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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der 6-Trichloracetamidopenicillansäure der allgemeinen Formel
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in welcher Reine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, tert. Butyl-, 2, 2, 2-Trichloräthyl-, Benzyl-,
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oderman ein Penicillinderivat der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R die obige Bedeutung hat und Reinen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, mit Trichlor- essigsäure oder einem reaktionsfähigenDerivat hievon,wie beispielsweise dem entsprechenden Chlorid,be- handelt.
Diese Substitution kann durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen Derivate wie eines Halogenids oder des Anhydrids durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin und bei einer Temperatur zwischen-20 und +10 C gearbeitet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) können wie folgt erhalten werden : a) Durch Oxydation eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel
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in welcher R und R1 die obige Bedeutung haben.
Diese Oxydation kann nach den üblichen Methoden, welche zum Oxydieren der Derivate der 6-Amino-
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen Formel
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in welcher R den Benzylrest (Penicillin G) oder den Phenoxymethylrest (Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Diese Veresterung kann nach den üblichen Methoden, wie sie in der organischen Chemie zur Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion angewendet werden, ohne dass der übrige Rest des Moleküls angegriffen wird, durchgeführt werden. b) Durch Veresterung eines Penicillinderivates der allgemeinen'Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat.
Diese Veresterung kann unter den Bedingungen, wie sie oben zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus einem Penicillin der allgemeinen Formel (IV) beschrieben sind, durchgeführt 'werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können ihrerseits durch Oxydation eines Penicillins der
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Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure oder "7-ADCA" verwendbar, welche der Formel
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entspricht und die einen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexin und semi-syntheti- sehen Derivaten des Cephalosporins verwendet wird, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität aufwei- sen.
Um die "7-ADCA" aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) herzustellen, wird letztere zu einem Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel
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umgewandelt, worin R die obige Bedeutung hat, worauf die Trichloracetylgruppe und der Rest R durch Wasserstoffatome ersetzt werden.
Die Umwandlung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (I) zum Derivat der 3-Desacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel (VU) kann durch Erhitzen in wasserfreiem sauren Medium erfolgen.
Vorzugsweise wird das Sulfoxyd der allgemeinen Formel (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Mischungen in Gegenwart einer organischen oder Mi-
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Pyridiniummonophosphat, auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums erhitzt, wobei das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird.
Je nach den Bedeutungen des Restes R kann der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in der Verbindung der allgemeinen Formel (VU) durch Wasserstoffatome dadurch erfolgen, dass entweder zuerst der Rest R und dann die Trichloracetylgruppe ersetzt werden oder umgekehrt zunächst die Trichloracetylgruppe und dann der Rest R ersetzt werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (VII) R die 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe bedeutet, so ersetzt man zuerst diese Gruppe durch Wasserstoff, wobei gleichzeitig die Trichloracetylgruppe zur Monochloracetylgruppe durch Behandlung der Verbindung der Formel (VII) mit Zink in Essigsäure vorgenommen wird, so dass eine Verbindung der Formel
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erhalten wird, in welcher dann die Monochloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird, indem die Ver-
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[19651, S. 5015 behandelt wird.
Wenn in der allgemeinen Formel (vil) R eine von der 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe verschiedene Gruppe bedeutet, so ersetzt man zuerst die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach üblichen Methoden, wie sie zur
Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester verwendet werden, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, wie z. B.
Hydrolyse im sauren Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, Hydro- genolyse oder Einwirkung eines Alkalithiophenolats, zur Erzielung einer Verbindung der Formel
EMI3.2
In dieser Verbindung wird die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, indem mit einem Al- kaliborhydrid, beispielsweise Natrium-oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium behandelt wird,
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2437., handlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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gebildet wird, in welcher R die obige Bedeutung hat ;
in dieser Verbindung wird dann der Rest R durch Wasserstoff nach üblichen Methoden ersetzt, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester angewendet werden, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, beispielsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluor-Essigsäure oder durch Hydrogenolyse.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er-
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1 ;von -7 bis -200 am Ende der Zugabe steigt. Dann giesst man das braune Gemisch in 500 cm3 Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist. Es setzt sich ein pastöses, maronebraunes Produkt ab ; nach Entfernung der flüssigen Phase durch Dekantieren behandelt man dieses Produkt mit 200 cm3 Wasser und nimmt es dann in 1 1 Äthylacetat auf. Die organische Phase wird dreimal mit 500 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Feststoff wird in 200 cm3 Benzol gelöst und die erhaltene Lösung an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert (0, 05 bis 0, 2 mm, PH neutral, Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 45 cm).
