DE3217073C2

DE3217073C2 - Verfahren zur Herstellung von 7α-Methoxycephemverbindungen

Info

Publication number: DE3217073C2
Application number: DE3217073A
Authority: DE
Inventors: Eiichi Yokohama Kanagawa Akita; Kunio Yokohama Kanagawa Atsumi; Fumio Fujisawa Kanagawa Kai; Kiyoaki Katano; Ken Nishihata
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1981-05-14
Filing date: 1982-05-06
Publication date: 1986-10-16
Also published as: JPH0323556B2; GB2101120A; FR2505841B1; JPS57188595A; GB2101120B; FR2505841A1; DE3217073A1; US4485235A

Abstract

Es werden neue Cephemverbindungen der allgemeinen Formel (Formel) gezeigt, worin R ↑1, R ↑2, R ↑3, R ↑4 sowie n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben und die brauchbare Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7 α-Stellung sind. Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben.

Description

R¹ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -A-B, worin A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und B eine Acetyl-, 1 H-Tetrazol-5-yl-, l-Methyl-tetrazol-5-yI-, 1-Carboxymethyl-l H-tetrazol-5-yl-, 2-Carboxymethyl-l H-triazol-5-yl-, 2-Carboxymethyl-l-methyl-l H-triazol-5-yl-, 1-Sulfoethyl-l H-tetrazol-5-yl- oder Carbamoyl-Gruppe;

R² eine Hydroxygruppe oder eine Carboxy !schutzgruppe;

R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom;

R⁴ eine Alkylgruppe, eine Phenyl-, ο-, m- und p-Chlorphenyl-, o-, m- und p-Methoxyphenyl-, o-, m- und p-Nitrophenyl- oder o-, m- und p-Tolyl-Gruppe;

π 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(O)_n

R⁴—S

:=ch—NH-τ S^rs\ (D

N J-CH₂R¹

R³ /

O

COR

worin R¹, R², R³, R⁴ und η die vorher angegebene Bedeutung haben mit einem Oxidationsmittel aus der Gruppe N-Bromosuccinimid, N-Bromophthalimid, N-Bromoacetamid, N-Chlorosuccinimid, N-Chlorophthalimid, N-Chloroacetamid und t-Butylhypochlorit umsetzt und gleichzeitig oder anschließend daran Methanol und Borax einwirken läßt.

Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 7 a-Methoxycephemverbindungen, die als neue synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Cephalosporin-Antibiotika mit einer Methoxygruppe in der 7e-Stellung geeignet sind.

Man hat festgestellt, daß eine Gruppe von cephalosporinartigen antibiotischen Substanzen mit einer Methoxygruppe in der 7a-SteIlung, nämlich cephamycinartige Antibiotika, in der Natur vorkommen und daß sie aufgrund ihrer chemischen Struktur und der Tatsache, daß sie eine Methoxygruppe in der 7a»Stellung haben, ausgezeichnete antibiotische Aktivitäten aufweisen. Seit dieser Feststellung sind zahlreiche synthetische 7 e-Methoxycephalosporinderivate hergestellt worden. Andererseits werden zahlreiche Untersuchungen durchgefiihrt, um ein neues Verfahren zu finden, um chemisch eine Methoxygruppe in einem Cephemring in dessen 7ar-Stellung einzuführen.

Einige dieser neuen Derivate weisen eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität auf und sie werden auch in der Praxis als chemotherapeutische Mittel für klinische Anwendungen verwendet. Infolgedessen wäre es außerordentlich wichtig, ein chemisches Verfahren aufzufinden, mittels dessen man eine Methoxygruppe in ein Cephalosporinskelett in der 7e-Stellung einführen kann und es sind auch eine Reihe von Verfahren hierfür entwickelt worden. Beispiele für solche Verfahren sind die folgenden:

(oder Penicillin) mit einer positiven Halogenverbindung wie t-Butylhypochlorit, in Gegenwart einer starken Base umsetzt, unter Bildung der entsprechenden Acyliminoverbindung, worauf man dann zu der so gebildeten Verbindung Methanol addiert (J. Am. Chem. Soc, 95, 2401 (1973)).

