CH615431A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von ra-cemischen a-Hydroxy-ß.ß-dimethyl-y-butyrolacton, kurz D,L-Pantolacton genannt, in die optischen Antipoden. Das erfin-dungsgemässe Verfahren beruht auf der Trennung diastereo-merer Salze von aus D,L-Pantolacton hervorgehender D,L-Pantoesäure (a,y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure) mit (-)-3-Aminomethylpinan, ( + )-3-Aminomethylpinan oder einem ihrer Säureadditionssalze als neuem Spaltungsreagenz.

Das beispielsweise für die Synthese von D-( + )-Pantothen-säure, D-( + )-Panthenol und D-(+)-Panthetin erforderliche D-(-)-Pantolacton kann auf verschiedene Arten durch Spaltung von racemischem Pantolacton erhalten werden.

Die meisten bekannten Verfahren beruhen auf einer Diastereomeren trennung von Derivaten von racemischem Pantolacton mit optisch aktiven Hilfsstoffen.

Die für eine technische Racematspaltung von D,L-Panto-lacton geeigneten Methoden beruhen darauf, dass racemisches Pantolacton in diastereomere Salze von a,y-Dihydroxy-ß,ß-di-methylbuttersäure mit geeigneten optisch aktiven Aminen übergeführt wird. Nach der fraktionierten Kristallisation der . Diastereomeren wird das Salz des gewünschten optischen Antipoden wieder in das Lacton umgewandelt. Diese Verfahrensweise ist beispielsweise mit Chinin, US-PS 2 319 545, und L-(+)-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-(l,3) (DD-PS 32 628) beschrieben. Chinin weist als Nachteile auf, dass es eine sehr teure Substanz ist und ein hohes Molekulargewicht hat. Sein Preis unterliegt stark den Markschwankungen und es ist unter Umständen schwer erhältlich. Die Nachteile des L-( + )-l-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-(l,3) liegen unter anderem darin, dass es ebenso wie Chinin nicht immer in ausreichendem Masse zur "Verfügung steht.

Ein in neuerer Zeit beschriebenes Verfahren zur Racematspaltung von Pantolacton beruht auf der Diastereomerentren-nung der Salze von a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure, I kurz Pantoesäure genannt, mit Dehydroabietylamin und ist in der DT-PS 1 568 755 beschrieben. Auch das Dehydroabietylamin ist verhältnismässig schwer zugänglich. Die Abietinsäure als Ausgangsmaterial für Dehydroabietylamin ist ein Bestandteil von Kolophonium, das an sich in genügender Menge in der Natur vorhanden ist; die Herstellung von reinem Dehydroabietylamin, wie es für die Racematspaltung von Pantolacton erforderlich ist, ist jedoch recht aufwendig.

So wird Kolophonium einer als Isomerisierung bezeichneten Behandlung mit Säure oder Lauge unterworfen, wobei zunächst die Abietinsäure erhalten wird, die dann durch Dispro-portionierung in Dehydroabietinsäure übergeführt wird. Die Dehydroabietinsäure wird anschliessend in das Säureamid übergeführt, das durch Wasserabspaltung in das Nitrii umgewandelt wird. Dieses Nitrii muss schliesslich zum Amin (Dehydroabietylamin) reduziert werden. Nachteilig bei der Verwendung von Dehydroabietylamin zur Racematspaltung von' Pantolacton ist auch das relativ hohe Molekulargewicht, da grosse Mengen des optisch aktiven Hilfsmittels eingesetzt und, zurückgewonnen werden müssen. Ein weiterer Nachteil ist, dass bei der Diastereomerentrennung das gewünschte D-(-)-Pantolacton in der Lösung bleibt und aus den Kristallisationsmutterlaugen isoliert wird, während die biologisch nicht aktive Form, das L-(+)-Pantolacton, als schwerlösliches Diaste-reomer aus den Kristallfraktionen, die gewöhnlich in sehr reiner Form anfallen, gewonnen wird. Es ist vorteilhafter, wenn die gewünschte optisch aktive Form aus den schwerer löslichen Diastereomeren, das zuerst auskristallisiert, erhalten werden kann.

Es wurde nun ein Verfahren zur Racematspaltung von D,L-Pantolacton gefunden, bei dem man das'Pantolacton in ein Gemisch der Alkalisalze der optisch aktiven Pantoesäuren überführt, die Alkalisalze mit einer organischen Base zu den entsprechenden diastereomeren Salzen der Pantoesäure umsetzt, die diastereomeren Salze einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und die isolierten Salze in D- und L-Pantolac-ton umwandelt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Älkalisalze der optisch aktiven Pantoesäuren mit (-)-3-Ami-nomethylpinan, (+)-3-Aminomethylpinan oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt.

(-)- und (+)-3-Aminomethylpinan sind optisch aktive Aminé und wurden bisher noch nicht beschrieben. Der Anschaulichkeit wegen seien die Strukturformeln wiedergegeben.

