DE2335760A1 - 1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsaeure-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsaeure-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2335760A1
DE2335760A1 DE19732335760 DE2335760A DE2335760A1 DE 2335760 A1 DE2335760 A1 DE 2335760A1 DE 19732335760 DE19732335760 DE 19732335760 DE 2335760 A DE2335760 A DE 2335760A DE 2335760 A1 DE2335760 A1 DE 2335760A1
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DE19732335760
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Hideo Agui
Yasuko Eda
Akio Izawa
Toshiaki Komatsu
Toru Mitani
Takenari Nakagome
Mitsuo Nakashita
Iwao Nakatsuka
Osaka Toyonaka
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
11 i^-Dihydro^-oxo^-chinplincarbonsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 14. Juli 1972, Japan, Nr. 71 132/72
Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydro-4~oxo-3-chinolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
O-
COOH
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolrings gebundene -OCH2OCH2-, -CH2CH2CH2- oder -OCH2CH2-GrUpPe bedeutet, und ihre Salze.
Der Alkylrest leitet sich von unverzweigten oder verzweigten Resten ab. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
309384/1501
Die Erfindung "betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) eine 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel
in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einem organischen Ester einer starken Säure umsetzt, die den Rest R liefert, in der R die vorstehende Bedeutung hat, und gegebenenfalls den erhaltenen 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester verseift oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
OR
(III)
in der R und A die vorstehende Bedeutung haben und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder des organischen Esters der starken Säure erhitzt und den erhaltenen 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester verseift und gegebenenfalls die freie Säure durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
309884/1501
Die Verfahrensgemäß eingesetzte 4-Hydroxy~3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel II existiert in zwei tautomeren Formen:
OH ·
O (II) OH ' (Ha)
Die Geschwindigkeit der Umwandlung von (II) in (Ha) und die Rückreaktion sowie das Mengenverhältnis der Tautomeren hängt von der Thermodynamik ab."
Vorzugsweise werden im erfindungsgemäßen Verfahren als organische Ester einer starken Säure Verbindungen der allgemeinen Formel IV
H-Y (IV)
verwendet, in der R die vorstehende Bedeutung hat und Y sich von einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ableitet. Spezielle Beispiele für den Rest Y sind das Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat und das Diäthyloxoniumfluorbcratanion. Das Chlorid-, Bromid-, Jodid- und Sulfation sind bevorzugt, weil diese Ester leichter zugänglich sind..Die Umsetzung gemäß a) wird vorzugsweise-in Gegenwart eines Säureacceptors durchgeführt. Als Säureacceptoren werden Basen verwendet, die vorzugsweise leicht in Wasser lösliche Nebenprodukte bilden, die sich vom Reaktionsprodukt leicht abtrennen lassen. Spezielle Beisx>iele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoholate, Ka-
309884/1501
liumalkoholate, Natriumamid und Natriumhydrid. Der Säureacceptor nimmt die bei der Umsetzung gebildete Säure H-X auf. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet, wie Wasser, ein niederer aliphatischer Alkohol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel, z.B. ein Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur unterhalb 1500C durchgeführt und kann durch Kühlen oder Erhitzen gesteuert werden. Bei der Umsetzung der 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem großen Überschuß eines organischen Esters der starken Säure der allgemeinen Formel IV wird ein 1,4-Dihydro-4-oxo-j5-chinolincarbonsäureester der allgemeinen Formel V
O ·
-COOR (V)
gebildet, in der R und A die vorstehende Bedeutung haben. Der Ester der allgemeinen Formel V wird zur freien Säure der allgemeinen Formel I verseift. Die Hydrolyse des Esters wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Der Ester wird vorzugsweise mit einer sauer reagierenden Verbindung, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer basisch reagierenden Verbindung, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, verseift.
Die Verfahrensvariante (b) ist eine Umlagerungsreaktion. Die
309884/150 1
eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel III kann entweder durch Erhitzen geschmolzen werden,oder sie wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Xylol, Diphenyl, Diphenyläther, einem Mineralöl, einem Erdölkohlenwasserstoff, Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel erhitzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 50 bis 30O0G, vorzugsweise von 100 bis 2500C durchgeführt. Wie bereits angegeben, kann die Umsetzung unter Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Sofern die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Esters der allgemeinen Formel IV durchgeführt wird, z.B. einem Alky!halogenid, Dialkylsulfat oder einem p-Toluolsulfonsäurealkylester oder einem TriäthyloxoniumfLuorborat oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, wird die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich beschleunigt, und die Verbindung der allgemeinen Formel I läßt sich in hohen Ausbeuten auch unter milden Bedingungen erhalten. Als saure Katalysatoren können anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, oder Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden. Bei Verwendung dieser sauer reagierenden Verbindungen wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen ·
durchgeführt.
