DE2140119A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulf oxiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulf oxiden

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DE2140119A1 DE19712140119 DE2140119A DE2140119A1 DE 2140119 A1 DE2140119 A1 DE 2140119A1 DE 19712140119 DE19712140119 DE 19712140119 DE 2140119 A DE2140119 A DE 2140119A DE 2140119 A1 DE2140119 A1 DE 2140119A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. L MAAS
DR. W. PFEIFFER
DR.-F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 -. TEL 39 02 36.
X-3304
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden und betrifft insbesondere ein Verfahren zur Oxydation des Schwefelatoms des Thiazolidinrings des Penicillinkernsystems mit Ozon zum SuIfoxid.
Seit einiger Jieit ist die chemische Umwandlung von Penieillinantibiotica in Cephalosporinantibiotica bekannt. (Ro B. Morin et al., J. Chem. Soc, 85, 1896 (1963) , USA-Patentschrift 3 275 626).
Nach dieser Methode wird ein 6-Acylaminopenicillansäureestersulfoxid oder ein 2-Acyloxymethyl-2-methyl-6-acylaminopenicillansäureestersulfoxid durch Erwärmen unter sauren Bedingungen in die Cephalosporinverbindung übergeführt.
Die als Ausgangsstoffe für die Umwandlungsreaktion verwendeten Penlcillinsulfoxide wurden mit verschiedenen Oxydationsmitteln hergestellt. Beispielsweise wurden die
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organischen Persäuren wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chlorperbenzoesäure und die anorganischen Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid und Natriumperjodat für diesen Zweck mit unterschiedlichem Erfolg angewandt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde/ ein neues Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden zu schaffen, das die gewünschten Penicillinsulfoxide praktisch frei von überoxydierten Produkten in ausgezeichneten Ausbeuten liefert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden der Formel II , worin R ein Wasserstoffatom, eine negative Ladung oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe, R3 einen Methylrest oder C^-Cj.-Alkanoyloxymethylrest, R. die Gruppe NH3+, eine geschützte Aminogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Acylamidogruppe der Formel III, worin X ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Äthylrest ist, Y ein Wasserstoff atom, ein Methylrest, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH3+ oder eine geschützte Aminogruppe, P ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest oder ein C.-Cr-Alkylrest und η 0 oder 1 ist, wobei P ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, wenn η 1 ist, und X ein Wasserstoffatom ist, wenn η 0 und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH-+ oder eine geschützte Aminogruppe ist, mit der Maßgabe bedeutet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe ist, wenn R. einen anderen Substituenten als die Gruppe UH3+ bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Penicillinverbindung der Formel I, worin R, R. und R2 wie oben definiert sind, mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und 35 Grad C oxydiert.
Die Formeln sind"auf den Seiten 18 und 19 wiedergegeben.
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Die hierin für die Penicilline verwendete Nomenklatur folgt dem Penamnomenklatursystem, das von Sheehan, Henery-Logan und Johnson, J.Am.Chem. Soc«, 75, 3293, Fußnote 2 (1953) beschrieben wurde. Nach diesem Nomenklatursystem bezeichnet "Penam" eine Struktur der Formel IV und "Penicillansäure" die 2,2-Dimethylpenam-3-carbonsäure der Formel V. Ferner folgt die hierin verwendete Nomenklatur der Cephamnomenklatur nach der "Cepham" eine Struktur der Formel VI bezeichnet.