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(-)-3-Aminomethylpinan (+)-3-Aminomethylpinan

(-)- und (+)-3-Aminomethylpinan sind in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus (+)-a-Pinen bzw. (-)-a-Pinen in nur zwei Reaktionsstufen, nämlich Hydroformylierung und re-duktive Aminierung, zugänglich. Es sei daraufhingewiesen, dass die Herstellung optisch aktiver Aminomethylpinane in der DE-OS 2 404 306 beschrieben ist.

Das (+)-a-Pinen kann in grossen Mengen und hoher optischer Reinheit, beispielsweise aus Terpentin- oder Wacholder-öl, gewonnen werden.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird racemisches Pantolacton in hoher Reinheit und ausgezeichneter Ausbeute in seine optischen Antipoden gespalten, da sich überraschenderweise die Salze des (-)- oder (+)-3-Aminomethylpinans mit D- bzw. L-Pantoesäure beträchtlich in ihrer Löslichkeit unterscheiden. Durch die Erfindung wird der Technik ein neues Verfahren zur Racematspaltung von Pantolacton zur Verfügung gestellt. Demnach bildet die erfindungsgemässe Diastereomerentrennung von racemischem Pantolacton mit ( + )- oder (-)-3-Aminomethylpinan die Grundlage für ein neues wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Cal-cium-d-pantothenat und d-Pantothenylalkohol. Ein besonders hervortretender Vorteil des ( + )-3-Aminomethylpinans zur Spaltung von D,L-Pantolacton ist das niedrige Molekulargewicht, so dass nur relativ geringe Mengen des optisch aktiven Hilfsstoffes eingesetzt zu werden brauchen. Es ist überraschend und besonders vorteilhaft, dass bei der Verwendung von (+)-3-Aminomethylpinan zur Racematspaltung das Dia-

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stereomerensalz aus D-Pantoesäure und (+)-3-Aminomethyl-pinan in reiner Form kristallin ausfällt. Aus dieser Kristallfraktion kann das gewünschte D-Pantolacton in kristalliner Form gewonnen werden.

Bei Verwendung von (-)-3-Aminomethylpinan fallt das s diastereomere Salz des (-)-3-Aminomethylpinans mit der L-Pantoesäure in nahezu reiner kristalliner Form aus, wenn man wässrige oder wässrig-alkoholische, insbesondere wässrig-me-thanolische Lösungen, von Natrium-DL-Pantoat und (-)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid mischt. Dabei wird das ge- io wünschte D-Pantolacton in optisch reiner, kristalliner Form aus der Mutterlauge gewonnen.

Von grossem technischem Vorteil ist die niedrige Siedetemperatur des (-)- bzw. ( + )-3-Aminomethylpinans von 110°C bei 20 Torr. Die Reinigung und Rückgewinnung der 15 verwendeten optisch aktiven Base kann daher in einfacher Weise durch Destillation erfolgen.

Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass zunächst racemisches Pantolacton mit einer äquivalenten Menge Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, in 20 wässriger Lösimg in das Alkalisalz der racemischen Pantoesäure übergeführt wird, indem man zweckmässigerweise die ■wässrige Lösung des Pantolactons 20 Minuten bis 2 Stunden auf 50 bis 10Ö°C erhitzt. Die so erhaltene Lösung des DL-Pan-toesäurealkalisalzes wird nun vorteilhaft mit einem Äquiva- 25 lent eines Säureadditionssalzes des (-)- oder ( + )-3-Amino-methylpinans versetzt. Dabei sind Temperaturen zwischen 0 und 90°C, vorzugsweise 40 bis 60°C, zweckmässig.

Als Säureadditionssalz werden die Salze starker anorgani- so scher Säuren, Halogenwasserstoffsalze, insbesondere Chloride und Bromide, verwendet. Es können aber auch die Nitrate, Phosphate und die Salze organischer Säuren, insbesondere Acetate, verwendet werden. Es ist zweckmässig, dass man 5-bis 40 gew.-%ige Lösungen von Pantolacton verwendet. 35

Das Säureadditionssalz wird in fester Form oder zweckmässig in einem Lösungsmittel gelöst, bevorzugt in Wasser, zugegeben. Als Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sein sollten, können auch niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, Säureamide, wie Di- 40 methylformamid, insbesondere in Mischungen mit Wasser, verwendet werden. Im allgemeinen werden 5- bis 25 gew.-%ige Lösungen an Säureadditionssalz verwendet. Wenn man einen wässrigen Alkohol als Lösungsmittel verwendet, kann der Alkoholanteil bis zu 60 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 50 45 Gew.-%, betragen.

In einer Austauschreaktion entstehen die diastereomeren Salze der D- und L-Pantoesäure und des (-)- bzw. ( + )-3-Ami-nomethylpinans. Dabei kristallisiert aus der Lösung das schwerlösliche D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Aminomethyl- 50 pinans bzw. das L-Pantoat des (-)-3-Aminomethylpinans aus und kann durch Filtration von dem in der Mutterlauge verbliebenen leicht löslichen Salz abgetrennt werden.

