DE2640123C3 - Maleinsäuresalz des 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxins, ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyD-pyridin - Google Patents
Maleinsäuresalz des 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxins, ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyD-pyridinInfo
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Description
HO
(IV)
dadurch gekennzeichnet, daß man das Maleinsäuresalz von 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l13-dioxin mit einer Säure
behandelt
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyi-3-hydroxy-6-(!-hydroxy-2-tert-büty!aminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man das Maleinsäuresalz von 2-Phenyl-6-(l -hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-4h-pyrido-(3,2-d)-13-dioxin mit überschüssigem methanolischem
Chlorwasserstoff behandelt
2-Phc^yI-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-4H-py- In der BE 8 23 616 ist die Herstellung von
rido-(3^-d)-13-dioxins, ein Verfahren zur Herstellung 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butyl-
desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 35 aminoäthyl)-pyridin der Formel IV, welches ein
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butyl- Bronchodilatator ist, nach folgende!! 3 verwandten
aminoäthyl)-pyridin unter Verwendung des Maleinsäu- Reaktionsfolgen beschrieben:
C6H5CH2O
T Oj^ O
HOCH2 CH CH2
IA
i H2NC(CH,),
QH5
MA
CJI5CH2O
Yo
C11H5
CH CH,
H2NC(CH,),
/ N'
HOCH2 Z
IB
II, I'd I
!OjO| O /NN \
MH
IHA
R'
H2NC(CH3),
OxA
ΧΊ6
R O wAN
III B
II')
il'·' Il
In den obigen Formeln bedeuten R und R' jeweils die Phenyl- oder Methylgruppe, während Z die Gruppe
-CHOH-CH2-NH-qCH3)3
darstellt Die Reaktionsfolge
IA-IB-IV
gewährleistet zwar gute Ausbeuten an dem Endprodukt IV, jedoch leidet sie unter dem Nachteil der Erfordernis ι ο
einer aufwendigen und teuren katalytischen Hydrierung zwecks Entfernung der Benzylgruppe. Ferner ist zur
Herstellung des Ausgangs-Benzyläthers IA Benzylbromid
erforderlich, welches eine verhältnismäßig teure Substanz ist Demgegenüber ist die Reaktionsfolge
HIA-+ IHB-*-IV
aufgrund der verhältnismäßig schweren Zugänglichkeit
des Ausgangsmatertais HIA und der damit verbundenen
hohen Kosten wenig attraktiv.
Die Reaktionsfolge
Die Reaktionsfolge
HA-HB-IV
ist zwar frei von den zuvor genannten Nachteilen, jedoch tritt bei einem großtechnischen Verfahren auch
bei ihr, wie es bei den anderen beiden Reaktionsfolgen der Fall ist, die Bildung von gefärbten Verunreinigungen
in der Aminierungsstufe ein. Deren Anwesenheit, zusammen mit der Anwesenheit von anderen Substan- jo
zen, führt in Verbindung mit der Tatsache, daß aus Gründen der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit
eines großtechnischen Verfahrens die Zwischenprodukte nicht gereinigt werden, zur Bucking yon gefärbten
Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen stören bei J5
der Reaktionsfolge
IIA-IIB-IV
die Isolierung, Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes IIB und des Endproduktes IV. Diese
Verunreinigungen scheinen, zumindest teilweise, auf die Anwesenheit von Jodid zurückzuführen zu sein, welches
über das Trimethylsulfoniumjodid bei der Herstellung der Epoxide IA, HA und IHA eingeschleppt wurde.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Modifizierung der Reaktionsfolge
HA-IIB-IV,
die in der BE 8 23 616 beschrieben ist; sie führt zu einer wesentlichen Verbesserung bezüglich der Ausbeute und v,
Reinheit bei der großtechnischen Herstellung des Endproduktes 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin
der Formel IV, wenn es auf diesem Weg hergestellt wird. Es bietet hinsichtlich der Aufwendigkeit und Wirtschaftlichkeit
im Vergleich zu den anderen beiden dort beschriebenen Verfahren erhebliche Vorteile. Das Verfahren umfaßt
die Überführung des Acetalamins 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-13-dioxin
IIB in sein Maleinsäuresalz vor seiner Überführung durch Behandlung mit Säure in das 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-pyridin.