(2) Ein Verfahren, nämlich das Carbanion-Verfahren, bei dem man eine Aminogruppe in der 7-(oder 6)-Stellung in eine Schiffsche Base überführt und das entsprechende Carbanion in der 7- (oder 6)-Stellung dann aus der Schiffschen Base gebildet wird durch Einwirkung einer starken Base und wobei das Carbanion dann mit Methanthiosulfonat oder einer positiven Halogenverbindung umgesetzt wird unter Bildung eines

7 of- (oder 6 aO-Methylthio- oder Halogenderivats, worauf das letztere Derivat dann mit Methanol in das entsprechende la- (oder6a)-Methoxyderivat überfuhrt wird (J. Org. Chem., 39, 943(1973)).

(3) Ein Verfahren, bei dem man eine Methoxygruppe einfuhrt und worin die Schiffsche Base der7-(oder6)-Aminogruppe mit 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyd zu der Chinoniminform oxidiert wird, worauf man dann zu der Jminform Methanol zugibt (Tetrahedron Letters, 1975,2705). S

(4) Ein Verfahren, bei dem man ein a-Halo- oder a.o-Dihaloacetamidocephalosporin (oder Penicillin) oder das Vinylog davon in die entsprechende iminohalogenierte Form überführt und daraus den Iminoether durch Ersatz des Halogens mit Methanol bildet und den Iminoether dann in das entsprechende Vinylamin mittels einer 1,4-Dehydrohalogenierungsreaktion mit einer starken Base umwandelt und dann die 1,4-Addition von Methanol an das Vinylimin durchgeführt wird, um eine Methoxygruppe in der la- (oder 6a)-Stellung einzuführen (Tetrahedron Letters, 1976, 1307).

(5) Ein Verfahren, bei dem man ein 7- (oder 6)-Sulfenamidocephalosporin (oder Penicillin) zu dem entsprechenden Sulfeniminderivat oxidiert und dann zu dem Derivat Methanol gibt (J. Am. Chem. Soc, 99, 5505 (1977)).

(6) Ein Verfahren, bei dem man die 7- (oder 6)-Aminogruppe diazotiert und anschließend eine Additionsreaktion mit einer Azidverbindung (z. B. einem Halogenazid) zu der Diazoform durchführt (J. Am. Chem. Soc, 94, 1408 (1972)).

Die vorerwähnten Verfahren laufen nicht immer vollständig ohne Störungen ab und deshalb besteht ein weiteres Bedürfnis nach verbesserten oder neuen Verfahren, die wirtschaftlich befriedigend durchgeführt werden können.

Beispielsweise haben die vorerwähnten Verfahren die nachfolgenden Nachteile, so daß ein Bedürfnis nach weiter verbesserten Verfahren besteht.

Bei dem Verfahren (1) besteht der Nachteil darin, daß aufgrund der Verwendung eines starken Oxidationsmittels oxidierte Nebenprodukte gebildet werden, wenn eine oxidationsempfindliche Seitenkette vorliegt, insbesondere eine Seitenkette mit einer Sulfidbindung. Bei den Verfahren (1), (2) und (4) besteht die Schwierigkeit, daß spezifische Umsetzungsbedingungen, z. B. eine extrem niedrige Temperatur für die Umsetzung (nämlich -78°C), erforderlich sind sowie eine starke Base, wie Lithiummethoxid, wodurch eine jS-Laktamringspaltung leicht erfolgen kann. Bei den Verfahren (3) und (5) f.nden heterogene Reaktionen statt, bei denen man einen großen Überschuß an einem Metalloxid (nämlich in der festen Phase) benötigt und wobei die Schwierigkeit besteht, daß eine solche heterogene Reaktion, wenn man sie in großtechnischem Maßstab durchfuhrt, nur schwierig zu beherrschen ist. Bei dem Verfahren (6) besteht die Schwierigkeit, daß die Addition der Azidverbindung nicht stereoselektiv erfolgt und man schlechte Ausbeuten erhält und daß man eine komplizierte mehrstufige Reaktion benötigt.