Das abfiltrierte D-Pantoesäuresalz des (+)-3-Aminome-thylpinans bzw. L-Pantoesäuresalz des (-)-3-Aminomethyl- 55 pinans wird vorzugsweise in Wasser gelöst oder suspendiert und in an sich üblicher Weise mit einer ausreichenden Menge Alkalihydroxid, z.B. Natronlauge, versetzt. Die Reinheit des abfiltrierten Salzes kann verbessert werden, wenn das Kristal-lisat wieder in Wasser suspendiert, ca. 10 Minuten kräftig ge- 60 rührt und erneut abfiltriert wird. Durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Methylenchlorid, kann das (-)- oder (+)-3-Aminomethylpinan extrahiert und zurückgewonnen werden. Anschliessend säuert man die wässrige Phase zur Lactonisierung zweckmässig mit Salzsäure oder es Schwefelsäure bis zum pH-Wert 1 an, und nach vollendeter Lactonisierung, die in der Regel durch zweistündiges Stehenlassen bei Raumtemperatur vor sich geht, kann das D-(-)-Pan-

tolacton mit organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Äther, extrahiert werden.

Die Lösung des L-Pantoesäuresalzes des ( + )-3-Amino-methylpinans kann in gleicher Weise mit Alkali behandelt werden, wobei das restliche ( + )-3-Aminomethylpinan zurückgewonnen wird und nach dem Ansäuern das L-(+)-Pantolac-ton erhalten werden kann.

Das L-(+)-Pantolacton kann in bekannter Weise racemi-siert und das Racemat wieder in den Prozess zurückgeführt werden.

Das L-Natriumpantoat kann auch in einfacher Weise direkt in der Lösung ohne Isolierung des L-(+)-Pantolactons racemisiert werden.

Aus der Lösung des (-)-3-Aminomethylpinan-D-pantoats lässt sich das gewünschte D-Pantolacton auf einfache Weise isolieren und reinigen. Man setzt zunächst eine wenigstens äquivalente Menge einerstarken Base zu, beispielsweise Natronlauge, isoliert das freigesetzte (-)-3-Aminomethylpinan durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Benzol, und säuert dann die wässrig- alkalische Lösung mit konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure an.

Dabei wird zunächst D-Pantoesäure freigesetzt, die rasch zu D-(-)-Pantolacton cyclisiert und aus der wässrigen Salzlösung mit organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Äther, extrahiert werden kann.

Mit dem kristallinen (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat kann man zur Spaltung in (-)-3-Aminomethylpinan und L-Pantolacton mit wässrigem Alkali sinngemäss verfahren und erhält dabei sowohl das restliche (-)-3-Aminomethylpinan als auch L-Pantolacton, das in bekannter Weise racemisiert und in den Prozess zurückgeführt werden kann.

Die erfindungsgemässe Racematspaltung mit (-)- oder ( + )-3-Aminomethylpinan kann in besonders vorteilhafter Weise so durchgeführt werden, dass man das Alkalisalz der D,L-Pantoesäure nur mit einem halben Äquivalent Säureadditionssalz des (-)-3-Aminomethylpinans oder des ( + )-3-Ami-nomethylpinans versetzt. Dabei kristallisiert das schwerlösliche jdiastereomere (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat bzw. das (+)-3-Aminomethylpinan-D-panoat aus, während D-Pantoesäure bzw. L-Pantoesäure als Alkalisalz in Lösung bleibt. Zweckmässigerweise wird bei diesem Verfahren mit einem Molverhältnis von 1 : 0,5 bis 0,7 gearbeitet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat, wie oben beschrieben, angesäuert und daraus durch Extraktion mit organischem Lösungsmittel das D-(-)- bzw. L-(+)-Pantolacton isoliert. Die Konzentrationsverhältnisse entsprechen den vorher angegebenen Bedingungen.

Das im Filtrat verbliebene Alkalisalz der L-Pantoesäure kann ohne Überführung in L-(+)-Pantolacton direkt racemisiert und erneut zur Racematspaltung eingesetzt werden.

Das ausgefallene D-Pantoesäuresalz des (+)-3-Aminome-thylpinans wird mit Alkalihydroxiden gespalten, im alkalischen Medium das (+)-3-Aminomethylpinan mit organischen Lösungsmitteln extrahiert und die wässrige Phase angesäuert. 1 Nach vollendeter Lactonisierung wird mit organischen Lösungsmitteln das D-(-)-Pantolacton extrahiert.

