AT331984B - Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der 7-Monochlor-acetamido- 3-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Reine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oderp-Methoxybenzyl- gruppe darstellt.
Es ist bereits bekannt-insbesondere aus der österr. Patentschrift Nr. 306920 und der deutschen Offen- legungsschrift 2222953-7-ADCA oder ihre Derivate aus natürlichen Penicillinen nach Verfahren herzustellen, welche im wesentlichen darin bestehen, dass man die natürlichen Penicilline zu Sulfoxyden oxydiert, diese sodann in die entsprechenden Cephalosporine umlagert, welche über ein Iminochlorid oder einen Imino- äther in das 7-ADCA überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R die obige Bedeutung hat, mit Zink in Essigsäure behandelt.
Im allgemeinen arbeitet man bei einer Temperatur zwischen -5 und + 200C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können erhalten werden : a) durch Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Die Umlagerung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (hui) in ein Derivat der 3-Desacetoxy-cephalos- poransäure der allgemeinen Formel (n) kann durch Erwärmen in wasserfreiem saurem Milieu durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Sulfoxydder allgemeinen Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure oder eines ihrer sauren Salze, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure oder Pyridiniummonophosphat bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmilieus unter Entfernung des im Verlaufe der Reaktion gebildeten Wassers erwärmt. b) durch Substitution des Restes R1CO- eines Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher R und R, die obige Bedeutung haben durch die Trichloracetylgruppe.
Diese Substitution kann durch Umsetzung mit Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktiven Derivate, wie eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man Trichloressigsäurechlorid, wobei man in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen-20 und+ 100C arbeitet.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden :
1. durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Diese Oxydation kann gemäss den üblicherweise für die Oxydation der Derivate der 6-Aminopenicillan- säure in das Sulfoxyd verwendeten Methoden durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure wie p-Nitroperbenzoesäure, oder Natriumperjodat.
2. durch Substitution des Restes R1CO- eines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R die obige Bedeutung hat und R1 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest darstellt, durch die Trichloracetylgruppe.
Diese Substitution kann durch Umsetzung mit Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktiven Derivate, wie eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man Tri- chloressigsäurechlorid, wobei man in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen-20 und + 100C arbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Substitution des Restes R veines Derivates des Penicillins der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher R und R1 die obige Bedeutung haben, durch die Trichloracetylgruppe erhalten werden.
Diese Substitution kann entweder unter den oben für die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) beschriebenen Bedingungen oder durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes, wie des Kaliumsalzes, der Trichloressigsäure mit dem Iminochlorid des Penicillinderivates der allgemeinen Formel (VII) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen Formel
EMI2.4
in welcher R1 einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest (Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Diese Veresterung kann gemäss den in der organischen Chemie für die Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls üblicherweise verwendeten Methoden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden : a) durch Oxydation eines Penicillinderivates der allgemeinen Formel (VII) unter den oben für die Oxy dation einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) beschriebenen Bedingungen. b) durch Veresterung eines Penicillinderivates der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in welcher R1 die obige Bedeutung hat.
Diese Veresterung kann unter den oben für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), ausgehend von einem Penicillin der allgemeinen Formel (VII) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch Oxydation eines Penicillins der allgemeinen Formel (VIII) unter den oben für die Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (m) beschriebenen Bedingungen erhalten werden, wobei man jedoch Natriummetaperjodat verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) unter den Bedingungen, die oben für die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (ni) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) beschrieben sind, erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Herstellung von 7-Amino-3-desacetoxy- - cephalosporansäure oder" 7-ADCA", die der allgemeinen Formel
EMI3.2
entspricht und die eine bei der Herstellung von Cephalexin und der semi-synthetischen Derivate des Cephalosporins, das eine bemerkenswerte antibiotische Aktivität aufweist, verwendete Ausgangssubstanz darstellt, verwendet werden.
Die" 7-ADCA" kann, ausgehendvon Verbindungen der allgemeinen Formel (1), durch Ersetzen der Monochloracetylgruppe und des Restes R durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Der Ersatz der Monochloracetylgruppe und des Restes R der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Wasserstoffatome kann durchgeführt werden, indem man zunächst den Rest R und dann die Monochloracetylgruppe ersetzt.
Im allgemeinen ersetzt man die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach den üblicherweise für die Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester ohne Beeinträchtigung des Restes des Moleküls verwendeten Methoden, wie durch Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, um eine Verbindung der Formel
EMI3.3
zu erhalten, deren Monochloracetylgruppe man durch Wasserstoff durch Behandlung mit Thioharnstoff in wässerigem Medium gemäss der Methode von J. D. COCKER et al, J. Chem. Soc., [1965] Seite 5015 ersetzt.
