DE2137592A1

DE2137592A1 - 3-Formylcephalosporinsulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2137592A1
Application number: DE19712137592
Authority: DE
Inventors: J. Alan Indianapolis Ind. Webber (V.StA.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1970-07-27
Filing date: 1971-07-27
Publication date: 1972-02-10
Also published as: ES393681A1; BE770531A; US3674784A; CA995208A; IL37279A0; IE35438B1; AT306238B; RO57337A; NL7110368A; IE35438L; GB1341712A; FR2103742A5; IL37279A; CH572937A5; JPS558991B1; ZA714387B

Description

PATENTANWÄLTE

D R. L MAAS

DR. W. PFEIFFER

DR. F. VOITHENLEITNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36

X-3389 / O.L. 713

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

3-FormylcephalQsporlnsulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinsulfoxidester, insbesondere neue 3-Formyl-7-acylamido-Delta -cephalosporinsulfoxidester. Wegen ihrer Verwendbarkeit als stabile Zwischenprodukte für die Erzeugung von neuen Cephalosporinantibiotika sind diese Ester wertvolle Stoffe.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R-NH-CH-CH CII₂

O=C-N C-CIIO

c'

COOR¹

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worin R eine C^-Cg-Alkanoylgruppe oder eine Acylgruppe der Formel

R⁴ (CH₂J-X-C C(O)-

R³

in der m eine ganze Zahl von O bis 4, X Sauerstoff oder Schwe-

2 3 fei oder eine chemische Bindung, R und R jeweils Hasserstoff

2 3

oder eine Methylgruppe oder R Wasserstoff und R eine durch eine Benzyloxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe oder das Enamin mit Methylacetoacetat und R eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch eine oder mehrere der folgenden Atome bzw. Gruppen substituierte Phenylgruppe ist: Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Methyl, Äthyl, Methoxy, Ä'thoxy, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl; und

R eine C.-Cg-tert.-Alkylgruppe, eine Cj.-C.y-tert.-Alkenyl-" gruppe, eine C₅-C.-tert.-Alkinylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe, eine Nltrobenzylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine Phthalimidomethylgruppe oder eine Succinimidomethylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäOen Verbindungen können durch Oxydation eines S-Hydroxymethyl-T-iN-geschUtztes amino)-3~cephem-4-carboxylat-1-oxld-üsters in einem praktisch wasserfreien organischen flüssigen Medium hergestellt werden.

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1\

Der Ausgangspunkt für die Arbeiten, die zur Erzeugung von synthetischen Cephalosporinantibiotika geführt haben, bildete das Cephalosporin C, ein Antibiotikum mit folgender Struktur:

R-CO-NH-CH-CH" O=C-N

CH, C-CH₂-OC-CH₃

Il COOH

worin R die Gruppe HOOC-CH(NH₂)-(CH₃) ₃~ bedeutet. Cephalosporin C wird durch ein Fermentationsverfahren unter Verwendung einer Species von Cephalosporium erzeugt (vgl. GB-PS 810 196). Seit der erstmaligen Erzeugung von Cephalosporin C sind andere Cephalosporinverbindungen mit zahlreichen verschiedenen Acylgruppen in der 7-Stellung durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit den entsprechenden organischen Säuren oder Säurehalogeniden synthetisch hergestellt worden (vgl. z.B. US-PS 3 173 916, 3 218 318 und 3 252 973).

Ferner sind auch noch Cephalosporinverbindungen mit unterschiedlichen organischen Substituenten in der 3-Stellung hergestellt worden. Beispiele für solche Substituenten in der 3-Stellung sind die Pyridinogruppe (US-PS 3 449 338), die Methylgruppe (US-PS 3 275 626) und die Formylgruppe (US-PS 3 351 596).

Cephalosporinsulfoxidester mit reaktionsfähigen Formylgruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls sind jedoch bisher noch nicht hergestellt worden. Die in der

