat erhält man 0,825 g Material.

Analyse für C30H29N3O5S2:

Berechnet: 62,59 Gefunden: 62,77

H

5,08 5,17

N

7,30 7,18

NMR (CDCb): 2,5-3,7 (10H, m, Morpholino und das in 2s Stellung 2 befindliche CH2), 3,95 (2H, s; Amid-CHi), 5,05 (IH, d, J = 4,5 Hz; H in Stellung 6), 5,48 (IH, d/d, J = 4,5, 9,0 Hz; H in Stellung 7), 6,60 (1H, s; Estermethin), 6,85-7,60 (13H, m; Ester aromatisch und Thiophen) und 8,05 (IH, d, J = 9,0; Amid-NH) delta.

30

U.V. (Äthanol) lambdamax = 338 nm, epsilon = 11 380.

Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts zeigt zwei deutliche Banden bei 1750 und 1670 cnr1.

35

Herstellung 3 Diphenylmethyl-7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat Das bei Herstellung 2 beschriebene Verfahren wird unter 40 Verwendung von Piperidin anstelle von Morpholin wiederholt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhält:

Analyse für C32H33N3O4S2:

Berechnet: 65,39 Gefunden: 64,49

H

5,66 5,71

N

7,15 6,73

C

H

N

S

Berechnet:

45,56

3,46

7,59

17,38

Gefunden:

45,74

3,56

7,30

17,06

Magnetisches Kernresonanzspektrum und Infrarotabsorptionsspektrum stimmen mit der Struktur des gebildeten Produkts überein.

NMR (DMSO de) delta-Werte: 3,47 (s, 3H, Methyl); 3,80 (breit s, 2H, Seitenketten-CTfe); 3,91 (q, 2H, C2H2); 5,29 (d, 1H, CeH); 5,46 (breit s, 2H, Ester-CHa); 5,84 (q, 1H, C?H); 6,86-7,44 (m, 3H, Thiophen) und 7,98 (q, 4H, Phenyl).

I.R. (Mull) 1785,1350 und 1158 cm"1 U.V. (Äthanol) lambda max — 264 mji.

50 UV-Absorption (Äthanol): lambdamax = 308 nm epsilon = 16 330

Herstellung 4 p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-55 3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,988 g (2 mMol) p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird auf Eisbadtemperatur gehalten und mit 0,375 ml (4,4 mMol) Pyrrolidin versetzt. Das «o Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und dann mit Salzlösung sowie Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wird mehrmals mit Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat grtrocknet. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts erhält man 845 g Produkt.

65 NMR (CDCb): 1,4-2,4 (4H, m; Pyrrolidino), 2,6-4,1 (8H, m; Amid-CH2, CH2 in Stellung 2 und Pyrrolidino), 4,9-5,7 (4H, m; ß-Lactam 6- und 7-H sowie Ester-CH2), 6,9-7,1 (2H, m; Thiophen), 7,1-7,3 (1H, m; Thiophen), 7,60 (2H, d, J =

621123

9,0; Ester aromatisch) und 8,2 (2H, d, J = 9,0; Ester aromatisch) und Amid-NH unter dem Doublett (d) bei 8,2 delta.

Beispiel 1

Eine Lösung von 306 mg (0,53 mMol) Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxy-lat in 230 ml THF wird auf etwa 0 bis 5°C gekühlt und mit 0,368 ml einer 2,88 molaren Lösung von Äthylmagnesiumbro-mid in Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 45 Minuten lang gerührt und dann mit etwa 15 ml Eisessig versetzt. Das angesäuerte Gemisch wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, und den dabei erhaltenen Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das hierbei als Produkt erhaltene Diphenylmethyl-7-[2-(2-thie-nyl)-acetamido]-3-äthyl-3-cephem-4-carboxylat wird chromatographisch über Silicagel unter Verwendung eines 1:1 Gemisches aus Äthylacetat und Aceton (Volumen:Volumen) zur Elution gereinigt.

Der 3-Äthylester zeigt im magnetischen Kernresonanzspektrum folgende Signale:

NMR (CDCb): 1,0 (3H, t, J = 8,0; Methyl), 2,1 (2H, q, J = 8,0; allylisches CH2), 3,5-4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2 und Amid-CHa), 5,1 (1H, d, J = 5,0 Hz; in Stellung 6), 5,5 (1H, d/d, J = 5,0, 9,0 Hz; H in Stellung 7 (6,7 (1H, d, J = 9,0 Hz; Amid-NH) und 6,9-7,5 (14H, m, aromatisches H und Ester-CH) delta.