Die optisch aktiven Basen, ( + )- und (-)-3-Aminomethyl-pinan, erweisen sich bei den durchgeführten Verfahrensschritten als erstaunlich stabil. Bei keinem der durchzuführenden Reaktionsschritte entstehen messbare Mengen an Nebenprodukten, so dass bei der Rückführung des (+)- oder (-)-Ami-nomethylpinans und L-Pantolactons für eine erneute Verwendung weder für das 3-Aminomethylpinan noch für das racemi-sierte Pantolacton spezielle Reinigungsoperationen erforderlich sind. Die optische Reinheit des nach dem erfindungsge-mässen Verfahren getrennten D-Pantolactons entspricht selbst nach 20maliger Rückführung der verwendeten optisch aktiven

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Base, des jeweils verbliebenen racemisierten Pantolactons sowie der verwendeten Lösungsmittel innerhalb der Analysenfehlergrenzen den in Beispiel 3 angegebenen Daten nach erstmaliger Trennung, so dass spezielle Reinigungsoperationen nicht erforderlich sind. Durch das neue Verfahren wird optisch reines D-(-)-Pantolacton in einer Gesamtausbeute von 90%, bezogen auf das eingesetzte DL-Pantolacton, erhalten.

Die optisch aktiven Amine und ihre Säureadditionssalze können wie folgt hergestellt werden:

a) (+)-3-Formylpinan

In einem Hochdruckgefäss mit einem Liter Inhalt werden 500 ml (428 g) (-)-a-Pinen mit einer Drehung von [a]D20 = -35,8° (pur 1 dm) sowie 250 mg dimeres Rhodiumcycloocta-dienyI-l,5-chlorid vorgelegt. Nach Verdrängen der Luft mit einem Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff in äqui-molarem Verhältnis wird der Druck auf 100 Atmosphären erhöht und dann das Reaktionsgemisch auf 110°C erhitzt, wobei man mit dem genannten Gasgemisch einen Druck von 650 Atmosphären über 6 Stunden durch Nachpressen aufrechterhält. Nach dem Abkühlen und Entspannen erhält man ein Reaktionsgemisch, das nach gaschromatographischer Analyse aus 11 Gew.-% (-)-a-Pinen, 61 Gew.-% optisch aktivem 3-Formylpinan und 26 Gew.-% strukturisomerem Aldehyd besteht. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator durch eine Kurzwegdestillation unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Destillat wird in einer Kolonne mit 20 praktischen Schiebböden und einem Rücklaufverhältnis von 1 : 5 fraktioniert destilliert. Man erhält bei 103 bis 104°C und 18 Torr 285 g ( + )-3-Formylpinan [a]D23 = +19,17° (pur). Die Ausbeute an ( + )-3-Formylpinan beträgt 52% der Theorie, bezogen auf (-)-a-Pinen.

b) (-)-3-Formylpinan

In einem Magnethub-Rühr-Autoklaven mit einem Reaktionsraum von 10 Liter werden 3000 g (ca. 3,5 1) ( + )-a-Pinen, mit einer Drehung von [ot]D23 = + 38,0° (pur) und 1 g dimeres Cyclooctadien-l,5-yl-rhodiumchIorid [RhClCOD]2 auf 70°C erwärmt und unter einem Druck von 650 bar mit einem Gemisch von Kohlenmonoxid und Wasserstoff im Volumenverhältnis 1 : 1 umgesetzt. Durch Nachpressen des Gasgemisches wird der Druck 36 Stunden aufrechterhalten. Nach beendeter Reaktion lässt man unter Druck erkalten und entspannt den Autoklaven. Man erhält ein Reaktionsgemisch, welches laut gaschromatographischer Analyse aus 15,5% ot-Pinen, 1% ß-Pi-nen, 72,1% (-)-3-Formylpinan sowie 10,4% isomeren Aldehyden besteht. Das Reaktionsgemisch wird durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Das erhaltene strukturell reine (-)-3-Formylpinan, 1810 g, zeigt eine Drehung von [a]D23 = -23,1 ° (pur) und einen Siedepunkt von 77°C bei 5 Torr, a) (+J-3-A minomethylpinan und (+J-3-A minomethyl-

pinanhydrochlorid

In einem Hochdruckgefäss von 2,5 Liter Inhalt legt man 300 g Äthanol und 50 g Raney-Kobalt vor und entfernt die Luft durch Spülen mit Stickstoff. Anschliessend presst man 400 g flüssigen Ammoniak zu und presst Wasserstoff bis zu einem Gesamtdruck von 50 Atmosphären zu. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und ein Druck mit Wasserstoff auf 150 Atmosphären eingestellt. Im Verlauf von 6 Stunden dosiert man 200 g ( + )-3-Formylpinan zu.

Nach weiteren 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und entspannt. Man erhält 650 g eines Gemisches, aus dem man durch fraktionierte Destillation 106 g ( + )-3-Amino-methylpinan vom Siedepunkt 110 bis 111 °C bei 20 Torr erhält.