Temperaturen von 20 bis 2500C, vorzugsweise von 20 bis 1500C
Der erhaltene 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester der allgemeinen Formel V wird sodann auf die .vorstehend beschriebene Weise zur freien. Säure verseift.
3Q9884/15Q1
Die neuen 4-substituierten Chinolin-i-oxid-Derivate der allgemeinen Formel VI
in der R-j und A die vorstehende Bedeutung haben und R2 ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest RO darstellt, in der R die vorstehende Bedeutung hat, können als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Verbindungen werden nach verschiedenen Methoden hergestellt, je nach der Art des Restes R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI," in der R2 einen Alkoxyrest RO darstellt, in der R die vorstehende Bedeutung hat, können durch umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R2 ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH hergestellt werden, in der R die vorstehende Bedeutung hat. In diesem Fall wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors durchgeführt. Geeignete Säureacceptoren bei dieser Umsetzung- sind anorganische oder organische Basen, wie Alkaliraetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate oder -alkoholate, die sich von dem Alkohol der allgemeinen Formel ROH ableiten. Besonders bevorzugt als Säureacceptor ist ein Metallsalz eines Alkohols. Zur glatten Durchführung der Umsetzung kann auch ein Lösungsmittel verwendet werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Beispiele für geeignete Lö- . sungsmittel sind Benzol, Toluol, Petroläther und Äther, sowie Alkohole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ROH.
309884/1501
Bei Verwendung einer großen Menge eines derartigen Alkohols kann bisweilen eine Umesterungsreaktion an der Alkoxycarbonylgruppe in der 3-Stellung erfolgen, was zur'Bildung von 4-Alkoxyestern der allgemeinen Formel VI führt, in der R2 der gleiche Alkylrest ist wie R1. Dieses Verfahren, das ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist, wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen bis zu 20O0C durchgeführt, verläuft jedoch auch bei erheblich niedrigeren Temperaturen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R1 einen Alkylrest und R2 ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erfindungsgeraäß dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
COOR1^
in der R·^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom darstellt und A die vorstehende Bedeutung hat, oder·eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der R1^1 R und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Peroxid behandelt. Beispiele für geeignete Peroxide sind Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, halogenierte Peressigsäuren, wie Pertrifluoressigsäure, Perpropionsäure, Permilchsäure, Monopermaleinsäure, Monoperbernsteinsäure* Perbenzoesäure, substituierte Perbenzoesäuren, wie Monoper-
30988W1 50 1
phthalsäure und 3-Chlorperbenzoesäure, Diperphths 1säure, Perkampf ersäure, Wasserstoffperoxid oder deren Gemische. Besonders bevorzugt sind Perameisensäure, Peressigsäure, Monopermaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, 3-Chlorperbenzoesäure und Wasserstoffperoxid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -50 und +1500C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Als Lösungsmittel kann entweder ein Überschuß der der Persäure zugrundeliegenden Säure oder ihres Anhydrids, z.B. Essigsäure bei Peressigsäure, oder ein inertes Lösungsmittel,. wie Wasser, ein Äther, Benzol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol, verwendet werden. Das Peroxid wird vorzugsweise in mindestens äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel VII bzw. VIII eingesetzt. Die Verwendung eines großen Überschusses an Peroxid stört nicht den Ablauf des Verfahrens.
Die neuen 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe auf Grund ihrer starken antibakteriellen Aktivität. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen antibakterielle Aktivität z.B. gegen gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli und Proteuc mirabilis, bei Konzentrationen im Bereich von etwa 0,0001 bis 1,0 ug/ml bei in vitro-Versuchen.
309884/1 H01
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 33 g 5-/2,2-Bis-(äthoxycarbonyl)-vinylamino/-2,3-dihydrobenzofuran und 330 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestillier.t und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 29,5 g eines dunkelroten Feststoffs, der 9-Chlor-1,2-dihydrofuro(3»2-f)chinolin-8-carbonsäureäthylester und 8-Chlor-2,3-dihydrofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäureäthylester enthält. Die erstgenannte Verbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel und mit Diisopropyläther als Laufmittel isoliert. Nach dem Eindampfen des Eluats werden 8 g (27 % d. Th.) gelbe Nadeln vom F. 98 bis 990C erhalten. Die Elementaranalyse für C1^H12CUNCl ergibt folgende Werte:
C(Ji) HOO N(°/a) ClOO ber.: 60,55 4,36 5,04 12,77 gef.: 60,66 4,45 5,05 12,80.