Das erfindungsgemäße Methoxylierungsverfahren hat die genannten Nachteile nicht, es kann unter milden Bedingungen in einfacher Weise und mit hoher Selektivität und Effizienz durchgeführt werden und wird durch die folgende Gleichung beschrieben:

40 45

55 CH₂R¹

60

In der obigen Formel haben R₁, R₂, R₃, R₄ und η die im Anspruch genannte Bedeutung.

Als Carboxylschutzgruppe R₂ kommen die üblicherweise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet verwendeten Schutzgruppen in Frage, z. B. eine Benzhydryloxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine p-Nitrobenzyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxygruppe oder eine Methoxymethoxygruppe.

Alkylgruppen, die für R³ und R⁴ stehen können, sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Heptylgruppen.

Geeignete Halogenatome sind beispielsweise Chlor oder Brom.

Die Umsetzung der Verbindung (I) in die Verbindung (II) kann in Methanol oder in einem organischen Lösungsmittel, das Methanol enthält, bei Raumtemperatur oder darunter erfolgen. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßig je nach dem Typ des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Bevorzugtes Oxidationsmittel ist N-Sromosuccinimid.

Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer äquivalenten Menge zu der Verbindung (I) angewendet und das Säurebindungsmittel wird in einer Menge von wenigstens einem Äquivalent und im allgemeinen von 2 bis 3 Äquivalenten zu der Verbindung (I) angewendet.

Die erfindungsgemäße Umsetzung hat den großen Vorteil, daß es nicht immer erforderlich ist, eine starke Base zu verwenden und daß man Oxidationsmittel unter milden Bedingungen anwenden kann, ohne duß eine Spaltung des Cephemkerns eintritt Es besteht nicht die Notwendigkeit, solche Reaktionsbedingungen und Mittel anzuwenden, bei denen leicht eine Isomerisierung erfolgt. Außerdem hat die Erfindung den Vorteil, daß man sehr wirksam eine 7i?-Methoxylierung durchführen kann, wobei man das Endprodukt leicht gewinnen kann.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (II) ist insbesondere als synthetisches Zwischenprodukt für 7ff-Methoxycephalosporinderivate geeignet, weil die Aldehydgruppe (im Seitenteil) sehr leicht von der Verbindung (II) in der nachfolgend beschriebenen Weise eliminiert werden kann.

R⁴—S

OCH₃

^C = CH-NH-J /

R³ J N

1) Säurereagenz

,2) Aldehyd-

bindungsmittel

OCH₃

NH

(H)

COR²

CH₂R'

In den obigen Formeln haben R¹ bis K* und η die vorher angegebenen Bedeutungen. Insbesondere kann man die Verbindung (II) sehr leicht in die 7_/?-Amino-7a'-methoxycephemverbindung (III) überführen, indem man sie mit einem sauren Reagenz behandelt und anschließend, beispielsweise mit einem Aldehyd- oder Ketonbindungsmittel, wie mit verschiedenen substituierten Hydrazinderivate^ insbesondere Girard's Reagenz (»Reagent for Organic Synthesis«, Seite410, Fieser & Fieser, 1967). Als saures Reagenz kann man beispielsweise anorganische Säurehalogenide, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentabromid, Thionylchlorid, Zinnchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, anwenden, sowie organische Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Benzoylchlorid oder auch Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid.

