DE2503315C3 - Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen

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Description

Tyramin (p-Hydroxyphenyläthylamin) und dessen Salze werden wegen ihrer blutdrucksteigernden und insbesondere kontrahierenden Wirkung auf den Uterus und die peripheren Blutgefäße medizinisch verwendet, vorzugsweise in Kombination mit weiteren Wirkstoffen. Sie dienen außerdem als Ausgangsprodukte für die Synthese von Arzneimitteln unterschiedlicher Art und Wirkungsrichtung. Verbindungen, die für derartige Zwecke eingesetzt wt-rden sollen, müssen bekanntlich einen sehr hohen Reinheitsgrad aufweisen.
Die Herstellung von Tyramin ist in vielen Veröffentlichungen beschrieben worden. Sie erfolgt entweder durch mehrstufige Synthesen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung des 4-Hydroxy-mandelsäurenitrils (J. S. Buck. J. Amer. Chem. Soc, 55, S. 3388-3390 [19.53]). oder durch Decarboxylierung (Abspaltung von CO?) aus der entsprechenden Aminocarbonsäure, dem I-Tyrosin (E. Was er, HeIv. Chim. Acta, 8. S. 758-770 [1925]; K.Dose. Chem. Berichte. 90. S. 1251-1258 [1957]).
Diese bekannten Verfahren werden in relativ kleinen Ansätzen durchgeführt und sind für die Herstellung im technischen Maßstab nicht oder nur bedingt geeignet. Das bei der Decarboxylierung nach den bekannten Verfahren anfallende Rohtyramin läßt sich nur schwer reinigen, da infolge der dabei erforderlichen hohen Reaktionstemperatur in beträchlichem Maße Begleitstoffe entstehen, die nur mit einigen Schwierigkeiten entfernt werden können. Weder die Umkristallisation des Tyramins noch seine Destillation führen zu einem für pharmazeutische Zwecke ausreichend reinen Produkt. Überdies sind die Verluste bei diesen Reinigungsoperationen nicht unbeträchtlich.
Auch die Umkristallisation des nach den bekannten Verfahren gewonnenen Hydrochlorids des Tyramin ist ebenfalls wenig befriedigend, da entweder die Löslichkeitsunterschiede bei Raumtemperatur und Siedetemperatur in den in Betracht kommenden Lösungsmitteln nur wenig verschieden sind oder (und) die Verunreinigungen, die der Rohbase anhaften, sich nicht vollständig abtrennen lassen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher in der Entwicklung und Schaffung eines Verfahrens, das es erlaubt, Tyramin mit einem für pharmazeutische Zwecke erforderlichen hohen Reinheitsgrad im technischen Maßstab mit guten Ausbeuten herzustellen,
Es würde gefunden, daß man Tyramin Und dessen Säureadditionssalze mit hohem Reinheitsgrad Und mit guten Ausbeuten im technischen Maßstab in einfacher Weise dadurch herstellen kann, daß man die Decarboxy^ lierung des UTyrosins zu Tyramin anstatt in einem bekannten Wärmeübertragungsmittel, wie Z. B. Flüoren oder Dihydroanthracen, in Diphenylether als Wärme* übertragungsmittel vornimmt und das dabei erhaltene rohe Tyramin anschließend mit Oxalsäure in das Tyraminoxalat überführt Das Tyraminoxalat kann dann durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine Suspension des Oxalats in einem niederen Alkohol, beispielsweise in Äthanol oder Isopropanol, in das Hydrochlorid oder durch Zusatz einer anderen Säure, wie z. B. Schwefelsäure, Maleinsäure oder Malonsäure in ein anderes physiologisch verträgliches. Salz des Tyramins umgewandelt werden. Gegebenenfalls kann aus den Salzen in bekannter Weise auch das freie Tyramin hergestellt werden (vgl. E.Waser, a.a.O.,
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadaitionssalzen durch Decarboxylierung von I-Tyrosin bei höherer Temperatur in Gegenwart eines Wärmeübertragungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, d?"· man Diphenylether als Wärmeübertragungsmittel verwendet, das erhaltene Tyramin anschließend als Oxalat isoliert und dieses in physiologisch verträgliche Saureadditionssaize oder in Tyramin überführt.