Nach dem neuen Verfahren gemäß der Erfindung wird eine Penicillansäure oder ein Ester davon mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und 35 Grad C zu dem entsprechenden Penicillansäure- oder -estersulfoxid umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung zahlreicher Penicillinsulfoxide vorteilhaft. Beispielsweise reagieren 6-Aminopenicillansäure, 6-Acylamidopenicillansäuren, 2-Alkanoyloxymethyl-2-methyl-e-acylamido-penam-S-carbonsäuren und mit nicht-, oxydierbaren Gruppen gebildete Ester davon, zum Beispiel die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und Trichloräthylester,mit Ozon unter Bildung der entsprechenden Säure- oder Estersulfoxide»
Die betreffende Penicillansäure oder ein Ester davon wird in einem inerten Lösungsmittel oder einer Lösungs-' mittelmischung, zum Beispiel einer Mischung aus Wasser und Aceton gelöst oder suspendiert und die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und 35 Grad C, vorzugsweise -5 bis 5 Grad C, ozonisiert. Das Ozon wird durch Einwirkung einer elektrischen Entladung auf einen Sauerstoffstrom nach bekannten Methoden erzeugt. Das Penicillinsulfoxid wird aus der Reaktionsmischung durch
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Verdampfen des organischen Lösungsmittels oder durch Lyophilisieren, falls Wasser als inertes Lösungsmittel verwendet wird, gewonnen. Die so erhaltenen Penicillinsulfoxide können durch Umkristallisieren oder durch Adsorptionschromatographie an einem geeigneten Adsorbens, zum Beispiel Kieselgel, weiter gereinigt werden.
Das neue Verfahren nach der Erfindung liefert Penicillinsulfoxide in hohen Ausbeuten und in praktisch reiner, von überoxydierten Produkten wie den Sulfonen freien Form.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Penicillinsulfoxide sind für die Herstellung von Cephalosporinantibiotica nach be-
f kannten Methoden vorteilhaft. Das erfindungsgemäße Verfahren, das in der glatten Oxydation von 6-Amino-peniei11ansäure, 6-Acylamido-penicillansäuren, 2-Alkanoyloxymethyl-2-methyl-6-acylamido-penam-3-carbonsäuren und mit nichtoxydierbaren Gruppen gebildeten Estern davon besteht, läßt sich durch die allgemeine Gleichung VII erläutern, worin R ein Wasserstoffatom, eine negative Ladung oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe, R„ einen Methyl- oder C^-CcAlkanoyloxymethylrest, R die Gruppe NH _+ oder eine geschützte Aminogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Acylamidogruppe der Formel III, in der X ein Wasser-, stoffatom, ein Methylrest oder ein Äthylrest, Y ein Wasserstoffatom, ein Methylrest, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH3+ oder eine geschützte Aminogruppe, P ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest oder ein C.-Cc-Alkylrest und η O oder 1 ist, wobei P ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, wenn η 1 ist, und X ein Wasserstoffatom ist, wenn η O und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH3+ oder eine geschützte Aminogruppe ist, mit der Maßgabe bedeutet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe ist, wenn R einen anderen Substituenten als die Gruppe NH_+ bedeutet.
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Die Bezeichnung "nichtoxydierbare esterbildende Gruppe" bezieht sich auf esterbildende Gruppen, die gewöhnlich als Carboxylschutzgruppen verwendet werden und mit Ozon unter den hierin beschriebenen Bedingungen nicht reagieren. Beispielhaft für solche Gruppen sind unter anderem Benzyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, tert.-Butyl und Methyl.
Der Begriff "geschützte Aminogruppe" bezeichnet eine substituierte Aminogruppe, die durch eine Gruppe substituiert ist, wie sie gewöhnlich zum Schutz der basischen Aminofunktion verwendet werden, zum Beispiel solche Gruppen, die mit der geschützten Aminogruppe Urethane bilden« Beispielhaft für solche Gruppen sind unter anderem Bensyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, 2-(p-Diphenyl)-isopropyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl. Der Begriff bezieht sich auch auf andere Aminoschutzgruppen, zum Beispiel Acetyl, Chloracetyl und Benzoyl.
Der Begriff "C.-Cc-Alkylreste" bezeichnet geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Arayl, sec.-Amyl und dergleichen. Der Begriff "substituierter Phenylrest" bezeichnen einen mono-, di- oder tri-substituiert@n Phenylring der Formel VIII, worin R3 einen C.-C^-Alkylrest, einen C -C.-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppen eine Nitrogruppe, die Gruppe NH3+ oder eine geschützte Aminogruppe und m 1 oder 2 bedeutet.
