DE1929237A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-Derivaten

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DE1929237A1
DE1929237A1 DE19691929237 DE1929237A DE1929237A1 DE 1929237 A1 DE1929237 A1 DE 1929237A1 DE 19691929237 DE19691929237 DE 19691929237 DE 1929237 A DE1929237 A DE 1929237A DE 1929237 A1 DE1929237 A1 DE 1929237A1
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epoxy
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Sadao Oida
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Description

Sankyo Company Limited
1-6, 3-Chome, Nihonbashi-Hon-cho, Chuo-ku
Tokyo« Japan *
Verfahren sur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxypyrrolidin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Bildung von heterocyclischen Ringen. Im einseinen betrifft die vorliegende Erfindimg die Herstellung von 3,4-Epoxypyrrolidin-Derivaten.
Es ist bekannt, 3-Pyrrolin-Derivate mit verschiedenen Oxidationsmitteln su behandeln, um auf diese Weise Pyrrolidin-Derivate zu synthetisieren, die Epoiyringe in ihrem Molekül enthalten und die ein breites Anwendungsgebiet in Zusammenhang mit der Herstellung von verschiedenen organischen Verbindungen haben. Diese bekannten Versuche haben jedoch nicht zu einem vollständig sufriedenstellenden Erfolg geführt.
In Verfolg umfangreicher Forschungen nach neuen und vorteilhaften Verfahren sur Herstellung von 3,4-Epoxypyrrolidln-Derivaten ist nun Überraschenderveise gefunden worden, daß 3-Pyrrolin-Derivate in die entsprechenden 3,4-Epoiide leicht und in hohen Ausbeuten umgewandelt werden, .wenn sie mit Pertrifluoressigsäure behandelt werden, und «war trots der Tatsache, dafi sie nicht alt üblichen Oxidationsmitteln wie Peressig-, Perbensoe- oder Perphthal-Säure reagieren· Es ist außerordentlich überraschend, daß in öegensats hierau das Verfahren geaäfi der vorliegenden Erfindung sum Erfolg führt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von H-Acyl-3,4-epoxypyrrolidin-Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein H-Acyl-3-pyrrolin-Derivat mit Pertrifluoressigsäure oxidiert wird.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist in weitem Umfang anwendbar zur Herstellung von Pyrrolidin-Derivaten. Es kann nicht nur angewandt werden auf Ausgangsverbindungen wie N-Acyl-3-pyrrolin-Derivate, die keinen Substituenten tragen. Es ist vielmehr auch anwendbar auf Ausgangsprodukte, die in der 2- und/oder 5-Position des Pyrrolin-Ringes Substituenten tragen, welche mit einer üblichen organischen Persäure nicht reagieren, wie Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen. Außerdem können diese Substituenten, z. B. Alkyl- , Aryl- und Aralkyl-Gruppen weitere Substituenten tragen, die nicht an der Reaktion gemäß der Srfindmne teilnehmen. Beispiele hierfür sind Halogenatome, Alkoxy-Gruppen oder AIVyI-Gruppen. Als sum Schutz des Stickstoffatoms des Pyrrolin-Ringes verwendete Acyl-Gruppen können aliphatisch« oder aromatische Acyl-Gruppen eingesetzt werden, die nicht durch, die Oxidationsreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung angegriffen werden. Beispiele für solche Acyl-Gruppen sind Acetyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, AralÄycarbonyl- und Acylaminoacyl-Gruppen.
Das vorliegende Verfahren basiert auf einer neuen Reaktion, wie bereite festgestellt wurde· Außerdem können die Epoxypyrrolidin-Derivate, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten werden, s. B. das i-Cexbobensyloxy-2-p-■ethoxyphenylmethyl-Derlvat, durch Behandlung mit Trifluoreseigsäure, anechließende Acetylierung und Hydrolyse sowie darauf folgende Entfernung der Schutzgruppe zum .Antibiotikum Anisomycin übergeführt werden.