Die letztgenannte Verbindung wird bei der Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel isoliert. Nach dem Eindampfen des Eluats hinterbleiben 14,6 g (50 % d. Th.) gelbe Prismen vom F. 85 bis 87°C. Die Elementaranalyse für ergibt folgende Vierte:
309884/15Q1
• C(Ji) H(Si) N(Ji) Cl (96)
ber.: 60,55 4,36 5,04 12,77
gef.: 60,26 4,45 4,98 12,56.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 12,6 g 8-Chlor-2,3-dihydrofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäureäthylester, 150 ml Methylenchlorid und 14,6 g eOprozentig reine m-Chlorperbenzoesäure wird 3 Stunden bei 5 bis 100C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml 20prozentiger wäßriger NatriumMcarbonatlösung versetzt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Ausbeute 12 g (91 % d. Th.) 8-Chlor-2,3-dihydrofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäureäthylester-N-oxid in gelben Prismen vom F. 160 bis 162°C (Zers.). Die Elementaranalyse für C^H^O^NCl ergibt folgende Werte:
C(Ji) H(Ji) N(Ji)
ber.: 57, 25 4, 12 4, 77
gef.:· 57, 34 4, 12 4, 72
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 12. g 8-Chlor-2,3-dihydrofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäureäthylester, 100 ml Wasser, 10,9 g 85prozentiges Kaliumhydroxid und 80 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Methanol bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand wird 1 Stunde auf 90 bis 95 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit 6 η Salzsäure bei 80°C auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach dem Ab-
309884/1501
kühlen werden die ausgeschiedenen weißen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 10,03 g (99 % d. Th.) 2,3,5,8-Tetrahydro-5-hydroxy-8-oxofuro(2,3ig)chinolin-7~carbonsäure in hellgelben Prismen vom F. 274 bis 2750C (Zers.). Die Elementaranalyse für C12HqOcN ergibt folgende Werte:
ber.: 58,30 3,67 5,62 gef.: 58,33 3,58 5,72.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 10 g 2,3,5,8-Tetrahydro-5-hydroxy-8-oxofuro-(2,3-g)chinolin-7-carbonsäure, 9,4 g 85prozentigem Kaliumhydroxid, 400 ml Wasser, 300 ml Äthanol und 46 g Methyljodid wird 15 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser versetzt, mit 6 η Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und 1 Stunde auf 90°C erhitzt und gerührt. Die weiße Fällung wird' abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 9 g 2,3,5,8-Tetrahydro-5-methoxy-8-oxofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäure als farblose Nadeln vom F. 270 bis 270,50C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für C1JHL1O1-N ergibt folgende Werte:
C(96) H(%) ■ N(96) "
ber.: 59,77 4f24 5,36
gef.: 59,83 4,00 5,25.
Beispiel 5
Gemäß Beispie] 2, jedoch unter Verwendung von 1,1 -g 9-Chlor-1,2-dihydrofuro(3,2-fJchinolin-e-carbonsäureäthylester, v/erden
309884/1S01
1,02 g (88 % d. Th.) 9-Chlor-1,2-dihydrofuro(3,2-f)chinolin-8-carbonsäureäthylester-N-oxid als gelbe Nadeln vom F. 167 bis 1680C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für C^H^O^NCl ergibt folgende Vierte:
C(%) H (96) N(Ji)
ber.: 57,25 4,12 4,77 gef.: 57,34 4,15 4,67.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 0,6 g 9-Chlor-1,2-dihydrofuro(3,2-fJchinolin-e-carbonsäureäthylester-N-oxid, werden 0,5 g (99 % d. Th.) 1,2,6,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9-oxofuro(3,2-f)chinolin-8-carbonsäure als gelbe Nadeln vom F. bis 272,5°C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für
C12H9O5N e ber. folgende
Cf1 		Werte:
%) 		Hf %\ Nf %)
gef. " V'
: .58		 70/
,30		 11V
3,		 67 5, 70 j
62
ί 58 ,44 3, 71 5, 89.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 0,3 g 1,2,6,9-Te trahydro-6-hydroxy-9-oxofuro(3,2-f)chinolin-8-carbonsäure, werden 0,3 g 1,2,6,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-oxofuro(3,2-f) chinolin-8-carbonsäure als farblose Nadeln vom F. 227 bis 2280C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für C13H11O5N ergibt folgende Werte:
COO HOO NOO
ber.: 59,77 4,24 5,36
gef.: 59,94 4,22 ' 5,36.
309884/150 1
B.eispiel 8
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 1,1 g 4-Chlor-3-äthoxycarbonylcyclopentane(h)chinolin, werden 0,25 g 4r0hlor-3-äthoxycarbonylcyclopentano(h)chinolin-N-oxid als gelbe Nadeln vom F. 101 bis 103°C erhalten. Die Elementaranalyse für C15H1^O3NCl ergibt folgende Werte:
C(%) H(°/o) N00
ber.: 61,75 4,84 4,80 12,15
gef,: 61,82 4,53 4,60 12,28.