Der· Begriff "Cj-C.-Alkylrest" bezeichnet Reste wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl und dergleichen» Der Begriff "C.-C.-Alkoxyrest" bezeichnet Reste wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n~Butoxy, sec.-Butoxy und dergleichen. Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Fluor, Chlor und Brom.
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Der Begriff "C^-Cc-Alkanoyloxymethylrest" bezeichnet Reste wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, n-Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, n-Valeryloxymethyl und dergleichen.
Wenn in der oben angegebenen Formel I R. eine Acylamidogruppe bedeutet, gehören zu solchen Acylamidogruppen beispielsweise Gruppen wie Acetamido, Propionamido, Butyrylamido, Phenylacetamido, Phenoxyacetamido, 2,6-Dimethoxyphenylacetamido, alpha-Methylphenoxyacetamido, alpha,alpha-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Nitrophenylacetamido, 3,4-Dichlorphenylacetamido, 3-Hydroxyphenylacetamido, 4-Äthylphenylacetamido, 4-t-Butyloxycarbamidophenylacetamido, alpha-(Benzyloxycarbamido)phenylacetamido, 4-Methoxyphenylacetamido, alpha-Hydroxyphenylacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 2-Bromphenoxyacetamido, 4-Isopropoxyphenylacetamido, alpha-Äthyl-alpha-methylphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido und 4-Fluorphenylacetamido.
Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Penicillansäure oder ein Penicillanester der Formel I in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und durch die Lösung oder Suspension wird Ozongas geleitet. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird zwischen etwa -10 und 35 Grad C und vorzugsweise zwischen etwa -5 und 10 Grad C gehalten. Kühlen auf die gewünschte Temperatur wird durch Umgeben des Reaktionsgefäßes mit einem geeigneten Kühlmittel, zum Beispiel einer Eis/Wasser-Mischung oder einer Eis/Salz-Mischung, erreicht. Inerte Lösungsmittel sind solche, die mit Ozon und dem Ausgangsstoff nicht reagieren. Beispiele für die inerten Lösungsmittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können, sind Wasser, Wasser in Kombination mit niedermolekularen Ketonen und Alkohlen wie Aceton, Methanol und Äthanol, die chlorierten Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid und Chloroform und Ester wie Äthylacetat und Isopropylacetat. Ein bevorzugten inertes
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Lösungsmittel ist eine Mischung aus Aceton und Wasser im Verhältnis 1:1. Vorzugsweise wird ein inertes Lösungsmittel oder eine inerte Lösungsmittelmischung verwendet, worin die Penicillansäure oder der Penicillanester in dem oben angegebenen Temperaturbereich wenigstens teilweise löslich ist. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß weitere inerte Lösungsmittel und Mischungen daraus bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung bestimmter Penicillansäure- oder -estersulfoxide verwendet werden können.
Das Ozongas wird zweckmäßig in einem üblichen Ozonerzeuger, wie er gewöhnlich in der synthetischen und analytischen Chemie zur Erzeugung von Ozon verwendet wird, durch Einwirkung einer elektrischen Entladung auf Sauerstoff hergestellt. Das Ozon wird in einem Strom von Sauerstoff erzeugt, der dann direkt in das Reaktionsgefäß geleitet wird. Die in dem Ozonerzeuger erzeugte Ozonmenge in % hängt von der Strömungsgeschwindigkeit des Sauerstoffs sowie von der Intensität der gewählten elektrischen Entladung ab. Der bei einer festgelegten Sauerstoffströmungsgeschwindigkeit erzeugte Ozonanteil in % kann zweckmäßig jodoraetrisch durch Titrieren der Jodmenge, die aus einer Standardlösung von Kaliumjodid durch Ozon aus dem Erzeuger freigesetzt wird, mit Natriumthiosulfat bestimmt werden. Auf diese Weise kann die Ozonmenge berechnet werden, die während einer bestimmten Zeit durch die Reaktionsmischung strömt. Es ist jedoch ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden, daß Ozon im Überschuß verwendet werden kann, ohne daß eine Überoxydation erfolgt. Die Ozonmenge ist daher nicht kritisch, sofern der Reaktionsmischung eine Menge zugeführt wird, die für eine vollständige Oxydation des Penicillins zum Penicillinsulfoxid ausreicht. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Ozon durch die gekühlte Reaktionsmischung geleitet, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die für eine vollständige Oxydation erforderliche
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Zeit hängt von dem in dem Sauerstoffstrom erzeugten prozentualen Anteil an Ozon ab.