120 g so hergestelltes 3-Aminomethylpinan werden in 1,3 Liter Pentan gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 5°C trockener Chlorwasserstoff unter Rühren eingeleitet. Sobald kein freies Amin mehr feststellbar ist, werden die entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält 142 g

( + )-3-Aminomethylpinanhydrochlorid mit einem Drehwert von[a]D23 = + 35,4°(c = 1 Methanol).

118 g (+)-3-Aminomethylpinanhydrochlorid, das einen Drehwert von [ot]D23 = + 35,4° hat, werden aus Butylacetat/ Äthanol umkristallisiert. Man erhält 85 g ( + )-3-Aminomethyl-pinanhydrochlorid vom Drehweh [a]D23 = + 40,5°. Aus der Mutterlauge werden weitere 29 g mit einem spezifischen Drehwert von [ab23 = 17,3° erhalten. Das Salz mit einem Dreh-wert [a]D23 = + 40,5° wird nochmals aus Butylacetat/Âthançl umkristallisiert. Man erhält 70 g (+)-3-AminomethyIpinan-hydrochlorid vom spezifischen Drehwert [a]D23 = %44,3°.

Kristallisiert man 30 g (+)-3-Aminomethylpinanhydro-chlorid vom Drehwert [a]D23 = + 35,4° dreimal aus einem Gemisch von Essigester, Methanol um, so erhält man ein ( + )-3-Aminomethylpinanhydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = +44,7°C.

b) (-) -3-A minomethylpinan

In einem Rührautoklaven werden 150 g Raney-Kobalt, suspendiert in 1000 ml Äthanol und 3,5 kg Ammoniak, auf 80°C erwärmt. Danach wird Wasserstoff bis zu einem Ge-samtdruck von 150 bar aufgepresst. Im Verlauf von 6 Stunden werden 2020 g (-)-3-Formylpinan zugepumpt. Durch Nachpressen von Wasserstoff hält man den Druck konstant. Nach beendeter Reaktion lässt man den Autoklaven abkühlen und entspannen. Der Reaktionsaustrag, 3450 g, wird durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Das erhaltene strukturell reine (-)-3-Aminomethylpinan, 1450 g, vom Siedepunkt 100°C bei 11 Torr zeigt eine Drehung von [a]D23 = -32,6° (pur).

(-) -3-A minomethylpinan-hydrochlorid

In einem 1-Liter-Dreihalskolben werden 100 g(-)-3-Ami-nomethylpinan [a]D23 = -32,6° (pur), 100 ml Methanol und 500 ml Butylacetat zusammengegeben. Bei einer Kolbeninnentemperatur von 0 bis 5°C wird trockenes HCl-Gas in die Flüssigkeit eingerührt. (-)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid fällt aus. Nach Beendigung der Fällung gibt man 25 ml Methanol zu, erhitzt eine Stunde am Rückfluss und kühlt anschliessend auf 0°C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 100 ml kaltem Butylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 91 g (-)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid [a]D = -44,0° (c = 4, CH3OH). Durch Umsetzung mit wäss-riger Natronlauge, Extraktion mit Äther und anschliessender Destillation lässt sich aus dem Hydrochlorid ein (-)-3-Amino-methylpinan [a]D23 = -39,6° (pur) gewinnen.

Beispiel I

Zu einer Lösung von 10 Teilen Natriumhydroxid in 100 Teilen Wasser gibt man 32,5 Teile D,L-Pantolacton. Das Gemisch wird nun 30 Minuten auf 80°C erhitzt, wobei das race-mische Natriumsalz der Pantoesäure gebildet wird. Durch Zugabe von 2-normaler Salzsäure wird der pH-Wert der Lösung auf 8,5 eingestellt. Zur Lösung gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren in 10 Minuten eine Lösung von 24,5 Teilen ( + )-3-Aminomethylpinanhydrochlorid ([oc]D20 = +43,1° 1% in Methanol) in 150 Teilen Wasser, wobei sofort ein dicker Kristallbrei ausfällt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperaturen wird die Suspension auf 0°C gekühlt, der Kristallbrei abgesaugt und zweimal mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen der Kristalle 38,6 Teile D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Aminomethylpinans (98% Ausbeute; [<x]D20 = +40,3° 1% in Methanol).

Das Filtrat wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und kurz mit 50 Teilen Äther ausgeschüttelt, um Spuren an nicht umgesetztem ( + )-3-Aminomethylpinan zu entfernen.

Das im Filtrat enthaltene L-Natriumpantoat wird durch Ansäuern der Lösung mit halbkonzentrierter Schwefelsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur ist die Lactonisierung zum L-(+)-Panto-

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lacton erfolgt. Das L-(+)-Pantolacton wird aus der wässrigen Phase nach dem Sättigen mit Kochsalz kontinuierlich in einer Extraktionsapparatur mit Äther 12 Stunden lang extrahiert.

Nach dem Einengen des Äthers werden 15,5 Teile L-(+)-Pantolacton erhalten (95% Ausbeute; [a]D20 = + 38,0° 1% in Wasser).