Der obige Äthyldiphenylmethylester wird dann zur Abspaltung der Diphenylmethylestergruppe 6 Minuten bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 0,2 ml Anisol und 0,4 ml 90-prozentiger Ameisensäure behandelt, wodurch man 9 mg 7-[2-s (2-Thienyl)acetamido]-3-äthyl-3-cephem-4-carbonssäure erhält.

NMR (CDCb) 1,0 (3H, t, J = 8,0; Methyl), 2,1-2,6 (2H, m; allylisches CH2), 3,4-4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2, Amid-CHa), 5,1 (IH, d, J = 5,0 Hz; H in Stellung 6) 5,5 (1H, d/d, J 10 = 5,0, 9,0 Hz; H in Stellung 7) und 6,4-7,6 (5H, m; Thiophen, Amid-NH, Carboxyl-H) delta.

Beispiel 2 7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3-phenyl-15 3-cephem-4-carbonsäure

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von Phenylmagnesiumbromid anstelle von Äthyl-magnesiumbromid stellt manDiphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-phenyl-3-cephem-4-carboxylather. 20 NMR (CDCb): 3,6—4,0 (4H, m; 2H in Stellung 2, Amid-CH2), 5,3-5,7 (2H, m; ß-Lactam-H in Stellung 6 und 7), 6,7 (IH, d, J = 9,0 Hz; Amid-NH) und 6,8-7,6 (19H, m; aromatisches H und Estermethin) delta.

Durch Abspalten der Diphenylmethylestergruppe mit einem 25 Gemisch aus Anisol xmd Trifluoressigsäure erhält man aus obiger Verbindung die 3-Phenyl-3-cephemsäure.

NMR (CDCb): 3,6-4,1 (4H, m; Amid-CH2 und CHz in Stellung 2), 5,3-5,7 (2H, m; ß-Lactam-H in Stellung 6 und 7), 6,7-7,4 (8H, m; aromatisches H und Amid-NH) und 7,7 (1H, 30 breit s; Carboxyl-H) delta.

B

Claims

621123

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-alkyl-(oder phenyl-3-cephem-4-carbonsäureestern, der Formel

0 H I! 1 R'-C—N-
A.

n i

/-\/

0

wonn

R' und Ri obige Bedeutung besitzen, und die Substituenten R2 sowie R3 getrennt unabhängig voneinander Ci-Gt-AIkyl, • Benzyl, oder Phenyläthyl oder zusammen mit dem Stickstoff-s atom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Mor-pholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Piperazino der Formel

(i)

10

-<

00R

wonn

R' für Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphe-nyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder R' ein Rest der Formel

»

"(Z) -CH -m 2

ist, worin a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-Ct-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carb-oxy bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder 1 steht, oder R' ein Rest der Formel

P-CH-

I

Q

ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel bedeuten, worin Rö für Ci-Gt-Alkyl steht, mit einem Grig-ls nard-Reagens der Formel

BrMgRs,

worin der Substituent Rs die oben genannte Bedeutung besitzt, 20 bei Temperaturen zwischen -80°C und 5°C in einem inerten Äther als Lösungsmittel umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann ansäuert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Tetrahydrofuran ver-

25 wendet.
3. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-alkyl-(oder-phenyl)-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel

30

0 H II I R'-C—N-j

S

/\ I j_R

cf

00H

(IA)

wonn

YT\

• X— /'

i' «zrz«

steht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutimgen haben, imd worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SCbH ist, oder

R' einen Rest der Formel

R"-CH2-

darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet,

Ri für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylme-thyl, tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht und Rs für Ci-C4-Alkyl oder Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 7-Acylamido-3-N-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel

40 R' für Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphe-nyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder R' ein Rest der Formel

\

>—(Z) -CH -

V / m 2

a'

50

ist, worin a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder 1 steht, oder ss R' ein Rest der Formel

P-CH-

I

Q

0 H II 1 R'-C—N-J

y

60

U-<'

ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel

(II)

a

65

00R

,ÌT>

3

621123

steht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SCbH ist, oder

R' einen Rest der Formel

\-(Z) -CH -

/ m 2

R"-CH2-

darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet, und

Rs für Ci-C4-Alkyl oder Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und den Rest Ri durch saure Hydrolyse entfernt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von 7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann ansäuert und die Diphenylmethylester-gruppe abspaltet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von 7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3-phenyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann ansäuert und die Diphenylmethylester-gruppe abspaltet.

ist, worin a und a; unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder io 1 steht, oder

R' ein Rest der Formel

P-CH-

15 Q

ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel

20