Das erzeugte Penicillinsulfoxid wird aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels und Umkristallisieren des erhaltenen festen Produkts gewonnen und gereinigt. Einer der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin> daß es praktisch reine Penicillinsulfoxide liefert und damit umfangreiche Reinigungsmethoden entbehrlich macht, die bei anderen Oxydationsmethoden erforderlich sind, bei denen entweder unvollständig oxydierte oder überoxydierte Verunreinigungen in der Reaktionsproduktmischung enthalten sind.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß zwei isomere Penicillinsulfoxide möglich sind, nämlich ein alpha-Sulfoxid der Formel IX und ein beta-Sulfoxid der Formel X, worin R ein Wasserstoffatom oder eine esterbildende Gruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäße Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin R1 eine Acylamidogruppe oder die Gruppe NH,+ bedeutet, mit Ozon liefert eine Mischung der isomeren 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxide oder 6-Amino-penicillansäuresulfoxide. Beispielsweise werden aus 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure das alpha- und beta-Sulfoxid in einem Verhältnis von 1:1 erhalten.
Wenn in Formel I R1 eine Phthalimidogruppe bedeutet, ergibt die erfindungsgemäße Oxydation mit Ozon 6-Phthalimidopenicillansäure-alpha-sulfoxid als überwiegendes Produkt.
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Die in dem isolierten Produkt enthaltene Menge jedes Penicillinsulfoxidisomeren kann aus dem Kernresonanzspektrum des Produkts ermittelt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure(Phenoxymethylpenicillin) in einer Mischung von Wasser und Aceton im Volumenverhältnis 1:1 gelöst und die Lösung wird in einer Eis/Salz-Mischung auf eine Temperatur von etwa O bis 5 Grad C gekühlt. Durch die kalte Lösung wird ein Strom von ozonhaltigem Sauerstoff geführt, bis ein Ozonüberschuß in die Reaktionsmischung eingeleitet worden ist. Dann wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Acetons eingedampft und der weiße feste Niederschlag wird abfiltriert, wodurch 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-beta-sulfoxid erhalten wird. Durch Lyophilisieren des wässrigen Piltrats wird ö-Phenoxyacetamidopenicillansäure-alpha-sulfoxid gewonnen.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Aufschlämmung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) in Wasser bei einer Temperatur von etwa 5 Grad C gehalten, während ein Strom von ozonhaltigem Sauerstoff im Überschuß durch die kalte Suspension geleitet wird. Es entsteht eine farblose klare Lösung. Die Lösung wird lyophilisiert, wodurch 6-APA-Sulfoxid in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird.
Bisher bekannte Methoden für die Oxydation von 6-APA zu 6-APA-Sulfoxid ergeben niedere Produktausbeuten. Beispielsweise wurde von der Oxydation von 6-APA mit Natriumperjodat berichtet, daß sie nur 8 % 6-APA-Sulfoxid liefert. (J.Org. Chem., 30, (12), 4388-9 (1965)).