Bei der Durchführung des Terfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird zweckmäßig öo verfahren, daß die oben erwähnte Ausgangsverbindung mit Pertrifluoressigsäure in
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einem geeigneten lösungsmittel vermischt wird, wobei die Reaktion leicht vorsichgeht. In der Regel wird die Pertrifluoreseigsäure in situ frisch aus Trifluoressigsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid hergestellt. Um die in diesem Falle als Nebenprodukt gebildete Trifluoressigsäure zu neutralisieren, wird eine schwache anorganische Base, z. B. Di^natriumhydrogenphosphat. Natriumcarbonat oder eine ähnliche Verbindung verwendet.Die Reaktion kann in der Regel bei Zimmertemperatur oder bei niedrigerer Temperatur ausgeführt werden. Sie kann jedoch auch in zufriedenstellender Weise über den erwähnten Temperaturen ausgeführt werden. Die erforderliche Reaktionszeit beträgt in der Regel etwa 30 Minuten bis 3 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung nach Üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann nach Beendigung der Reaktion Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben werden. Sie organische Schicht wird dann aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und falls nötig, der Rückstand chromatographisch unter Verwendung einer Silica-Gel-j£olonne oder durch Umkristallisation gereinigt, wobei das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten werden kann.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird nunmehr anhand der Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von I?-Benzoyl-3«4-epoxypyrrolidin
Zu einer Suspension von 0.58 ml von 90 $igem 4fasserstoffperoxid in 2.5 ml 1,2-Dichlor\a,than werden unter EUhlen 3.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben, um eine Lösung von Pertrifluoressigsäure herzustellen. Die so hergestellte Pertrifluoressigsäurelösung wird dann Tropfen für Tropfen
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zu einem Gemisch bestehend aus 2 g N-Benzoyl-3-pyrrolin, 12 g Dil|natriumhydrogenphosphat und 16 ml 1,2-Bichloräthan während eines Zeitraums von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von O0C gegeben. Nachdem für weitere 30 . Minuten bei 0° C gerührt worden war, wird kaltes Wasser zu dem Gemisch gegeben und dann 1 Stunde stehen gelassen. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der vorher erwähnten organischen Schicht vereinigt, und das Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Nachdem das Ge-* misch über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet worden war, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2.23 g eines Sirups erhalten werden, der dann stehen gelassen wird, wobei er kristalline Produkte bildet. Diese Produkte werden aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei die reine gewünschte Verbindung mit dem Schmelzpunkt 66° - 68° C erhalten wird.
Elementar Analyse für C^ IL ^OpN:
berechnet (#): C 69.82., H 5.86, N 7.40 gefunden (%): C 69.07, H 5.98, N 7.07.
Belspiel2
Herstellung von 1-Benzoyl-2-(p-methoxyphenyl-methyl)-3t4-epoxypyrrolidin
Zu einer lösung von 5 g 1^Benzoyl~2-(p-methoxyphenylmethyl)· 3-pyrrolin in 50 ml Dichlormethan werden 24 g Di^natriumhydrogenphosphat gegeben und das Gemisch wird gekühlt. Zu diesem Gemisch wird allmählich Tropfen für Tropfen unter Rühren eine Pertrifluoressigsäurelösung gegeben, die in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 1.2 ml 90 #igem Wasserstoffperoxid, 6 ml Dichlormethan und 6.4 ml Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt worden war. Das Gemisch wird ununterbrochen 1 Stunde lang unter Etthlen
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.und dann eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Inschließend wird die organische Schicht abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der vorgenannten organischen Schicht vereinigt, und das Gemisch wird mit Wasser gewaschen· Nachdem über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet worden war, wird das Gemisch unter vermindertem Druck der Destillation unterworfen, wobei 5 g von einem Sirup erhalten werden. Dieser Sirup wird in Benzol gelöst und durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silica-Gel gereinigt. Nachdem mit einem 10 : 1 Gemisch aus Benzol und Äther eluiert worden war, wird das Lösungsmittel des Sluats durch Destillation entfernt, wobei 2.5 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Die so erhaltene Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das reine gewünschte Produkt in Porm von nadelähnlichen Kristallen mit dem Schmelzpunkt '109° -110° C erhalten wird.