Man eluiert nacheinander mit 2 1 Benzol, mit 2 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (99, 5 bis 0, 5 in Volumina), mit 6 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (99 bis 1 in Volumina) und dann mit 10 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (98 bis 2 in Volumina), wobei Fraktionen von 500 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 19 bis 32 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingeengt. Man erhält 14 g 1ss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamidopenicillansäurechloräthylesters in Form eines hellgelben Feststoffes.
Das IjS-Oxyd des 6ss-Pheny1acetamidopenicillansäuretrichloräthylesters kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Zu einer auf -50C gekühlten Lösung von 55, 9 g Trichloräthylester des Penicillins G in 600 cm3 Chloroform gibt man tropfenweise unter Rühren innerhalb von 2 h eine Lösung von 24, 2 g einer 98%igen Lösung von p-Nitroperbenzoesäure in 1, 5 1 Chloroform, wobei die Temperatur unter 0 C gehalten wird. Man rührt dann 2 h bei 0 C und filtriert dann die ausgefallene p-Nitrobenzoesaure ab.
Das Filtrat wird nacheinander mit
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FiltrierenInfrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung) :
3395,1680, 1503: Amid; 1800: ss-Lactam-Carbonyl; 1775,1275, 820 : Ester ; 1035 : Sulfoxyd ; 1390, 1370 : gem-Dimethyl ; 770, 715 : Phenyl.
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"7-ADCA" ausäthylesters kann wie folgt durchgeführt werden : a) Man erhitzt eine Lösung von 5, 09 g 1ss -Oxyd des 6ss-Trichloracetamidopenicillansäuretrichloräthylesters und von 1, 21 g Methansulfonsäure in einem Gemisch aus 330 cm3 Benzol und 60 ems Dimethylacetamid 18 h lang unter Rückfluss, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser nach Massgabe seiner Bildung durch Überleiten des Kondensates über Calciumchlorid vor seiner Rückführung in das Reaktionsmedium entfernt wird.
Das braune Reaktionsgemisch wird mit 400 ems Benzol verdünnt und dann in 1 1 destilliertes Wasser, das 2 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase dreimal mit 400 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C bis auf ein Volumen von 10 ems eingeengt. Die so erhaltene Lösung wird an einer Säule von 75 g Kie- selgel chromatographiert (0, 05 bis 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule : 2 cm, Höhe : 39 cm).
Man eluiert mit Benzol, wobei Fraktionen von 50 cm3 gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 37 bis 150, die beim Eindampfen unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C 2, 33 g 3-Methyl-8-oxo- -7-trichloracetamido-2-trichloräthoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen-(2) in Form eines hellen, maronefarbenen Feststoffes ergeben, mit folgenden Charakteristika :
Rf = 0,63 [Silicagel;
Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)]
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[0 ;] Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> Cl <SEP> 43, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> 6, <SEP> 45 <SEP> 43, <SEP> 3 <SEP> %
<tb>
RMN-Spektrum (CDClg) :
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25bindung. b) Zu einer auf +30C gekühlten Lösung von 0, 982 g 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichlor- äthoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen-(2) in 25 cm3 Dimethylformamid und 1, 5 cm3 Essigsäure gibt man auf einmal 1, 16 g Zink als feines Pulver.
Man rührt 5 min bei +3 C und lässt dann innerhalb von 2 h auf eine Temperatur von etwa 20 C ansteigen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht die feste Substanz dreimal mit 25 cm3 Dimethylformamid und giesst das Filtrat in 200 cm3 Eiswasser. Man säuert durch Zugabe von 12 cm3 n Salzsäure an und extrahiert dreimal mit 250 cm3 Äthylacetat. Die organische Phase wird dreimal mit 100 cm3 Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in 50 cm3 Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 C) aufgenommen und in Form eines weissen festen Stoffes kristallisiert. Man filtriert, wäscht die feste Substanz zweimal mit 20 ems Petroläther und trocknet.