Die Überführung des Acetalamins IIB in sein Maleinsäuresalz wird dadurch erreicht, daß man es in
einer Äthylacetatlösung mit einer Lösung von Malein- ni
säure in Äthylacetat umsetzt Das Molverhältnis des Acetalamins zur Maleinsäure beträgt zumindest 1 : 1. In
der Praxis werden in der Regel Molverhältnisse von Acetalamin zu Maleinsäure von 1; 1 bis etwa J ; 1,5
angewandt. Molverhältnisse von Maleinsäure, die 1,5 pro Mol Acetalamin übersteigen, verursachen eine
Abtrennung von überschüssiger Maleinsäure zusammen mit dem gewünschten Majeinsäuresalz und werden
infolgedessen nicht angewandt Ein vorteilhaftes Verhältnis von Acetalamin zu Maleinsäure ist 1 :1,2, da es
hohe Ausbeuten an einem Maleinsäuresalz hoher Qualität gewährleistet
Das Verfahren erlaubt die Verwendung von rohem Acetalepoxid, nämlich 2-Phenyl-4H-pvrido-(3,2-d)-13-dioxin-6-epoxyäthan
der Formel HA, in dem großtechnischen Gesamtverfahren, welches zur Bildung des
Endproduktes IV führt Auf diese Weise werden größere wirtschaftliche Vorteile gegenüber den anderen
Verfahren gemäß der BE 8 23 616 erreicht und zwar nicht nur dadurch, daß die Notwendigkeit einer
Reinigung des Acetalepoxids entfällt sondern auch dadurch, daß ein Acetalamin höherer Reinheit in
größerer Ausbeute erhalten wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung
des Maleinsäuresalzes können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Äthylacetat
Äthylpropionat Propylacetat Acetonitril, Aceton, Methanol und Äthanol. Unter den genannten Lösungsmitteln
wird Äthylacetat bevorzugt weil es zva meisten
gewährleistet daß das Waleinsäuresalz in kristalliner Form hoher Reinheit und in befriedigender Ausbeute
anfällt
Die Bildung des Maleinsäuresalzes kann innerhalb eines breiten Temperaturbereites durchgeführt werden,
beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 2O0C bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels Äthylacetat Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist derjenige von 30 bis
500C. In der Praxis wird eine Temperatur von etwa 35 bis 42° C angewandt weil sie die Verwendung von
homogenen Lösungen und zweckmäßiger Lösungsmktelvolumina ermöglicht und zu einer optimalen Ausbeute
und Produktqualität führt
Das auf diese Weise hergestellte rohe Maleinsäuresalz kann als solches zur Herstellung von
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-pyridin
verwendet werden. Gegebenenfalls kann es aber auch durch Auflösen in heißem Methanol
und Entfärbung der Lösung gereinigt werden. Die Entfernung des Lösungsmittels Methanol und die
Zugabe von Äthylacetat zum Rückstand führt zum reinen Maleinsäuresalz.
Das Endprodukt, 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(lhydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-pyridin,
wird in der Regel als Dihydrochlorid benutzt. Die Überführung des Aceta'amin-Maleinsäuresalz in das Dihydrochlorid des
Endproduktes IV wird leicht erreicht, indem man das Maleinsäuresalz mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff
umsetzt. Bei einem bevorzugten Verfahren wird methanolischer Chlorwasserstoff mit dem Acetalamin-Maleinsäuresalz
in einem Molverhältnis von Maleinsäuresalz zu HCI von etwa 1:3 bis etwa 1 :6,
gewünschtenfalls etwa 1 :4, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 25° C versetzt. Es werden etwa 2 bis 3 1
Methanol pro Mol Maleinsäuresalz verwendet. Das Gemisch wird bis zum Abschluß der Umwandlung, d. h.
etwa 2 Stunden, gerührt, und sodann, beispielsweise auf etwa 1A seines ursprünglichen Volumens, unter
vermindertem Druck eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wird mit einem großen Volumen Aceton
verdünnt. Hierbei fällt das Dihydrochlorid des Endproduktes aus. welches, nach Granulieren bei etwa 25C
während 0,5 bis 1 Stunde, abfiltriert oder auf andere geeignete Weise gewonnen wird.