Elementar Analyse für C19H19O5N:
berechnet (#): C 73.76, H 6.19, H 4.53 gefunden (*)i 0 73.71, H 6.23, »4.61.
Beispiel 3
von 1 —BenzvloxTCffybon3rl—2 <^ —p—methoxyphenrl—
methrl-3<h . 4<fr -epoxypyrrolldln
Zu einer Löeung von 16.2 methyl-3-pyrrolin in 60 al Dichlor»«than werden 23g pulverisiertes Natriumcarbonat gegeben und das Gemisch wird aa Rückfluß erhitzt. Zu diesem Reaktionsgeiiisch wird Tropfen für Tropfen unter Röhren während eines Zeiträume von 30 Minuten eine lusung von Pertrifluoressigsäure- gegeben* die aus 12 al Trifluoressigsäureanhydrid, 2.0 al 90 £igea Wasserstoffperoxid und 13 al Dichlormethan hergestellt worden war. Danach wird das Erhitzen unter Rückfluß und unter Rühren
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eine Stunde lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, um die darin enthaltenen festen Teile abzutrennen, die dann mit einer kleinen Menge Dichlormethan gewaschen werden. Diese Waschlaugen werden mit dem zuerst erhaltenen Filtrat vereinigt, und das Gemisch wird destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dabei bleiben 13 .56 g einer roten öligen Substanz zurück. Diese Substanz wird in Benzol gelöst und durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von 150 g Sllica-Gel getrennt. Am Anfang wird die Eluierung unter Verwendung von Benzol durchgeführt, wobei das Ausgangeprodukt eluiert wird. Es werden so 4.18 g des Ausgangsproduktes-wieder gewonnen. Anschließend wird die Eluierung unter Verwendung eines 20 : 1 Gemisches aus Benzol und Äther bewirkt, wobei ein<A-Epoxy-Derivat, welches eine gewünschte Verbindung ist, zuerst eluiert wird· Anschließend wird ein Gemisch der A- und β -Epoxy-Derivate eluiert, und ein ß-Epoxy-Derivat, welches ein Isomer ist, wird später eluiert. Nachdem das lösungsmittel aus dem Eluat abdestilliert worden war, wird das Gemisch aus A.- und ß-Epoxy-Derivat durch Wiederholung der Chromatographie getrennt. Das ß-Epoxy-Derivat wird ale ölige Subrtan« erhalten. Das «λ-Epoiy-Derivat wird in Font von Kristallen erhalten, die den Schmelzpunkt 58.5° - 61° C haben. Sie Mengen an ofcr bzw. ß-Epoxy-Derivat, die erhalten werden, betragen 1.5 g bzw. 3.5 g.
Uementar Analyse für C20H21O.!:
berechnett (*)* 0 70.78, H 6.24, V 4.13 gefunden (d)j C 70.44, H 6.24, I 4.19 (ß)t C 70.61, H 6.32, V 4.23.
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxypyrrolidin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-Acyl-3-pyrrolin-Derivat mit Pertrifluoressigsäure oxidiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pertriflüoressigsäure in situ aus Trifluoressigsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid hergestellt wird.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 "bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial 1-Benzyloxycarbonylp-methoxyphenyl-3-methylpyrrolin verwendet wird und das erhaltene Endprodukt 1-Benzyloxyearbonyl-2Λ-p-methoxyphenylmethyl-3 <λ ,4 d\-epoxypyrrolidin ist.
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DE19691929237 1968-06-12 1969-06-10 Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-Derivaten Pending DE1929237A1 (de)

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