Durch Umkristallisieren aus 60 Teilen Diisopropyläther erhält man 13 Teile reines L-(+)-Pantolacton in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf eingesetztes racemisches Pantolacton ([a]D2o = 48,9° 1% in Wasser).

Das auskristallisierte D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Amino-methylpinans wird nun in 200 Teilen Wasser und 200 Teilen Äther suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Durch kräftiges Schütteln wird das freigesetzte ( + )-3-Aminomethylpinan in die Ätherphase überführt und nach dem Abtrennen der wässrigen Phase durch Einengen des Äthers zurückgewonnen. Man erhält 19,5 Teile (+)-3-Amino-methylpinan zurück (94% der eingesetzten Menge). Das Amin wird durch Lösen in n-Pentan und Einleiten von Chlorwasserstoff wieder quantitativ in das Hydrochlorid übergeführt ([a]D20 = 42,9° 1% in Methanol) und kann erneut zur Racematspaltung eingesetzt werden.

In einfacher Weise wird die Ätherlösung des ( + )-3-Ami-nomethylpinans mit der stöchiometrischen Menge Eisessig versetzt, wobei das Essigsäuresalz sofort ausfällt und nach dem Filtrieren ([ot]D20 = +32° 1% in Methanol) erneut zur Racematspaltung eingesetzt werden kann.

Nach dem Abtrennen der Ätherphase wird das D-Panto-lacton erhalten, indem man die wässrige Phase sofort mit halbkonzentrierter Schwefelsäure ansäuert (pH = 1) und nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur und Sättigen mit Kochsalz in einer Extraktionsapparatur 12 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert.

Nach dem Einengen des Äthers erhält man 15,3 Teile D-(-)-Pantolacton (94%; [ot]D20 = -38,6° 1% in Wasser). Durch Umkristallisieren aus 30 Teilen Diisopropyläther erhält man 13,1 Teile reines D-(-)-Pantolacton in einer Gesamtausbeute von 81%, bezogen auf das eingesetzte racemische Pantolacton (Md20 = -49,8° 1% in Wasser).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 8 Teilen Natriumhydroxid in 80 Teilen Wasser gibt man 26 Teile Pantolacton und erhitzt 20 Minuten auf80°C.

Man bringt mit verdünnter Salzsäure den pH-Wert der Lösung auf 8,5 und tropft anschliessend bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 26,4 Teilen des Essigsäuresalzes von (+)-3-Aminomethylpinan([a]D20 = +32° l%in Methanol), gelöst in 100 Teilen Wasser, innerhalb von 10 Minuten zu.

Nach zweistündigem Rühren wird auf 0°C gekühlt, der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 29 Teile D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Aminomethylpinans (92% [a]D20 = +42,8° 1% in Methanol).

Das Filtrat wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und daraus nach 2 Stunden Stehen und nach dem Sättigen mit Natriumchlorid in einer Extraktionsapparatur mit Äther das L-(+)-Pantolacton extrahiert. Nach dem Einengen des Äthers erhält man 13,0 Teile L-(+)-Pantolacton (100%; [oi]D20 = +27,8° 1% in Wasser).

Das D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Aminomethylpinans wird in 100 Teilen Wasser und 200 Teilen Äther suspendiert und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die Ätherphase wird abgetrennt und daraus das ( + )-3-Aminomethylpinan zurückgewonnen.

Die wässrige Phase wird mit Schwefelsäure angesäuert und daraus nach dem Sättigen mit Kochsalz in einer Extraktionsapparatur mit Äther das D-(-)-Pantolacton extrahiert.

Nach dem Einengen des Äthers erhält man 12 Teile D-(-)-Pantolacton (92%; [a]D20 = -39,2° 1% in Wasser). Durch Umkristallisieren aus 25 Teilen Diisopropyläther erhält man 9,7 Teile optisch reines D-(-)-Pantolacton in einer Gesamtausbeute von 75%, bezogen auf das eingesetzte D,L-Pantolacton (Md20 = -50,2° 1% in Wasser).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1 Teil Natriumhydroxid in 50 Teilen Wasser gibt man 3,25 Teile D,L-Pantolacton und erhitzt die Lösung 20 Minuten auf 80 bis 90°C.

Man stellt den pH-Wert der Lösung auf 8,5 ein und gibt bei Raumtemperatur portionsweise 5,05 Teile ( + )-3-Aminome-thylpinanhydrochlorid ([a]D20 = +43° 1% in Methanol) zu. Nach 10 Minuten bildet sich ein Niederschlag, der nach 10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur abfiltriert und getrocknet wird.

Man erhält 4,0 Teile D-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Amino-methylpinans(100%; [oì]d2o = +38,8° 1% in Methanol).