Man erhält 560 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-
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[4, 2', Olooten- (2).Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP> S <SEP> 11,00 <SEP> C1 <SEP> 12,40%
<tb> i <SEP> Gefunden <SEP> : <SEP> 41, <SEP> 45 <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 12, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
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[o ;] 9, 05 (D, J = 8, 5, 1H)-CONH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformiosung) :
3315,1675, 1540 : Amid ; 3200 bis 2300, 1710: Carbonsäure; 1765: ss-Lactam-Carbonyl; 1620: äthyleni- sche Doppelbindung. c) Eine Suspension von 290, 5 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- [4, 2, 0]octen- (2) in 8 cm3 Wasser wird durch Zugabe von 1 cm3 n Natronlauge auf PH 7 gebracht. Die er- haltene Lösung wird mit 114 mg Thioharnstoff versetzt, und das Ganze wird 48 h lang bei 300C gerührt.
Man lässt anschliessend das Reaktionsgemisch 24 h lang bei 40C stehen, um die AusfÅallung der
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begünstigen. Nach Filtrieren undTrocknenRMN-Spektrum (D, 0-NaHCC ) : 2, 02 (S, 3H)-CH3; 3,33 und 3,70 (AB, J= 18, 2H)-SCH2-;
5,16 (D, J = 4, 5, 1H)-H in 6 ; 5,53 (D, J = 4, 5, 1H)-H in 7.
Infrarot-Spektrum (KBr-Pressling) :
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz); 1795: ss-Lactam-Carbonyl; 1645: äthylenische Doppelbindung; 1530 : Carboxy (inneres Salz). Dieses Produkt weist Spektral-Charakteristika (Infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe von"7-ADCA"identisch sind.
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peratur zwischen -4 und -20C. Man giesst das braune Reaktionsgemisch in 500 cm3 Wasser, das mit zerkleinertem Eis versetzt ist.
Es setzt sich ein maronebraunes pastöses Produkt ab ; nach Entfernung der flüssigen Phase durch Dekantieren behandelt man dieses Produkt in 200 cm3 Wasser und nimmt es in 1 1 Äthylacetat auf. Dieorganische Phase wird dreimal mit 500 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 100 cm3 Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule : 6 cm, Höhe : 43 cm).
Man eluiert nacheinander mit 1 1 Benzol, 6 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (99-1 inVolumina), 10 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (98-2 in Volumina) und 10 1 eines Gemisches Benzol-Äthylacetat (97-3 in Volumina), wobei Fraktionen von 300 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 34 bis 56 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält 12, 5 g lss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in Form einer hellen, gelben Substanz, welche folgende Charakteristika aufweist :
Rf = 0, 50 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina)]
Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 63 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 44 <SEP> Cl <SEP> 21, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 43,6 <SEP> 3,80 <SEP> 6,0 <SEP> 6,35 <SEP> 21,5 <SEP> %
<tb>
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: [ce] Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung) :
3350,1720, 1515 : Amid ; 2838,1245, 1030, 820: p-Methoxyphenyl; 1800; ss-Lactam-Carbonyl; 1745,
1200 : Ester ; 1390, 1368: gem-Dimethyl; 1030: Sulfoxyd; 820: Trichlormethyl.
Das 1ss-Oxyd des 6ss-Phenylacetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters kann erhalten werden, indem man so arbeitet, wie es in Beispiel 1 für die Herstellung des 1ss-Oxyds des 6ss-Phenylacetamidopeni- cillansäuretrichloräthylesters beschrieben ist, jedoch geht man von 69 g p-Methoxybenzylester des Peni- cillins G in 750 cm3 Chloroform und von 30 g p-Nitroperbenzoesäure in 2 1 Chloroform aus.