Die Erfindung gestattet die Herstellung von"7-ADCA", ausgehend von einem weniger kostspieligen und leicht zugänglichen Penicillin, wie dem Penicillin G. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann leicht durch die Monochloracetylgruppe substituiert werden, die die Umlagerung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (II) in ein Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I), dessen Monochloracetylgruppe und Gruppe R unter milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durch Wasserstoffatome ersetzt werden können, be- gunstigt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel : Man rührt während 2 h bei 200C eine Mischung von 960 mg 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl- 3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-l-aza-bicyclo- [4, 2, 0]-octen-2, 25 cm3 Dimethylformamid, 1,5 cm3 Essigsäure und 1, 16 g Zinkpulver. Nach Filtration wird das Gemisch in 100 cm Eiswasser gegos-
<Desc/Clms Page number 4>
sen und der pH-Wert durch Zugabe von n-Salzsäure unter Rühren auf 2 eingestellt. Der in Suspension vor-
EMI4.1
Äthylacetat gelöst. Diese organische Phase wird zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 300C zur Trockne eingedampft. Man erhält so 680 mg eines weissen Feststoffes, den man in 10 cm3 Methylenchlorid löst.
Die erhaltene Lösung wird über eine Kolonne von 50 g Silicagel (0, 06 bis 0, 20 mm ; pH neutral ; Durchmesser der Kolonne: 1,4 cm, Höhe; 40 cm) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 100 cm3 Methylenchlorid, 250 cm eines Methylenchlorid-Äthylacetat-Gemisches (98-2 in Volumina) und 750 cm3 eines Methylen- chlorid-Äthylacetat-Gemisches (96-4 Volumina), wobei man Fraktionen von 50 cm3 erhält. Die Fraktionen 8 bis 20 werden vereint und unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 300C konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm3 Diäthyläther behandelt. Nach Filtration und Trocknen erhält man 420 mg 7-Chlor- acetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo- [4, 2, 0]-octen-2 mit einem Schmelzpunkt von 1660C.
Die Herstellung des" 7-ADCA" kann, ausgehend von 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl- -3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2, wie folgt durchgeführt werden : a) Man fügt zu l cm s auf look gekühlte Trifluoressigsäure 41 mg 7-Chloracetamido-2-p-methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2. Man rührt bis zur Auflösung und belässt 30 min bei + 100C. Die Mischung wird darauf unter vermindertem Druck (0, 05 mm Quecksilber) ohne Erwärmen zur Trockne konzentriert und der Rückstand mit 20 cm3 Äthylacetat aufgenommen. Man konzentriert erneut zur Trockne unter vermindertem Druck (12 mm Quecksilber) bei 200C und nimmt den Rückstand mit 10 cm3 Diäthyläther auf.
Nach Filtration und Trocknen erhält man 24 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 mit den folgenden Kenndaten :
Rf = 0, 64 [Silicagel ; Aoeton-Essigsäure (95-5 in Volumina)]
Analyse :
EMI4.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> 41,25 <SEP> H <SEP> 3,79 <SEP> N <SEP> 9,65 <SEP> S <SEP> 11,00 <SEP> Cl <SEP> 12,40
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3,95 <SEP> N <SEP> 9,8 <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 6
<tb>
EMI4.3
NMR-Spektrum (DMSO dg) 2, 03 (S, 3H)-CH3 ; 3, 35 und 3, 55 (AB, 2H)-SCH2-; 4,13 (S,2H) ClCH2-; 5,05 (D, J = 5, 1H)-H in Position
EMI4.4
5, 58begünstigen.
Nach Filtration und Trocknen erhält man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia- 1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in Form eines weissen Feststoffes mit den folgenden Kenndaten :
Rf = 0, 40 [Silicagel ; 0, 5 M Natriumchloridlösung]
NMR-Spektrum (DO-NaHCOg)
EMI4.5
(D, J = 4, 5, 1H)-H in Position 7.
Infrarotspektrum (KBr-Pressling)
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz) ; 1795 : Carbonyl des ss-Lactams ; 1645 : äthylenische Doppelbindung ; 1530 : Carboxy (inneres Salz).
Dieses Produkt besitzt spektrale Eigenschaften (Infrarot NMR), die mit denjenigen einer authentischen Probe der"7-ADCA"identisch sind.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der 7-Monochlor-acetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher R eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R die obige Bedeutung hat, mit Zink in Essigsäure behandelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT716575A AT331984B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-18 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7332152A FR2243200B1 (de) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | |
| AT721374A AT331977B (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
| AT716575A AT331984B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-18 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA716575A ATA716575A (de) | 1975-12-15 |
| AT331984B true AT331984B (de) | 1976-09-10 |
Family
ID=27150775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT716575A AT331984B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-18 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-monochlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT331984B (de) |
-
1975
- 1975-09-18 AT AT716575A patent/AT331984B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA716575A (de) | 1975-12-15 |
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