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Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für die Penicillansäure- und -estersulfoxide, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können:
6-Aminopenicillansäure-alpha-sulfoxid, p-Nitrobenzyl-6-aminopenicillanat-alpha-sulfoxid, ö-Phthalimidopenicillansäure-alpha-sulfoxid, p-Nitrobenzyl-ö-phthalimidopenicillanat-alpha-sulfoxid, 6-Acetainidopenicillansäure-beta-sulfoxid,
2,2,2-Trichloräthyl-6-acetamidopenicillanat-betasulfoxid,
p-Nitrobenzyl-e-acetamidopenicillanat-beta-sulfoxid,
t ö-Phenylacetainidopenicillansäure-alpha- und -beta-
" sulfoxid,
p-Nitrobenzyl-e-phenylacetamidopenicillanat-alpha- und -beta-sulfoxid,
ö-Phenoxyacetamidopenicillansäure-alpha- und -betasulfoxid,
Benzyl-e-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha- und -betasulfoxid,
p-Nitrobenzyl-S-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha- und -beta-sulfoxid,
2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatalpha- und -beta-sulfoxid,
6-^2 ·-(4-Nitrophenyl)acetamido/penicillansäure-alpha- und -beta-sulfoxid,
2-beta-Acetoxymethyl-2-alpha-methyl-6-phthalimidopenicillansäure-alpha-sulfoxid,
2-beta-Propionoxymethyl-2-alpha-methyl-6-phthalimidopenicillansäure-alpha-sulfoxid,
6-(2',2'-Dimethy1-2'-phenoxyacetamide)penicillansäure-alpha- und -beta-sulfoxid,
2-beta-Acetoxymethyl-2-alpha-methyl-6-acetamidopenicillansäure-beta-sulfoxid,
2-beta-Butyryloxy-2-alpha-methyl-6-acetaInidopenicillansäure-beta-sulfoxid,
2,2,2-Trichloräthyl-2-beta-acetoxymethyl-2-alphamethyl-e-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha- und -beta-sulfoxid,
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Benzhydryl-e-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha- und beta-sulfoxid,
6-(2'-Hydroxy-2·-pheny!acetamido)penicillansäurealpha- und -beta-sulfoxid,
6- (2,6-Dimethoxyphenylacetamido)penicillansäurealpha- und -beta-sulfoxid,
6-(4-Methy!phenoxyacetamido)penici11ansäure-alpha- und -beta-sulfoxid,
6-(3-Chlorpheny!acetamido)penicillansäure-alpha- und -beta-sulfoxid,
6-(2'-Hydroxy-2'-m-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure-alpha--und -beta-sulfoxid,
6-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)penicillansäure-alpha- und -beta-sulfoxid,
ö-n-Hexanoylaminopenicillansäure-beta-sulfoxidr
6-(3,4-Dichlorphenylacetamido)penicillansäure-alpha- und -beta-sulfoxid.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxide sind zur Herstellung von Antibiotica der Cephalosporinklasse nach der in der USA-Patentschrift 3 275 626 beschriebenen Methode vorteilhaft. Dazu wird eine e-Acylamidopenicillansäure, beispielsweise 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Ozon zum Sulfoxid oxydiert und mit einer geeigneten esterbildenden Verbindung, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthanol, verestert. Der Ester wird unter den in der USA-Patentschrift 3 275 626 beschriebenen Bedingungen zu einem 3-Methyl-7-acylamino-Delta -cephem-4-carbonsäureester, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxy-
acetamido-Delta -cephem-4-carboxylat, umgesetzt. Ebenso wird eine 2-Alkanoyloxymethyl-2-methyl-6-acylaminopenicillansäure, besonders eine 2-Alkanoyloxymethyl-2-methyl-6-phthalimido-penicillansäure, zum Beispiel 2-Acetoxymethyl-2-methyl-6-phthalimidopenicillansäure, mit Ozon in das entsprechende Sulfoxid umgewandelt, das so erzeugte Sulfoxid wird verestert und der Sulfoxidester wird unter den in der USA-Patentschrift 3 275 626 beschriebenen
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Bedingungen zu einem S-Alkanoyloxymethyl-T-acylamino-Delta -cephem-4-carbonsäureester, zum Beispiel p-Nitrobenzyl-3-acetoxymethyl-7-phthalimido-Delta -cephem-4-carboxylat, umgesetzt.