Das Ausgangsmaterial (I) im vorliegenden Verfahren kann man nach folgendem Reaktionsschema synthetisieren:

I⁴—S

^CH- CH

^Ri OR⁶

(VI)

OR⁵

(O)„

R⁴—S

CH-CHO

R³

(VlI)

NH

CH₂R¹

COR²

(VIII)

(O)_n

( R¹

= CH-NH

CH₂R¹

In den obigen Formeln haben R¹ bis R⁴ und η die vorher angegebenen Bedeutungen und R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe. Die Verbindung (Vl), worin η = 0 ist (Yakugaku Zasshi, 71 546 (1950): Monatsh. Chem., 91, 1070 (I960)) kann insbesondere zu der Verbindung (VI), worin η = 1 oder 2 ist, überfuhrt werden und die letztere Verbindung wird dann mit Säure in das Aldehyd (VII) überfuhrt, worauf diese dann mit der 7-Aminocephemverbindung (VIII) unter Bildung der Verbindung (I) umgesetzt wird.

Bei den vorerwähnten Stufen können die jeweiligen Zwischenprodukte isoliert werden und mit diesen wird dann die nächste Reaktion durchgeführt. Im geeigneten Falle kann man jedoch auch eine Reihe der Stufen kontinuierlich durchführen, ohne daß man die Zwischenprodukte absichtlich vorher isoliert.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

ßenzhydryl-7jß-(2-benzolsulfinyl-l-propenyIamino)-7flr-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

3-cephem-4-carboxyiat

CH₃

PhSO OCH₃

= CHNH- ^! ' ^{v N}'

CH₃ J N J— CH₂S-A, N

CO₂CHPh₂

CH₃

Benzhydryl^-ibenzolsulfinyl-l-propenylaminoJO-O-methyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl^-cephem^- carboxylat (1286 mg) wurde in einer Mischung aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol gelöst und dann wurde zu der Lösung 1 g Borax gegeben und die Mischung wurde auf-15°C gekühlt. Dazu wurden 300 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit F.thylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Säule mit 150g Kieselgel chromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (1:2) erhielt man 935 mg (69,5%) des gewünschten Produktes.

PMR(CDCI₃) tfppm:

1,51 (3 H, s), 3,50 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 3,80 (3 H, s), 4,23 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,53 (1 H, s, J = 14 Hz), 4,90 (IH, s), 5,23 (IH, d, J = 14 Hz), 6,90 (IH, s), 7,0-7,7 (aromatisches H).

Beispiel 2

Benzhydryl-7jS-(2-p-nitrobenzolsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yD-

thiomethylö-cephem^-carboxylat

NO

N N

NO

CH₃

CO₂CHPh₂

Benzhydryl-7/?-(2-p-nitrobenzolsulfinyl-l-propenylamino)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (352 mg) wurden in einer Mischung aus 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 250 mg Borax gegeben und anschließend 82 mg N-Bromosuccinimid bei -15°C. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -15°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 40 g Kieselgel chromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (1:1) erhielt man 266 mg (72%) des gewünschten Produktes.

PMR(CDCI,) δ ppm:

l,50(3H,s), 3,56 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,25 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 14 1Iz), 4,96 (1 H, s), 5,40 (1 H, d, J = 12Hz), 6,95 (1 H, s), 7,2-7,6 (aromatisches H).

Beispiel 3

Benzhydryl-7j9-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino]-7e-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethylO-cephem^-carboxylat

NO₂

3\J

Br

CHNH-

-N J-CH₂S-Jl N

NO₂-

CO₂CHPh₂

OCH₃

CH,

= CHNH

N-

CH₂S-

CO₂CHPh₂

CH₃

Benzhydryl-7jS-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsuIfinyl)-vinyIamino]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (202 mg) wurde in 6 ml Dichloromethan gelöst und dazu wurden bei — 15°C 46 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei - 15°C gerührt. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 5 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol gelöst und dazu wurden 125 mg Borax gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei -10⁰C und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser

wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde über 20 g Kiesclgel .säulenchromatografiert. Beim Eluieren mit Toluol: Ethylacetat (4:3) erhielt man 130 mg (62%) des gewünschten Produktes.