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US-PS 3 351 596 angegebenen 3-Formylcephalosporinester enthalten den Schwefel in der 1-Stellung in zweiwertigem oder Sulfid-Zustand. Diese 3-Formylcephalosporinester werden in schlechten Ausbeuten erhalten und sind unter Bedingungen, wie sie für eine weitere cehmische Umsetzung in Betracht kommen, sehr instabil. Es besteht daher ein Bedarf nach neuen stabilen Verbindungen, die als Ausgangsstoffe für verschiedene chemische Umsetzungen zur Schaffung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen und für wirtschaftlich durchführbare Verfahren zur Herstellung derselben verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen 3-Formylcephalosporinsulfoxidester sind gegenüber den verschiedensten chemischen Reagentien, zum Beispiel basischen Reagentien, beständiger als die 3-Formylcephalosporinester, die in der US-PS 3 351 596 beschrieben sind. Außerdem können sie in besseren Ausbeuten als die bekannten Verbindungen erhalten werden, lassen sich leicht in den Sulfid-Zustand reduzieren und in die unveresterten Verbindungen überführen, um so die entsprechenden Säurederivate der 3-Formylcephalosporinverbindungen nach bekannten Methoden herzustellen. Beispielsweise kann man die 3-Formyl-7-(2^f-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, eine antibiotisch aktive Verbindung, aus den erfindungsgemäßen Produkten in einfacher Weise durch Reduktion des entsprechenden Sulfoxids und Entfernung der Estergruppe herstellen.

Die neuen 3-Formylcephalosporinsulfoxidester gemäß der Erfindung können ferner als beständige Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinverbindungen verwendet werden, die verschiedene Gruppen in 3- und/oder 7-Stellung haben. So kann man beispielsweise die erfindungsgemäßen S-Formylcephaloeporinsulfoxideeter mit einem mit der 3-Formylgruppe reagierenden Mittel zur

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Ausbildung eines Derivats davon behandeln, wonach das Sulfoxid in den Sulfid- oder zweiwertigen Zustand reduziert wird, die 7-Acylgruppe entfernen und durch jede beliebige gewünschte Acylgruppe ersetzen und die Estergruppe entfernen, wobei zur Erzielung einer gewünschten Cephalosporinverbindung in den einzelnen Stufen jeweils bekannte Methoden angewandt werden können.

Es erscheint zweckmäßig, zur Bezeichnung der Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Produkte nach dieser Erfindung die "Cepham"-Nomenklatur anzuwenden, die von Morin et al. in Journal of the American Chemical Society, 84, 3400 (1962) beschrieben ist. In diesem Nomenklatursystem bezieht sich "Cepham" auf das im folgenden angegeben· gesättigte annellierte ß-Lactamthiazin-Ringsyatem.

7 CHr- CH _c 1 ,CH,

O=C N 5

4 CH₂

Cepham

"Cephem" bezieht sich auf die eine Doppelbindung enthaltende Cepham-Ringstruktur, wobei die Stellung der Doppelbindung durch das Prefix "^" zusammen mit einer hochgestellten Zahl angegeben wird, die das Kohlenstoffatom mit der niedrigsten Nummer bezeichnet, von dem die Doppelbindung ausgeht; statt des oben angegebenen Zeichen· kann auch das Wort "Delta" benutzt werden. Häufig wird auch ein· dem Wort "Cephem" unmittelbar vorautgestellte Zahl aliein zur Anzeige der Stellung der Doppelbindung in der ^Ifcephem"-Struktur angewandt. Ein erfindungsgemäß

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erhaltener 3-Formylcephalosporinsulfoxidester kann danach ale 2,2,2-Trichloräthyl-3-forπιyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid bezeichnet werden.

Zu im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbaren Oxydationsmitteln gehören u.a. Chromtrioxid, Mangandioxid, Dichlordicyanchinolin (DDQ) und Nickelperoxid. Die Verwendung von Chromtrioxid ist bevorzugt, insbesondere die von Chromtrioxid in Schwefelsäure-Wasser, eine Mischung, die üblicherweise als Jones-Reagens bezeichnet wird (Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, S. 142, John Wiley and Sons, Inc., 1967). Man kann aber auch Chromtrioxid in Essigsäure oder in N,N-DimethyIformamid verwenden.

Der a-Hydroxymethyl-T-iN-geschütztes amino)-Delta -cephem-4-carboxylat-1-oxid-ester wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge umgesetzt, die hinreicht, um ihn in die 3-Formylverbindung überzuführen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen dem Gefrierpunkt des Gemisches bis zu etwa 50 Grad C liegen. Die Mischung der Reaktionsteilnehmer in einem praktisch wasserfreien inerten organischen flüssigen Medium wird vorzugsweise gerührt oder geschüttelt, damit eine innige Berührung der Reaktionsteilnehmer und eine Abkürzung der Reaktionszeit gewährleistet ist. Im allgemeinen genügt eine Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 12 Stunden zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydroxymethyl-Delta -cephalosporinsulfoxidester können nach verschiedene Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man eine Lö-

2 sung des entsprechenden 3-Halogenmethyl-Delta -cephalo sporinesters in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel wie

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Benzol, Äthylacetat oder Methylenchlorid mit Wasser behan-

dein, wodurch der 3-Hydroxymethyl-Delta -cephalosporinester gebildet wird, und dann den gebildeten 3-Hydroxymethyl-

2
Delta -cephalosporinester nach bekannten Methoden zu dem 3-Hydroxymethyl-Delta -cephalosporinsulfoxidester oxydieren. Der Wassergehalt in dem Gemisch soll dem Halogenid-

2 gehalt des 3-Halogenmethyl-Delta -cephalosporinesters wenigstens äquivalent sein. Beispielsweise kann man p-Methoxybenzyl-S-hydroxymethyl-T-phenoxyacetamido-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid durch Umsetzung von

2 p-Methoxybenzyl-S-brommethyl-T-phenoxyacetamido-Delta cephem-4-carboxylat mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid im Volumenverhältnis von 1 : 1 und anschließende Behandlung mit 85-prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid herstellen.

Ferner kann man die Ausgangsstoffe durch enzymatische Deacetylierung der entsprechenden 7-Acylamido-3-acetoxymethyl-Delta -4-carboxylat-l-oxid'-ester nach an sich bekannten Methoden zum Beispiel mit Orangenschalenesterase herstellen. Sie können auch durch Oxydation von 7-Acylamido-3-hydroxymethyl-Delta cephem-4-carboxylatestern (BE-PS 734 532, worin der Rest X* eine geschützte Aminogruppe bedeutet) oder von 7-(2'-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-Delta cephem-4-carboxylatestern (BE-PS 719 710) mit m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen als Oxydationsmittel wirkenden Persäure hergestellt werden.

Die Auswahl der Estergruppen, die in den als Ausgangsstoffen verwendeten 3-Hydroxymethyl-7-acylamido-Delta ■ cephem-4-carboxylat-l-oxidestern verwendet werden und die in den entsprechenden 3-Formyl-7-acylamido-Delta³-cephera-4-carboxylat-l-oxidester-Produkten gemäß der

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21375S2.

Erfindung vorliegen, richtet sich in gewissem Ausmaß nach der für das Esterprodukt beabsichtigten Verwendung. Wenn es erwünscht ist, eine Sulfoxidreduktion durchzuführen und anschließend die Estergruppe zu entfernen, um zu einer 3-Formyl-cephalosporinsäure zu gelangen, ist die Estergruppe vorzugsweise eine Gruppe, die durch Behandlung des Produkts mit einer Säure, zum Beispiel Ameisensäure oder Trifluoressigsäure während einer zu ihrer Entfernung und Bildung der 3-Formyl-7-acylamido-De!ta cephem-4-carbonsäure ausreichenden Zeit entfernt werden kann. Die hierfür ausgewählte Estergruppe ist beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe. Sollen dagegen die erfindungsgemäßen Produkte einer weiteren Reihe von Umsetzungen unterworfen werden, um beispielsweise die 3-Formylgruppe in ein Derivat überzuführen, die Sulfoxidreduktion durchzuführen, anschließend die 7-Acylamidogruppe zur Ausbildung der 7-Aminogruppe zu spalten und schließlich die 7-Aminogruppe mit der gewünschten Acylgruppe erneut zu acylieren und die Estergruppe zu entfernen, dann wird der Ester gewöhnlich so gewählt, daß er unter den Bedingungen dieser chemischen Zwischenstufen beständig ist und sich später unter den hierfür bekannten zahlreichen milden Reaktionsbedingungen leicht spalten läßt, beispielsweise durch Verwendung von Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, Zink in Essigsäure oder Salzsäure oder durch Hydrierung in Gegenwart herkömmlicher Hydrierungskatalysatoren.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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~ Q mm

Beispiel 1

tert. -Butyl-3-f ormyl~7-phenoxyaeetamido-3-cephem-

4-carboxylat-1-oxid

Eine gekühlte Lösung von 800 mg t-Butyl-3~hydroxyiaethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbQxylat-l-oxid in 200 ml Aceton wird mit 3 ml Jqziqb-Reagens (lösungs 26,72 g CrO₃ZlOO ml H₂SO₄) versetzt. Nach 10 minütigem Rühren in der Kälte wird das Reaktionsgemiseh auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Äthylssetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlosung„' sweimal mit gesättigter Natrlurobicarbonatlösung und einmal mit Natriumchloridlösung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält 776 mg einer blaSgelben schaumartigen Substanz, die an Kieselsäuregel mit 15 % Wasser chroHäatographiert wird. Die Elution mit Benzol / JO % fithylaeetat liefert eine Substanz, die aus Äther kristallisiert? Schmelzpunkt 147 bis 149 Grad C. Das Iföfrarotspektrum (IR), das ültraviolettspektrum (ÜV) l&_mäL% 298 |2β,20Ο), 375 (7600)) und das kernmagnetisch© Eesonanzspektrum (NMR) stimmen mit der für die oben genannte ¥@rbindung angenommenen Struktur überein.