Die Decarboxylierung des Tyrosins in Diphenyläther als Wärmeübertragungsmittel wird vorzugsweise bei Temperaturen von 250 bis 270° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 2 Stunden. Sie ist abhängig von den Aufheizbedingungen und der Menge des zur Decarboxylierung eingesetzten in Diphenyläther suspendierten I-Tyrosins. Um beim Abkühlen eine Kristallisation des Diphenyläthers zu vermeiden, wird zweckmäßig etwas Isopropyläther zugesetzt.
Zur Reinigung wird das nach dem Abkühlen durch Filtration von dem Diphenyläther/Isopropyläther-Gemisch abgetrennte rohe Tyramin in heißem Methanol
i1, oder Äthanol gelöst und unter Rühren eine äquivalente Menge Oxalsäure in Aceton zugegeben. Oxalsäure bildet mit Tyramin ein in Äthanol und Methanol nahezu unlösliches Salz; die der Base anhaftenden Begleitstoffe bleiben bei dieser Operation in Lösung. Zur weiteren
jo Reinigung wird das gebildete abfiltrierte und gewaschene Oxalat bei 8O0C in Wasser gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle (p.a.) filtriert, eingeengt und mit Aceton versetzt. Das auf diese Weise in hoher Ausbeute (über 70% bezogen auf I-Tyrosin) erhältliche kristalline
4r> oxalsäure Salz des Tyramin ist frei von Begleitstoffen der Rohbase.
Zur Überführung in das wegen seiner guten Löslichkeit bevorzugte Tyraminhydrochlorid wird das Oxalat in Äthanol suspendiert, in die Suspension bei etwa 500C" Chlorwasserstoffgas eingelt.tet und die Temperatur 30 Minuten lang unter kräftigem Rühren auf 50 1MS 6O0C gehalten, um das Oxalat vollständig zu spalten. Nach Abkühlen läßt sich das so erhältliche Tyraminhydrochlorid leicht abfiltrieren und durch Waschen mit Aceton von der Oxalsäure befreien.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert:
Beispiel
ho 8 Liter Diphenyläther werden /um Sieden erhit/i (~ 250° C) und innerhalb eines Zeitraums von JO Minuten 550 g Tyrosin Unter Rühren darin suspendiert. Anschließend wird unter AbdestiiÜeren niedriger siedender Anteile etwa 2 Stunden lang auf 250—2600C erhitzt. Es entsteht eine kläre braune Lösung. Man läßt unter Rühren abkühlen, setzt zum Reaktiotisgemisch 200 ml Isopropyläther h.nzu und filtriert das ausgefalle' ne Rohtyramin, Nach Waschen mit Isopropyläther
beträgt die Ausbeute an Rohtyramin 372 g (89% der Theorie), Die Diphenyläther kann für weitere Decarboxylierungen wieder verwendet werden.
372 g (2,7 Mol) Rohtyramin werden in 2,6 Litern heißem Methanol gelöst und zu dieser Lösung 108 g (1,2 Mol) Oxalsäure in 200 ml Aceton unter kräftigem Rühren zugetropft. Dann läßt man abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Nach dem Trocknen erhält man 372 g Tyraminoxalat vom Schmelzpunkt: 221-225° C.
Zur weiteren Reinigung wird das Oxalat in 2,6 Liter Wasser bei 800C gelöst und nach Zusatz von 40 g Aktivkohle (p.a.) 10 Minuten lang gerührt. Alsdann wird die Kohle abgesaugt, das Filtrat bis fast zur Trockne
eingedampft, der Rückstand mit 400 ml Aceton versetzt und nitriert. Nach dem anschließenden Waschen mit wenig Aceton erhält man 350 g (710Zo der Theorie) Tyraminoxalat vom Schmelzpunkt 234 —2360C in Form farbloser Kristalle.
Zur Überführung in das Hydrochlorid werden 350 g Tyraminoxalat in 120OmI Äthanol suspendiert. Unter kräftigem Rühren wird bei etwa 50° C in die Suspension Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Einleiten rührt man noch 30 Minuten bei 50—60°C weiter, kühlt auf Raumtemperatur und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit Aceton erhält man 316 g (60% bezogen auf I-Tyrosin) Tyraminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 270—272°C (Zers.).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen durch Decarboxylierung von I-Tyrosin bei höherer Temperatur in Gegenwart eines Wärmeübertragungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylether als Wärmeübertragungsmittel verwendet, das erhaltene Tyramin anschließend als Oxalat isoliert und dieses in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder in Tyramin überführt
DE2503315A 1975-01-28 1975-01-28 Verfahren zur Herstellung von Tyramin und dessen Säureadditionssalzen Expired DE2503315C3 (de)

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DE2503315A1 DE2503315A1 (de) 1976-07-29
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