PMR(CDCI,) δ ppm:

3,48 (3 H, s), 3,52 (2 H), 4,23 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,95 (1 H, s), 6,02 (1 H, d, J = 12 Hz), 6,90 (I II, s), 7,2-7,6 (10 H, aromatisches H), 7,72 (2 II, d, J = 9 Hz), 776 (1 H, d, J = 12 Hz), 8,30 (2 H, d, J - 9 Hz).

Beispiel 4
t-Butyl-7je-[(2-bromo-2-p-nitrobenzolsulfinyl)-vinylamino]-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

NO₂

= CHNH

CH₃

NO₂

CO₂tBu
OCH₃

= CHNH

55 mg t-Butyl-7je-f(2-bromo-2-p-nitrobenzolsuIfinyl)-vinylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden bei -17⁰C 16 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei - 17⁰C gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 2 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst und dazu wurden 50 mg Borax gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel säulenchromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit Dichlormethan: Ethylacetat (5:1) 37 mg (63%) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR(CDCI₃) (5 ppm:

1,55 (9 H, s), 2,21 (3 H, s), 3,18 (2 H, breites s), 3,55 (3 H, s), 4,98 (1 H, s), 6,03 (1 H, d, J = 14 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 14 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,33 (2 H, d, J = 9 Hz).

Beispiel 5
Bcnzhydryl^^-benzolsulfonyl-l-propenylaminoJ^ff-methoxy^-d-methyl-lH-tetrazol-S-ylHhiomethyl-

PhSO₂

'2

= CHNH

CH,

PhSO₁

η CH₃

= CHNH

CH₃

Benzhydryl-7^8-(2-benzolsulfonyl-l-propenylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (753 mg, enthaltend 1 Molverhältnis an Ethylether) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und dazu

wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten bei -18⁰C gerührt und nach 25 Minuten wurden weitere 10 mg N-Bromosuccinimid zugegeben und dann gab man hintereinander 10 ml Methanol und 571 mg Borax dazu. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichlormethan wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine kleine Menge Ethylacetat gegeben, wobei man eine kristalline Substanz erhielt, die durch Filtrieren gewonnen wurde und nach dem Trocknen 450 mg (64%) des gewünschten Produktes ergab.

₁₀ PMR(CDCI₃) δ ppm:

1,70, 1,71 (3 H), 3,48 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,50 (3 H,s), 3,67 (1 H, d, J = 12 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,90 (1 H, s), 5,03 (1 H, d), 6,88 (1 H, s), 7,2-7,9 (m).

Beispiel 6

t-Butyl-7^M2-ethylsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
C₂H₅SO

N=CHNH-, 1 ι

-N J—(

CH₃

C₂H₅SO

CH₃

= CHNH

CH₃

CO₂—t—Bu

111 mg t-Butyl-7jS-(2-ethylsulfinyl-l-propenylamino)-3-methyI-3-cephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 48 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C gerührt. Anschließend wurden 4 ml Methanol und 171 mg Borax zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen NaCl-Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über Kieselgel säulenchromatografiert, wobei man nach dem Eluieren mit Chloroform: Methanol (20:1) 63 mg (52,5%) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR (CDCI,) δ ppm:

1,12 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,54 (9 H, s), 1,84 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 2,55-3,08 (2 H, m), 3,23-3,36 (211), 3,51 (3 H, s), 4,89 (1 H, s), 5,26 (1 H, d, J = 12 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 12 Hz).

Beispiel 7

t-Butyl-7je-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
PhSO

= CHNH

CH₃

OAc

PhSO

CH

OAc

CO₂—t—Bu

492 mg t-Butyl-7j8-(2-benzolsulfenyl-l-propenylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylal wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 160 mg N-Bromosuccinimid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -15°C gerührt. Anschließend wurden 10 ml Methanol und 571mg Borax zugegeben.