Analyse:

ber.:	C	55	,20?	H	5	,11?	N	β.	45?
gef.:	C	55	,56?	H	5	,37?	N	6,	18.

'Beispiel 2

Benshydryl-3-f ormyI-7-£2 * - (2 "-thienyl) -acetaisiid©/-

Delta

0,28 ml Josie.3~leageiss vsosaen untes¹ lührea su ©laog bei 4 Gw&ä C gehalteaea Lösnag ¥on 134 mg (Op2S

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Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-^2 · - (2"-thienyl) -acetamido/-Delta -cephein-4-carboxylat-l-oxid in einem Gemisch aus 40 ml trockenem Aceton und 1 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Mach einer weiteren Hinute bei 4 Grad C wird das Reaktionsgemisch mit Isopropylalkohol versetzt und in eine Mischung aus Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird erneut extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlöaung und gesättigter wässriger Natriumshloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,0 g einer amorphen festen Substanz, deren NMR-, IR- und UV-Spektren mit der Struktur des angegebenen Produkts in Übereinstimmung stehen. IR-Banden bei 5,6 Ai, 5,8 Ai₁ 6,0 ax und 6,08 Ai. E » 8000.

A _Μβν * 310 max. 13MRi Äldehydproton bei cT= 9,65. max /

Beispiel 3

t-Butyl-7- (2 ^w-t-butoxycarbonylamino) -phenylacetamido-

3-formy1-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid

0,28 ml Jones-Reagens werden unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung gegeben, die 134 mg (O,25 raMol) 5-Butyl-7- (2"-t-butoxycarbonylaraino) -phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid in 20 ml trockenem Aceton enthält. Nach eine Minute langem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von Isopropylalkohol abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlöeung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige

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Schicht wird erneut extrahiert. Die vereinigten Äthyl™ acetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 133 mg einer gelben amorphen festen Substanz, deren IR-, UV- und NMR-Spektren mit der dem Produkt zugeschriebenen Struktur übereinstimmen. I.R. Carbonyle bei 5,6 ax und eine breite Bande von 5,85 bis 6,1 ,u. U.V. E = 8400.

N.M.R. ϊ Aldehydproton bei (T= 9,73.

Beispiel 4

Benzhydryl-T-acetamido-S-formyl-S-cephem^-carboxylat-

1-oxid

1,12 ml Jones-Reagens werden unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 420 mg Benzhydryl-7-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxy-l-oxid in einer Mischung aus 40 ml trockenem Aceton und 20 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung ist unter geringem Erwärmen hergestellt worden. Nach 10-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von Isopropy!alkohol abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird erneut extrahiert. Die vereinigten Sthylacetatextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 336 mg eines amorphen

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Feststoffs, dessen NMR-, IR- und UV-Spektren mit der dem Produkt zugeschriebenen Struktur übereinstimmen. I.R. Carbonyle bei 5,6 Ai₁ 5,82 ,u, 5,98 λχ und 6,05 ,u; U.V. E 11 210.

.M.R.: Aldehydproton bei cT= 9,65.

Beispiel 5

p-Methoxybenzyl-S-formyl-T-phenoxyacetamido-S-cephem-

4-carboxylat-I-oxid

Eine gekühlte Lösung von 60 mg p-Methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cepheni-4-carboxylat-l-oxid in 20 ml Aceton wird mit 6 Tropfen Jones-Reagens (26,72 g CrO₃ / 100 ml Lösung in H₃SO₄) versetzt. Nach 5 Minuten langem Stehenlassen in der Kälte wird das Volumen der Reaktionsmischung auf einem Rotationsverdampfer vermindert. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die organische Schicht einmal mit Natriumchloridlösung, zweimal mit Bicarbonatlösung und noch einmal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 56 mg eines weißen amorphen Feststoffs, dessen IR-, UV- und NMR-Spektren in ausgezeichneter Übereinstimmung mit der dem Produkt zugeschriebenen Struktur stehen.

Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind folgende:

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tert.-Pentinyl-3-formyl-7-phenylacetamido-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

2,2,2-Trichloräthyl-3-formy1-7-phenyl!sopropionamido-Delta -cephem-4-carboxylat~l-oxid,

p-Nitrobenzyl-3-£ormyl-7-ph@nylinereaptQaeetamldo-Delta cephera-4-carboxylat-l-oxid,

Benzhydryl-S-formyl-y-phenylbutanoylamido-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

p-Methoxybenzyl-S-fojrrayl-T-benzyloxyacetamido-Delta cephera-4-carboxylat-l-oxid,

Phthalimidomethyl-3-formyl-7-(4 ^e-nitrophenylacetamido)-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

Succinimidomethyl-3-formyl-7-(3⁸-chlorphenyl-tert.-butanoy!amido)-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxld,

Benzhydryl-3-formyl-7-^D-alpha-(benzyloxycarbonylamino)-alpha(3'-hydroxyphenyl)-acetamidoZ-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

tert.-Butyl-3-formyi-7-^D-alpha(tert.-butoxycarbonyl» amino)-alpha-phenylacetamidoZ-Delta -cephem-4-carboxylat-1-oxid,

Benzhydryl-S-formyl^-hexanoylamido-Delta -cephem-4-carboxy lat-1-oxid ,

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2,2,2-Trichloräthyl-3-formyl-7-(4'-cyanpheny!acetamido)-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

tert.-Pentyl-3-formyl-7- (4 · -trif luormethylphenoxy;-acetamido)-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

tert.-Hexyl-3-formyl-7-(3'-methoxyphenylpropionamido)-Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

p-Nitrobenzyl-3-f ormyl-7- (3' -hydroxyphenylacet amido) Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid,

tert.-Butyl-3-formyl-7-/2'- (2"-methoxycarbonyl-l-methylvinylamino-(2'-phenylacetamidoZ-Delta -cephem-4-carboxylat-1-oxid.

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Claims

Patentansprüche

<Ci) Verbindungen der allgemeinen Formel

0
t >v Formel I -_1 R-NH-CH-CH CH O=C-N 1
C-CHO ^ C^

COOR worin bedeuten:

R eine C.-C_g-Alkanoy!gruppe oder eine Acylgruppe der Formel

R²

R⁴-(CH_n) X C C(O)-

2 m

H³ in der

m eine ganze Zahl von O bis 4,

X Sauerstoff, Schwefel oder eine chemische

Bindung,

3 ·

R und R jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe

2

oder R Wasserstoff und R eine mit einer

Benzyloxycarbonyl- oder t.-Butoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe oder das Enamin mit Methylacetoacetat, und

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R eine Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe

oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe

R eine C^-Cg-tert.-Alkylgruppe, eine C₅-C₇-tert.-Alkenylgruppe, eine C₅-C--tert.-Alkinylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine Phthalimidomethylgruppe oder eine Succinimidomethylgruppe.
2. Verbindung nach Anspruch 1, für die R eine Acylgruppe

2 3 bedeutet, in der m 0, X Sauerstoff, R und R jeweils

4 " 1

Wasserstoff und R eine Phenylgruppe sind und für die R eine C₄-Cg-tert„-Alkylgruppe bedeutet.
3. tert.-Butyl-S-formyl-T-phenoxyacetamido-Delta cephem-4-carboxylat-l-oxid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, für die R eine Acylgruppe, in der m 0, R und R jeweils Wasserstoffatome

4 1

und R eine Phenylgruppe sind, und R eine Methoxybenzylgruppe bedeuten.
5. p-Methoxybenzyl-3-formyl-7-phenoxyacetamido-

Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxid.

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6. Benzhydryl-3-formyl-7-(2'-thieny!acetamido)-Delta -cephem-4-carboxylat-1-oxid.
7. C_A-C_c-tert.-Alkyl-3-formyl-7-(2'-thienylacetamido)

3
Delta -cephem-4-carboxylat-l-oxide.
8. Benzhydryl-3-formyl-7-^D-alpha-phenyl-alpha-(N-tert.-butoxycarbonylamido)-acetamido/-Delta -cephem-4-carboxylat-1-oxid.
9. C^-Cg-tert.-Alkyl-3-formyl-7-^D-alpha-phenylalpha-(N-tert.-butoxycarbonylamido)-acetamido/-Delta cephem-4-carboxylat-l-oxide.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine C₁-C--

1 AO

Alkanoylgruppe und R eine Benzhydry!gruppe bedeuten.

-■-■"■ 3
11. Benzhydryl-7-acetamido-3-formyl-Delta -4-carboxylat-1-oxid.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

12 3 4 Formel I, worin R,R , R , R , R , m und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen N-geschützten 7-Aminocephalosporanatsulfoxidester zu dem entsprechenden 3-Formyicephalosporanatsulfoxidester oxydiert.

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13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in einem praktisch wasserfreien flüssigen organischen Medium durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation bei einer Temperatur zwischen dem Gefrierpunkt der Mischung und 50 Grad C durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure verwendet.

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