Alternativ wird ein 6-Äcylamidopenicillansäureester oder ein 2-Alkanoyloxymethyl-2-methyl-6-acylamidopenicillansäureester, in dem die Estergruppe mit einem nichtoxydierbaren Rest, zum Beispiel der p-Nitrobenzyl-oder Benzylgruppe, gebildet istr mit Ozon nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxydiert und der so erhaltene Sulfoxidester in einen ä-Methyl-T-acylamino-Delta -cephem-4-carbonsäureester bzw. einen 3-Alkanoyloxymethyl-Delta -cephem-4-carbonsäureester umgewandelt.
Durch die erfindungsgemäße Oxydation mit Ozon erhältliches 6-Aminopenicillansäuresulfoxid ist ebenfalls zur Herstellung von Antibiotica der Cephalosporinklasse vorteilhaft. Beispielsweise wird 6-Amino-penicillansäuresulfoxid nach bekannten Methoden zu einem 6-Acylaminopenicillansäuresulfoxid acyliert, das bei Veresterung das entsprechende 6-Acylaminopenicillansäureestersulfoxid liefert. Dieses wird dann wie oben erläutert, in ein Cephalosporinantibioticum übergeführt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Ausgangsstoffe sind bekannt und in der Literatur beschrieben und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. 6-Phthalimidopenicillansäure wird beispielsweise nach der Methode von Sheehan et al., J.Am. Chem. Soc, 84, 2983 (1962) hergestellt. Die 6-Acylamidopenicillansäuren werden durch Acylierung von 6-APA mit einem Acylhalogenid in Gegenwart von Natriumcarbonat nach bekannten Methoden erhalten. Alternativ können sie nach der bekannten gemischten Anhydridmethode hergestellt werden. Die
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2-Alkanoyloxymethylpenicilline werden entsprechend den Angaben der USA-Patentschrift 3 275 626 hergestellt.
Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von hochreinen Penicillinsulfoxiden in ausgezeichneter Ausbeute geschaffen.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt damit eine Verbesserung im Rahmen des Umwandlungsverfahrens zur Überführung von Penicillinantibiotica in Cephalosporinantibiotica dar.
Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren weiter erläutert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 2,16 g 6-Aminopenicillansäure
in 200 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und durch die kalte Suspension wird 3 Stunden lang ein ozonhaltiger Sauerstoffstrom geleitet. Das Ozon wird in einem Wellsbach-Ozonisierungsapparat mit einer Geschwindigkeit von
3.4 g/Stunde erzeugt. Vollständige Lösung wird nach etwa
2.5 Stunden Gasströmung erzielt. Die farblose Lösung
wird lyophilisiert, wodurch 2,26 g 6-Aminopenicillansäure sulfoxid als blaßgelbe feste Substanz erhalten werden.
Elementaranalyse:
berechnet: C 41,38; H 5,21; N 12,07;
gefunden: C 41,10; H 5,34; N 12,27.
NMR (D2O) 1,32 (S, 3, alpha-Methyl)
1,70 (S, 3, beta-Methyl)
4,53 (S, 1, H3)
5,25 (D, J=4,l) ) u
5,40 (D, J=4,l) ) b b
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Infrarotabsorptionsspektrum
1
1025, 1007 (SuIfoxid)
(Suspension: ): 1787 cm" (beta-Lactarn)
Beispiel 2
Eine Lösung von 3/5 g 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure in 50 ml Aceton und 50 ml Wasser wird in einer Salz/Eis-Mischung auf eine Temperatur von 0 Grad C gekühlt und die Lösung wird unter Rühren 2,5 Stunden ozonisiert. Während dieser Zeit wird ein großer Ozonüberschuß durch die kalte Lösung geleitet. Dann wird die Reaktionslösung zur Entfernung des Acetons im Vakuum bei einer Temperatur von 45 Grad C eingedampft. Der feste weiße Niederschlag, der während der Entfernung des Acetons gebildet wird, wird abfiltriert und im Vakuum 24 Stunden bei 30 Grad C getrocknet, wodurch 1,8 g ö-Phenoxyacetamidopenicillansäure-betasulfoxid erhalten werden. Das wässrige Filtrat wird lyophilisiert, wodurch eine blaßgelbe Festsubstanz erhalten wird, die nach 24 Stunden langem Trocknen bei 30 Grad C 1,8 g e-Phenoxyacetamidopenicillansäure-alpha-sulfoxid ergibt.
