DE2453283C2 - Verfahren zur Racematspaltung von Pantolacton - Google Patents

Description

Gegenstand des Hauptpatents 24 04 305 ist ein Verfahren zur Racematspaltung von D,L-Pantolacton durch Überführung des Pantolactons in ein Alkalimetallsalz der D,L-Pantoesäure, Umsetzung dieses Salzes mit einem optisch aktiven Amin, Abtrennung des schwer löslichen diastereomeren Salzes, Hydrolyse des Salzes mit Alkalimetallhydroxid und Lactonisierung in saurem Medium, bei dem man die Umsetzung mit ( + )-3-Aminomethylpinan oder einem seiner Säureadditionssalze durchführt.

Das vorliegende Zusatzpatent bezieht sich darauf, daß das Verfahren zur Racematspaltung von Pantolacton gemäß Patent 24 04 305 anstatt mit (+ )-3-Aminomethyipinan mit (—)-3-Aminomethylpinan oder einem seiner Säureadditionssalze durchgeführt wird.

Hinsichtlich der allgemeinen Verfahrensbedingungen gelten für die vorliegende Zusatzanmeidung die Angaben des Hauptpatents entsprechend.

(—)-3-Aminomethylpinan wurde bisher noch nicht beschrieben. Der Anschaulichkeit wegen sei die Strukturformel wiedergegeben:

CH₃

CH₂NH₂

( — )-3-Aminomethylpinan ist in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus ( + )-alpha-Pinen in nur zwei Reaktionsstufen, nämlich Hydroformylierung und reduktive Aminierung, zugänglich. Die Herstellung optisch aktiver Aminomethylpinane ist Gegenstand des deutschen Patents 24 04 306. Das (-f)-alpha-Pinen kann in großen Mengen und hoher optischer Reinheit beispielsweise aus Terpentin- oder Wacholderöl gewonnen werden.

Es ist überraschend und besonders vorteilhaft, daß sich die Salze des (—)-3-Aminomethylpinans mit D- bzw. L-Pantoesäure beträchtlich in ihre? Löslichkeit unterscheiden. So fällt das diastereomere Salz des (—)-3-AminomethyIpinans und der L-Pantoesäure in nahezu reiner kristalliner Form aus, wenn man wäßrige oder wäßrig-alkoholische, insbesondere wäßrig-methanolische Lösungen von Natrium-D,L-Pantoat und (—)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid mischt Aus der Mutterlauge kann das gewünschte D-Pantolacton in optisch reiner, kristalliner Form gewonnen werden. Von großem technischen Vorteil ist auch die vergleichsweise niedrige Siedetemperatur des (—)-3-AminomethyIpinans von 110° C bei 27 mbar. Die Reinigung und Rückgewinnung der optisch aktiven Base kann daher in einfacher Weise durch Destillation erfolgen.

Das Verfahren wird entsprechend dem Hauptpatent im allgemeinen so durchgeführt, daß zunächst racemisches Pantolacton mit einer äquivalenten Menge Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, in wäßriger Lösung in das Alkalisalz der racemischen Pznteosäure übergeführt wird, in dem man zweckmäßigerweise die wäßrige Lösung des Pantolactons 20 Minuten bis 2 Stunden auf 50 bis 100° C erhitzt Die so erhaltene Lö-SUng Cic3 Ly,L--r äntGcSäüreäiKäiiSmZcS WiFu ΠϋΠ vorteilhaft mit einem Äquivalent eines Säureadditionssalzes des (—)-3-Aminomethy!pinans versetzt Dabei sind Temperaturen zwischen 0 und 90° C, vorzugsweise 40 bis 60⁰C, zweckmäßig. Als Säureadditionssalze werden Salze starker anorganischer Säuren, Halogenwasserstoffsalze, insbesondere Chloride und Bromide, verwendet Es können aber auch Nitrate, Phosphate und Salze organischer Säuren, insbesondere Acetate, verwendet werden. Es ist zweckmäßig, daß man 5 bis 40 gew.-°/oige wäßrige Lösungen von Pantolacton verwendet

