AT288363B - Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aroyl- β-halogenacrylsäuren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Aroyl-ss-halogenacrylsäuren 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   ss-Aroyi-ss-halogenacrylsäuren   der allgemeinen Formel 
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 worin X Chlor oder Brom,   Rl   Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,   R   Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R 3 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle, dass RI und   R   Wasserstoff sind,   R3   für eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6   Kohlenstoffatomen steht,  
Die Säuren der allgemeinen Formel I zeigen einen bedeutsamen therapeutischen Effekt an Versuchstieren mit gewissen transplatierten Tumoren, u. zw. nach peroraler bzw. auch parenteraler Verabreichung.

   Die Toxizität dieser Substanzen ist sehr niedrig, und es wurden auch bei langzeitiger Verabreichung keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet. 



   Erfindungsgemäss führt man die Herstellung von ss-Aroyl-ss-halogenacrylsäuren so durch, dass man   y-Aryl-a, ss-dihalogen-A B-crotonlactone   der allgemeinen Formel 
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 durch Einwirkung von Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in Gegenwart von Zinkoxyd hydrolysiert. Zur Hydrolyse   verwendetmanZinkoxyd   vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslactons der allgemeinen   Formel n.   



   Unter den erwähnten Bedingungen verläuft die Hydrolyse mit sehr guter Ausbeute, in einigen Fällen fast quantitativ. Das entstandene Zinksalz der ss-Aroyl-ss-halogenacrylsäure ist im Vergleich zu dem Magnesium- oder Natriumsalz wesentlich stabiler und erleidet während des Reaktionsverlaufes keine 

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Zersetzung. Der bei der Hydrolyse des Lactons entstandene Halogenwasserstoff wird in Form des ent- sprechenden Zinkhalogenids gebunden. Die Anwendung des Zinkoxyds ermöglicht, besonders wegen der hohen Stabilität der entstandenen Zinksalze und ferner wegen seines minimalen aggresiven Einflusses auf diese Salze, die Gewinnung von gewünschten Säuren in hohen Ausbeuten, meistens über   90%, u. zw.   i mit fast analytischer Reinheit. 



   Aus der österr. Patentschrift Nr. 216499 ist die Herstellung von   ss- (4-Methoxybenzoyl)-ss-halogen-   acrylsäuren der allgemeinen Formel    p-(CH,0)-C H4-CO-CX   = CH-COOH bekannt, wobei X ein Chlor-   oder Bromatom bedeutet. Das Verfahren besteht darin, dass das y- (4-Methoxyphenyl) -a, ss-dihalogen- A'''-krotonlakton mit Wasser hydrolysiert wird. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von anorganischen   säurebindenden Substanzen, besonders Magnesiumoxyd, und in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, z. B. Dioxan, bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktions- gemisches,   durchgeführt.   



   Die Erfindung bedeutet eine Vervollkommnung dieses Verfahrens in der Richtung, dass man nun eine Reihe von neuen wirksamen Verbindungen herstellen kann, welche sich von der oben erwähnten
Verbindung durch mehr und andere Substituenten am Benzolkern unterscheiden. Die Herstellungs- verfahren für beide Gruppen von Verbindungen unterscheiden sich darin, dass die Hydrolyse nach der Erfindung in Gegenwart von Zinkoxyd erfolgte wodurch höhere Ausbeuten und ein höherer Rein- heitsgrad erreicht wird als bei Anwendung von andern Mitteln, wie Magnesiumoxyd oder Natrium- carbonat. 



   Die ss-Aroyl-ss-halogenacrylsäuren der   allgemeinen Formel I   kann man isolieren, indem man z. B. nach Beendigung der Hydrolyse das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft, den Rückstand unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat in Wasser löst und die gewünschte Säure aus der Lösung ihres Natriumsalzes durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit setzt. Man kann auch so vor- gehen, dass man   den Rückstand   zwischen verdünnter Salzsäure und Chloroform verteilt, den Chloroform- extrakt zur Trockne eindampft und den Rückstand durch Kristallisation reinigt. 



   Beispiel :ss-(4-Äthoxybenzoyl)-ss-bromacrylsäure:   Zu 240 ml eines siedenden Gemisches von Wasser und Dioxan (1 : 1) und 5 g Zinkoxyd tropft man innerhalb 20 min eine Lösung von 22,2 g &gamma;-(4-Äthoxyphenyl)-&alpha;,ss-dibrom-#&alpha;ss-crotonlacton in 20 ml  
Dioxan zu, u. zw. so schnell, dass das Reaktionsgemisch fortwährend siedet. Nach weiteren 75 min Sie- den entfernt man aus dem Reaktionsgemisch die Lösungsmittel durch Destillation bei   40 C/14   Torr und extrahiert den Rückstand 1 h lang mit einer 30 bis   35 C   warmen Lösung von 24 g Natriumhydrogen-   carbonat in. 240 ml Wasser. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes von ss- (4-Äthoxybenzoyl-ss-brom- acrylsäure säuert man nach dem Filtrieren unter starkem Rühren mit konz. Salzsäure auf PH 2 bis 3 an.   



   Die ausgeschiedene Säure saugt man nach Abkühlen auf   50C   ab und trocknet sie an der Luft bei Zimmer- temperatur. Ausbeute 17,2 g   (94je),   Fp. 149 bis 1500C (Benzol). 



   Das Reaktionsgemisch kann man nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile zweckmässig so auf- arbeiten, dass man den Rückstand mit Salzsäure und Chloroform ausschüttelt, in welches die in Freiheit gesetzte ss-(4-Äthoxybenzoyl)-ss-brom-acrylsäure fast quantitativ übergeht. 



   In analoger Weise wie im vorstehenden Beispiel, unter Verwendung derselben   Molverhältnisse   der entsprechenden Reaktionskomponenten und desselben Reaktionsmediums, wurden in Ausbeuten von 80 bis 90% folgende Verbindungen hergestellt : ss-(4-n-Propoxybenzoyl)-ss-bromacrylsäure, Fp.118 bis 1190C (Benzol), 
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   Ein Gemisch von 25, 8 g Mucobromsäure,   17, 8   g n-Hexylphenyläther, 13,6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1, 36 g Phosphorpentoxyd wurde unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit und stetigem Rühren bei einer Badtemperatur von   75bis800C   5 h lang erhitzt. Nach Abkühlung der Schmelze   auf 400C   wurden 125 ml Chloroform und 50 ml etwa   300C   warmes Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde ver- 

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 rührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, wiederholt mit Wasser durchgeschüttelt und nach Trocknung durch Destillation vom Lösungsmittel befreit.

   Es wurden   36, 1   g   (860/0)   Rohprodukt gewonnen, das nach einer Silicagel-Säulenchromatographie, mit Benzol als Eluierungsmittel,   34, 4   g   (820/0)   der kristallinischen Substanz vom Fp. 56 bis   580C   (Methanol) ergab. 
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 :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Aroyl-ss-halogenacrylsäuren der allgemeinen Formel 
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 eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass manworin Rl bis R3 und X obige Bedeutung haben, durch Einwirkung von Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in Gegenwart von Zinkoxyd hydrolysiert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zinkoxyd in einer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslactons der allgemeinen Formel 11, verwendet.