Elementaranalyse:
beta-Sulfoxid berechnet: C 52,46; H 4,95; N 7,65.
gefunden: C 52,30; H 5,02; N 7,64
alpha-Sulfoxid berechnet: C 52,46; H 4,95; N 7,65;
gefunden: C 52,25; H 5,02; N 7,48.
-1
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3) cm
beta-Sulfoxid: 1020, 1035, 1065, 1080 (SuIfoxid) 1800 (beta-Lactam) und 1690 (Amid)
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alpha-SuIfoxid: 1796, 1730, 1700, 1080., 1065 und 1040. Kernresonanzspektrum: delta (DMSO D6)
beta-Sulfoxid 1,22 ( S, 3, alpha-Methyl)
1,62 (S, 3, beta-Methyl)
4,45 (S, 1, H3)
4,65 (S, 2, -O^-O-phenyl)
5,95 (Q J=4, J=IO, H6)
7,12 (M-aromatisch)
8.27 (D J=IO, 1, NH)
alpha-Sulfoxid 1,25 (S, 3, alpha-Methyl)
1,62 (S, 3, beta-Methyl) 4,35 (S, 1, H3) 4,67 (S, 2, -CH2O-phenyl) 4,77 (D J=4, 1, H5) , 5,50 (Q J=4, J=8, 1, Hc) 7,15 (M-aromatisch)
9.28 (D, J=8, 1, NH)
Beispiel 3
Eine Lösung von 186 mg 6-Phthalimidopenicillansäure in ml Wasser und 5 ml Aceton wird in einer Eis/Salz-Mischung auf eine Temperatur von 0 Grad C gekühlt. Die kalte Lösung wird dann etwa 1 Stunde mit einem Ozonüberschuß behandelt. Das Aceton wird aus der Reaktionsmischung verdampft und der trübe wässrige Rückstand wird lyophilisiert, wodurch mg 6-Phthalimidopenicillansäure-alpha-sulfoxid als weiße Kristalle erhalten werden.
Elementaranalyse:
berechnet: C 53,04,· H 3,90; N 7,73;
gefunden: C 52,77; H 4,13; N 7,73.
209808/1912
Kernresonanzspektrum: delta (DMSO D6)
1,25 (S, 3, alpha-Methyl)
1,68 (S, 3, beta-Methyl)
4,45 (S, 1, H3)
4,90 (D J=4, 1, H5)
6,08 (D, J=4, 1, H6)
7,97 (S, 4, aromatisch)
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g^-,6- (21 ,2 '-Dimethyl-2 '-phenoxyacetamidopeniciilansäure in 50 ml Aceton und 50 ml Wasser wird in einer Eis/Salz-Mischung auf -5 Grad C gekühlt. Die kalte Lösung wird eine Stunde und 15 Minuten lang ozonisiert. Während dieser Zeit wird ein Ozonüberschuß durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wird lyophilisiert, wodurch 1,04 g eines festen farblosen Rückstands erhalten werden. Aufgrund des Kernresonanzspektrums besteht der Rückstand aus einer Mischung des beta-Sulfoxids und des alpha-Sulfoxids in einem Verhältnis von 1,4:1. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts als Suspension in Mineralöl zeigt folgende Hauptabsorptionsbanden: 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 und 1020 cm"1.