Das Filtrat mit dem darin gelösten L-Pantoesäuresalz des ( + )-3-Aminomethylpinans wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit 20 Teilen Äther das (+)-3-Aminomethylpinan zurückgewonnen. Die wässrige Phase wird mit Schwefelsäure angesäuert und nach einer Stunde bei Raumtemperatur fünfmal mit je 20 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der vereinigten Methylenchloridextrakte erhält man 1,25 Teile L-( + )-Pantolacton (77%; [a]D20 = +30° l%in Wasser). Die Kristalle des D-Pantoesäuresalzes des ( + )-3-Aminomethylpinans werden in 20 Teilen Wasser und 20 Teilen Äther suspendiert und das Gemisch mit Natronlauge alkalisch gestellt. Aus der Ätherphase wird das (+)-3-Aminome-thylpinan zurückgewonnen. Die wässrige Phase wird angesäuert und nach vollendeter Lactonisierung fünfmal mit je 20 Teilen Methylenchlorid extrahiert.

Aus dem eingeengten Methylenchlorid erhält man 1,4 Teile D-(-)-Pantolacton (86%; [oi]d20 = -31° 1% in Wasser). Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von tert.-Butanol und Petroläther erhält man D-(-)-Pantolacton in einer Gesamtausbeute von 62% ([a]D20 = -48,6° 1% in Wasser).

Beispiel 4

In einem 2-Liter-Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und 500-ml-Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 130 g (1 Mol) DL-Pantolacton in 300 ml Wasser gelöst und auf 80°C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten 100 g (1 Mol) einer 40%igen wässrigen Natronlauge und rührt noch 10 Minuten bei 80°C nach. Der pH dieser Lösung wird gegebenenfalls durch tropfenweise Zugabe von 1-n-Salzsäure oder 40% Natronlauge auf 8,8 eingestellt. (Dieser pH-Wert entspricht, wie in einem Vorversuch leicht ermittelt werden kann, dem einer konzentrierten wässrigen Natriumpantoatlösung.) Man lässt dann innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 106 g (0,52 Mol) (-)-3-Aminome-thylpinan-hydrochlorid ([a]D22 = -42,8° 1% in Methanol) in 450 ml Wasser zulaufen und rührt die Mischung, deren Temperatur jetzt bei 50°C liegt, unter langsamen Abkühlen auf Raumtemperatur weiter. Dabei fällt (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat als weisser Kristallbrei aus, der abgenutscht und zweimal mit je 150 ml Wasser nachgewaschen wird.

Den vereinigten Filtraten wird tropfenweise 40% Natronlauge zugesetzt bis pH 13 erreicht ist. Spuren von nicht umgesetztem (-)-3-Aminomethylpinan werden zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert.

Das Filtrat wird dann mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt bis pH 1 erreicht ist und am Rotationsverdampfer s

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unter Wasserstrahl-Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation der anorganischen Salze eingeengt. Während dieser Operation cyclisiert die aus dem Natrium-D-pantoat freigesetzte D-Pantoesäure zu D-Pantolacton und kann durch Extraktion mit Methylenchlorid (2 X 150 ml, 3 X 100 ml) isoliert werden. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids werden 66,8 g D-(-)-Pantolacton erhalten, [a]D22 = -42,3° (1% in Wasser). Das rohe Lacton liefert nach dem Umkristallisieren aus 85 ml Diisopropyläther 53,4 g (82%) reines D-(-)-Panto-lacton, Fp. 91 bis 92°C, [a]D22 = -51,6° (1% in Wasser).

Das kristalline (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat wird in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 40% wässriger Natronlauge versetzt bis pH 13 erreicht ist. Das freigesetzte (-)-3-Aminomethylpinan scheidet sich zunächst als Oberphase ab und kann nach Zugabe von 150 ml Methylenchlorid als Unterphase abgelassen werden. Man extrahiert noch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid, vereinigt die Amin-haltigen Lösungen und nimmt das darin gelöste (-)-3-Aminomethylpinan in der äquivalenten Menge 1-n-Salzsäure auf (pH 5,4). Die Wasserphase enthält 102,8 g (97%) des eingesetzten (-)-3-Aminome-thylpinan-hydrochlorids und kann nach Ergänzung durch 3,2 g des Spaltungsreagenzes direkt für die erneute Diastereomerentrennung einer gleichen Menge eingesetzt werden.

Die wässrig-alkalische Natrium-L-pantoatlösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt bis pH 1 erreicht ist. Man lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und extrahiert dann das dabei gebildete Pantolacton mit Methylenchlorid (2 x 150 ml, 3 X 100 ml). Die Methylenchlorid-Phasen werden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Als Rückstand hinterbleiben 68,8 g rohes L-Pantolacton, [ot]D22 = +43,6° (1% in Wasser), die nach zweistündigem Erhitzen mit 56 g 50% Natronlauge auf 133° keine Drehung mehr zeigen.