Die Mischung wurde 30 Minuten bei QPC und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Natriumchloridlösung wurde das Reaktionsgemiscii mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde über Kiesclgel chromatografie!!, wobei man nach dem Eluieren mit Toluol: Ethylaceitat (1:2) 380 mg (72,8%) des gewünschten Produktes erhielt

PMR (CDCl₃) δ ppm:

1,55 (9 H, s), 2,08 (3 H, s), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,55 (3 H, s), 4,81 (1 H, d, J = 13 Hz), 4,93 (1 H, s), 515 (1 H, d, J = 13 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,4-7,8 (5 H, m).

Synthesebeispiel

Benzhydryl-7j5-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carboxylat

PhS

OEt

PhSO

OEt

PhSO

= CHNH

CH₃

N-

CH₂S-

CO₂CHPh₂

— N

Ii

N / N

CH₃

5,6 g 2-Phenylthiopropionaldehyddiethylacetat wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden unter Eiskühlung 5,3 g m-Chloroperbenzoesäure gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand eine wäßrige Natriumhydrogenkarbonatlösung gegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether wurde unter vermindertem Druck abdesliilliert. 1 g des Rohproduktes von 2-BenzolsuIfinylpropionaIdehyd-diethylacetal wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene 2-Benzolsulfinylpropionaldehyd wurde in 3 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 30 ml Benzol gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden 750 mg Benzhydryl-7j8-amino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-S-yO-thiomethyl-S-cephem^-carboxy-IaI und 2 g Magnesiumsulfat gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über 80 g Kieselgel säulenchromatografie!!, wobei man 787 mg (79%) des gewünschten Produktes erhielt.

PMR (CDCl₃) «5 ppm:

1,47 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 3,8

η u λ I = nu»\ imnu .λ

i (3 H, s), 4,22 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 14 Hz), 4,8-5,4 (3 H, m), 60

Weiterverarbeitungsbeispiel

Benzhydryl-TXbromoacetalaminoj-Tu-methoxy-S-il-methyl-lH-tetrazol-S-jO-thiomethyl-a-cephcm-

4-carboxytet

PhSO
CH₃

OCH₃

\=CHNH—j S

N N

BrCH₂CONH-4

CO₂CHPh₂

67 mg Benzhydryl-7jß-(2-benzolsulfinyl-l-propenylamino)-7fl'-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und dazu wurden 90 mg Dimethylanilin gegeben. Zu der Lösung wurden unter Kühlung mit einem Gemisch aus fester Kohlensäure und Hexan 30 mg Phosphorpentachlorid gegeben und bei der gleichen Temperatur wurde 15 Minuten gerührt. Anschließend gab man zu der Mischung hintereinander 2 ml Methanol und 40 mg Girard's Reagenz T. Die Mischung wurde 2 Stunden bei -10°C gerührt, bevor man die letzten 15 Minuten während dieser Zeit 20 mg frisches Girard's Reagenz T zugab. Anschließend wurde zu dem Reagenzprodukt Wasser gegeben und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Ethylacetatlösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine Ethylacetatlösung von Bcnzhydryl-7j8-amino-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

Die Lösung wurde auf-2O⁰C gekühlt und dazu wurden 0,02 ml Bromoacetylbromid gegeben. Nach I5minütigem Rühren wurde zu dem Reaktionsgemisch eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogenkarbonat gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde über 7 g Kieselgcl siiulenchromatografiert und dann mit Toluol: Ethylacetat (2:1) eluiert, wobei man 34 mg (52%) des gewünschten Produktes erhielt. Die Rf-Werte und die Werte für PMR dieses Produktes stimmten mit den entsprechenden Werten einer autentischen Probe überein.

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Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von 7a^Methoxycephemverbindungen der allgemeinen Formel

(O)_n
R⁴—S

\ Y""³ s

worin bedeuten: