AT334537B - Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure - Google Patents
Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaureInfo
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-S-desacetoxy-cephalosporansäure (oder 7-ADCA) der Formel
EMI1.1
welche einen wichtigen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexin und semi-syntheti- schen Derivaten des Cephalosporins, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität besitzen, verwendet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, ausgewählt aus tert.-Butylgruppen, Benzylgruppen, pMethoxybenzylgruppen, p-Nitrobenzylgruppen und Phenacylgruppen, bedeutet, zunächst die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach den üblichen Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, Hydrogenolyse oder Einwirkung eines Alkali-thiophenolats ersetzt, unter Herstellung der Verbindung der Formel
EMI1.3
in welcher Verbindung dann die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird, was durch Behandlung mit einem AlkaUborhydrid,
wie beispielsweise Natrium-oder Kaliumborhydrid, in äthanolischem Medium nach der Methode vonF. Weygand, Chem. Ber., Bd. 103 [1970], S. 2437 erfolgt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ll) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden : 1) - durch Umlagerung eines Sulfoxyds der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Diese Umlagerung kann durch Erhitzen in wasserfreiem sauren Medium durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Sulfoxyd der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen, in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure oder einem ihrer sauren Salze, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure
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in welcher R die obige Bedeutung hat und Ri einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, durch die Triohloracetylgruppe.
Diese Substitution kann durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie z. B. eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -200C und + 10 C gearbeitet wird.
Die Substitution kann auch durch Einwirkung eines Alkalimetallsalzes, wie z. B. des Kaliumsalzes der Trichloressigsäure, auf das Iminochlorid des Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel (V) erfolgen.
Vorzugsweise lässt man das Kaliumsalz der Trichloressigsäure in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, auf das Iminochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren.
3) - im Falle, dass Reine Schutzgruppe der Säurefunktion mit Elektronen anziehendem Charakter bedeutet, wie beispielsweise den p-Nitrobenzyl- oder Phenacylrest, Cyclisierung eines Disulfids der allgemeinen
Formel
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in basischem Milieu ; in der obigen Formel (VI) hat R die oben angegebenen Bedeutungen, R2 bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und Rs bedeutet einen Trichlormethyl-, Benzyl-oder Phenoxymethylrest ; wenn Rs einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, wird anschliessend der Rest RgCO-durch den Trichloracetylrest ersetzt.
Die Cyclisierung erfolgt entweder in Gegenwart einer Verbindung mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel oder in einem schwach-basischen Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon und bei einer Temperatur zwischen - 500C und + 30 C.
Als Verbindung mit schwach-basischem Charakterineinem polaren Lösungsmittel verwendet man insbesondere ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer organischen oder Mineralsäure (beispielsweise die gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit 1bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder durch einen Phenylrest substituiert ist, Benzoesäure, Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Chlorwasserstoff-oder Fluorwasserstoffsäure) oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Verbindung mit schwacher Azidität (wie beispielsweise Thiophenol, 2-Mercapto-benzothiazol, 2-Mercapto-5-methyl-thiadiazol-1, 3, 4 ; 5-Mercapto-l-methyltetrazoloder Phthal- lmid) ;
als polares Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexanethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Menge der zu verwendenden Verbindung mit schwachbasischem Charakter ist nicht kritisch und kann in weiten Grenzen zwischen katalytischen Mengen und einem Moläquivalent an Verbindung der Form (VI) variieren ; im allgemeinen verwendet man 1/20 bis 1/10 Äquivalent basischer Verbindung je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), in welcher der Rest R2 ein 3enzothiazolyl-2-, 5-Methyl-thiadiazolyl-2- oder Tetrazolyl-5 Rest ist.
Wenn Rg den Benzyl-oder Phenoxymethylrest bedeutet, sowird die Substitution des Restes RgCO-durch lie Trichloracetylgruppe unter denweiter oben zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) n eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden : .) durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat.
Diese Oxydation kann nach den üblichen Methoden, wie sie zum Oxydieren der Derivate der 6-Amino- penicallansäure zum Sulfoxyd verwendet werden, bewirkt werden. Im allgemeinen verwendet man Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure, oder Natriumperjodat.
2)-durch Substitution des Restes R100- eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher R und Ri die obige Bedeutung haben durch die Trichloracetylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können durch Substitution des Restes Ri00- eines Derivats des Penicillins der allgemeinen Formel
EMI3.3
in welcher R und R, die obige Bedeutung haben durch die Trichloracetylgruppe erhalten werden.
Diese Substitution kann unter den weiter oben für die Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (ll) angegebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen Formel
EMI3.4
in welcher Ri einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest (Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Diese Veresterung kann nach den üblichen Methoden durchgeführt werden, wie sie in der organischen Chemie zur Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIE) können wie folgt erhalten werden : a) - durch Oxydation eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel OX) unter den Bedingungen, wie sie weiter oben zum Oxydieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einer Verbindung der all- gemeinen Formel (IV) beschrieben sind. b) - durch Veresterung eines Derivats des Penicillins der allgemeinen Formel
EMI3.5
in welcher Ri die obige Bedeutung hat.
Diese Veresterung kann unter solchen Bedingungen, wie sie weiter oben zur Herstellung einer Verbinlung der allgemeinen Formel (IX) aus einem Penicillin der allgemeinen Formel (X) beschrieben sind, bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können erhaltenwerden durch Oxydation eines Penicillins ! er allgemeinen Formel (X) unter den weiter oben zur Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können erhalten werden durch Einwirkung eines Thiols ter allgemeinen Formel
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RSH (XII) in welcher R2 die obige Bedeutung hat, auf ein Derivat der Penicillins der allgemeinen Formel
EMI4.1
in welcher R und R3 die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen, welche in dem Artikel von T. Kamiya und Mitarb., Tetrahedron Letters, Bd. 32 [1973], S. 3001 beschrieben sind.
EMI4.2
2-Mercapto-benzothiazol, das 2-Mercapto-5-methyl-thiadiazol-1, 3, 4,der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums gearbeitet wird.
Wenn in der allgemeinen Formel (1) der Rest R von der 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach den üblichen Methoden, wie sie zur Frei- setzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, Hydrogenolyse oder Einwirkung eines Alkali-thiophenolats, so dass die Verbindung der Formel
EMI4.3
gebildet wird, in welcher dann die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird, was durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, in äthanolischem Medium nach der Methode von F.
Weygand, Chem. Ber., Bd. 103 [1970], S. 2437 erfolgt.
Wenn in der allgemeinen Formel (I) der Rest R von der 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe oder Phenacylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff mittels Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium-oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium, so dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhält, worin R die obige Bedeutung hat, in welcher dann der Rest R durch Wasserstoff ersetzt wird, was nach üblichen Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, oder Hydrogenolyse erfolgt.
Mit Hilfe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung wird es ermöglicht, die 117-ADCA" aus einem nicht-teueren und leicht zugänglichen Penicillin, wie Penicillin G, herzustellen. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann direktund leicht durch die Trichloracetylgruppe substituiert werden, welche die Umwandlung des Sulfoxyds der allgemeinen Formel (II) zum Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel (I) be- günstigt ; der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in der Verbindung der Formel (t) durch Wasserstoffatome wird unter milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durchgeführt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt Ist, näher erläutert. In diesem Beispiel sind die hauptsächlichen Infrarot-Absorptionsbanden der Verbindungen durch ihre Wellenzahlen, ausgedrückt in cm-1, charakterisiert.
Beispiel : Man erhält die 7-ADCA aus 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-biclo-[4,2,0]-octen-2- nach den folgenden Verfahren : a) Zu 5 cm3 Trifluoressigsäure, welche auf + 100C gekühlt Ist, gibt man auf einmal und unter Rühren 150 mg 2-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-3-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]- - octen-2. Man rührt 30 min bei einer Temperatur zwischen + 100C und + 15 C, dann engt man unter vermin-
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05 mmHg)1H)-H in 7 ; 6, 80 (massiv)-COOH und DOH ; 7, 82 (D, J=9, 1H)-NH-.
) Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3395,1715, 1505 : Amid ; 3550 bis 2300, 1710 : Carbonsäure; 1775 : ss-lactam-Carbonyl; 1625: äthyl- enische Doppelbindung; 1365 : gem-Dimethyl; 810 : Trichlormethyl.
Dieses Produkt weist Spektral-Charakteristika (infrarot, RMN) auf, welche mit denjenigen einer authen-. tischen Probe, die aus "7-ADCA" erhalten wurde, identisch sind. b) Zu einer auf + 50C gekühlten Lösung von 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1- - aza-bicyclo-[4, 2, 0]-octen-2 (360 mg) in 25 cm3 absolutem Äthanol gibt man in kleinen Portionen innerhalb von 30 min 78 mg Natriumborhydrid. Man rührt dann eine Stunde bei + 50C.
Man giesst das Gemisch in 20 cm3 Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist und 4 cm3 n-Salzsäure.
Man extrahiert dreimal mit 50 cm3 Äthylacetat und stellt den pH-Wert der wässerigen Phase durch Zugabe
EMI5.2
n-NatronlaugeMan erhitzt eine Lösung von 4,97 g 1ss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters, von 0, 16cm3 Pyridin und von 0, 136cm3 85%iger ortho-Phosphorsäure in einem Gemisch aus 400 cm entperoxydiertem Dioxan und 200 cm3 Benzol während 20 h unter Rückfluss, wobei das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser nach Massgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Wieder- einführung in das Reaktionsmedium über ein Molekularnetz geleitet wird.