Man erhält nach Kristallisation in 100 cm3 Chloroform, das mit 300 cm3 Äther versetzt ist, 51 g 1ss-Oxyd des 6ss-Phe- nylacetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters in Form einer weissen festen Substanz mit folgenden Charakteristika:
RMN-Spektrum (CDC13) :
1, 05 (S, 3H)-CH3; 1, 65 (S, 3H) -CH3 ; 3, 56 (S, 2H)-CH2 CO
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3395,1680, 1510: Amid; 1798: ss-Lactam-Carbonyl; 1745, 1200 : Ester ; 2828,1245, 1030, 820 : p-Meth- oxyphenyl ; 1030 : Sulfoxyd ; 1390, 1368 : gem-Dimethyl.
Die Herstellung der "7-ADCA" aus dem 1ss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters kann in folgender Weise durchgefuhrt werden : a) Man erhitzt eine Lösung von 4, 97 g 1ss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamidopenicillansäure-p-methoxybenzylesters, von 0,16 cm3 Pyridin und von 0,136 cm3 85%iger Orthophosphorsäure in einem Gemisch von 400 cm3 entperoxydiertem Dioxan und 200 cm3 Benzol 20 h lang unter Rückfluss, verdünnt das braune Reaktionsgemisch mit 400 cm3 Benzol und giesst es in 11 destilliertes Eiswasser. Man dekantiert und wäscht dann die organische Phase viermal mit 200 cm3 destilliertem Wasser ; nach dem Trocknen und Filtrieren wird sie unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man nimmt den Rückstand in 20 cm3 Benzol auf und chromatographiert die erhaltene schwarze Lösung an einer Säule von 50 g Kiesel-
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05Rf = 0, 59 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina) ! Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 06 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 57 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 84 <SEP> S <SEP> 6,68 <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 17% <SEP>
<tb> Gefunden: <SEP> 45,4 <SEP> 3,70 <SEP> 6,10 <SEP> 6,65 <SEP> 22,3 <SEP> %
<tb>
EMI6.5
[a] M = +54, 30 (o=0, 92 ;2,16 (S, 3H)-CH3; 3,25 und 3,40 (Ab, J = 9, 5, 2H) -SCH2 ;
3,80 (S, 3H) -OCHs ; 4,98 (D, J=5, lH)-Hln 6 ;
5, 18 (S, 2H)-COOCH2- ;
5,60 (DD, J = 5 und 9, 1H)-H in 7 ; 6,86 und 7,30 (AA'BB', 4H) -CsH4 ;
7,62 (D, J = 9, 1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformiosung) : 3405,1720, 1515 : Amid ; 2840,1240, 1030, 820: p-Methoxyphenyl; 1780: ss-Lactam-Carbonyl; 1720,
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1220 : Ester ; 1635 :'äthylenische Doppelbindung ; 1360 : Methyl ; 820 : Trichlormethyl. b) Zu 5 cm3 Trifluoressigsäure, welche auf +10 C gekühlt ist, gibt man auf einmal und unter Rühren 150 mg 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-l-aza-bicyclo [4, 2, 0]- octen- (2).
Man rührt 30 min bei einer Temperatur zwischen +10 und +15 C und engt dann unter vermindertem
EMI7.1
05 mm Hg)amido-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen-(2) mit den folgenden Charakteristika : Rf = 0, 71 [Silicagel ; Aceton-Essigsäure (95-5 in Volumina)] RMN-Spektrum [CDCl - DMSO d, (99-1 in Volumina) J : 3 6
2,20 (S,3H)-CH3;3,40(AB,J=14,2H)-SCH2-;5,05(D,J=4,5,1H)-Hin6;
5,60 (DD, J = 4, 5 und 9, 1 H)-H in 7 ; 6, 80 (massiv) -COOHund DOH ; 7, 82 (D, J=9, 1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformiosung) :
3395,1715, 1505 : Amid ; 3550 bis 2300, 1710; Carbonsäure; 1775: ss-Lactam-Carbonyl; 1625: äthyleni- sche Doppelbindung ; 1365 : gem-Dimethyl ; 810 : Trichlormethyl.