Dieses racemisierte Produkt kann ohne weitere Reinigung zusammen mit dem DL-Pantolacton, das bei der Umkristalli-sation in Diisopropyläther aus der Mutterlauge gewonnen wird, (9 g, [ot]D22 = -4°, 1% in Methanol), nach Ergänzung durch frisches DL-Pantolacton für die nächste Diastereomerentrennung eingesetzt werden.

Die Spaltung von racemischem Pantolacton mit (-)-3-Aminomethylpinan wird auf dem angegebenen Wege neunmal wiederholt. Die optische Reinheit des rohen D-(+)-Pan-tolactons und des recyclisierten (-)-3-Aminomethylpinan-hy-drochlorids bleiben dabei innerhalb der Fehlergrenze unverändert. Die Verluste an DL-Pantolacton bzw. (-)-3-Aminome-thylpinan-hydrochlorid liegen pro Trennstufe durchschnittlich bei 3,3% bzw. 3,1% und haben keine steigende Tendenz.

Beispiel 5

In einem 2-Liter-Vierhalskolben, der mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und 500 ml Tropftrichter versehen ist, werden 130 g (1 Mol) DL-Pantolacton in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise in eine wässrige Natriumpantoatlösung von pH 8,8 übergeführt Man kühlt dann auf 50°C ab und lässt eine Lösung von 106 g (0,52 Mol) (-)-3-Aminomethylpinan--hydrochlorid ([ot]D22 = 43,1 ° 1% in Methanol) in 450 ml 50% wässrigem Methanol innerhalb von ca. 2 Minuten zutropfen.. Nach einigen Minuten bildet sich ein weisses Kristallisat von (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat, das nach zweistündigem Rühren abgenutscht und zweimal mit je 150 ml Wasser nachgewaschen wird.

Filtrat und Waschwasser werden vereinigt, durch tropfenweise Zugabe von 40% Natronlauge auf pH 13 gebracht und zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methy-lenchlorid-Extrakte enthalten ca. 8 g (-)-3-Aminomethylpi-nan.

Die wässrig-methanolische Lösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure bis pH 1 angesäuert und am Rotationsverdampfer unter Wasserstrahl-Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation der anorganischen Salze eingeengt. Die aus dem Natrium-D-pantoat freigesetzte D-Pantoesäure cyclisiert unter diesen Bedingungen zu D-(-)-Pantolacton, das durch Extraktion mit Methylenchlorid (2 X 150 ml, 3 X 100 ml) isoliert wird. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man 64,9 g D-(-)-Pantolacton vom Drehwert [a]D22 = 44,6° (1% in Wasser).

Das rohe Lacton wird unter Erwärmen in 85 ml Diisopropyläther gelöst. Nach Animpfen mit einer Spur D-(-)-Panto-lacton lässt man langsam auf + 10°C abkühlen und erhält so 54,5 g (84%) reines D-(-)-Pantolacton vom Drehwert [ab22 = -51,5° (1% in Wasser).

Das kristalline (-)-3-Aminomethylpinan-L-pantoat wird weiterverarbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Methylenchlorid-Extrakte von (-)-3-Aminomethylpinan werden vereinigt und mit 1-n-wässriger Salzsäure versetzt bis die Wasserphase pH 5,4 erreicht hat. Diese wässrige Lösung enthält 101,7 g (96%) der eingesetzten optisch aktiven Base in Form des Hydrochlorids und kann nach Ergänzung durch 4,3 g frisches (-)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid ohne weitere Reinigung für die nächste Racematspaltung verwendet werden.

Aus der wässrig-alkalischen Natrium-L-pantoat-Lösung lassen sich analog Beispiel 4 69,2 g rohes L-( + )-Pantolacton gewinnen ([a]D22 = + 45,8° 1% in Wasser), die nach zweistündigem Erhitzen mit 56 g 50% wässriger Natronlauge auf 133° keine Drehung mehr zeigen. Die stark alkalische Natrium-DL-pantoatlösung wird nach Zugabe von 62 g frischem DL-Pantolacton 20 Minuten auf 80°C erwärmt, wobei sich ein pH von 8,9 einstellt, und kann in dieser Form bei der nächsten Diastereomerentrennung eingesetzt werden.

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Claims (3)

615431 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Racematspaltung von D,L-Pantolacton in die optischen Antipoden durch Überführung des Pantolac-tons in ein Gemisch der Alkalisalze der optisch aktiven Pan-toesäuren, Umsetzung der Alkalisalze mit einer organischen Base zu den entsprechenden diastereomeren Salzen der Pan- * toesäuren, fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze und Umwandlung der isolierten Salze in D- und L-Panto-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkalisalze mit (-)-3-Aminomethylpinan, (+)-3-Aminomethylpinan oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines Alkalisalzes der D,L-Pantoesäure mit einem Säureadditionssalz des

(-)-3-Aminomethylpinans oder des ( + )-3-Aminomethylpinans im Molverhältnis 1 : 0,5 bis 0,7 versetzt.