Man verdünnt das braune Reaktionsgemisch mit 400 cm Benzol und giesst es in 11 destilliertes Eiswas- ser. Man dekantiert und wäscht dann die organische Phase viermal mit 200 cm destilliertem Wasser. Nach dem Trocknenund Filtrierenwird sie unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man nimmt den Rückstand in 20cm3 Benzol auf, und die erhaltene schwarze Lösung wird an einer Säule von 50 g Kieselgel chromatographiert (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule 2 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert nacheinander mit 500 cm3 Benzol, 11 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99, 5-0, 5 in Vol. ) und 1 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99-1 in Vol.), wobei Fraktionen von 50 cm3 gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 24 bis 50 und engt sie unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 300C zur Trockne ein. Man erhält so 1, 7 g 2-p-Methyoxybenzyloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 mit den folgenden Charakteristika :
EMI5.3
(D, J = 9, 1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3405,1720, 1515 : Amid ; 2840,1240, 1030, 820 : p-Methoxypheny;; 1780 : ss-Lactam-Carbonyl; 1720, 1220 : Ester ; 1635 : äthylenische Doppelbindung ; 1360 : Methyl ; 820 : Trichlormethyl.
Das als Ausgangsstoffverwendete 1ss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters kann folgendermassen hergestellt werden :
EMI5.4
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einer auf -100C gekühlten Lösung- 40C und -20C. Man giesst das braune Reaktionsgemischin 500 cm3 Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist. Es setzt sich ein pastöses kastanienbraunes Produkt ab ; nach Entfernung der flüssigen Phase durch Dekantieren behandelt man dieses Produkt in 200 cm3 Wasser und nimmt es in 11 Äthylacetat auf. Die organische Phase wird dreimal mit 500 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 30 C zur Trockne eingeengt.
Die erhaltene feste Substanz wird in 100 cm Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert
EMI6.1
05-0,J=9,4H)¯C6H4- ;8,50(D,J=10,1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3350,1720, 1515 : Amid ; 2838,1245, 1030, 820 : p-Methoxybenyl; 1800 : ss-Lactam-Carbonyl; 1745, 1200 : Ester ; 1390, 1368 : gem-Dimethyl ; 1030 : Sulfoxyd ; 820 : Trichlormethyl.
Das Iss-Oxyd des 6 ss-Phenylacetamido-peniciIlansäure-p-methoxybenzylesters kann erhalten werden, indem gearbeitet wird, wie dies für die Herstellung des lss-Oxyds des 6ss-Phenylacetamido-penicillansäure- -trichloräthylestersbeschreiben ist, jedochwirdvon 69g p-Methoxybenzylester des Penicillins G in 750 cm Chloroform und von 30 g p-Nitroperbenzoesäure in 2 1 Chloroform ausgegangen.
Man erhält nach dem Kristallisieren aus 100 cm3 Chloroform, dem 300 cm3 Äther zugesetzt sind, 51 g lss-Oxyd des 6ss-Phenyl- acetamido-penicillansäure-p-methoxybenzylesters in Form eines weissen festen Stoffes mit den folgenden Charakteristika :
RMN-Spektrum :(CDCl3)
EMI6.2
05Infrarot-Spektrum : (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3395,1680, 1510 : Amid; 1798 : ss-Lactam-Carbony; 1745, 1200 : Ester ; 2838,1245, 1030, 820 : p- -Methoxypheny; 1030 : Sulfoxyd; 1390, 1368 : gem-Dimethyl.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxy-cephalosporansäure der Formel EMI6.3 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> in welcher R die Methyl-, tert. Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Phenacy1gruppe bedeutet, der sauren Hydrolyse der Hydrogenolyse oder der Einwirkung eines Alkalithiophenats unterwirft und so die Schutzgruppe R durch Wasserstoff ersetzt unter Herstellung einer Verbindung der Formel EMI7.1 und die so erhaltene Verbindung daraufhin mit einem Alkaliborhydrid behandelt und so die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT37876A AT334537B (de) | 1973-09-06 | 1976-01-21 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7332150A FR2243199A1 (en) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy cephalosporanic acids - inters. for 7-ADCA e.g. by reducing off 7-acyl residue |
| AT721074A AT331976B (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
| AT37876A AT334537B (de) | 1973-09-06 | 1976-01-21 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT334537B true AT334537B (de) | 1976-01-25 |
| ATA37876A ATA37876A (de) | 1976-05-15 |
Family
ID=27146221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT37876A AT334537B (de) | 1973-09-06 | 1976-01-21 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT334537B (de) |
-
1976
- 1976-01-21 AT AT37876A patent/AT334537B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA37876A (de) | 1976-05-15 |
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