PL106863B1 - Sposob wytwarzania dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/1-hydroksy-2-iii rzed.-butyloaminoetylo/-pirydyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6/ /ll-ihydroksy-2-III rzed.^butyloaminoetylo^pirydyny.W belgijskim opisie patentowym nr 823616 przed¬ stawiony jest sposób wytwarzania 2-hydroiksymety- lo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-butyloami- noetylo/-pirydyny o wzorze 4 trzema sposobami przedstawionymi na schemacie.We wzorach wystepujacych w schemacie, pod¬ stawniki R i R' oznaczaja rodnik fenylowy lub metylowy, a Z oznacza rodnik -CHOH-CH2-NH- -C(CH3)3.W pierwszym sposobie, w szeregu reakcji la-* -?lb-^4, uzyskuje sie koncowy produkt o wzorze 4 z dobra wydajnoscia. Z ekonomicznego punktu wi¬ dzenia, sposób ten nie jest jednak korzystny, po¬ niewaz wymaga stosowania katalitycznego uwodor¬ niania w celu usuniecia grupy benzylowej, a po¬ nadto do wytwarzania wyjsciowego eteru benzylo¬ wego o wzorze la stosuje sie bromek benzylu, któ¬ ry jest stosunkowo droga substancja.Trzeci sposób, polegajacy na szeregu reakcji 3a -+ 3b -+ 4, jest mniej korzystny z ekonomiczne¬ go punktu widzenia niz drugi sposób, polegajacy na szeregu reakcji 2a -+ 2b -+ 4, ze wzgledu na stosunkowo wysoki koszt wytwarzania reagenta o wzorze 3a.Najkorzystniejszy jest drugi proces, polegajacy na szeregu reakcji 2a -+ 2b -+ 4, jakkolwiek przy 10 20 25 30 prowadzeniu tego procesu na duza skale w etapie aminowania powstaja barwne zanieczyszczenia, podobnie jak w dwóch pozostalych sposobach. O- becnosc tych zanieczyszczen oraz innych substan¬ cji, prowadzi do gromadzenia sie barwnych zanie¬ czyszczen, wziawszy pod uwage fakt, ze ze wzgle¬ dów ekonomicznych w produkcji na duza skale, nie oczyszcza sie zwiazków posrednich. Zanieczy¬ szczenia, które powstaja w szeregu reakcji 2a -? -? 2b -+ 4 w drugim procesie, sa oddzielone pod¬ czas wyodrebniania i oczyszczania zwiazku po¬ sredniego o wzorze 2b, oraz produktu koncowego o wzorze 4. Ilosc zanieczyszczen wzrasta, przynaj¬ mniej w czesci, ze wzgledu na obecnosc jodku wprowadzonego za posrednictwem jodku trójme- tylosulfoniowego, stosowanego do wytwarzania tlenków o wzorach la, 2a i 3a.Sposób wedlug wynalazku jest modyfikacja dru¬ giego etapu sposobu polegajacego na szeregu re¬ akcji 2a -+ 2b -+ 4, przedstawionego w belgijskim opisie patentowym nr 823 616. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na duza skale koncowy produkt dwuchlorowodorek 2-hydroksymetylo-3- -hydroksy-6-/l-hydroksy-2-IIIrzed.-butyloaminoety- lo/-pirydyny o wzorze 5, ze znacznie wieksza wy¬ dajnoscia i o znacznie wiekszej czystosci, w po¬ równaniu ze znanym sposobem.Acetaloamine, 2-fenylo-6-/l-hydroksy-2-III rzed. butyloaminoetylo/-4H-pirydo(3,2-d]-1,3-dioksyne o wzorze 6 przeksztalca sie w nowa sól maleinowa 1068633 106863 4 dzialaniem kwasu, a nastepnie otrzymana sól prze¬ ksztalca sie w dwuchlorowodorek 2-hydroksyme- tylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-butylo- aminoetylo/-pirydyny.