Das Säureadditionssalz wird in fester Form oder zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel gelöst, bevorzugt in Wasser, zugegeben. Als Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sein sollten, können auch niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Aceton. Nitrile, wie Acetonitril, Säureamide, wie Dimethylformamid, insbesondere in Mischungen mit Wasser, verwendet werden. Im allgemeinen werden 5 bis 25 gew.-°/oige Lo sungen an Säureadditionssalz verwendet. Wenn man einen wäßrigen Alkohol als Lösungsmittel verwendet, kann der Alkoholanteil bis zu 60 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, betragen.

In einer Austauschreaktion entstehen die diastereomeren Salze der D- und L-Pantoesäure und des (—)-3-Aminomethvlpinans. Dabei kristallisiert aus der Lösung das L-Pantoat des ( — )-3-Aminomethylpinans aus und kann durch Filtration von dem in der Mutterlauge verbleibenden, leichter löslichen ( — )-3-Aminomethylpinan-D-pantoat abgetrennt v/erden.

Aus der Lörung des ( — )-3-Aminomethy!pinan-D-pantoats läßt s'ch das gewünschte D-Pantolacton auf einfache Weise isolieren und reinigen. Man setzt zunächst eine wenigstens äquivalente Menge einer starken Base zu. beispielsweise Natronlauge, isoliert das freigesetzte ( —)-3-Aminomethylpinan durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ether oder Benzol, und säuert dann die wäßrig-alkalische Lösung mit konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure an.

Dabei wird zunächst D-Pantoesäure freigesetzt, die rasch zu D-(—)-Pantolacton cyclisiert und aus der wäßrigen Salzlösung mit organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Ether, extrahiert werden kann.
Mit dem kristallinen (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat kann man zur Spaltung in (—)-3-Aminomethylpinan und L-Pantolacton mit wäßrigem Alkali sinngemäß verfahren und erhält dabei sowohl das restliche (—)-3-Aminomethylpinan als auch L-Pantolacton, das in

bekannter Weise racemisiert und in den Prozeß zunickgeführt werden kann.

Die erfindungsgemäße Racematspaltung mit (—)-3-Aminomethylpinan kann in besonders vorteilhafter Weise so durchgeführt werden, daß man das Alkalisalz der D,L-Pantoesäure nur mit einem halben Äquivalent Säureadditionssalz des (—)-3-Aminomethylpinans versetzt. Dabei kristallisiert das schwer lösliche diastereomere (—)-3-AminomethyIpinan-L-pantoat aus, während das Alkalisalz der D-Pantoesäure in Lösung bleibt. Zweckmäßigerweise wird bei diesem Verfahren mit Molverhältnissen von 1 :0,5 bis 1 :0,7 gearbeitet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat, wie oben beschrieben, weiter aufgearbeitet und durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel das D-( —)-Pantolacton isoliert.

Aus dem kristallinen (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat werden sowohl L-Pantolacton wie auch die optisch aktive Base in der oben beschriebenen Weise und entsprechend dein Käupipäicni quantitativ zurückgewonnen.

Die verwendete optisch aktive Base, (—)-3-Aminomethylpinan, erweist sich bei den durchgeführten Verfahrensschritten als erstaunlich stabil. Bei keinem der durchzuführenden Reaktionsschritfe entstehen meßbare Mengen an Nebenprodukten, so daß bei der Rückführung von (—)-3-Aminomethylpinan und L-Pantolacton für eine erneute Verwendung weder für das (—)-3-AminomethyIpinan noch für das racemisierte Pantolacton spez: :11e Reinigungsoperationen erforderlich sind. Die optische Reinheit Hes nach dem erfindungsgemäßen Verfahren getrennten D-Pantolactons entspricht selbst nach 20maliger Rückführung der verwendeten optisch aktiven Base, des jeweils verbliebenen racemisierten Pantolactons sowie der verwendeten Lösungsmittel innerhalb der Analysenfehlergrenzen den in Beispiel 3 angegebenen Daten nach erstmaliger Trennung, so daß spezielle Reinigungsoperationen nicht erforderlich sind. Durch das neue Verfahren wird optisch reines D-(—)-Pantoiacton in einer Gesamtausbeute von 90%, bezogen auf das eingesetzte D,L-Pantolac ton, erhalten.