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyI)-
4H-pyrido-(3,2-d)-13-dioxin-maleat
(aus rohem Acetalepoxid)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 12,672 kg (49,6 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin-6-epoxyäthan
und 59,2 kg (810 MoI) tert-Butylamin beschickt An den Reaktor wurde sodann ein
Stickstoffdruck von 2,11 kg/cm2 angelegt; er wurde unter Rühren auf 80° C 28 Stunden erwärmt Sodann
wurde der Reaktor auf 20° C abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt Das ölige Konzentrat wurde mit 951 Benzol
versetzt und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 bis
301 eingeengt Das erhaltene Konzentrat wurde mit einer weiteren Benzolcharge von 951 vernetzt, und die
Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt Der aus dem Acetalamin bestehende Rückstand, ein
dicker Schlamm, wurde mit 45 1 Äthylacetat versetzt, und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms
auf 40° C erwärmt Die Acetalaminlösung wurde mit einer Lösung von 7,0 kg (60 Mol) Maleinsäure in 135 1
Äthylacetat bei 40°C versetzt wobei das kristalline Maleat ausfiel. Nach weiterem Rühren während einer
Stunde wurde auf 25° C abgekühlt Nach 1 stündigem Rühren bei 25° C wurde das kristalline Maleat abfiltriert,
mit 601 Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13ß kg (60,0%); F. = 192 -195° C (Zers.).
Das Salz wurde durch Auflösen in 2081 Methanol bei 50° C und durch Entfärben der Lösung mit Aktivkohle
gereinigt Das Einengen der entfärbten Lösung, einschließlich 38 1 Methanolwaschlösung vom Auswaschen
des Ativkohlefilfrkuchens, auf ein geringes Volumeij und die anschließende Zugabe von 2001
Äthylacetat führte zur Ausfällung des gereinigten Salzes. Dieses wurde abfiltriert, mi* Athylacetet
gewaschen und getrocknet. R= 195 —196,5° C; Ausbeute: 12,3 kg.
Analyse: (für C21H28N2O7)
Ben: C 62,15, H 635, N 6,30%,
gef.: C 62,21, H 6,32, N 6,38%.
gef.: C 62,21, H 6,32, N 6,38%.
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-
4H-pyrido-(3,2-d)-13-dioxin-maIeat
(aus rohem Acetalepoxid)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 13,53 kg (53 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxin-6-epoxyäthan
und 62,7 kg (859 Mol) tert-Butylamin beschickt. An den Reaktor wurde sodann ein
Stickstoffdruck von 2,11 kg/cm2 angelegt; der Reaktor
wurde unter Rühren 28 Stunden auf 80° C erwärmt, sodann auf 10° C abgekühlt und Ober Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 38 I eingeengt. Das
ölige Konzentrat wurde mit 102 1 Benzol versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck
auf ein Volumen von etwa 30 bis 35 I eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einer 2. Benzolcharge von 10? 1
versetzt, und die Lotung wurde auf ein Volumen von
etwa 251 eingeengt. Der Acetalamin-Rückstand. ein dicker Schlamm, wurde mit 57 1 Äthylacetat versetzt,
und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms auf 40°C erwärmt Zur Acetalaminlösung wurde eine
Lösung von 7,424 kg (64 Mol) Maleinsäure in 1441
Äthylacetat bei 40°C gegeben, wobei das kristalline Maleat ausfiel. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt
und danach auf 25° C abgekühlt Nach Rühren während einer Stunde bei 25° C wurde das kristalline Maleat
abfiltriert, mit 601 Äthylacetat gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 16,1 kg(683%);F.= 176bisl80°C(Zers.).
2-HydroxymethyI-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-
2-tert-butylaminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid
(über das Maleat des Acetalamins)
Eine Lösung von 620 g (17 Mo») Chlorwasserstoffgas in 1131 Methanol wurde bei 20°C unter Rühren mit
1,88 kg (4,24 Mol) 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l."
dioxin- maleat innerhalb von 5 Minuten versetzt Die erhaltene Lösung
wurde 2 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt und sodann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa
3 1 eingeengt Das Konzentrat wurde mit 16 1 Aceton versetzt und der erhaltene Niederschlag wurde bei
25° C eine halbe Stunde granuliert Der weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert und mit 41 Aceton gewaschen.