Beispiel 9
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 0,19 g 4-Chlor-3-äthoxycarbonylcyclopentano(h)chinolin-N-oxid, werden 0,13 g (81 % d. Th.) 1,4-Dihydro-1-hydroxy-4-oxocyclopentano(h) chinolin-3-carbonsäure als weiße Kristalle vom F. 253 bis 255°C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für C13H11O^N ergibt folgende Vierte:
ber.: 63, 67 4, 52 5, 71
gef.: 63, 63 4, 55 5, 76.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 2,0 g 1,^-Dihydro-i-hydroxy-^-oxocyclopentano(h)chinolin-3-carbonsäure, 50 ml 5prozentiger Natronlauge und 20 ml Äthanol wird bei 35 bis 400C anteilsweise mit 4,0 g Dimethylsulfat versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und 1 Stunde auf 80 bis 900C erhitzt und ge-
8 8 4/1501
rührt. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 1,5 g 1f4-Dihydro-1-methoxy-4-oxocyclopentano(h)chinolin-3-carbonsäure als farblose Prismen vom F.250 bis 2510C erhalten. Die Elementaranalyse für C^1H* JOrN ergibt folgende Werte:
C(Ji) H(Ji) N(Ji)
ber.: 64,86 - 5,05 5,40
gef.: 64,44 4,70 5,16
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 2,2 g 4-Chlor-3-äthoxycarbonylcyclopentano(h) chinolin-N-oxid, 20 ml Wasser,2,Cg 85prozentigem Kaliumhydroxid und 20 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Methanol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde auf 80 bis 9O0C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Äthanol und danach 5 g Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 35 bis 40°C erwärmt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden 20 ml Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und auf 80 bis 900C erhitzt. Flüchtige Verbindungen werden abdestilliert. Die gebildeten weißen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die 1,4-Dihydro-1-methoxy-4-oxocyclopentano(h)chinolin-3-carbonsäure.
309884/1501
Beispiel- 12
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 6,2 g 9-Chlor-8-äthoxycarbonyl-IOH-dioxino(5,4-f)chinolin, werden 5,4 g (83 % d. Th.) 9-Chlor-8-äthoxycarbonyl-10H-dioxino(5,4-f)-chinoliri-N-oxid in gelben Kristallen vom F. 165 bis 169°C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse für C1^H12Oi-NCl ergibt folgende Werte:
C(Ji) H(Ji). N(Ji)
ber.: 54,24 3,90 4,52
gef.: 54,54 3,89 4,43
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 3,1 g 9-Chlor-8-äthoxycarbonyl-10H-dioxino(5,4-f)chinolin-N-oxid, werden 2,51 g (96 % d. Th.) 6,9-Dihydro-6-hydroxy-9-oxo-10H-dioxino (5,4-f)chinolin-8-carbonsäure als weiße Kristalle erhalten, die oberhalb 3500C schmelzen. Die Elementaranalyse für C^HqO^N ergibt folgende Werte:
C(Ji) H(Ji) N(Ji)
ber.: 54,76 3,45 5,32
gef.: 54,74 3,37 5,29.
Beispiel 14
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 1,32 g 6,9-Dihydro-6-hydroxy-9-oxo-1OH-dioxino(5,4-f)chinolin-8-carbonsäure, werden 1,30 g 6,9-Dihydro-6-methoxy-9-oxo-10H-dioxino(5,4-!f) chinolin-8-carbonsäure erhalten. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmelzen die farblosen Nadeln bei 235 bis 237 C (Zers.). Die Elementaranalyse für C1 H11OgN ergibt folgende Vierte:
30988A/1S01
C(Ji) HOO N(Ji)
ber.: 56,32 4,00 5,05
gef.: 56,39 4,08 5,09
309884/1501

Claims (7)

Patentansprüche
1. 1 ,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen und A eine an zwei "benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolrings gebundene -OCH2OCH2-, -CH2CH2CH2- oder -OCH2CH2-Gruppe bedeutet, und ihre Salze.
2. 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
3. 2,3,5,8-Tetrahydro-5-methoxy-8-oxofuro(2,3-g)chinolin-7-carbonsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) eine 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel
II OH
(ii)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einem organischen Ester einer starken Säure umsetzt, die den Rest R lie-
309884/1501
fert, in der R die vorstehende Bedeutung hat, und gegebenenfalls den erhaltenen 1,A-Dihydro-A-oxo-3-chinolincarbonsäureester verseift oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
OH
(III)
in der R und A die vorstehende Bedeutung haben und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder des organischen Esters der starken Säure erhitzt und den erhaltenen 1,A-Dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester verseift und gegebenenfalls die freie Säure durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
5. ■ Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organischen Ester der starken Säure eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R-Y (IV)
verwendet, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Anion darstellt, das sich von einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ableitet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß . man als sauren Katalysator eine Halogenwasserstoffsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid verwendet.
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7. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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