Beispiel 1
( — )-3-Formylpinan

In einem Magnethub-Rührautoklaven mit einem Reaktionsraum von 10 Liter werden 3000 g (ca. 3,5 1) ( + )-alpha-Pinen. mit einer Drehung von [alpha] " + 38,0° (pur) und I g dimeres Cyclooctadien-l.S-yl-rhodiumchlorid [RhClCOD]₂ auf 70°C erwärmt und unter einem Druck von 650 bar mit einem Gemisch von Kohlenmonoxid und Wasserstoff im Volumenverhältnis 1 : 1 umgesetzt. Durch Nachpressen des Gasgemisches wird der Druck 36 Stunden aufrecht erhalten. Nach beendeter Reaktion läßt man unter Druck erkalten und entspannt den Autoklaven. Man erhält ein Reaktionsgemisch, welches laut gaschromatographischer Analyse aus 15,5% alpha-Pinen, 1% /7-Pinen, 72,1% (—)-3-Formylpinan sowie 10,4% isomeren Aldehyden besteht. Das Reaktionsgemisch wird durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Das erhaltene strukturelle reine (—)-3-Formylpinan, 1810 g, zeigt eine Drehung von [alpha]" — 23,1° (pur) und einen Siedepunkt von 77⁰C bei 2,7 mbar.

Beispiel 2
(—)-3-Aminomethylpinan

In einem Rührautoklaven werden 150 g Raney-Cobalt, suspendiert in 1000 ml Ethanol und 3,5 kg Ammoniak, auf 80° C erwärmt Danach wird Wasserstoff bis zu einem Gesamtdruck von Ϊ50 bar aufgepreßt. Im verlauf von 6 Stunden werden 2020 g (—)-3-Formylpinan zugepumpt Durch Nachpressen von Wasserstoff hält man den Druck konstant Nach beendeter Reaktion läßt man den Autoklaven abkühlen und entspannen. Der Reakäonsaustrag, 3450 g, wird durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Das so erhaltene, strukturell reine (— )-3-Aminomethyipinan, 1450 g, vom Siedepunkt 100° C bei 15 mbar zeigt eine Drehung von [alpha] ο - 32,6° (pur).

Beispiel 3
(—)-3-Aminomethyipinan-hydrochlorid

In einem 11-Dreihalskolben werden 100 g(—)-3-Aminomethylpinan [alpha] ο —32,6° (pur), 100 ml Methanol und 500 ml Butylacetat zusammengegehen. Bei einer Kolbeninnentempera,.ar von 0 bis 5° C wird trockenes HO-Gas in die Flüssigkeit eingerührt. (—)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid fällt aus. Nach Beendigung der Fällung gibt man 25 ml Methanol zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und kühlt anschließend auf 0⁰C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 100 ml kaltem Butylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 91 g (—)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid; [alpha] ο -44,0° (c = 4, CH₃OH). Durch Umsetzung mit wäßriger Natronlauge, Extraktion mit Ether und anschließender Destillation läßt sich aus dem Hydrov.hlorid ein (—)-3-Aminomethylpinan ([alpha]" —39,6 (pur)) gewinnen.