Die Ausbeute war quantitativ; F.= 183-1S7°C (Zers.).
Vergleichsbeispiel
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid
(über Direktumwandlung aus dem Acetalamin)
Eine Lösung von 27,4 g Chlorwasserstoffgas in 400 ml
Methanol wurde zusammen mit 1123g 2-Phenyl-6-(lhydroxy-2-tert-butyIaminoäthyI)-4H-pyrido-(3,2-d)-13-dioxin
3,5 Stunden bei 25° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde während 15 Minuten mit 2,41 Aceton
versetzt, wobei sich ein dunkel gefärbtes Ol bildete. Das
Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt wobei ein Schlamm erhalten wurde. Dieser wurde mit
1,5 1 Aceton versetzt und sodann bei Raumtemperatur '/2 Stunde granuliert Der gelbbraune Fesstoff wurde
zusammen mit einigen Klumpen von dunklerer Braunfärbung abfiltriert und getrocknet (72,8 g). Der Feststoff
wurde in 300 ml Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Die Aktivkohle wurde mit
50 ml Methanol gewaschen, und das mit der Waschflüssigkeit vereinte Filtrat wurde mit 1,5 I Aceton verdünnt
Die erhaltene trübe lösung wurde 1 Stunde gerührt, und
drr erhaltene weißliche Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 59 g
(55,1%) anfieIen;F.= 176-182°C(Zers.).
Versuchsbericht Versuch A
Herstellung von 2-Phenyl-6-(l -hydroxy-2-tert.-bütylärninöäthyl)-4H-pyfidö[3,2-d]-
1,3-dioxin (Acetalamin)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 53,5 g (0,21 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dio-
<y-, xin-6-epoxyäthan und !4Og (1,92 Mol) tert.-Putyiamin
beschickt. An den Reaktor wurde sodann ein Stickstoffdruck von 2,1 kg/cm2 angelegt. Der Reaktor wurde 28
Stunden auf 800C erwärmt, wobei gerührt wurde.
Sodann wurde er auf Raumtemperaiur innerhalb einer halben Stunde abgekühlt. Das Reakionsgemisch wurde
in 2 gleiche Teile (Teil A und Teil B) uiiterteiit. von
denen jeder unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 70 ml eingeengt wurde. Zu den öligen
Konzentraten wurden sodann 2Of) m! Benzol zugegeben,
und die erhaltenen Lösungen wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Zu jedem der Konzentrate
r/urden abermals 200 ml Benzol zugegeben, und die Lösungen wurden wiederum eingeengt, wobei dicke
öle erhalten wurden.
Versuch B
2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-
4H-pyrido-[3,2-d]-l,3-dioxin-maleat
(Maleat des Acetalamins)
Der Rückstand aus Acetalamin {I eil A des Versuchs
A) wurde mit 150 ml Athylacetat versetzt, und das Gemisch wurde auf 400C erwärmt, wobei sich die
Aufschlämmung auflöste. Das Gemisch wurde sodann zu einer Lösung von 13,9 g (0,12 Mol) Maleinsäure in
25OmI Athylacetat bei einer Temperatur von 450C
zugegeben, wobei das kristalline Maleat ausfiel. Das Gemisch wurde sodann auf 200C abgekühlt und 30
Minuten gerührt. Das kristalline Salz wurde abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 28,5 g (64,2%); F. = 192 - 193° C (Zers.).
Das Salz wurde durch Auflösen in 284 ml Methanol bei 500C und Entfärbung der Lösung mit Aktivkohle
gereinigt. Beim Einengen der entfärbten Lösung, einschließlich 100 ml Methanolwaschlösung aus dem
Auswaschen des Kohiefilterkuchens, auf ein geringes Volumen und der anschließenden Zugabe von 500 ml
Athylacetat wurde das gereinigte Salz als Niederschlag erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Athylacetat
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 26,6 g (von 28,4 g rohem Acetalamin); F. = 1 °5 -196,5° C (Zers.).