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarza¬ niu dwuchlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydro- ksy-6-l/ dyny o wzorze 5 przez dzialanie na sól maleinowa 2-fenylo-6-/l-hydroksy-2-III-rzed.butyloaminoetylo/ /-4H-pirydo[-3,2-d]-l,3-dioksyny o wzorze 6 nad¬ miarem chlorowodoru, korzystnie w roztworze me¬ tanolowym.Przeksztalcenie acetaloaminy o wzorze 6 w jej sól maleinowa polega na reakcji zwiazku o wzorze 6 w roztworze octanu etylu z roztworem kwasu maleinowego w octanie etylu. Stosunek molowy acetaloaminy do kwasu maleinowego powinien wy¬ nosic co najmniej okolo 1:1. W obecnej praktyce, zwykle stosunek molowy acetaloaminy do kwasu maleinowego wynosi okolo 1:1 — 1:1,5. Kwasu maleinowego nie stosuje sie w ilosci wiekszej niz 1,5 mola na mol acetaloaminy, poniewaz taki sto¬ sunek molowy powoduje wydzielanie sie nadmiaru kwasu maleinowego wraz z sola maleinowa. Ko¬ rzystny stosunek acetaloaminy do kwasu male¬ inowego wynosi 1:1,2, poniewaz pozwala na o- trzymanie soli maleinowej o duzej czystosci z za¬ dowalajaca wydajnoscia.Sposób wedlug- wynalazku pozwala na stosowa¬ nie surowego tlenku acetalu o wzorze 2a, 2-feny- lo-4H^pirydo-{3,2-d]-l,3-dioksyno-6-epoksyetanu, do wytwarzania na duza skale produktu o wzorze 4.W ten sposób, uzyskuje sie wieksze korzysci eko¬ nomiczne, niz wówczas gdy postepuje sie w spo¬ sób przedstawiony w belgijskim opisie patentowym nr 823 616, nie tylko ze wzgledu na wyeliminowa¬ nie koniecznosci oczyszczania tlenku acetalu, ale takze ze wzgledu na to, ze wytwarza sie aceta- loamine o wiekszej czystosci i z wieksza wydaj¬ noscia.Do wytwarzania soli maleinowej mozna stoso¬ wac rózne rozpuszczalniki, takie jak octan etylu, propionian etylu, octan propylu, acetonitryl, ace¬ ton, metanol i etanol. Sposród wymienionych roz¬ puszczalników, najkorzystniejszy jest octan etylu, poniewaz pozwala na otrzymanie soli maleinowej wysokiej jakosci w postaci krystalicznej i z za¬ dowalajaca wydajnoscia.Sól maleinowa mozna wytwarzac w szerokim zakresie temperatur, od 20°C do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika, którym jest octan etylu. Ko¬ rzystny zakres temperatury wynosi 30—50°C. W praktyce, reakcje prowadzi sie w temperaturze 35—42°C, co pozwala na stosowanie jednorodnych roztworów, dogodnej objetosci rozpuszczalnika', o- raz na otrzymanie produktu z optymalna wydaj¬ noscia i jakoscia. Otrzymana w ten sposób sól ma¬ leinowa mozna stosowac do wytwarzania dwu¬ chlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-hydroksy-6-/l- -hydroksy-2-III rzed.-butyloaminoetylo/-pirydyny.Jezeli jest to konieczne, sól te oczyszcza sie przez rozpuszczenie w goracym metanolu i odbarwienie roztworu. Usuniecie metanolu i dodanie octanu etylu do pozostalosci prowadzi do otrzymania czy¬ stej soli maleinowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie przez dodanie maleinianu acetaloaminy 5 do metanolowego roztworu chlorowodorku. Stosu¬ nek molowy soli maleinowej do chlorowodorku wynosi 1:3 — 1:6, korzystnie okolo 1 :4, w tem¬ peraturze 20—25°C. Stosuje sie 2—3 litrów meta¬ nolu na mol soli maleinowej. Calosc miesza sie 10 az do uzyskania calkowitej konwersji, w ciagu 2 godzin, a nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo jednej czwartej objetosci po¬ czatkowej, po czym koncentrat rozpuszcza sie w duzej objetosci acetonu. Dwuchlorowodorek kon- 15 cowego produktu wytraca sie i po granulacji w temperaturze okolo 25°C, w ciagu 0,5—1,0 godz. wyodrebnia sie przez odsaczenie lub w inny, do¬ godny spsób. 