Beispiel 4

In einem 2 1-Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und 500-ml-Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 130 g (1 MoI) D,L-Pantolacton in 300 ml Wasser gelöst und auf 80° C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten 100 g (1 Mo!) einer 40%igen wäßrigen Natronlauge und rührt noch 10 Minuten bei 80°C nach. Der pH-Wert dieser Lösung wird gegebenenfalls dun Ί tropfenweise Zugabe von IN Salzsäure oder 40% Natronlauge auf 8,8 eingestellt. (Dieser pH-Wert entspricht, wie in einem Vorversuch leicht ermittelt werden kann, dem einer konzentrierten wäßrigen Natriumpantoatlösung.) Man läßt dann innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 106g(0,52 Mol)( — )-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid ([alpha] ²i -42.8°, 1% in Methanol) in 450 ml Wasser zulaufen und rührt die Mischung, deren Temperatur jetzt bei 50⁰C liegt, unter langsamen Abkühlen auf Raumtemperatur weiter. Dabei fällt (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat als weißer Kristallbrei aus, der abgenutscht und zweimal mit je 150 ml Wasser nachgewaschen wird.

Den vereinigten Filtraten wird tropfenweise 40% Natronlauge zugesetzt, bis pH 13 erreicht ist. Spuren von nicht umgesetztem (—)-3-Aminomethylpinan werden zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert.

Das Filtrat wird dann mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt, bis pH 1 erreicht ist und am Rotations-

verdampfer unter Wasserstrahl-Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation der anorganischen Salze eingeengt. V/ährend dieser Operation cyclisiert die aus dem Natrium-D-pantoat freigesetzte D-Pantoesäure zu D-Pantolacton und kann durch Extraktion mit Methylenchlorid (2 χ 150 ml, 3 χ 100 ml) isoliert werden. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids werden 66,8 g D-(-)-Panto^!s€ton erhalten; [alpha] f -423° (1% in Wasser). Das rohe Lacton liefert nach dem Umkristallisieren aus 85 ml Diisopropylether 53,4 g (82%) reines p-(-)-Pantolacton,Fp.91-92°C,[alpha]?-5l,6⁰(1% in Wasser).

Das kristalline (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat wird in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 40% wäßriger Natronlauge versetzt bis pH 13 erreicht ist. Das freigesetzte (—)-3-Aminomethylpinan scheidet sich zunächst als Ober phase ab und kann nach Zugabe von 150 ml Methyienchlorid als Unterphase abgelassen werden. Man extrahiert noch zweimal mit je 50 ml Methyleiicbiund, vereinigt die äminhaliigen Lösungen und nimmt das darin gelöste (—)-3-Aminome.uylpinan in der äquivalenten Menge 1N Salzsäure auf (pH 5,4). Die Wasserphase enthält 102,8 g (97%) des eingesetzten ( — J-S-Aminomethylpinan-hydrochlorids und kann nach Ergänzung durch 32 g des Spaltungsreagenz direkt für die erneute Diastereomerentrennung einer gleichen Menge eingesetzt werden.

Die wäßrig-alkalische Natrium-L-pantoatlösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt, bis pH 1 erreicht ist. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und extrahiert dann das dabei gebildete Pantolacton mit Methylenchlorid (2 χ 150 ml, 3 χ 100 ml). Die Methylenchiorid-Phasen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Als Rückstand verbleiben 68,8 g rohes L-Pantolacton ([alpha] 0 +43,6°, 1% in Wasser), die nach zweistündigem Erhitzen mit 56 g 50% Natronlauge auf 133" C keine Drehung mehr zeigen.

Dieses racemisierte Produkt kann ohne weitere Reinigung zusammen mit dem D.L-Pantolacton, das bei der Umkristalüsation in Diisopropylether aus> der Mutterlauge gewonnen wird (9 g, [alpha] % —4°, 1 % in Methanol), nach Ergänzung durch frisches D,L-Pantolacton für die nächste Diastereomerentrennung eingesetzt wer-

Div.· Spaltung von racemischem Pantolacton mit ( — )-3-Aminomethylpinaii wird auf dem angegebenen Wege neunmal wiederholt. Die optische Reinheit des rohen D-( + )-Pantolauons und des recyclisierten ( —)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorids bleiben dabei innerhalb der Fehlergrenze unverändert. Die Verluste an D₁L-Pantolacton bzw. ( — )-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid liegen pro Trennstufe durchschnittlich bei 3,3% bzw. 3,1 % und haben keine steigende Tendenz.