Versuch C
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-
2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid
(über das Maleat des Acetalamins)
500 ml einer Lösung von In methanolischer Chlorwasserstofflösung bei 250C wurde unter Rühren mit
26,5 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-[3,2-d]-13-dioxin-maleat versetzt Die erhaltene Lösung wurde sodann 2 Stunden bei
250C gerührt und unter vermindertem Druck zu einem
öl eingeengt, welches in etwa 100 ml Methanol aufgenommen wurde. Sodann wurden 600 ml Aceton
zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde bei 250C
1 Stunde granuliert, der weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 18.6 g(99.(i%); F.- 183- 184.5"C(Zers.).
Die Gesamtausbeule an Dihydrochlorid aus dem r.poxyäthan-Ausgangsmatenal des Versuchs A über die
Vcffahrensstuf'M) der Versuche A. B und C betrug
56.7%.
Versuch D
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-
2-tert.-buiylaminoäthyl)-pyridin-dihydrochlorid
(über eine Direktumwandlung aus dem Acetalamin)
500ml einer In methanolischen Chlorwasserstofflösung wurden mit 33,7 g 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin versetzt.
Die erhaltene Lösung wurde bei 250C 3 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von 100 ml eingeengt. Es wurden 600 ml Aceton zugegeben, und die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei
250C granuliert. Der rotbraune Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei
20,0 g eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 166 bis 172°C (Zers.) erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde
in 60 ml Methinol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Die Aktivkohle wurde mit 20 ml
Methanol ausgewaschen, und das vereinte Filtrat wurde mit 320 ml Aceton verdünnt. Die erhaltene trübe
Lösung wurde 1 Stunde gerührt, und der erhaltene braune Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton
gewaschen (wobei keine Entfärbung eintrat) und getrocknet. Ausbeute: 13,9 g; F. = 177 - 181° C (Zers.).
Die Gesamtausbeute an Dihydrochlorid, ausgehend vom Epoxyäthan-Ausgangsmaterial des Versuchs A
über die Verfahrensstufen der Versuche A und D betrug 423%.
Somit ist festzustellen, daß die Ausbeute bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens, (wobei
das Gesamtverfahren über die Verfahrensstufen A, B und C verläuft), bezogen auf das Ausgangsmaterial
2-rliciiyi-4K-pyrniu[3^-iij- i3-dioxin-o-epoxyatnan des
obigen Versuchs A, 56,7% betrug, während die Ausbeute des bekannten Verfahrens (welches über die
Verfahrensstufen A und D verläuft), ebenfalls bezogen auf das Ausgangsmateria! des Versuchs A, lediglich
42,3% war.
Es ist ferner darauf hinzuweisen, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren ein weißes Produkt mit scharfem
Schmelzpunkt erhalten wurde, im Gegensatz zum bekannten Verfahren, bei dem ein braungefärbtes
Produkt mit einem niedrigeren und weniger scharfen Schmelzpunkt anfiel. Diese Versuchsergebnisse waren
nicht zu erwarten.
Claims (5)
1. Maleinsäuresalz des 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert-butyl-aminoäthylHH-pyrido(3,2-d)-l,3-dioxins
der Formel HB
10
CHOH—CH2—NH—C(CH3)3
(HB)
2.
Verfahren zur Herstellung des Maleinsäuresalzes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-Phenyl-6-( 1 -hydroxy-2-tert-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-lr3-dioxin der Formel HB
mit Maleinsäure in einem organischen Lösungsmittel und einem Molverhältnis von zumindest 1 :1
behandelt
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer
Temperatur von 30 bis 50° C durchführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Äthylacetat
durchführt
5. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylamino-
äthyl)-pyridin der Formel IV
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/619,302 US4011231A (en) | 1975-10-03 | 1975-10-03 | 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2640123A1 DE2640123A1 (de) | 1977-04-07 |
| DE2640123B2 DE2640123B2 (de) | 1980-01-31 |
| DE2640123C3 true DE2640123C3 (de) | 1980-09-25 |
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ID=24481329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2640123A Expired DE2640123C3 (de) | 1975-10-03 | 1976-09-07 | Maleinsäuresalz des 2-Phenyl-6-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-l,3-dioxins, ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-(l -hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyD-pyridin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4011231A (de) |
| JP (1) | JPS5246081A (de) |
| AR (1) | AR213180A1 (de) |
| AT (1) | AT353789B (de) |
| BE (1) | BE846471A (de) |
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