Dieses Produkt weist spektral-analytische Charakteristika (Infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authentischen Probe, die aus "7-ADCA" erhalten wurde, identisch sind. c) Zu einer auf +50C gekühlten Lösung von 360 mg 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5- - thia-1-aza-bicyclo[4, 2, OJocten- (2) in 25 cm3 absolutem Äthanol gibt man in kleinen Anteilen innerhalb von
30 min 78 mg Natriumborhydrid. Man ruhrt dann 1 h bei +50C.
Man giesst das Gemisch in 20 cm3 Wasser, das mit zerkleinertem Eis versetzt ist und 4 cm3 n Salz- säure. Man extrahiert dreimal mit 50 cm3 Äthylacetat und stellt den pH-Wert der wässerigen Phase durch
Zugabe von n Natronlauge auf 3,7 ein. Nach 24 h bei einer Temperatur von etwa +20C kristallisiert ein Pro- dukt. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Kristalle erhält man 120 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8- -oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen-(2) oder "7-ADGA" in Form eines weissen Feststoffes.
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Beispiel 1 erhaltenen Produktes und mit denjenigen einer authentischen Probe von "7-ADCA" identisch sind.
Beispiel 3 : Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 28,08 g 1ss-Oxyd von 6ss-Phenylacetamidopenicillansäurephenacylester in 150 cm3 Pyridin gibt man tropfenweise innerhalb von 15 min und unter starkem Rühren 14, 4 g Trichloracetylchlorid. Man rührt dann 1 1/2 h bei einer Temperatur zwischen-4 und-2 C und giesst das Gemisch in 11 Eiswasser. Das sich absetzende pastöse Produkt wird mit 200 cm3 Wasser digeriert und in 1 1 Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit dreimal 200 cm3 Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei
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Trockne eingeengt.
Der zurückbleibende feste Stoff wirdLösung an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule : 5, 5 cm, Höhe : 50 cm).
Man eluiert nacheinander mit 3, 75 1 Benzol, 3, 75 1 eines Gemisches aus Benzol-Äthylacetat (99-1 in
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(12 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Man erhält 9, 35 g 1ss-Oxyd des 6ss-TrichloracetamidopenicilIansäu- rephenacylesters in Form eines gelben, festen Stoffes, der folgende Charakteristika aufweist :
Rf = 0, 45 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80-20 in Volumina) J
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: [a'] 8, 50 (D, J=10, 1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
3340,1712, 1505 : Amid ; 1798 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1752, 1195 : Ester ; 1697 : Keton ; 1387, 1367 : gem- Dimethyl ; 960 : Sulfoxyd ; 812 : Trichlormethyl.
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Das 1ss-Oxyd des 6ss-Phenylacetamidopenicillansäurephenacylesters kann erhalten werden, indem man so arbeitet, wie dies in Beispiel 1 für die Herstellung des 1ss-Oxyds von 6ss-Phenylacetamidopenicillansäu- retrichloräthylester beschrieben ist, jedoch geht man von 40,68 g Phenacylester des Penicillins G in
450 ems Chloroform und von 18, 09 g p-Nitroperbenzoesaureinl, 8 IChloroformaus.
Manerhalt41, 5g j 1ss-Oxyd des 6ss-Phenylacetamidopenicillansäurephenacylesters in Form einer weissen, schaumigen Substanz mit folgenden Charakteristika :
RMN-Spektrum (CDCl3): 1, 48 (S, 3H)-CH3; 1,83 (S, 3H)-CH3; 3,57 (S, 2H)-CH2CO-; 4, 70 (S, 1H)-H in 3 ; 4, 97 (D, J = 4, 1H)-H in 5 ; I 5, 20 und 5, 65 (AB, J = 16, 2H)-COOCH2 CO-; 5,95 (DD, J = 4 und 10, 1H)-H in 6 ; 7, 1 (D, J = 10, 1H)-NH- ; 7, 1 bis 7,6 (9H) Aromaten.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
3395,1680, 1507: Amid; 1797: ss-Lactam-Carbonyl; 1760, 1205 : Ester ; 1702 : Keton ; 1392, 1375 : gem-
Dimethyl ; 965 : Sulfoxyd.