Beispiel 5

55 stündigem Rühren abgenutscht und zweimal mii je 150 ml Wasser nachgewaschen wird.

Filtrat und Waschwasser werden vereinigt, durch tropfenweise Zugabe von 40% Natronlauge auf pH 13 gebrachte und zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte enthalten ca. 8 g(—)-3-Aminomethylpinan.

Die wäßrig-methanolische Lösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure bis pH i angesäuert und am Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum bis zur beginnenden Kristallisation der anorganischen Salze eingeengt Die aus dem Natrium-D-pantoat freigesetzte D-Pantoesäure cyclisiert unter diesen Bedingungen zu D-( —)- Pantolacton, das durch Extraktion mit Methyienchlorid (2 χ 150 ml, 3 χ 100 ml) isoliert wird. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man 643 g D-(—)-Pantalacton vom Drehweri [alpha] ο 44,6° (1% in Wasser).

Das rohe Lacton wird unter Erw.·" -men in 85 ml Diisopropylether gelöst. Nach Animpi^n mit einer Spur D-(-)-Pantolacton läßt man langsam auf +10"C abkühlen und erhält so 54,5 g (84%) reines D-(—)-Pantolacton vom Drehwert [alpha] % —51,5° (1% in Wasser). Das kristalline (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat wird weiterverarbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Methylenchlorid-Extrakte von (—)-3-Aminomethylpinan werden vereinigt und mit IN wäßriger Sazsäure versetzt, bis die Wasserphase pH 5,4 erreicht hat Diese wäßrige Lösung enthält 101,7 g (96%) der eingesetzten optisch aktiven Base in Form des Hydrochloride und kann nach Ergänzung durch 43 g frisches (—)-3-Aminometbylpinan-hydrochlorid ohne weitere Reinigung für die nächste Racematspaltung verwendet werden.

Aus der wäßrig-alkalischen Natrium-L-pantoat-Lösung lassen sich analog Beispiel 4 69,2 g rohes L-( + )-Pantolacton gewinnen ([alpha] % -ί 45,8° 1% in Wasser), die nach zweistündigem Erhitzen mit 56 g 50% wäßriger Natronlauge auf 133° C keine Drehung mehr zeigen. Die stark alkalische Natrium-D,L-pantoatlösung wird nach Zugabe von 62 g frischem D,L-Pantolacton 20 Minuten auf 80° C erwärmt, wobei sich ein pH-Wert von 8,9 einstellt, und kann in dieser Form bei der nächsten Diastereomerentrennung eingesetzt werden.

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In einen 2 1-Vierhabkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermomeier und 500 ml Tropftrichter versehen ist, werden 130 g (1 Mol) D,L-Pantolacton in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise in eine wäßrige Natriumpantoatlösung von pH 8,8 übergeführt Man kühlt dann auf 50⁰C ab und läßt eine Lösung von 106 g (0,52 Mol) (—)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid ([alpha] ο 43,1°, 1 % in Methanol) in 450 ml 50% wäßrigem Methanol innerhalb vosrca. 2 Minuten zutropfen. Nach einigen Minuten bildet sich ein weißes Kristallisat von (—)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat, das nach zwei-

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Racematspaltung von D,L-Pantolacton durch Überführung des Pantolactons in ein Alkalimetallsalz der D.L-Pantoesäure, Umsetzung dieses Salzes mit einem optisch aktiven Amin, Abtrennung des schwer löslichen diastereomeren Salzes, Hydrolyse des Salzes mit Alkalimetallhydroxid und Lactonisierung in saurem Medium gemäß Patent 24 04 305, bei dem man die Umsetzung mit (+ )-3-Aminomethylpinan oder einem seiner Säureadditionssalze durchführt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit (—)-3-Aminomethylpinan oder einem seiner Säureadditionssalze durchführt