20 Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-hydroksy- metylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-buty- loaminoetylo/-pirydyny, poprzez maleinian aceta¬ loaminy.Do roztworu gazowego chlorowodoru (620 g, 17 25 moli) w metanolu (11,3 litra) w temperaturze 20°C, dodaje sie mieszajac maleinian 2-fenylo-6-/l-hy- droksy-2-III rzed.-butyloaminoetylo/-4H-pirydo-{3,2- -d]-l,3-dioksyny w ciagu 5 min. Otrzymany roz¬ twór miesza sie nastepnie w ciagu 2 godz. w tem- 3° peraturze 20—25°C, a nastepnie zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci okolo 3 litrów. Do koncentratu dodaje sie aceton (16 litrów), a otrzy¬ many osad granuluje sie w temperaturze 25°C w ciagu 0,5 godz. Biale, krystaliczne cialo stale, od- 35 dziela sie za pomoca saczenia i przemywa aceto¬ nem (4 litry). Uzyskuje sie produkt o temperatu¬ rze topnienia 183—187°C (rozklad) z wydajnoscia ilosciowa. 40 Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-hydroksy- metylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-butylo- aminoetylo/-pirydyny, poprzez bezposrednia kon¬ wersje acetaloaminy.Metanolowy roztwór chlorowodoru (27,4 g ga- 45 zowego chlorowodorku w 400 ml/ i 2-fenylo-6-/l- -hydroksy-2-III-rzed.butyloaminoetylo/-4H-pirydo [3,2-d]-l,3-dioksyne, miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 3,5 godz. Do mieszaniny reaikcyjnej dodaje sie aceton (2,4 litra) w ciagu 15 min. pow- 50 staje olej o ciemnym zabarwieniu. Mieszanine za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem, aby otrzy¬ mac szlam, po czym dodaje sie aceton i szlam granuluje sie w ciagu 0,5 godz. w temperaturze pokojowej. 55 Brunatne cialo stale oraz nieco ciemniejsze bra¬ zowe grudki saczy sie i suszy (72,8 g). Ciala stale rozpuszcza sie w metanolu (300 ml),dodaJe wegiel aktywny i saczy. Wegiel aktywny przemywa sie metanolem (50 ml), a polaczone przesacze i aceton 60 z przemywania rozciencza sie acetonem (1,5 litra).Otrzymany metny roztwór miesza sie w ciagu 1 godz. Wytracony bialy osad saczy sie, przemywa acetonem i suszy. Wydajnosc produktu wynosi 59 g, co stanowi 55,1% wydajnosci teoretycznej, a tem- 65 peratura topnienia produktu 176—182°C (rozklad).5 106863 6 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania dwuchlorowodorku 2-hydro- ksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-bu- tyloaminoetylo/-pirydyny o wzorze 5, znamienny 5 nolowym. tym, ze sól maleinowa 2-fenylo-6-/l-hydroksy-2- -III rzed.-butyloaminoetylo/-4H-pirydo-[3,2-d]-l,3- -dioksyny o wzorze 6 poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem chlorowodoru, korzystnie w roztworze meta- CfeHsCHjO H0CH2 *ac'Vw\: .0. R Wzória C6H5CH20 HOCHz^N^Z H2/Pd H2NC(CH3)3 mbr2° C6H5r0 H2NC CH r/3 lVzór3o wz Wzór 2b HO H + H0CH2^KZ Wzór4 A CH-CH, ^(CHj), Wzór 3b HO HOCH O N^CHOH -CH2- NH - C (CH^) Nzór 5 O £& CHOH-CH£-NH-C(CH3)3 Wzór 6 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuchlorowodorku 2-hydro- ksymetylo-3-hydroksy-6-/l-hydroksy-2-III rzed.-bu- tyloaminoetylo/-pirydyny o wzorze 5, znamienny 5 nolowym. tym, ze sól maleinowa 2. -fenylo-6-/l-hydroksy-2- -III rzed.-butyloaminoetylo/-4H-pirydo-[3,2-d]-l, 3. - -dioksyny o wzorze 6 poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem chlorowodoru, korzystnie w roztworze meta- CfeHsCHjO H0CH2 *ac'Vw\: .0. R Wzória C6H5CH20 HOCHz^N^Z H2/Pd H2NC(CH3)3 mbr2° C6H5r0 H2NC CH r/3 lVzór3o wz Wzór 2b HO H + H0CH2^KZ Wzór4 A CH-CH, ^(CHj), Wzór 3b HO HOCH O N^CHOH -CH2- NH - C (CH^) Nzór 5 O £& CHOH-CH£-NH-C(CH3)3 Wzór 6 PL