Beispiel 5
Wenn 6-(2'-Äthy1-2'-phenoxyacetamido)peniciilansäure nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise ozonisiert wird, wird eine Mischung des beta- und alpha-Sulfoxids erhalten, wie aus dem Kernresonanzspektrum des getrockneten Reaktionsprodukts hervorgeht.
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Beispiel 6
Eine Lösung von 4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-beta-acetoxymethyl-2-alpha-methyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat in 80 ml Aceton und 45 ml Wasser wird auf eine Temperatur von -10 Grad C gekühlt. Die kalte Lösung wird unter Rühren ozonisiert, bis ein Ozonüberschuß durch die Lösung geleitet worden ist. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird an einer Kolonne mit Kieselgelfüllung chromatographiert. Die Kolonne wird nach der Gradienten-Eluiertechnik mit einem Benzol-Äthylacetat-Gradienten eluiert. Die eluierten Fraktionen, welche die gleichen Stoffe enthalten, wie durch Dünnschichtchromatographie ermittelt wird, werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 430 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-beta-acetoxymethyl-2-alpha-methyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat™alphasulfoxid und -beta-sulfoxid erhalten werden.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,16 g Methyl~2-beta-acetoxymethyl-2-alpha-raethyl-6-aeetamidopenicilXanat in 25 ml Aceton und 25 ml Wasser wird in einer Eis/Sslz-Mischung auf eine Temperatur von -3 Grad C gekühlt und 15 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 1,18 mM Q- pro Minute ozonisiert. Die farblose Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von 50 Grad C eingedampft, wodurch 0,169 g eines weißen schaumigen Rückstands erhalten werden. Die Reaktionsproduktmischung wird an Kieselgel nach der Gradiententechnik mit einer Äthylacetat/Benzol-Mischung eluiert, wodurch -30 rag Methyl-2-beta-acetoxymethyl-2alpha-methyl-6-acetamidopenicillansäisreester-beta-sulfoxid und 39 mg des alpha-Sulfojsids erhalten v/erden.
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2U0119
-N-
COOR
CH
3 k2 COOR II
P-fOf -C-
: C - ίί
III
-NL
IV
CH
• COOH
209808/ 1912
2H0119
R,
+ O.
2 " "3 Lösungsmittel
COOR
VI
Η3 R2 COOR
VII
(R3>in
COOR
alpha-Sulfoxid
Acyl-N
'CH.
COOR
ß-Sulfoxid
IX
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    1>/ Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom, eine negative Ladung oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe, R2 einen Methyl- oder C^-Ctj-Alkanoyloxymethylrest, R1 die Gruppe NH3+ , eine geschützte Aminogruppe, eine Phthalimidogruppe oder eine Acylamidogruppe der Formel III, worin X ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein
    λ Äthylrest, Y ein Wasserstoffatorn, ein Methylrest, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH-+ oder eine geschützte Aminogruppe, P ein Phenylrest, substituierter Phenylrest oder C.-Cc-Alkylrest und η 0 oder 1 ist, wobei P einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest und Y ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest darstellt, wenn η 1 ist, und X ein Wasserstoffatom darstellt, wenn η O und Y ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, die Gruppe NH.,+ oder eine geschützte Aminogruppe ist, mit der Maßgabe bedeutet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine nichtoxydierbare esterbildende Gruppe ist, wenn R1 einen anderen Substituenten als die Gruppe NH-+ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Penicillinverbindung der
    w Formel I, worin R, R. und R3 wie oben definiert sind, mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und 35 Grad C oxydiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Penicillinverbindung der Formel I verwendet, worin R. eine Acylamidogruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillinverbindung der Formel I
    209808/1912
    2U0119
    6-Phenoxyacetamidopenicillansäure, p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat, 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat oder G-Acetamidopenicillansäure verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillinverbindung der Formel I 6-Aminopenicillansäure und als inertes Lösungsmittel Wasser verwendet .
    209808/1912
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